2016-10-28 the world leader in serving science · 2016. 11. 14. · proprietary & confidential...

The world leader in serving scienceProprietary & Confidential

2016-10-28

二代基因测序

-FDA 胚系突变指南草稿

-肿瘤试剂盒申报PMA相关要求

2 Proprietary & Confidential

主要内容

FDA近期颁布的指南草案

肿瘤试剂盒申请PMA流程的相关要求

1

2

i. FDA基于二代基因测序进行生殖系疾病体外诊断使用标准的解读

ii. 应用公共人类遗传突变数据库支持基于二代基因测序技术进行体外诊断的临床验证


FDA近期颁布的指南草案1



FDA基于二代基因测序进行生殖系疾病体外诊断使用标准的解读

范围：涉及对人类全外显子组基因测序（WES)或基于二代测序的、预期有助于可疑胚系疾病个体化诊断的人类DNA靶向测序。例如：遗传/新生胚系变异

不适用于：筛查、微生物基因组测序、风险预测、脱细胞DNA检测、胎儿检测、胚胎植入前检测、肿瘤基因组测序、RNA测序、或作为伴随诊断使用的二代测序试验

上市路径：基于NGS的生殖系疾病检测可考虑作为二类医疗器械管理，也可能豁免上市前通告的要求

一般按新510（K）：

新型器械未在FDA已分类目录中，则将自动或根据相关法规规定界定为三类医疗器械。

按照新申请请求流程，FDA可将其重新分类为二类或一类进行监管。

基于NGS的生殖系疾病检测列入二类医疗器械进行管理，FDA会考虑其豁免上市前通告。

例如: 在Illumina公司按照新申请请求/510(K)为基因分析仪向FDA递交了申请后，PGM Dx基因测序系统在上市前被豁免递交申请。

FDA相信特殊控制和豁免条件，在适宜的情况下，能和这类产品协同发展，在豁免510(k)的条件下这类产品同样能得到合理控制。


FDA近期颁布的指南草案1


ii. 应用公共人类遗传突变数据库支持基于二代基因测序技术进行体外诊断的临床验证


公共人类遗传突变数据库的应用

范围：将公共人类遗传突变数据库作为基因型-显型关系临床有效性的科学证据

FDA认可的基因突变数据库

可用于上市前申请时支持基因型-显型关系临床有效性

目的：利用FDA认可的基因突变数据库去建立，至少在某种程度上，验证其检测的临床有效性。

受益： FDA可能不需提交额外有效的科学证据。

公共人类遗传突变数据库的认可：

该指南草案介绍了FDA在确定某一基因突变数据库是否作为支持基于NGS检测在上市前申请中临床有效性的有效科学证据的考虑。

它进一步概括了由公共基因突变数据库的管理者自愿申请FDA认可的流程，以及FDA如何审评申请及定期再评估已认可的数据库。


肿瘤试剂盒申请PMA流程的相关要求2



预期用途

• 预期用于肿瘤诊断或筛选病人进行肿瘤治疗（药物选择）

产品分类

• 产品分类为三类

PMA

模块式PMA

阶段性地提交到FDA进行审评。

至少需要递交3个模块

递交的时间也需要以 Shell的形式提前获得FDA的

许可。

Shell用于获得FDA在每次模块的提交内容和时间上的认可。

传统型PMA

要求将所有的资料一次性递交。



PMA

基本要求

质量管理体系及生产过程

软件要求

非临床研究

分析性研究

临床研究



基本要求

目录

行政审批表格

封面

递交前会议既要及FDA对预期用途及测试要求的书面回复

内容摘要

基本描述及工作原理

文献/参考目录

财务证明或/或披露

环保豁免(如适用)

上市历史 (如适用)

标准的符合性声明

产品标签及说明书样稿

广告及宣传材料

上市后计划(例如：提议进行长期跟踪研究, 如适用)

儿科使用声明

专业术语



质量管理体系及生产过程

上市前检查的预期就绪时间

适用于任何一个从事生产关键元器件的场所

质量手册

质量管理体系文件结构概览

内部审核程序

管理评审程序

设计控制流程包括如下内容：控制概览，研发计划，输入，输出，评审，验证，确认，转移，更改，历史文档，风险管理，输入和关键设计输出清单，验证和确认方案

产品生产，加工，包装，储存和安装过程中使用到的方法，设施和控制的介绍

生产流程图和关键生产工序作业指导书

产品生产适用标准清单

采购控制程序

生产和流程控制程序

检验，检测和测试设备/校准程序

过程验证程序

场所主验证计划描述工厂、体系和设备

计划中列出的不同过程的主过程验证计划和单个过程的验证方案

各过程验证计划

适用于产品的过程验证方案和报告

进货接收程序

终接收程序

测试方法验证方案及报告

不合格品程序

纠正预防措施程序

标签过程及控制

顾客抱怨程序

医疗器械报告程序

售后服务程序



中等水平软件要求：

软件风险水平确认

软件描述

设备危害分析

软件需求规格

软件结构设计图

软件设计规格

可追溯性分析

软件开发环境描述 (概述软件生命周期研发计划. 研发过程中所有控制文件清单，包括规格配置管理和维修计划等文件。)

-验证及确认(方案，测试案例，报告)

-单元、集成、系统水平的验证和确认活动的描述

-单元、集成、系统水平的测试方案，包括通过/失败准则，测试报告，总结和测试结果。

-软件版本历史

-已知异常识别

大多数IVD软件被认定为中等风险水平，请参照FDA软件指南确认产品的风险水平。



非临床研究

所有非临床实验室验证研究总结

• 对照方法验证报告（如适用，与已上市产品进行对比的方法）

• 分析准确度参照方法确认：

- 用替代方法显示准备性

- 这些方法没有用于已上市试剂，在使用前需要进行验证

• 开发支持新的或可替代的方法进行测试的研究

- 细胞系或其他非临床材料使用

- 其他

• 结论



分析性研究

检测限

空白限

样本处理重复性方案

试剂重复性

精度研究

基因DNA和RNA输入研究

交叉污染研究

试剂实时稳定性

即用型和冻/融试剂稳定性

使用特定保留次数的试剂中间物的稳定性

使用模拟分销的试剂运输稳定性

提取DNA/RNA 稳定性分析

块稳定性

片稳定性

经由电脑模拟的特异性分析

组织固定研究

肿瘤内容研究

块内同质性研究

干扰物质测试



临床研究

研究概要

临床试验方案、结果、线性数据/数据库、统计分析

一致性试验/ 桥接试验 (如适用). 不一致结果和解决方案, 样本量和脱落数据

受研究人群统计资料描述，入选病人的样本量，入选标准。

随访期和初步分析的评估

研究目标

研究终点

研究设计

研究假设

样本责任及脱落数据

安全性评估

有效性评估

研究结论

风险/收益分析-安全性-有效性

与如何使用国外数据来适宜美国病人群体相关的叙述

不良事件描述

已故病人或未完成调查研究的病例报告表（如适用）

设备故障及更换、禁忌症、和使用设备的注意事项，以及临床研究可用到的其他信息。



生物学研究监测部分(BIMO) 注：临床试验机构也接受FDA审核.

FDA临床研究申请表

临床研究程序(临床模块信息副本)

设备信息(名称，生产商名称及地址，预期用途) (临床模块信息副本)

分析研究和临床研究试验机构信息

知情同意书

伦理委员会批准

研究协议/财务信息披露/简历/资质

CRO名称及涉及的个人

研究方案 (临床模块信息副本)

列式数据和列式数据位置（临床模块信息副本）

病例表及病例表填写指南

针对研究方案和GCP进行的培训

监察方案及报告

方案偏离及方案失灵表格

运输及接收记录

产品责任

数据收集及输入程序

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