ANKARA NVERSTES ECZACILIK FAKLTES YAYINLARI NO: 73

TOKSKOLOJProf. Dr. Nevin VURAL Ankara niversitesi Eczaclk Fakltesi Farmastik Toksikoloji Anabilim Dal Bakan

Ankara 2005

ANKARA NVERSTES ECZACILIK FAKLTES YAYINLARI NO: 73

TOKSIKOLOJI

Prof. Dr. Nevin VURALAnkara niversitesi Eczaclk Fakltesi Farmastik Toksikoioji Anabilim Dal Bakan

Ankara 2005

ISBN: 975-482-289-1

Ankara niversitesi Basmevi 2005 www.ankara.edu.tr

indekilerI. BLM TOKSKOLOJDE GENEL KAVRAM VE PRENSPLER 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. TOKSKOLOJ VE ZEHRLER HAKKINDA GENEL BLG 1

ZEHRLERN GR YOLLARI, ABSORBSYON DAILIM VE ATILIMLARI ...............................................................................................................................20 TOKSK MADDELERN METABOLZMASI (BYOTRANSFORMASYONLARI)..... ........... ..... ............. ..... ...... .. . .........42 TOKSKOKNETK ...... . . . .... . .92 104 115 129 . .... ....... ................ ...... ............. 153 ........... 165 165 182 188 199 ..................211 224 TOKSK ETK MEKANZMALARI GENETK TOKSKOLOJ (KMYASAL MUTAJENEZS) KMYASAL KARSNOJENEZS TERATOJENEZS SSTEMK TOKSKOLOJ...... 9.1. 93. 9.4. 9.5. 9.6.

Sinir Sistemini Etkileyen Zehirler (Nrotoksinler) Bbrek Zehirleri (Nefrotoksinler) Solunum Sistemi (nhalasyon) Zehirleri Kandaki Toksik Etkiler (Hematotoksisite) mmn Sistem Toksikolojisi (Immunotoksisite)........................

9.2. Karacier Zehirleri ............................................................................................ 176

10. TOKSSTENN ARATIRILMASI VE RSK ANALZ

11. AKUT ZEHRLENMELERDE LK YARDIM VE ANTDOT TEDAVSNN PRENSPLER 262 II. BLM LA TOKSSTES 1. LA VE KMYASAL MADDELERN STENMEYEN VE NGRLMEYEN TOKSSTELER 291

m

2. 3. 4. 5. 6. 7.

SENSTZASYON (LA ALLERJS) GENETK NEDENLERE BALI TOKSSTE

293 299

KMYASAL MADDELERN DEVAMLI ALINMALARI LE OLUAN KOMPLEKS TOKSK ETKLER 307 LA ETKLEMELER LA SUSTMAL VE BAIMLILII SPORDA KULLANILAN DOPNG MADDELER 309 317 335

ni. BLM EVREMZDE VE ENDSTRDE BULUNAN NEML TOKSK MADDELER 1. PESTSTLER 1.1. 1.2. Herbisitler 1 3 . Rodendisitler 1.4. 1.5. 2. Fungusitler. ........... ................ ......... ........... ......... Fumigantlar Ve Bcek Uzaklatrclar ... ........ ..... .... ..... .. ...... ...... . ....... . ... ...._....... 344 ...... ....354 379 390 ............. 395 401 403 411 444 453 . . .. ...... ..... ...... .. ......... .................504 579 610 610 629

nsektisitler................

HAVADA OLUAN (AIRBORN) ZEHRLER 2.1. nemli Toksik Gazlar 13. Toksik Tozlar

2.2. Kimyasal Sava Maddeleri ...............................................................................439 3. 4. 5. 6. ORGANK ZCLER METALK ZEHRLER RADYASYON VE RADYOZTOPLAR DOAL KAYNAKLI ZEHRLER 6.2. Hayvansal Kaynakl Zehirler 6.1. Bitkisel Kaynakl Zehirler (Fitotoksikoloji)

IV

NSZBirinci basks 1984 ylnda yaplan ve uzun sredir mevcudu kalmayan "Toksikoloji" ders kitab yeniden basma hazrlanmtr. Yeniden hazrlanan bu kitapta da konular balca (3) blmde toplanmtr. Birinci basknn yapld yldan itibaren geen (11) yl sre iinde bilimde olan hzl gelimeler toksikoloji konulannda da olmutur. Bu nedenle bu kitap birinci basknn ayns olarak deil, fakat gerek konularn ierii ve dzenlenmesi, gerekse yeni konular ilavesi asndan, gzden geirilmi ve geniletilmi olarak, yayna hazrlanmtr. Baz konular ise aynen deitirilmeden alnmtr. "Toksikoloji" kitab ncelikle Eczaclk rencileri iin hazrlanmtr. Bununla beraber, birinci basksnda olduu gibi bu kitabn da toksikoloji ile ilgili tm dier faklte rencileri ve meslek sahipleri iin yararl olaca inancndaym. Kitabn hazrlanmas srasnda ekillerin iziminde byk emekleri geen Uzm. Ecz. Yaln Duydu ve teknisyen Mustafa Altunay'a; bask srasnda kitabn tashihinde titiz almalar ile yardm eden Uzm. Kim. Rukiye Kahraman ve Ecz. Deniz Sever'e; kitabn genel dzen, kaynaklar ve indeks hazrlanmasnda yardm eden Uzm. Ecz. Berran Ycesoy ve Uzm. Kim. Nuray Tmtrk'e, daktilosunu yapan Melahat Mete'ye; Kitabn basksn byk titizlikle yapan Ankara niversitesi Basmevi mensuplarna ve lhami zdemir'e teekkr bir bor bilirim. Prof. Dr. Nevin VURAL Aralk, 1995

TOKSIKOLOJIDE GENEL KAVRAM VE PRENSPLER

Blm

1. TOKSKOLOJ VE ZEHRLER HAKKINDA GENEL BLG 1.1. Toksikolojinin Tanm ve Kapsam Szck anlam ile toksikoloji "zehir bilimi" demektir. Zehir ise "canl organizmada zararl etki gsteren herhangi bir madde" olarak tanmlanabilir. Ancak bugn bu tanmlar "modern toksikoloji"nin snrn ve ieriini belirlemede yetersiz grlmektedir. Zehirlerin kaynaklan, fiziksel, kimyasal ve biyolojik zellikleri, canl organizmada urad deiim ve etki mekanizmalar, toksik dozlar, zehirlenmelerin tedavileri, zehirlerin izolasyonu, nitel ve nicel analizleri, toksik maddelerin gvenceli kullanm iin risk analizleri ve standardizasyonlannn yaplmas "modem toksikoloji"nin ura alan iine girmektedir. nsan ve hayvan organizmalar yabanc birok kimyasal maddelere maruz kalmaktadrlar. te toksikoloji balca, organizmann normal metabolizmas iin gerekli olmayan bu "yabanc kimyasal maddeler: ksenobiyotikler" ile ilgilenir. Ancak canl organizma iin endojen olan maddeler (hormonlar, baz aminoasitler gibi veya vcut iin gerekli ekzojen kaynakl maddeler de: vitaminler, yemek tuzu gibi) yksek dozlarda toksik etki gsterirler ve bu nedenle toksikolojinin aratrma alanna girerler. Endstri devriminin ardndan, I. Dnya Sava ve zellikle II. Dnya savandan sonra-sentetik kimyasal maddelerin says ve retiminde byk bir gelime olmutur. Bugn 5.000.000 (milyon) kimyasal madde bilinmektedir. Tp, tarm, endstri ve ev gereksiniminde

kullanlanlarn says 70 000'e ulamtr. Son 50-100 yl iinde tp, endstriyel, tarmsal ve ev gereksinimleri iin kullanlan kimyasal maddelerin say ve miktar olarak hzla artmas, nkleer enerjinin kullanlmas ile ortaya birok "toksikolojik olaylar" kmtr. Bu zararl etkiler yalnzca insanlar deil, tm biyoekosistemi (dier canllar, flora ve fauna) ilgilendirmektedir. Bu kimyasal maddelerin hava, su, toprak, besin, ila ve dier evrede tanmlanmalar, analizleri, uradklar deiim ve davranlarnn aratrlmas iin gereken metodoloji kimya ile ilgili iken, canl organizmadaki zararl etkileri, molekler dzeyde etki mekanizmalar, ve metabolizmalarnn aratrlmas fizyoloji, farmakoloji ve biyokimya ile ilgilidir. Kullanmlar sonucu meydana gelebilecek zehirlenmelerin tedavisi, yeni antidotlarn gelitirilmesi klinik toksikologlarn aratrma alanna girmektedir. Dier taraftan bu kimyasal maddelerin gvenli kullanmlarnn salanmas iin fayda/ zarar (risk) analizlerinin, gereken standardizasyon ve dzenlemenin yaplmas halk sal asndan nem tamakta olup, konu yasal kurumlar da ilgilendirmektedir. Yukarda ksaca aklamaa altmz gibi toksikoloji multidisipliner bir bilim dal olup, kimya, fizik, matematik, biyoloji, farmakoloji, fizyoloji, patoloji, biyokimya, immnoloji ve halk sal gibi birok bilim dallan ile yakndan ilgilidir. Gemite yalnz ila toksisitesi ve bilinen birka zehirden bahseden bir bilgi olarak farmakoloji dersleri iinde anlatlan toksikoloji, bugnk gelime devresi iinde ayr bir bilim dal haline gelmitir. "la bilimi" olarak tanmlanan farmakoloji ilalarn fiziksel, kimyasal, biyokimyasal zellikleri ve teraptik etkilerinden bahseder. lerde aklanaca gibi belirli koullarda her madde zehir zellii tar ve ilala zehir arasnda ancak kantitatif bir fark vardr. Teraptik ilalar ksenobiyotiklerin olduka kk bir blmn oluturmaktadr. Sonu olarak "ksenobiyotiklerin olumsuz (advers) etkilerini aratran bilim" olarak ta tanmlanan toksikoloji, bugn ayr bir bilim disiplini olarak kendi iinde de birok dallara ayrlmtr. 1.2. Toksikolojinin Tarihesi Toksikolojinin ve toksikoloun aratrma alanlarn daha iyi anlamak iin, bugn ayr bir disiplin olan modern toksikolojinin geliimine ksaca gz atmak yerinde olacaktr. Eski a: Toksikolojinin konusu olan "zehir" (a) kavram ok eski bir gemie sahiptir. Arkeolojik aratrmalar ilk a insannn e-

itli bitkisel, hayvansal ve mineral kaynakl zehirleri bildiklerini gstermektedir. rnein baz yerliler dmanlarna kar kendilerini korumak iin zehirli glikozitleri ieren Strophantus hispidus ve Strophan-tus kombe tohumlarnn ekstrelerini ok zehiri olarak kullanrlard. Tarihin her dneminde zehir, insanlarn kendilerini korumak ve dmanlanm yok etmek iin bavurduklar bir sava arac olmutur. Msr papiruslan toksikoloji hakknda en eski yazl kaynaklan oluturmaktadr. Ebers papirs (M.. 1552) hekimlikle ilgili en eski yazl kaynak olarak 875 reete iermekte ve birok zehirlerden bahsetmektedir. Bugn dahi ila olarak kullanlan hint ya (degam otu, Ricinus communis) Ebers papirusunda yer almtr. Aynca bu papirus-ta baldran (Conium maculatum), akonit (Aconitum napellus), belladonna ve opium alkaloidleri, kurun, antimon ve bakr gibi toksik maddelerin elde ediliine rastlanmaktadr. Bcek ve ylan zehirleri "venomlar" da eski alardan beri bilinmekteydi. Grekler (Eski Yunanllar) devrinde rasyonel tp balamtr. Hekimliin babas olarak bilinen Hippocrates (M.. 460-315) birok hastalklann tedavisini ve zehirleri tp alan iine katmtr. Aynca kurunun mineral yataklardan kanlmas srasnda maruz kalnmas sonucu iilerde grlen mesleksel kurun zehirlenmesini de bildiren Hippocrates ile endstriyel hijyen ve toksikolojinin temeli atlmtr. Yunanllar ilk alarda Arsenii (krmz zrnk: As 2 S 5 ve san zrnk: As2S3 eklinde), antimon, cva, altn, bakr ve kurunu tanyorlar ve ksmen de zelliklerini biliyorlard. Zehirlenmelerde kusmay salamak ve absorbsiyonu nlemek iin scak ya "antidot" olarak neriyorlard. Bitkisel kaynakl zehirlerden baldran resmi devlet zehiri "state poison" olarak kabul edilmiti ve sululan ldrmek iin kullanlyordu. Socrates de (M.. 470-399) "baldranla lm" cezasna arptnlmtr. Eski a tarihinde zehirle intihar olaylanna da rastlanmaktadr. Kaleminde saklanm zehirle hayatna son veren Demosthenes (M.. 385-322) zehirli ylan ile intihar eden Kleopatra (M.. 69-30) bu olaylann sadece ikisidir. Eski Yunan mitolojisi ve literatrnde birok zehirlerin kullanlmalanna yer veren eserleri bulmak mmkndr. Aynca zehirlenmelerin rasyonel tedavisi konusuna da bu dnemde balanmtr. Aristo'nun rencisi Theophrastus (M.. 307-256) eski an en tannm botanikisi olup, "De Historia Plantarum" isimli kitabnda birok ze-

hirli bitkilerin tarihini yazmtr. Eski Yunan airlerinden Nicander (M.. 185-135) "Alexipharmaca" ve "Theriaca" isimli iki iir yazmtr. Bunlardan birincisinde birok zehirlerin zelliklerinden, ikincisinde ise antidotlardan bahsetmektedir. Bylece "theriac" deyimi "antidot" anlamna gelmitir. Bu iirlerin ounluu fantastik ierikte olmakla beraber, nemli bir ksmnda deneyime ve gzlemlere dayanan doru bilgilere rastlanmaktadr. mparator Neron'un doktoru olan Dioscorides (M.S. 40) "De Universa Medica" isimli kitabnda zehirleri ve antidotlar incelemi, ilk defa, bugn iin de geerli olan hayvansal, bitkisel ve mineral kaynakl olmak zere zehirleri snflandrmtr. Pontus kral Mithridates (M.. 132-163) mahkmlar zerinde yapt deneylere dayanarak "her trl venom ve zehirli maddeye" kar kullanlan 54 drogdan (baz kaynaklara gre 36) oluan ila formln vermitir. Bu antidot uzun sre, kodekslerde "Mithridates Antidotes" ismi ile yer almtr. lk defa ve deneysel olarak ayn zehirin gittike artan dozuna kar insanlarn baklk kazanabileceini gsteren bir aratrcdr. Kendisi de zehirlenmeden korktuu iin, dzenli olarak, kendi hazrlad antidotu kullanyordu. Dmanlar tarafndan esir alndnda kendisini zehirle ldrme giriimi, kazand baklk nedeniyle sonu vermemitir. Bu nedenle askerlerine kendisini klla ldrmelerini emretmitir. Eski ada, Romallar ise zehiri politik amalarla kullanyorlard. mparatorun saraynda devaml resmi bir zehirleyici (offical poisoner) bulunuyordu. Bu dnemde kadn zehirleyiciler grlmektedir. rnein Locusta, katillikten dolay lme mahkm olduu halde hnerli ve zalim bir zehirleyici olduu iin hayat balanmtr. Devlet zehirleyicisi olarak, Agripinna tarafndan mparator Cladius'un zehirlemesi iin grevlendirilmitir. mparator Neron'a, rakibi Brittanicus'u uzaklatrmak iin yardm etmitir. Eski Roma'da zehirlerin kadnlar tarafndan bu ekilde kullanlmasna kar, ilk yasa olan "Lex Cornelia" (M.. 82) Sulla tarafndan yaynlanmtr. Bitkisel kaynakl zehirler daha ok kullanlmasna ramen, Romallar slfr filizlerinin (zellikle arsenik slfrler) ve karbonmonoksitin de zehirleyici zelliini biliyorlard. Bu devirde yaayan Romal mimar, mhendis ve yazar Vitrivius Pollio (M.. 70-16) kurun kaplamal sarn ve borulardan ime suyuna kurun gemesi nedeni ile zehirlenmeleri gzlediini bildirmitir. Eski ada Araplar, Yunan eserlerini Arapaya evirmiler, kendi sistemlerinde tpta gelime gstermilerdir, ilk kez "ila", "alkali",

"urup" gibi deyimleri kullanmlar, kfuru, misk otu, safran, nafta gibi ilalan tbba katmlardr. Dounun en byk hekimi olarak kabul edilen Trk Bilgini bn-i Sina (Arapa'da Abu Ali al-Hseyin bn Abdallah bn Sina, Bat'da Avicenna olarak anlmakta olup M.S. 980-1037 yllan arasnda yaamtr) yazd "Kitap al Kanun Fit Tbb" isimli nl kitabnn ikinci ve drdnc cildinde ilalar ve zehirlerin antidotlanna da yer vermi, As2O3'in zelliklerinden bahsetmitir. Ani lm ise ok miktarda opium ieren bir ilac almasna balanmaktadr. Ortaa ve Rnesans: Rnesans ncesi IX-XV. yzyllar arasn kapsayan ortaa dneminde ise "zehirleme olaylan" tam bir sanat haline gelmitir. Zehirleyici aileler arasnda XV. yzylda yaam olan Borgia'lar en iyi rnektir. spanyol asll ve talya'ya getmi bu ailenin birok zehirleme olaylannda rol aldklar bir gerektir. rnein Borgia Pope, Alexander VI, kardinallerinin bir ksmn ve daha sonra da kendini zehirleyerek ldrmekten sorumlu tutulmutur. Ancak sonralan, gerek bu kiinin gerekse o zaman zehirlenme sonucu olarak kabul edilen baz lm olaylan, yaz aylannda Roma'da binlerce kiinin lmne neden olan malarya gibi bulac hastalklara balanmtr. Borgia'lar, muhtemelen zehiri kullanmada 'Machieavel Diplomasi Okulu"nun yneticilerinden daha ileri gitmemilerdir. Bu devirde zehir talya'nn sosyal ve politik hayatnn en nemli silah idi. XV. yzyl balarnda Venedik'te "Council of Ten" ynetimi politik amal zehirlenmelere fiyat biiyordu. Bu deer, kurbannn asaleti ve olayn glne gre saptanyordu. Zehirleme arac olarak en ok arsenik, sblime ve muhtemelen de akonit (Aconitum napellus) kullanlyordu. Ortaada genel antidot olarak "unicorn" boynuzu ve kei midesinde ulaan ta "bezoar" kullanlrd. Semptomatik toksikolojide az bir ilerleme olmakla beraber, ou zaman zehirlenmenin tanmlanmasnda kullanlan yntemler yeterli ve gvenli deildi. Bu nedenle infeksiyon hastalklarnn semptomlan ile zehirlenme belirtileri kantrlyordu. Ayrca zehirleme arac olarak kullanlan yiyecek iindeki zehirin tehis edilerek zehirleyici aleyhinde bir delil olarak kullanlmas tehlikesi de azd. Zehirlenmelerle ilgili yazl bir eser olarak bu dnemde, bir doktor ve yazar olan Moses ben Maimon'un (veya Maimonides, M.S. 1135-1204) "Zehirler ve Antidotlan" (Poisons and Their Antidots,

1198) isimli eserine rastlanmaktadr. Bu eserde bcek ve hayvan sokmalarna kar, yaral yerin stten bandaja alnmas, toksinlere kar absorbsiyonu azaltmak iin st, tereya, krema gibi yal maddeler nerilmitir. Rnesans ise ortaadan farkl bir zellik tamaktadr. Zehir ve zehirlenmeler bu devirde de bir sanat ve crm olarak devam etmitir. talya'dan baka Fransa, Hollanda ve ngiltere'ye de bu olaylar yaylmtr. XVII. yzyln ilk yansnda Sicilya, zehirleyicilerin ticaret merkezi olmutur. Toffano isimli bir kadn zehirleyici "Agua Toffano" adn verdii arsenik ieren kozmetiini serbeste satyordu. Kullanlmas ile ilgili prospekts de beraberinde verirken, gven duyduu kiilere bu kozmetiin oral yolla zehirli olduunu da aklyordu. Bu ekilde yzlerce kiinin lmne sebep olduu rivayet edilen Toffano kendinden phe edilmemesi iin sk sk yer deitirmitir. Daha sonralar yakalanm ve lme mahkm olmutur. Toffano'yu taklit eden birok yal kadn zehirleyiciler bir sre daha onun sanatn devam ettirmilerdir. XVI. yzyl sonlarna doru, kriminal zehirlenme olaylar talya'dan Fransa'ya gemi ve zehir toplumun her snf tarafndan dmandan ve istemedikleri kiilerden kurtulmalar iin kullanlan nemli bir ara olmutu. Catherine de Medici, talya'daki zehirleme yntemlerini Fransa'ya aktaran nemli bir isimdir. XTV. Louis zamannda, zehirleme olaylar her trl halk tabakas arasnda grlmekle beraber, asiller arasndaki nemi daha baka idi. Bu nedenle XTV. Louis'in kurduu adalet komisyonu, yarglanmalar sonucu sulu bulunan zehirleyicileri lme mahkm ediyordu. Kriminal zehirlemeler XVIII. ve XIX. yzyllarda da dnyann birok yerlerinde devam etmitir. Zamanmzda zehirleme ve zehirlenme olaylar ise kriminal olaylar yannda baka boyutlar kazanarak nemini korumaktadr. Rnesans devri bilginlerinden olan Paracelsus (M.S. 1493-1541), bilim ve felsefe arasnda yer alan bir ekoln temsilcisiydi. O zamanki birok grleri bugnk "toksikoloji disiplininin konularna girmektedir. "Btn maddeler zehirdir, zehir olmayan hibir madde yoktur. Zehirle devay (ilac) birbirinden ayran onun dozudur" eklindeki gr ile ilk kez biyolojik etkide doz-cevap ilikisinin nemini vurgulamtr. Ayrca "toksikan" veya "toksik madde" kavramnda kimyasal

bir yapmn gerekliliini de belirten Paracelsus, kimyasal maddenin biyolojik etkilerinin deneysel aratrlmalara dayandrlmasn, kimyasal maddenin "teraptik" ve "toksik" zelliklerinin farklandnlmas gerektii gibi toksikolojide nemli olan prensipleri ne srmtr. Modern Toksikoloji XIX. yzyldan nce, zehirlerin organlarda tanmlanmas iin uygulanan hibir bilimsel yntem yoktu. Ancak XVIII. yzyl sonlannda ve XIX. yzyl balarnda kimya, fizyoloji, patoloji ve klinik tpta gelimeler balamtr. Dier taraftan kriminal zehirlenmeler yannda, endstriyel zehirlenmeler de dikkati ekmitir. Gerek zehirlenmelerde ve gerekse endstriyel maruz kalmalarda, organlarda oluan deimelerle toksik maddeler arasnda iliki kurulmas ve zehirlerin kimyasal yntemlerle kesin tanmlanmas bu bilimlerdeki gelime ile beraber balamtr. Modern Toksikolojinin kurucusu olarak tannan, spanyol asll Mattieu Joseph Bonaventura Orfila (1787-1853), Paris'te tp tahsili yaptktan sonra kimya ve fizyoloji zerinde derinlemiti. Zehirlerin kimyasal ve biyolojik zellikleri arasnda ilk iliki kuran kiidir. Bulgularn, binlerce kpek zerinde zehirlerin etkisini aratrmaya dayandrmtr. Toksikolojiye en nemli katks ise, zehirlerin gastrointestinal sistemden absorbe olduktan sonra birok organlarda toplandn ortaya karmas olmutur. Bu zamana kadar zehirler yalnzca mide ieriinde aranyordu. Orfila 1814'te, "Traite de toxicologie" isimli 2 kitaptan oluan bir eser yaynlamtr. Kendisi bir gzlemci olduundan toksik maddelerin tehisleri iin birok yntemler gelitirmitir. Orfila daha sonra yazd adli tp ile ilgili kitab "Leons de medetine Legale" ile kimya ve adli tp olaylar arasndaki ilikiye dikkati ekmitir. lmle sonulanan bir zehirlenme olaynda kimyasal analizin yasal bir delil olarak gerektiini belirtmi ve zehirlerin aranmas iin birok yntemler gelitirmitir. Bu ekilde Orfila modern toksikolojinin ura alanlarndan olan "analitik toksikoloji" ve "forensik toksikoloji"nin temelini atmtr. Orfila ile birlikte birok zehirlerin tanm iin kullanlan analitik yntemlerin gelitirilmesi de nem kazanmtr. Bu amala kullanlan kalitatif testler arasnda arsenik iin Marsch deneyi (1834), arsenik ve cva iin Reinsch deneyi (1841), zehirlerin sistematik tanmlan iin Fresenius ve von Babo teknikleri (1844), alkaloidlerin organik maddeden ekstraksiyonu ve aynlmalan iin Stas-Otto yntemleri (1850-

1851), fosforun fosforesans zelliine dayanarak tanmlanmas (Mitscherlich, 1855) saylabilir. Orfila aratrma ye kitaplan ile tm Avrupa'da tksikoloji ve adli tpta nder olmutur. Sir Robert Christison (1797-1882) skoya'da (Edinburgh) adl tpta tahsil yaptktan sonra Orfila'nn yannda Paris'te tksikoloji almtr. "A Treatise on Poisons" isimli mehur kitab Avrupa'da olduu gibi Amerika'da da baslmtr. Bundan sonra modern tksikoloji ile ilgili yaynlarn hzla arttn gryoruz. Tksikoloji ile ilgili ilk ders kitaplar ngiltere, Fransa ve Almanya'da yaynlanmtr. Zamanmzda Tksikoloji XX. yzylda tksikoloji hzla bir gelime gstermitir. Birok toksik ve teraptik maddelerin etki mekanizmalar aratrlrken dier taraftan "antidot" kavram ve tedavisi ortaya kmtr. Cari Voegtlin ve arkadalar tarafndan (1923) dimerkaprol (BAL)'un organik arsenikli bileiklerin zerindeki etki mekanizmalarnn aratrmalar, Rudolf Peters ve arkadalar tarafndan (1945) BAL'n arsenikli harp gazlarna kar antidot olarak gelitirilmesi rnek verilebilir. zellikle I. Dnya Savan takip eden yllardan sonra toksikolojinin alann genileten bilimsel olaylara tank oluyoruz. Organik halojenli bileiklerin 1920'H yllardan sonra insektisit olarak kullanmlar, 193O'l yllarda farmastik endstrideki byk atlm, 1940-1946 arasnda organik fosfat esterlerinin sava gaz, insektisit olarak retimleri, radyoaktif elementlerin kullanm toksikolojik aratrmalar hzlandrmtr. Akut ve kronik toksisite, nrotoksisite, selektif toksisite, radyoaktivitenin internal etkileri gibi toksik etki mekanizmalarnn aratrmalar balamtr. 194O'l yllardan itibaren toksik etkilerin molekler dzeyde aratrlmalar ve kimyasal karsinojenezisin mekanizmalarnn aydnlatlmasnda byk gelimeler kaydedilmitir. Bu aratrmalar; karsinojeneziste aktif ara metabolitlerin nemini ve endoplazmik retikulumda kark fonksiyonlu oksidazlarn kefine yol amtr. Arkadan sitokrom P-450 proteinlerinin bulunuu ile ksenobiyotiklerin biyotransformasyon ve detoksikasyon mekanizmalar almalar nem kazanmtr, ila ve kimyasal maddelerin kan ve idrarda incelenmeleri, kan dzeyi ile biyolojik etki (doz-cevap) ilikisinin aratrlmasn salamtr.

8

1960 ylndan itibaren enstrumental analizin toksikolojiye girmesi ile doku ve dier biyolojik materyalde "bilyonda bir ksm" (ppb: parts per billion) dzeyde (yani 10~9 gram; nanogram) maddenin analizi mmkn olmutur. Zamanmzda bu analiz duyarl "katrilyonda bir ksm" (10 1 5 gram) dzeyine kadar inebilmektedir. Bylece gelitirilen aletlerle son derece duyarl analizlerin yaplabilmesi, toksikoloa zellikle evre kirleticileri ve risk analizi aratrmalarnda nemli bir r amtr. Bu hzl gelimeler toksikolojinin kompleks bir bilim olmasna, birok bilim dallar ile ilikili olmasna ve ok sayda bilimsel periyodik dergilerin, dier yaynlarn ve Ulusal ve Uluslararas toksikoloji bilim derneklerinin yaygnlamasna yol amtr. Bu gelime zamanmzda da ayn hzla devam etmektedir. Bu hzl gelime toksikolojinin ayr bir bilim disiplini haline gelmesi dnda, kendi iinde de alt blmlere ayrlmasn zorunlu klmtr. Toksikoloji dalnda, Orfila'dan sonra yaynlanan birok ders kitab niteliinde kitaplar "textbooks" ve monograflar yaynlanmtr. Kitabmzda, yararlandmz bu yaynlarn isimleri kaynaklar ksmnda verilmitir. 1.3. Toksikolojinin Blmleri Toksikoloji henz gelime sreci iinde olan bir bilim olduu iin alt blmleri de gerek sayca ve gerekse kapsam asndan deime gstermektedir. Loomis, (1974) toksikolojiyi evre toksikolojisi, ekonomik toksikoloji veforensik toksikoloji olmak zere balca 3 temel snf ayrmakta ise de gerek kapsam bakmndan ve gerekse ierik olarak bu snflandrma bugn uygulamada byk deiiklik gstermektedir. Hodgson, (1987) toksikolojinin ura alanlarn 5 ana grupta toplamakta ve herbirisini de tekrar alt snflara ayrmaktadr. Bu ana blmler toksik maddelerin: 1) Toksik etki mekanizmalar; 2) Toksikan (toksik madde) ve toksisitenin llmesi; 3) Uygulamal toksikoloji; 4) Kimyasal maddelerin kullanlmalarna gre snflandrarak incelenmeleri; 5)Toksik maddelerin yasal dzenlenmelerini iermektedir. Bu blmler iine giren toksikolojinin nemli dallan aada zetlenmitir. evre toksikolojisi, biyolojik sistemlerin kazaen, daha zel olarak da insann evresini kirleten kimyasal maddelere maruz kalmas ile oluan toksikolojik olay lan aratran bir bilimdir. Endstriyel toksiko-

loji ise, meslekleri ve uralan nedeni ile insanlann toksik maddelere manz kalmasn konu almaktadr. nsan aktivitesi sonucu evreyi kirleten kimyasal maddelere maruz kalma, endstride hijyenik nlemlerin alnmas ile ksmen snrlandnlmtr. XVIII. yzyldan itibaren kimya endstrisi 1951'de "American Chemical Society", 1970'de "International Union of Pre and Applied Chemistry" tarafndan benimsenen "daha iyi yaam iin kimya" slogann gerekletirmek iin adeta son derece hzl bir geliim gstermektedir. Bylece de kimya endstrisi, ada uygarln merkezi durumuna gelmitir. Bugn bilinen 5 milyon stnde kimyasal maddenin, nfus art ile beraber saylan ve tketimi de artmaktadr. la, farmastik preparatlar, tanmda kullanlan gbre ve pestisitler, besin endstrisinde kullanlan katk maddeleri, besin kaplar ve ambalaj maddeleri, eitli amalarla retilen plastik maddeler, sava arac olarak kullanlan organik maddeler, organik metal bileikleri, nkleer kimya endstrisine dayanan kimyasal maddelerin sentezi ve retimi srasnda alanlar ok eitli kimyasal maddelere maruz kalmaktadrlar. te endstriyel toksikoloji, endstri iilerinin bu toksik maddelerle gvenli koullarda almasn salamay ama edinmitir. Bunun iin de endstride kullanlan her trl kimyasal maddelerin akut toksisiteleri, kronik toksisiteleri ve zel toksik etkilerini saptayarak, kimyasal maddeleri zararllk (toksisite) derecesine gre deerlendirir. Uzun sre maruz kalmada zararsz olabilecek en yksek konsantrasyonu (MAK) veya eit limit deeri (TLV) saptar. Bu almalar sonucu bylece "endstriyel hijyen standarttan" gelitirilmi olur. eitli amalarla kullanlan bu kimyasal maddeler bir taraftan mesleksel olarak fabrikalarda alanlar iin zararl olabilirken, dier taraftan gerek endstri atklan ve gerekse endstri dnda kuUanmlan sonucu havay, suyu, topra, besinlerimizi kirleterek tm canllar "biyoekosistem" ve canszlar iin zararl olmaktadrlar. Evlerde kullanlan temizlik maddeleri, tanmda kullanlan gbre ve ilalar balca su ve topra kirletirken; endstri ve konut bacalanndan, egzos borularindan kan yanma rnleri de havay kirletmektedirler. te evre toksikolojisi, evrede bulunan bu kirleticilerin toksisitelerini, toksik etkileimlerini inceleyerek; hava, su, toprak ve besinlerdeki MAK veya TLV deerlerini belirleyerek halk saln korumaya yardmc olmaktadr. evre toksikolojisi, canl organizmalar ile evresi arasndaki ilikileri inceleyen ekoloji'nin (evrebilim) bir dal olarak dnlebilir. Bylece de boyudan asndan ok geni olduu kolayca anlalabilir.

10

Forensik toksikoloji ise, Orfila ile balam olup toksikolojinin en eski dallanndandr. Kimyasal maddelerin insanlar zerindeki zararl etkilerinin tehis ve tedavileri ile urar, zehirlenmeleri adli tp asndan inceler. Zehirlenmenin, hukuksal adan deerlendirilmesinde, maruz kalnan kimyasal maddenin "neden-etki" ilikisinin saptanmas nemlidir. Bu ise biyolojik materyalden (kan, idrar, doku ve organlar) alnan rnekteki toksik maddenin miktarn saptamak, bulunan miktarn ise "doz-etki" asndan yorumunu yapmaktr. Bu nedenle forensik toksikolojinin, analitik toksikoloji ile ok yakn ilikisi vardr. Forensik toksikoloji gerek kazaen ve gerekse kastl zehirlenmeleri iermektedir. Bylece de kimyasal maddelerle zehirlenme sonucu oluan lm olaylarn, zehirlenmelerde etken olan kimyasal maddelerin istatistiksel deerlendirilmesindeki en nemli dokman oluturur. Analitik toksikoloji (kimyasal toksikoloji de denir), zehirlerin biyolojik materyalden izolasyonlar, tanmlan, nitel ve nicel analizleri iin gerekli yntemleri aratrr, gelitirir. Genel olarak toksik maddeler analizinin yapld biyolojik ortam iinde ok az miktarda olduu iin kullanlan mikro yntemlerin duyarl, gvenilir ve tekrarlanabilir olmas gerekir. Bunun iin de analitik toksikoloun analitik kimya yntemlerini ok iyi bilmesi ve kullanmas gerekir. Analitik toksikolojinin gelitirdii yntemler, toksikolojinin dier dallan tarafndan kullanlr. Klinik toksikoloji insan zehirlenmelerinin tan ve tedavisi ile urar. Veteriner toksikoloji hayvan zehirlenmelerinin tan ve tedavisi ile ilgilenir. En nemli konusu et, balk, st ve dier besin maddelerinde bulunabilen toksinlerin insanlara geiini aratrmaktadr. Son yllarda besin ve beslenmenin toksikolojik nemi nedeni ile "beslenme toksikolojisi" ve "besin toksikolojisi" dallan da ortaya kmtr. Bu iki dal birbiri ile ilgili olmasna ramen sinonim deildir. Beslenme toksikolojisi diyetteki toksikanlarla ilgilenip bunlann beslenme ile ilgisini ve toksik etki mekanizmalann aratur (Hathcock, J.N., 1982). Besin toksikolojisi ise besinlerdeki toksikanlarla ilgilenir. Beslenme toksikolojisi, toksikolojinin bir dal olarak diyetin bir toksikan olabilecei durumu, dier toksik maddelerin besin ve beslenme metabolizmasna olabilecek toksik maddelerin besin ve beslenme metabolizmasna olabilecek toksik etkilerini aratrr. rnein A ve D vitaminleri an miktarlarda alndnda insan salna nemli derecede zarar verir. Daha ileride grlecei gibi beslenme ekli, alnan besinlerin cinsi ve alnma zamanna bal olarak ksenobiyotiklerin toksisisite-

11

si deiir. Besinlerde bulunabilecek toksik maddeler (siyanojenetik glikozitler gibi doal kaynakllar; aflatoksinler gibi mantar metabolitleri; pestisit kalntlar gibi amasz besin katk maddeleri) ise daha ok besin toksikolojisini ilgilendirir. Ekonomik toksikoloji, kimyasal maddelerin biyolojik dokulardaki seici etkilerinden yararlanarak ilalarn, besin katk maddelerinin ve pestisitlerin gelitirilmesini konu almtr. Birok doal ve sentetik kimyasal maddeler, insanlara zararl olmadan hastalk etkenleri olan mikroorganizmalara (bakteri, virs ve parazitler) selektif (seici) olarak toksik etki gstererek ldrrler. Dier taraftan tarmda kullanlan kimyasal maddeler (pestisitler) besin olarak kullandmz bitkilere zarar veren yabanc otlan, mikroorganizmalar (bakteri, kf gibi), bcekleri, kemiricileri yok ederler. Besinlerimizi korumak iin kullanlan koruyucu maddelerin de ayn ekilde yabanc organizmalar yok ederken dier taraftan onu kullanan canlya zarar vermemesi istenir. te burada "belirli bir tr, doku, organ veya hcreye" toksik olma zellii olan seici toksisite deyimi ortaya kmaktadr. Daha ilerde geni olarak inceleyeceimiz selektif (seici) toksisite, ekonomik zehirler olarak da isimlendirilen pestisitler, ilalar ve besin katk maddelerinin gelitirilmesinde kullanlmaktadr. Bylece ekonomik toksikoloji, bir biyolojik sisteme (hcre, doku, organ veya tr olabilir) zararl iken dierine yararl olan kimyasal maddeleri konu almtr. Bu maddelerin her iki sistemde de toksik etki mekanizmalarn, zararl etkilerinin hangi koullarda ortaya ktn ve seici etkinin dzenli olmas iin gerekli kimyasal ve biyolojik faktrleri aratrr. Son yllarda toksikoloji iinde biyokimyasal toksikoloji bir alt dal olarak ortaya kmtr. Tm toksikoloji blmlerinin temelini oluturan biyokimyasal toksikoloji, toksik maddelerin canl organizma ile molekler dzeyde etkilemesini inceler. Organizmadaki toksik olaylarn etki mekanizmalarnn aklanmas, ekonomik zehirlerin gelitirilmesi, zehirlenmelerin tedavisinde kullanlan antidotlann gelitirilmesi ve toksik maddelerin biyolojik izlenmeleri iin gereklidir. te biyokimyasal toksikoloji ksenobiyotiklerin organizmada uradklar deiimleri (absorbsiyon, dalm, metabolizma ve atlm), aktif ara metabolitlerini ve endojen makromolekllerle etkilemelerini molekler dzeyde inceler. 12

Kimyasal maddelerin canllar zerinde neden olduu tepkilerin aratrlmas ise davran toksikolojisi ad altnda yeni bir bilim dalnn ortaya kmasna neden olmutur. Toksikoloji ve Yasa Zamanmzda toksikolojide ilgin bir gelime de hukuksal toksikoloji kavramnn ortaya kmas ile olmutur. Toksikoloji ayn bir disiplin haline geldii zaman, imdi olduu gibi saysz kanun adamlarn ve politikaclar da gerek ulusal dzeyde ve gerekse uluslararas dzeyde ilgilendirecei phesiz akla gelmemiti. Kimyasal maddelerin gittike artan miktarda retilmesi ve kullanlmas sonucu ortaya kan 'toksikolojik olaylar" karsnda toplum ve evreyi reticilere kar yasal koruma zorunluu ortaya kmtr. Bu toksikolojik olaylardan, vinil klorrn (polivinilklorrn monomeri) iilerde kansere neden olabilecei, asbestin sadece iilere deil aile bireylerine de zararl olabilecei, florlu hidrokarbonlu aerosollerin atmosferdeki ozon tabakas dengesini bozarak ala yol aabilecei, denizlerin petrol atklan ve dier kimyasal maddelerle kirlenerek deniz canllanna zararl olmalar ancak birka tanesidir. te hukuksal toksikoloji eklinde gelien bilim dal, topluma, canllara ve tm evreye zarar veren kimyasal maddelerin zararl etkilerini nlemek iin yasal hkmlerin ve nlemlerin getirilmesi ile ilgilenir. Bu konu ise reticileri ve tketicileri ekonomik ve salk asndan ilgilendirdii kadar, hukuksal adan hkmetleri, yerel ynetimleri de ilgilendirmektedir. Bylece su ve hava temizliini salayan yasalar; besin katk maddeleri tz; denizlerin korunmas gibi ok eitli yasal hkmlerin hazrlanmasnda, asl konusu olan toksikoloun da grev almas zorunluu ortaya kmaktadr. Yasal hkmler dzenlenirken, toksikoloun o kimyasal madde ile ilgili tm toksikolojik bilgiyi vermesi ve kullanlmas ile ortaya kabilecek riskleri ortaya koyarak, en yetkili kii olarak grlerini ileri srmesi gerekmektedir. Toksikolojinin yeni bir dal da, toksik maddelerin insan sal ve evre zerindeki etkisini en alt dzeye indirmek iin gerekli yasal dzenlemelerin yaplmasn iermektedir. Daha nce hukuksal toksikoloji olarak ta bilinen bu dal bugn dzenleyici regulatory toksikoloji olarak daha iyi ifade edilmektedir. Balca konusunu, kimyasal maddelerin risk analizlerini yaparak, bu maddelerin gvenli kullanmlann salayan yasa, tzk ve ynetmelikleri dzenlemek oluturmaktadr. la, pestisit, besin katk maddeleri,nkleer ve kimyasal silahlar gibi eitli amalarla retilen bu kimyasal maddelerin retim, etiketleme, tama, kullanm ve evredeki kullanma koullann dzenleyen ulusal

13

dzeydeki yasalar yannda, Uluslararas antlamalar bulunmaktadr. evre ile ilgili Ulusal dzeydeki yasa, tzk ve ynetmeliklere rnek olarak: 1) Umumi Hfzshha Kanunu (Kanun No: 1593, 24.4.1930 tarihli): Halkn salna zarar veren hastalk ve dier etkenlerle mcadele etmek ve halk saln korumak amac ile kurulmutur. Bu kanun erevesinde: Gda Maddelerinin ve Umumi Sal lgilendiren Eya ve Levazmn Hususi Vasflarn gsteren Tzk (3/15481 Karar says, 1952)*, 2) Radyasyon Sal ve Gvenlii Tz (karar says 6/10062, 19 Haziran 1968 tarihli Resmi Gazete ve buna ek ynetmelikler: Radyasyon Gvenlii Ynetmelii (6 Eyll 1991 gn ve 20983 sayl Resmi Gazete); 3) evre Kanunu (Kanun No: 2872, 9.8.1983 tarihli) ve bu kanuna dayanan eitli tzk ve ynetmelikler vardr. rnein: Hava Kalitesinin Korunmas Ynetmelii (2 Kasm 1986 gn ve 19269 sayl Resmi Gazetede yaynlanmtr); Grlt Kontrol Ynetmelii (11 Aralk 1986 gn ve 19308 sayl Resmi Gazetede yaynlanmtr); Su Kirlilii Kontrol Ynetmelii (4 Eyll 1988 gn ve 19919 sayl Resmi Gazetede yaynlanmtr); Zararl Kimyasal Madde ve rnlerinin Kontrol Ynetmelii (11 Temmuz 1993 gn ve 21634 sayl Resmi Gazetede yaynlanmtr); 4) Ky Kanunu (Kanun No: 3621, 1990) Ulusal dzeydeki yasa hukuksal dzenlemelerden sadece birka tanesidir. Trkiye'nin de dahil olduu Uluslararas antlamalara ise: 1) ilerin yonize Edici Radyasyonlara Kar Korunmas Hakknda Szleme, Cenevre 1960; 14

2) Bakteriyolojik (Biyolojik) ve Toksik Silahlarn Gelitirilmesi, retimi ve Depolanmasnn Yasallamas ve Tahribi Hakknda Szleme (Londra, Moskova, Washington P.C., 1972); 3) Akdenizin Acil Durumlarda Petrol ve Dier Zararl Maddelerle Karlatrlmasna Kar Mcadele birlii Hakknda Protokol, (Barselona, 1976); 4) Tehlikeli Atklarn Snrlar tesi Tanmnn ve mhasnn Kontrol Szlemesi (Basel, 1989); 5) Ozon Tabakasnn Korunmas Hakknda Viyana Szlemesi ve Ozon Tabakasn Tketen Maddelere likin Montreal Protokol (UNEP, 1987); gibi szleme ve protokoller rnek verilebilir (T.B.M.M. S. Says: 549). 1.4. Zehir Toksikolojinin konusu olan zehir, toksikan veya toksik madde kavram da toksikolojinin tarihi ile birlikte gelimitir. ok genel olarak, zehirin "biyolojik bir sistemin fonksiyonlarn bozarak zararl olan veya lme yol aan herhangi bir etken olarak" tanmlanmas yeterli deildir. Hereyden nce kimyasal bir maddenin toksik (zehirli) olmas, organizmaya giren miktarna yani dozuna baldr. Daha XV. yzylda svireli bir doktor ve kimyac olan ve "Iatrokimyann babas" olarak bilinen Phillippus Aureolus Theophrastus Paracelsus (14931541): "Her madde zehirdir, zehir olmayan hibir ey yoktur. Ancak zehirle devay (ilac) ayran onun doru dozudur" eklinde bunun nemini aklamtr. Kimyasal maddelerin, canl organizmada zararl etkilerini gstererek lme neden olan miktarlar "letal dozlar" ok geni bir snr iine yaylmtr. rnein, organik fosforlu bir insektisit olan malationun insanlar iin ldrc dozu (MLD: Minimal letal dozu) 60 gram (g) iken, ayn snftan olan metil paration iin bu deer 100 miligram (mg)'dr. Bu farkllk ayr snf kimyasal maddeler iin daha da geni bir spektrum gsterir ve gram ile mikrogram (JI%) dzeyi arasnda deiir. Etil alkoln deney hayvanlarnda LD50 deeri 10.000 mg/kg iken, bir evre kirleticisi olan dioksin (TCDD)'nin LD W deeri 0.001 mg/kg dr. Endstride ve pratik amala zehirler, hayvanlardaki LD50 (kimyasal maddenin deney hayvanlarnn %50'sini ldren dozu, ve toksisitelerine gre snflandrlabilir (Tablo 1). Ayrca bu tabloda, insan iin muhtemel lm dozu da verilmitir. 15

Tablo 1: Toksik Maddelerin Letal Dozlarna Gre Snrlandinlmalan. Letal doz Toksisite derecesi 1. Hemen hemen toksik deil 2. Az toksik 3. Orta derecede toksik 4. ok toksik 5. iddetli toksik 6. Son derece toksik Hayvanlarda LD^ (kg bana) >15g 5-15 g 0.5-5 g 50-500 mg 5-50 mg < 5 mg Yetikin insanda (70 kg) 5 su barda dolusu 2.5-5 su barda dolusu 2 orba ka dolusu 2 su barda 2 ay ka dolusu 2 orba ka 7 damla- 1 ay ka Bir yudumluk (7 damladan az)

NOT: (1 su barda: 200 mi, 1 orba ka: 15 n, 1 ay ka: 5 mi kabul edilmitir).

Bu snflandrma kalitatif olmakla beraber, kimyasal bir maddenin toksisite derecesi hakknda pratik bir bilgi vermesi asndan nemlidir (Dubois, KP, GeilUng, E.M.K; 1958). Ancak LD^ her zaman iin bir kimyasal maddenin tm toksisite veya zararllk spektrumunu yanstmayabilir. Toksisitesi dk olan baz kimyasal maddeler, akut toksisite gstermedikleri dozda karsinojenik veya teratojenik olabilir (Talidomit gibi). Kimyasal bir maddenin toksik dozu, ila ile zehir kavramn farklandrmada da nemlidir. Fizyolojik bozukluklar dzeltmek, yani hastalklar tedavi iin kullanlan ila ancak belirli bir dozda (tedavi dozu: dosis therapeutica) verildii zaman beklenen biyolojik etkiyi gsterir. Ancak bu dozun stne kldnda, ilacn toksik etkisi (toksik dozda) ve ldrc etkisi (letal dozda) grlr. lalarn gvenli bir ekilde kullanlmasnda bu iki doz arasndaki ilikinin nemine ilerde deinilecektir. Her ila, belirli koullarda -toksik etki- gsterdii halde, her kimyasal (toksik) maddenin ila olamayaca durumu da ila ile zehir arasndaki nitel fark gsterir. Kimyasal maddenin toksik etki gstermesinde doz nemlidir. Ancak yeterli bir faktr deildir, toksik etkinin grlmesinde, kimyasal maddenin organizmaya giri yolu (oral, inhalasyon, deri yolu gibi)da ayn derecede nemlidir. rnein doz bakmndan ayn olan CO ve HCN gazlarndan, CO yalnz solunum yolu ile asfeksiyan (boucu) etkisini gsterir. HCN ise solunum yolu dnda deri ile de absorbe olarak toksik etkisini gsterir. Ayrca toksik maddenin temasta olduu biyolojik sistem (hcre, doku, organ ve tr dzeyinde) de nemlidir, insanlarda radyum izotopunun (226Ra) kemikte seici olarak sarkomlara neden olmas, CO'in tm canllar arasnda sadece hemoproteinleri

16

olmayan bceklere toksik olmamas gibi. Lewin (1854-1927) zehirleri "dardan alnd zaman, belirli koullarda insanlarda zararl etkileri ile hastala veya lme neden olan kimyasal maddelerdir" eklinde tanmlayarak, kimyasal maddelerin ancak belirli koullarda toksik etki gstereceini belirtmitir. Zehirlerin Snflandrlmas Toksik maddeler, toksikoloji ile uraan kiinin ilgi alanna dayanarak eitli ekillerde snflandrlabilir. Tarihsel geliim iinde zehirler nce doal kaynaklardan elde edilmelerine gre snflandrlmlardr. rnein Dioscorides (M.S. 50) zehirleri, kaynaklarna gre hayvansal, bitkisel ve mineral zehirler eklinde ayrmtr. Hayvansal kaynakl zehirler ylan, akrep, rmcek, deniz hayvanlarnn venom ve toksinlerini ierir. zellikle deniz hayvanlarnn toksinlerinin balklarda birikerek (rnein Ciguatera toksini gibi) besin zinciri ile insana ulamas zamanmzda ilgi ekmektedir. Bitkisel kaynakl zehirler ise ilk snflandrmada daha ok tedavide kullanlan yksek bitkileri ieriyordu. Modern snflandrmada ise daha aa snf bitkisel kaynakl ve toksinlere (mikotoksinler, antibiyotikler, mantarlar gibi) nem verilmektedir. Zehirlerin kaynaklarna dayanarak yaplan ilk snflandrmaya bugn yapay kaynakl (sentetik) zehirlerin de dahil edilmesi byk nem tamaktadr. Harp gazlar, birok pestisitler, plastik maddeler ve radyoizotoplar ve radyasyonlarn ou laboratuvarlarda insanlar tarafndan hazrlanmaktadr. Toksik maddeler fiziksel ekillerine gre gaz (H2S, fosgen, klor gibi), buhar (benzen buhar, CS2 buhar), aerosol (inseksitisit aerosol gibi), kat tanecikler (kirli havada bulunan asbest tozlan, katran tanecikleri gibi) eklinde snflandrlabilir. Ayrca kullanma ve etiketlerine gre (patlayclar, pestisitler, zcler, besin katk maddeleri, plastikler, ilalar, kozmetikler gibi) veya kimyasal yaplarna gre (alifatik hidrokarbonlar, polisiklik aromatik hidrokarbonlar, organik metal bileikleri, metaller, ametaller ve anorganik bileikler gibi) ayrlabilir. Zehirlerin kimyasal yaplan ile "toksik etki-biyolojik aktiviteleri" arasnda yakn bir iliki vardr. Belirli fonksiyonel gruplar (rnein aromatik primer aminlerin methemoglobinemi yapmas, organik fosfor esterlerinden okso bileiklerinin asetikolin esteraz inhibitr olmalan gibi) belirli toksik etki gsterirler. Aynca kimyasal yapdaki izomerizm (optike aktiflik, yapsal izomerizm gibi) biyolojik aktivitede rol oynar. Bu nedenle zehirlerin kimyasal snflandnlmalar tok-

17

sikolou yakndan ilgilendirir. Kimyasal yapnn bilinmesi, toksisitenin biyolojik testlerden nce deerlendirilmesini salar. Bunun dnda zehirler fizyolojik etkilerine gre de snflandrlabilir. Bu snflandrmada, zehirin etkiledii doku veya organlar (karacier zehirleri, kemik ilii zehirleri, bbrek zehirleri); oluan fizyolojik deiiklikler (konvlzan zehirler, merkezi sinir sistemi depresanlar, asfeksi yapanlar) veya hcresel dzeyde zel toksik olaylar (teratojen, kanserojen, mutajen zehirler gibi); biyokimyasal etki mekanizmalar (methemoglobinemi oluturanlar, porfirinojenik zehirler, asetilkolin esteraz inhibitrleri gibi) gz nne alnarak yaplmaktadr. Analitik toksikoloji asndan zehirler, izolasyonlar, nitel ve nicel analizleri gz nne alnarak snflandrlr (Kaye, S., 1961). Biyolojik materyalden izolasyonlarna gre zehirler, uucu zehirler (fosfor, fenol, benzen, nikotin gibi su buhar distilasyonu ile ayrlanlar), uucu olmayan zehirler (sv-sv ekstraksiyonu, iyondeitirici reinelerle ekstraksiyon gibi yntemlerle ayrlan organik ve anorganik yapdaki zehirler), metalik zehirler (biyolojik materyalin yklanmas ile ayrlanlar) ve toksik anyonlar (diyaliz yntemi ile ayrlanlar) eklinde snflandrlabilir. Ancak bu snflandrma analitik kimyadaki gelimelere bal olarak deimeler gstermektedir (Moffat, A.C., 1986). Zehirlerin toksik dozlarna gre de (ok toksik, orta derecede toksik veya az toksik gibi) snrlandrldndan daha nce bahsedilmiti. Yukarda grld gibi zehirlerin tek bir adan snflandrlmas o zehir iin yeterli bilgi veremez. Kimyasal ve biyolojik zellikleri ve maruz kalma ekli gz nne alnarak, bir zehirin toksikolojik etkisi hakknda fikir edinilebilir. Toksisiteye etki eden faktrlerin incelenmesinde grlecei gibi, kimyasal maddelerin toksisitesi, bulunu ekli (tanecik bykl, formlasyon ekli, tayc madde ierip iermedii gibi), organizmaya giri yolu, maruz kalma sresi gibi etkenlerle nemli derecede deiir. Bu nedenle zehirlerin kontrol ve ilgili yasal hkmlerin saptanmasnda tm bu zellikler gz nnde bulundurulmaldr. 1.5. Zehirlenme Buraya kadar zehir hakknda genel bilgi verilmitir. Toksik bir madde, canl organizma ile etkileerek zararl etkisini gsterir. Bu 18

olay "zehirlenme" olarak tanmlanr. Zehirlenme olay sonucunda, biyolojik sistemde, zehirlenme semptomlar (konvlziyon, tremor, bulant, eitli arlar), molekler ve makro molekler dzeyde bozukluklar (methemoglobinemi, lsemi, karacier dejenerasyonu gibi) ortaya kar. Zehirlenme olaynn ve toksik etkinin ortaya kmas iin, kimyasal madde ve biyotransformasyonu sonucu oluan metabolitinin organizmaya belirli giri yollarndan absorbe olmas, etki yerinde belirli bir konsantrasyonda yeterli srede bulunmas gerekir. Ayrca toksik maddeye maruz kalma ekli de nemlidir. Maruz Kalma (Exposure) Zehirlenme olaynda canl organizma toksik maddeyi ieren ortam iinde olmaldr. Bu ekilde kimyasal temasta olmak "maruz kalma: exposure" olarak tanmlanmaktadr. Maddeler bylece giri yollarndan membranlan geerek absorbe olmaktadr. Kimyasal maddelerin toksik etkileri (zehirlenmeler), maruz kalma sresi ve sklna bal olarak akut, subakut, subkronik veya kronik tipte olabilirler. Akut zehirlenme, kimyasal maddenin toksik dozuna bir kere veya ksa zaman (24 saat) iinde birok kere maruz kalma sonucu grlr. "Akut maruz kalma" ile oluan zehirlenme belirtileri, uzun sreli dk miktarda kimyasal maddeye maruz kalma ile oluan "kronik zehirlenme" belirtilerinden olduka farkldr. rnein akut benzen zehirlenmesinde balca etki, merkezi sinir sisteminin (MSS) depresyonu ile ilgili iken, kronik benzen zehirlenmesinde hematolojik bozukluklar (anemi, trombositopeni gibi) daha belirgindir. Akut maruz kalma sonucu zehirlenme belirtileri hemen grlr, zehirlenen kimsenin lmesi veya lmden kurtulmas iin geen kritik zaman da ksadr. Bazen ksa zaman iinde toksik dozda organizmaya giren toksik maddenin "akut" etkileri, uzun bir sre sonra ortaya kabilir. rnein akut radyasyona maruz kalma sonucu olarak kl dklmesi, kanserojenik etkilerin ortaya kmas yllar sonra grlebilir. Bu ekilde sonradan grlen etkiye "gecikmi akut toksisite veya gecikmi akut etki" denir. Toksik maddenin tekrarlanm dozlarna maruz kalma subakut, subkronik veya kronik tipte olabilir. Ksa srede sk ara ile (1 ay veya daha az) maruz kalmada toksik miktarda kimyasal maddenin organizmaya girmesi ile subakut maruz kalma sonucu subakut zehirlenme grlr. Pestisitlerin zellikle organik fosfat esteri yapsndaki inseksitisitlerin tanmda uygulanmas srasnda bu tip zehirlenme olaylanna 19

rastlanr. Subakut zehirlenme belirtileri akut zehirlenme belirtilerine ok benzer. Subkronik maruz kalma sresi (1-3 ay aras) subakut ile kronik sre arasndadr. Zehirlenme belirtileri ve toksik etki ekli kronik zehirlenmeye daha yakndr. Uzun sre (3 aydan fazla) akut toksik dozun altnda maruz kalma sonucu oluan kronik zehirlenme kmlatif zehirlerle grlr. Genel olarak bir zehirin organizmadan atlm hz, absorbsiyon hzna gre daha yava ise, bu toksik madde organizmada birikebilir yani "kmlatif zellik" gsterir. Kronik zehirlenme endstride kimyasal maddelere maruz kalan iiler iin nemlidir. Kronik zehirlenme sonucu birok meslek hastalklar (benzolizm, silikozis, plumbizm) olumaktadr. Ayrca evre kirleticilerine (hava, su, besin maddelerindeki) maruz kalma sonucu DDT, klorobifeniller, kurun, cva ve kadmiyum gibi kmlatif zehirlerle grlen kronik zehirlenmeler ise epidemiyoloji ve halk sal iin nemlidir. Kronik maruz kalma sonucu, belirtiler uzun zaman sonra grlmekle beraber bazen her manz kalmadan sonra akut zehirlenme belirtileri de grlebilir. Zehirlenmeye etki eden faktrler arasnda kimyasal maddeye maruz kalma sresi, skl ve atlm hz byk nem tamaktadr. lerde ilgili yerlerde bu konu daha geni ilenecektir. 2. ZEHRLERN GR YOLLARI, DAILIM VE ATILIMLARI ABSORBSYON,

Bir kimyasal maddenin toksik etkisini gstermesi iin, belirli giri yollarndan absorbe olmas ve etki yerine belirli konsantrasyonda ulamas gerekir (doz-cevap ilikisi). Ancak bir ksenobiyotiin (kimyasal madde, toksikan ve ksenobiyotik e anlaml kullanlmaktadr) etki yerindeki konsantrasyonunu etkileyen faktrler, o maddenin organizmadaki urad deime (disposition) modeline baldr. Bu deimeler: 1. Giri yollan ve absorbsiyon; 2. Dalm; 3. Biyotransformasyon; 4. Atlm olarak snflandrlabilir.

20

Daha ilerde grlecei gibi "toksik etki" dinamik bir olaydr. Kimyasal bir madde toksik etkisini metabolize olup, daldktan sonra gsterebilecei gibi, bu etkiyi daha abuk olarak absorbsiyondan sonra etki yerine ulaarak hemen gsterebilir. Kimyasal maddenin absorbsiyon, metabolizma, dalm ve atlm hzlarnn ve aralarndaki ilikinin kantititatif deerlendirilmesi toksikokinetik olarak tanmlanr. Bylece oluturulan matematik modellerle toksikann vcuttaki yk ve yanlanma sresi, eitli akut ve kronik toksisitesi hakknda bilgi edinilir. 2.1. Giri Yollar ve Absorbsiyon Zehirler canl organizmaya balca deri, akcierler, gastrointestinal sistem ve enjeksiyon yollan ile girerler. Bu yollardan giren toksik maddelerin sistemik etkilerini gstermesi iin birok biyolojik membranlan geerek dolam sistemine ve oradan da etki yerlerine tanmalan gerekmektedir. Bu nedenle giri yollanna bal olarak ayn maddenin toksisitesi de farkllk gstermektedir (ekil 1). Deri, akcierler ve sindirim yolu yksek organizmalar iin evrede bulunan kimyasal maddeler iin bir engel kabul edilebilir. Toksik etkinin grlmesi iin ksenobiyotiklerin bu engelleri geebilmesi gerekir. Ancak tahri edici ve kostik maddeler oral yolla girerken mide mukozasnda, cilt ile temas eden yakc asit ve kaleviler temasta olduu cilt zerinde, irritan maddeler solunum yolu zerindeki mukozalarda "lokal" etki gsterebilirler. "Sistemik etki" ise ancak zehirin absorbsiyonu ve etki yerine ulamas sonucunda grlr. Baz maddeler hem lokal ve hem de sistemik etki gsterirler. rnein fenoller temasta olduu mukozalan tahri ettikleri gibi absorbsiyonlan sonucu sistemik etkilerini bbrekler zerinde gsterirler. Absorbsiyon: Biyolojik sistemle ayn ortamda bulunan zehir "sistemik etkisini gsterebilmesi iin, belli giri yollanndan birok biyolojik membranlan geerek etki yerine gelebilmelidir. te, toksik maddelerin, biyolojik membranlan geerek kan dolamna girmesi "absorbsiyon" olarak tanmlanr. Ksenobiyotiklerin organizmadaki biyolojik etkileri sadece maddenin toksik zellikleri ile ilgili deildir. Saysz faktrler toksik etkinin iddeti, cevabn sresi zerinde etkilidir. Giri yollanna gre zehirin absorbsiyonu deiik dokulardan olmaktadr. rnein gastrointestinal absorbsiyonda kimyasal madde intestinal lmenden epitel hcrelerine geer. Intraselller (hcre ii) tanma ile basement membrann ve la21

Orai

1yol

Pufenonar

I

Enjakaiyon yolan IV, M. P. K>. Damal

Akcier

iI

It

Ptimonar

Karacgar

-

Safra

4I 1

Kan ve ln< dol**m

EksirasaKJler sv

Abhm organlar

T

YaO

Deri

I11Akciar Ekptrasyon Havas

Organlarda toplanma

Bbrek

Satgrfama sistemleri (St. Salya gifai)

Fees

Ter

drar

ekil 1: Zehirlerin organizmaya giri yollan, dalm ve atlmlar.

22

mina propria'y geerek kan ve lenf kapilerlerine girer. Buradan da etki yerine tanr. Etki yerinde toksik madde kapilerden nce etkileim alanna (interstisyel alan) braklr. eitli membranlan geerek etki yeri olan spesifik bir reseptr, enzim veya sinir membran ile reaksiyona girer. Sonuta beklenen toksik etki oluur. Biyolojik etkinin iddeti ve nitelii hereyden nce etki yerindeki miktar ile ilikilidir (dozcevap ilikisi). Ancak absorbsiyon hz ve miktar, organizmadaki dalm, metabolizma (biyotransformasyon hz) ve atlm hzna da baldr. Membranlar Toksik maddenin zelliine gre deri, oral veya solunum yolu ile organizmaya girerken karlat membranlarda toksik etki (lokal etki) balar. Bu membranlar, deri hcrelerinde olduu gibi birok hcrelerden oluan kaln bir tabakay; akcier ve gastrointestinal yolda grld gibi ince bir hcre tabakasn; veya canl ve cansz protoplazmay ierir. Genel olarak bir hcre membrannm kalnl 70-90 A (Angstrm: 10-8 cm) arasnda deiir. Membranlann yapsnn, protein tabakas ile sk skya balanm bimolekr lipid tabakalarndan olutuu gsterilmitir. Bu lipid tabakalar birbirinin ayn grnts olacak ekilde yerlemilerdir. Biyolojik membranlardaki lipidlerin balcas fosfolipidler ve kolesteroldr, daha az miktarda da sftngolipidler vardr. Fosfolipidlerin balcalan fosfatidilkolin, fosfatidil serin ve fosfatidiletanoldr. Fosfolipidlerin ya asiti hidrokarbon zinciri, membrann polar blgesini oluturur. Membran statik (durgun) deildir. Membranlann akc karakterleri ierdikleri ya asitlerinin yapsna ve doymamlk oranna gre deiir. Daha ok doymam ya asiti ieren membranlar daha akcdr ve aktif transportun daha kolay olmasn salar. Hcre fonksiyonunda birok fizyolojik rol olan proteinler, lipid tabakalar arasnda yerlemitir. Baz membranlann (eukaryotik) aynca glikoproteinler glikolipidlerden olumu bir d tabakas (glikokaliks) vardr. Membranlann yzeylerinde birok gzenekler olduu kabul edilmektedir. Bu gzenekler (yaklak 4 A apnda) su ve molekl arl 100 dalton ve altnda olan molekllerin gemesine uygundur. Bbrekte olduu gibi baz zel membranlann gzenek byklkleri 45 A'a kadar kabilir. Bu durumda molekl arl 50.000 dalton stnde maddeler de membranlan geebilir. Membranlann amphipathic yaps iyonize ve ok polar maddelerin gemesi iin byk bir engel oluturur. Ancak membranlann, yap-

23

lanndaki lipidlerin cinsine, yzey geniliine, proteinlerin ekil ve byklklerine veya balarn fiziksel ekillerine bal olarak farkl permeabilite gsterirler (amfiptik yap: Bir molekln bir ksmnn hidrofilik, dier ksmnn alifatik hidrokarbon zinciri gibi hidrofobik olmas). Membranlardan geite toksikann iyonlama derecesi ve dalm katsays nemli rol oynar. Membranlardan Geii Etkileyen Faktrler yonlama: Membranlann bir bileiin iyonlanmam ekli iin daha geirgen olduu ilk nce alkaloidlerle gsterilmitir. Striknin, nikotin gibi alkaloid yapsndaki bazik maddeler, dorudan kuvvetli asit zellikte olan gastrointestinal alana (mideye) verildiinde absorbsiyonun ok yava olduu ve toksik etkilerin olumad gzlenmitir. Mide ierii bazikletirildiinde bu alkaloidlerin hzla absorbe olarak toksik olduklar grlmtr. Kimyasal bir maddenin bir zc iindeki iyonlam (iyonize) ekli ile iyonlamam (noniyonize) eklinin miktarlar, pK^ deeri ile (maddenin asit disosiasyon sabitinin negatif logaritmas) bulunduu ortamn pH'sna baldr. Henderson-Hasselbach eitliine gre iyonlama derecesi bulunabilir. Henderson-Hasselbach eitlii: . . . . [yonlamam madde ] Asitler n r l o g ^ = pKa -pH [yonlam madde ] T, , . . , [yonlam madde ] Bazlar n : l o g ^ = pKa - pH [yonlamam madde ] Kimyasal maddenin bulunduu zeltinin pH's, znm maddenin pKa'sna eit olduunda iyonlam madde konsantrasyonu, iyonlamam madde konsantrasyonuna eittir. Zayf bir elektrolit yapsnda olan toksik bir maddenin iyonlamam ekli lipidde znr (hidrofob zellik) ve hcre membranndan difze olabilir. Bu nedenle zayf asit maddeler asit ortamda, zayf bazik maddeler bazik ortamda kolayca difzyona urayabilirler. Salisilik asit, asetil ahsilik asit, benzoik asit gibi zayf asitlerin (pKa'lan 3-4.2 arasnda deiir) kuvvetli asit ortamda (pH 1-3 arasnda) iyonlamam ekillerinin oran %90 iken, pH 7'de bu deer %0.1 civarna der, yani hemen hemen tamamen iyonlarlar. Tersine ani24

lin, aminopirin gibi (pKg'lan 5 civannda) zayf bazlarn iyonizasyon oranlan asit ortamda (pH 3'de) %90 civanndadr. Dier taraftan pK a deerleri 8 civannda olan zayf asit ve baz karakterinde olan maddelerin pH 8'de iyonizasyona dereceleri %50 iken, pH 7'de bu oran byk farkllk gsterir. Pentobarbital gibi zayf bir asit (pK a 8.1), ntral pH'da ancak %9 orannda iyonlam iken, striknin gibi zayf bir bazn (pKa 8.0), %90' iyonize halde bulunur. ok toksik bir maddenin nemli bir ksm, iyonize olmad durumda bile, ok az olan iyonlamam ekli (lipid-solubl), membranlardan nfuz ederek ciddi toksik etkiler gsterebilir. Dier taraftan kuvvetli iyonize maddeler (pralidoksim, parakuat, dikuat gibi) gastrointestinal yoldan nemli derecede absorbe olurlar. Dalm katsays: Toksik maddelerin dalm katsaylan (organik fazdaki znrlk/sudaki znrlk) ile absorbsiyon hzlan arasndaki (birim zamanda absorbe olan madde miktan) iliki derecesi birok aratrmalarla gsterilmitir. Bir maddenin dalm katsaysnn llmesinde fosfolipiddeki karbon zinciri yapsna benzedii iin genellikle oktanol kullanlr. Kloroform/su, eter/su, zeytinya/su gibi dier sistemler de kullanlabilir. Ancak organik zc cinsine bal olarak ayn madde iin farkl dalm katsaylan bulunabilir. Genel olarak, lipidde znrlk membrandan geii kolaylatnr. Ancak bu iliki membran zelliklerine gre farkllk gsterir. Lipidde znrl son derece yksek olan maddeler membran geme yerine, membranda yerlemeye meyillidirler. Ciltte bu zellik grlmektedir. Derinin stratum korneumu su hidratasyonu salayarak lipidde znebilen ve znemeyen maddelere byk ilgi gsterir. Deriden gei iin genellikle dalm katsays 1 civannda olmaldr. Kimyasal maddenin dalm katsays dnda, membrandan geii molekl bykl ve ekli de etkiler. Suda orta derecede znrlk geii kolaylatnr. Ancak suda znrl yksek byk bir molekln ise membrandan geii her zaman ok dktr. Membranlardan Gei ekilleri Toksik maddelerin membranlardan geii balca 4 ana mekanizma ile gerekleir. Pasif difzyon: Bu mekanizma, toksik maddelerin absorbsiyonunda en nemli yol olarak kabul edilmektedir. Kimyasal madde basit di-

25

fzyon olay ile membran geer. Lipidde znen maddeler membranlan daha kolay geer ve membrann dier tarafnda sulu fazda difze olurlar. yonize bileiklerin, membrann lipid ve proteini ile iyonik etkilemeleri nedeni ile difzyonlan zorlar. Ayrca bu geite, toksik madde konsantrasyonunun difzlenecei ortama gre fark da nemlidir. Filtrasyon (Szlme): Membran gzeneklerini dolduran sulu faz iinde znm olan kk molekller (molekl arlklar 100 dalton altnda olanlar) bu gzeneklerden geebilir. Bu olaya "filtrasyon" denir. Filtrasyonu salayan kuvvet osmotik veya hidrostatik basntr. Membran gzenekleri organlara gre deimektedir. rnein bbrek glomerlleri ve kapilerde gzenek byklkleri 40 A civarnda olduundan, molekl arlklar 50 000- 60 000 dalton aras olan maddeler (albuminden kk molekller) membranlan filtrasyonla geebilirler. zel tanma: Basit difzyon veya filtrasyon olay ile membran geemeyen, lipid znrl yksek ve byk molekl arlkl maddelerin hcre membranlann zel bir mekanizma ile getii kabul edilir. Bu gei olaynda enerji gerekiyor ve toksik madde konsantrasyon farkn aabiliyorsa aktif transport denir. Eer membran gei enerji istemiyor ve konsantrasyon engeline kar toksik madde tanamyorsa "kolaylatrlm difzyon" denir. Her iki mekanizmada da olay, toksik maddenin "makromolekler bir tayc" ile birlemesi ve bylece hcre membranlann gemesi eklinde gerekleir. Geiten sonra toksik madde, tayc moleklden ayrlr ve tayc yerine dner. 5florourasilin pirimidin transport sistemi ile; talyumun, demiri absorbe ederek veya kurunun kalsiyum tarafndan absorbe olarak membranlan gemesi zel tanmaya rnek verilebilir. Bu mekanizma, toksik maddelerin absorbsiyonundan ok, eliminasyonlannda daha nemli olmaktadr. Endositoz: Svlar iin pinositoz, katlar iin fagositoz denilen bu zel mekanizmada, hcre membranndan kan uzantlar toksik maddeyi sarar ve hcre iine eker. Yksek mlekl arlkl ve kolloidal maddeler ancak bu ekilde hcre membrann geebilirler. Tersine byk molekllerin ve taneciklerin, hcre membrannn yarlmas ile hcre dna kmasna da ekzositoz denir. 2.2. Balca Absorbsiyon Yollan Solunum Yolu ile Absorbsiyon Ksenobiyotiklerin akcierlerden absorbsiyonu ile sistemik toksisitenin olumas zehirlenmelerde sk grlen bir olaydr. CO zehirlen26

mesi, ileri nedeni ile endstride silikozis, asbestozis gibi meslek hastalklar havada bulunan toksik maddelerin (airborn zehirlerin) akcierlerden absorbsiyonu veya bu organda birikimleri sonucu olmaktadr. Solunum yolu da denilen bu absorbsiyon ekli kimyasal savata (klor, fosgen, Lewisit, Clark I, Clark II, iperit, sarin, tabun) ve baz yerlerde lm infaznn yerine getirilmesinde (hidrosiyanik asit) kullanlan gazlarla nemli olmaktadr. Toksik maddelerin inhalasyon yolu ile absorbsiyonunda, madde uygun koullarda az veya burun (nazofarensken) > soluk borusuna (trakea)> akcierlerde bron ve bronkiyollerden > alveollere kadar gelerek buradan kan dolamna ve lenflere geer. Alveoleri saran membran tabakasnn ok ince olmas ve ok sayda kapiler kan damarlar ile sarlm olmas; ayrca akcier yzeyinin deri yzeyine gre 50 kere daha geni olmas (50-100 m2) birok zehirlerin kolayca sistemik dolama gemesini salar. Solunum yolu ile gaz ve buharlar (sv maddenin gaz faz), aerosol ve tanecikler absorbe olabilirler. Gaz veya buhar halindeki toksik bir madde alveol membrann aarak, ok yaknndaki (alveol membran ile kan daman arasndaki uzaklk 1.5/ptm kadardr) kan damarlarna difze olur. Bu difzyon ok ksa sre iinde gerekleir. rnein bu sre CO 2 iin 5 saniye, oksijen iin 0.2 saniyedir. Genel olarak gaz ve buharlar ksa zamanda alveolerle pulmoner yataktaki kan arasnda difzlenerek dengeye ularlar. Bir gazn kandaki konsantrasyonu, gazn kandaki znrlne baldr. znrlk ise, denge halinde iken gazn: kandaki konsantrasyonu/gaz fazmdaki konsantrasyonu (kan/gaz dalm katsays da denir) oram olarak tanmlanr. Toksik maddenin gaz fazmdaki konsantrasyonu inspirasyon havasndaki ksmi basnc ile llr. Sabit basntaki solunumu (inhalasyonu) srasnda, arteriyal kandaki gazn basnc, darya verilen soluk havasndaki (ekspirasyon havas) gaz basncna yaklar. Bu nedenle toksik gazn kana giri hz da kandaki znrlne baldr. Eer kan/gaz dalm katsays yksekse toksik maddenin kandaki ksmi basncn ykseltmesi iin daha ok maddenin kana gemesi gerekir. Bu nedenle kandaki znrl yksek olan maddelerin alveol/kan dengesine ulamas iin daha uzun sre gemesi gerekir. Bir rnekle aklarsak, kloroform gibi kan/gaz katsays yksek (15) olan bir toksik buharn dengeye ulamas iin en az 1 saat gerekirken, etilen gibi kandaki znrl az (0.14) olan bir gaz 8-12 dakikada dengeye ular. Aerosol ve taneciklerin (kat veya sv) solunumla absorbsiyonu da gaz ve buharlardan farkl olarak birok faktrlere baldr. Tanecik-

27

lerin bykl, koaglasyonu ve sedimantasyonu, elektrik yk ve difzyon zellikleri bu parametrelerin banda gelir. Ayrca solunan havann hz ve yn deiiklikleri de etkiler. Solunum sisteminin koruycu zellii (solunum yolunu kaplayan mkz yatak, tysel siliya ile ilgili mekanizma) solunum yolundaki toksik maddenin %80'inin akcierlerden uzaklatnlmasn (klerensini) salar. Genel olarak aplan 5 pm'den byk tanecikler burun ve yutak boluunda (nazofarenks blgede) toplanr. 2-5 pim byklndeki tanecikler akcierde bronkiyollerde (trakeabroniyal blgede) toplanr. Ancak taneciklerin nemli bir ksm mkoz yataktaki tysel mekanizma ile solunum yolunda bertaraf edilir. Nazal (burun) bolukta geici olarak toplanan veya glottise hareket eden tanecikler daha sonra gastrointestinal yolla absorbe olabilirler. 1 pim ve daha kk tanecikler ise akcierin alveollerinden sistemik dolama geebilirler veya alveoler makrofajlar tarafndan uzaklatnlrlar (ekil 2).

Inhaiasyon

ekil 2: Kimyasal maddelerin inhalasyon yolu ile absorbsiyon ve dalm yollan

28

Airborn zehirlerin alveoler yzeyden veya st solunum yollarndan absorbsiyonu ile toksik etki ortaya kar. Dier taraftan gaz, buhar ve tanecikler st solunum yollarnda birikerek irritan etki gsterebilirler. Silikat, asbest ve kmr tozlarnn bu ekildeki birikimleri ile kronik fibrozis oluur. Fagositoz olay akut zararlar nledii halde kronik toksisiteye engel olamaz. Solunum yolu ile absorbsiyonda pinositoz daha nemlidir. Akcierler metabolik aktivitenin grld bir alan olmasna karn, detoksikasyon mekanizmasnda ok nemli deildir. Ancak akcier birok gaz ve buharlar iin giri organ olduu kadar atlm organ olarak da rol oynar. Anestezik gazlarn ve etil alkoln pulmoner yolla atlmas en iyi rnektir. Zehirlerin solunum yolu ile absorbsiyonu yakn evremiz iin nem tar. Kat ve sv yaktlarn yanmas ile bacalardan, tat aralarnn egzoslanndan kan eitli kimyasal maddeler arasnda aerozol eklinde birok toksik maddeler bulunmaktadr. Bunlar arasnda deney hayvanlarnda kuvvetli kanserojen etkileri gzlenmi olan 3, 4- benzpiren gibi aromatik hidrokarbonlar havada serbest veya katran taneciklerine adsorbe olmu ekilde bulunurlar ve inhalasyon yolu ile insan sal iin zararldrlar. Deri Yolu ile Absorbsiyon (Perkutan yol) nsan ve hayvanlarn ksenobiyotiklere maruz kalma yollarndan en nemlisi deri, kompleks, ok katl bir dokudur. Yetikin bir erkek derisi ortalama 2 m2 ye yaklaan bir yzeye sahip olup, vcut arlnn %20'sini oluturur. Embriyolojik olarak ektodermden gelen epidermis ile mezodermden gelien dermi (veya corium) skca yaparak deriyi olutururlar. Bu tabakalar deri alt ya dokusu (panniculus adiposus) olan subcutis zerinde otururlar. Epidermis cansz ve en stte bulunan boynuzsu kat (stratum corneum) ile canlln kaybetmemi esas kat (stratum germinativum) denilen hcre tabakalarn ierir. Dermii oluturan asl elemanlar ise burada yaygn olarak bulunan kollagen lifler, elastik lifler ve retikulum lifleridir. Ayrca deri ekleri denilen ya ve ter bezleri, kl foliklleri ve kllar ile kan damarlar epidermiste bulunurlar. Deri, birok iyon ve sulu zeltiler iin olduka geirgen olmayan bir membrandr. Ancak birok gaz, sv ve kat haldeki kimyasal maddeler az veya ok deriden absorbe olabilirler ve sistemik toksik etkilerini gsterebilirler. Tarm iilerinde bu ekilde zehirlenmelere ok 29

rastlanmaktadr. rnein, paration deri yolu ile ok toksik olan (deri yolu, LD 50 : 20 mg/kg) bir insektisittir. Uygulama srasmda kazaen cilt ile temas eden parationun, deri yolu ile absorbe olarak insanlarda akut zehirlenmelere ve lmlere yol at bilinmektedir. Paration gibi birok organik fosfat yapsndaki insektisitler ve sinir gazlan (sarin, tabun), lewisit, fenol ve trevleri, striknin, nikotin gibi alkaloidler, CC14, radyoaktif izotoplar, siyanr iyonlar deri yolu ile absorbe olurlar. Toksik bir maddenin cilt yolu ile absorbsiyonu ya epiderm hcreleri, ter bezleri, ya bezlerinden birini gemesi veya kl foliklleri iine girmesi sonucu oluur. Perkutan absorbsiyon, kimyasal maddenin derinin d yzeyinden itibaren, kaln boynuzsu tabakay, epidermisin keratinize ve korneum tabakalarn geerek sistemik dolama girmesi demektir. Bu nedenle toksik maddenin deri yolu ile absorbsiyonunda birok hcre tabakalarn gemesi gerekir. Epidermis birok doku katlarm ierir ve kalnl vcut blgelerine gre 0.15 mm (gz kapaklan) ile 0.8 mm (el ayas) arasnda deiir. Bu doku kimyasal maddelerin penetrasyon ve absorbsiyonu iin bir engel (barier) oluturur. Cildin absorbsiyon yeteneini asl azaltan tabakas, stratum korneum ile epitel tabakas arasnda bulunan ince bir tabakadr. Ancak bu tabakann ortadan kalkmas ve epidermisin synk, yara, yanma gibi durumlarda tahrip olmas sonucu ciltten ileri derecede absorbsiyon olabilir. Stratum korneum genellikle 8-16 kat st ste dizilmi yasslam ve keratinize hcrelerden olumutur. Keratin slfidril gruplarnca zengin olan bir proteindir ve deride bu l hcreler suyu kuvvetle absorbe ederek derinin nemli ve yumuak olmasn salarlar. Stratum korneum aynca lipidce zengindir ve bylece cildin yal tabakasnn (sebum) su tutmasn kolaylatnr. Cilt uzun sre su ile temas ederse, stratum korneum ierek hidrofilik maddelere geirgenlii artar. Derinin dier iki blm (dermi ve subkutan doku) absorbsiyona kar fazla dayankl deillerdir. Bu nedenle d epitel tabakasn geen bir madde, bu dokulan kolayca geerler. Dermi tabakas kan damarlan ile beslenmitir. Subkutan doku ise lipidce zengindir. Ter ve ya bezleri, kl ve kl foliklleri epidermis tabakasnda bulunur. Bu folikller cilt yzeyine kadar uzand iin absorbsiyonda etkin olabilirler. Blgelere gre, cildin geirgenlii stratum korneumun kalnlna, kl ve kl folikllerine alan ya bezlerinin skl gibi nedenlerle de-

30

imektedir. evresel maruziyetin ok olduu durumlarda ba, boyun ve koltuk altndan absorbsiyon fazla olmaktadr. Baz kimyasal maddelerle yaplan deneylerde, geirgenlik insanda en fazla stratumda, en az ise ayak ve topukta saptanmtr. Deri yolu ile absorbsiyon ounlukla basit difzyonla gerekleir. Kimyasal maddelerin pH, iyonizasyon derecesi, molekl bykl, lipid ve sudaki znrl gibi faktrler perkutan absorbsiyonda nemlidir. Genel olarak gazlar epiderm dokulardan kolayca geerler. Svlar biraz daha g, suda ve lipidde znmeyen kat maddeler ise hemen hemen cildi geemezler. Cilt salglarnda znebilen kat maddeler, uygun zclerle cilt ile temas ettiinde absorbe olabilirler. Lipidde znen birok maddeler ise (Vitamin D, vitamin K, hormonlar, striknin, nikotin gibi) ciltten kolayca absorbe olabilirler. Genel olarak apolar maddeler iyonik maddelere gre ciltten daha ok geerler. zcler iinde en zarar verenleri sabun ve deterjan zeltileridir. Organik zcler genellikle yksek konsantrasyonda cildi etkiledikleri halde, deterjanlann %1'lik zeltileri bile kat bir maddenin insan epidermisinden geirgenliini arttrrlar. Organik zclerden metanol, aseton, eter, hekzan ve kloroform/metanol veya eter/etanol gibi zc karmlar cilde zarar verirler. Bu zcler cilt lipidlerini ve proteolipidleri ekstrakte ederek, cilt permeabilitesini arttrrlar. Dier taraftan yksek alkoller, esterler, zeytinya ise cilde nemli derecede zarar vermezler. Tersine, zdkleri maddelerin geirgenlik hzn dnrler. Lipidde znen toksik maddelerin (paration gibi) cilde uygulandktan ksa bir sre sonra (15 dakika gibi) sabun ve su ile ciltten uzaklatnlamad gzlenmitir. Kimyasal maddenin ciltten absorbsiyonu zamana baldr. Bunlardan yararlanarak bir maddenin ciltten absorbsiyon hz bulunabilir. Deri yalnzca bir absorbsiyon yolu deildir. zellikle yava absorbe olan maddelerin biyotransformasyona urad ilk yerdir. Deride biyoaktivasyon deri karsinojenezisinde nemlidir. Gastrointestinal Yolla Absorbsiyon Toksik maddelerin absorbsiyonunda gastrointestinal sistem nc nemli yoldur. Birok evre kirleticileri besin zinciri ile bu yoldan absorbe olurlar. Ayrca an dozda ila alarak intihar eklinde zehirlenmelerde de oral yol kullanlmaktadr. Dier taraftan ocuk zehirlenmelerinde, gastrointestinal yol yine nemlidir. Alveollere ulaamayan airborn zehirler de sindirim sistemine geebilirler. Az boluu ve rektum daha ziyade farmakolojide ila uygulamas iin kullanlan yol31

lardr. Bu nedenle oral olarak uygulanan toksik maddeler iin mide ve barsak yolu ile absorbsiyon nem tamaktadr. Sindirim yolu tek katl silindirik epitel hcreleriyle kapl olup, ounlukla mkz sv ile korunmutur. Dolam sistemi barsa ok yakndan sard iin barsak epitelinden geen toksik maddeler kolayca kapilerlere geerler, mide ve barsaktan venz kana geen madde, hepatik portal vene ve oradan da detoksikasyon iin karaciere ular. Deri ve akcierden kan dolamna geen maddeler ise detoksikasyon iin daha kark yollan izlerler. Barsaktaki absorbsiyonu etkileyen en nemli zellik, mukoza zerindeki villus ve villuslar zerindeki tek katl silindirik hcrelerin lumene bakan yznde mikrovillus denilen kntlardr. Bylece ince barsan yzeyi villuslarla 600 kere artm (120 m 2 ) olmaktadr. Barsaktan absorbsiyon, gastrointestinal sistemde en etkin yol olmakla beraber, zellikle toksik maddenin uzun sre midede kalmas durumunda mideden de absorbsiyon olur. Gastrointesinal yolun pH's blgelere gre byk deiiklikler gsterir. Mide pH's 1-3 arasnda iken barsak pH's 6'dr. Bu ise iyonik maddelerin absorbsiyonuna byk etki gsterir. Lipidde znen ve iyonlamam maddelerin, pasif difzyonla absorbsiyonlan bu nedenle snrlanmtr. Genel olarak pK a 'lan ile ilikili olarak iyonlamam maddelerin absorbsiyonu daha fazladr. Anilin, aminopirin gibi zayf bazlar, barsaklardan salisilik asit, benzoik asit gibi zayf asitlere gre daha ok absorbe olurlar. Tersine zayf asitler ise mideden daha kolay absorbe olabilirler. rnein zayf bir baz olan anilin (pKa~5) mide pH'snda hemen tamamen iyonize iken, barsaktaki iyonizasyonu ok dk (%10 orannda) olduu iin barsaktan absorbsiyonu gerekleir. Tersine zayf bir asit olan benzoik asit (pK a ~4), midede daha az iyonize olduu iin (%1 orannda) mideden absorbe olur (Henderson-Hasselbach eitliine baknz). Baz toksik maddeler aktif tanma mekanizmas ile barsaktan absorbe olurlar. rnein 5- bromourasil kendisine kimyasal yapca benzeyen purin sistemi ile, kobalt ise demir ile aktif tanma ile absorbe olur. Bakteri endotoksinlerinin, 300 A byklnde olan azo boyar madde taneciklerinin, pinositoza benzer olayla barsaktan absorbe olduklar dnlmektedir. Gastrointestinal yolla absorbsiyonda toksik maddenin zc iinde olmas gereklilii aktr. Ayrca maddenin tanecik bykl,

32

organik zc cinsi, emlsifiyann zellii, gastrointestinal sistemdeki mikroorganizmalar, pH durumu absorbsiyonu etkileyen faktrlerdir. Barsak motilitesi ve muhtevas, besin scakl, besinle birlikte alnp alnmama durumu, gastrointestinal salg durumu da toksik maddenin absorbsiyonunda etkindirler. Alkol, nitrogliserin ve baz steroid yapsndaki kimyasal maddeler yeteri derecede azda bekletildiklerinde az mukozasndan absorbe olabilirler. Oral olarak uygulanan maddenin toksisitesi, dolu veya bo mideye verilmesine gre deimektedir. Kimyasal madde diyetle etkileip daha toksik bir rne paralanmad durumlarda; gavaj ile (dorudan bo mideye verilmesi) verildiinde daha toksiktir. Fenotiyazin grubu trankilizan bir ila olan Dvcyrazine ile hayvanlarda yaplan aratrmada, ilacn a hayvanlarda toksisitesinin daha dk olduu grlmtr. Yaplan analizde Dixyrazine %60'nn diyet iinde daha toksik rnlere bozunduu anlalmtr. Tetrasiklinlerin, besinlerdeki Ca++ iyonlan ile kompleks oluturarak absorbsiyonu zorlarken, kurunun absorbsiyonu artar. Enterohepatik devir: Kimyasal maddeler barsaktan absorbe olduktan sonra ya lenf sistemine veya portal ven ile karaciere giderler. Orada ksmen veya tamamen biyotransformasyona uradktan sonra sistem dolama geerler. Baz ksenobiyotiklerin ise karacierden safraya itrah olduklar bilinmektedir. Bylece toksik madde tekrar barsak>karacier>safra>barsak olmak zere enterohepatik dolam denilen bir devir iinde dolaarak uzun sre maddenin kanda kalmas salanr. Kimyasal madde karacierde biyotransformasyona urayarak metabolit veya konjugat eklinde barsaa safra yolu ile dndkten sonra tekrar portal dolama geer. Olay kimyasal maddenin dier mekanizmalarla atlmasna kadar devam eder. DDT, aldrin, dieldrin ve ve metoksiklor gibi klorlu hidrokarbon yapsndaki insektisitlerin deney hayvanlarnda enterophepatik dolama girdii gsterilmitir. Bu mekanizma sonucu toksik maddenin metaboliti (rnein DDT'in metaboliti DDE) balca feeste grlr. Enterohepatik dolam, karacier iin toksik olan maddelerin bu organdaki toksisitelerinin artmasna neden olur. Bu ekildeki toksik madde veya ilalarn dier yollarla verilmesi ile karacierdeki toksisiteleri azaltlabilir. Farmakolojide bunun uygulamasna rnek olarak, ksa etkili tiyopental verilebilir. Bu ilacn intrevenz tatbiki ile hepatotoksik etkisi nlenmektedir.

33

2.3. Absorbsiyon Hz Zehirlerin absorbsiyon hzlan, zelliklerine ve giri yollarna gre farkllk gsterir. Baz zehirler balca oral yolla (rnein DDT) etkili olurken, baz zehirler yalnzca inhalasyon (CO gibi), bazlar da hem inhalasyon ve hem de deri yolu ile (HCN gibi) etkili olmaktadrlar. Ayn toksik maddenin eitli yollardan absorbsiyonu sonucu oluan toksik etkisi intravenz, inhalasyon, intraperitonal, subkutan, intramuskuler, intradermal, oral ve cilt yolu srasnda olmak zere azalr. Toksik maddenin eitli yollara gre letal dozlar arasndaki farkllk absorbsiyon hzlar hakknda bilgi verebilir. rnein deri yolu ile letal dozu, inhalasyon yoluna gre 10 katndan veya daha yksek olan bir toksik maddenin inhalasyon yolu ile daha kolay ve hzla absorbe olduu anlalr. Bu durumda, deri yolu o zehir iin engel (barier) olarak dnlebilir. Dier taraftan kimyasal maddenin giri yoluna gre toksisitesi, o toksik maddenin fiziksel durumuna ve kullanma ekline gre de deiir. rnein DDT saf kimyasal bir toz (kristal) olarak hemen hemen deri yolu ile absorbe olmazken, uygun bir organik tayc (kerozen, dimetilftalat gibi) ile uygulandnda, deriden de nemli miktarda absorbe olabilir. Havada, aplan 5 jrc (mikron, mikrometre) den byk tanecikler eklinde bulunan toksik maddeler, inhalasyon yolu ile hemen hemen sistemik etkilerini gstermezler. Apolar ve iyonize olmam toksik maddelerin absorbsiyon hzlannn basit difzyon iin geerli olan Fick difzyon yasas na uyduu kabul edilir. Kural olarak, toksik maddenin uygulama yerindeki konsantrasyonunun absorbe olan konsantrasyonundan ok yksek olduu kabul edilir ve bu nedenle ihmal edilebilir. Bu kabule gre membranda difzyon sabiti (K): ^ ' olarak ifade edilir. C toksik maddenin konsantrasyonu, d A: absorbsiyonun olduu yzeyin alan, d: membrann kalnldr. Bu eitlik, absorbsiyon hznn (V: Birim yzeyden birim zamanda absorbe olan madde miktan) ifadesinde kullanlrsa: A= K m C v D. eklinde daha uygulanabilir ekle dntrlm IL K=

olur. (Km toksikan iin kullanlan taycnn dalm katsaysn, Cv: absorbe olan maddenin konsantrasyonunu, Dm:maddenin stratum korneumdaki difzyon sabiti, d: membran kalnln gstermektedir). Bylece bir ksenobiyotiin absorbsiyon hz dalma katsays ve

34

madde konsantrasyonu gibi kontrol mmkn iki d faktrle, difzyon sabiti ve deri kalnl gibi iki biyolojik faktre baldr. rnein insan derisinin geirgenlii (permeabilitesi) lxlO~6 cm/st (saat) ile 5xlO"2 cm/st arasnda deiir. Bu deiiklikler, absorbsiyonun sabit (devaml) olduu halde geerlidir. Kinetik olarak incelendiinde absorbsiyon kinetii, birinci-, ikinci- ve nc derece kinetiklerinden sapmalar gsterebilir. Birinci derece kinetiine gre, absorbsiyon sabiti (K) ile yanlanma sresi (t / 2 : uygulanan dozun yansnn absorbe olmas iin geen sre) arasnda: K= 0.693M/2

gibi basit bir iliki vardr. Burada K birim zamanda

konsantrasyondaki % deime olarak ifade edilmektedir Absorbsiyon hz trlere gre fark gsterdii gibi, ayn trde absorbsiyon yolu ve yerine gre de farkllklar gsterecei doaldr. 2.4. Dalm, Depolanma ve Translokasyon Kimyasal bir madde plazmaya absorbe olduktan sonra vcut iinde dalma urar. Bu dalm olduka hzl olmakla beraber, kimyasal maddenin hcre membranlanna geme yetenei, vcut komponentlerine olan ilgisine (affinitesi) bal olarak deiir. Buna gre baz zehirler hcre membranlann geemezler ve bu nedenle snrl dalmlan vardr. Bunun yamnda molekl arlklan kk (50 daltondan aa) suda znebilen molekller ve iyonlar vcut svsnda dalabilir ve membran gzeneklerinden geerler. Lipidde znen molekller ise membranlan difzyonla geebilirler. Byk polar molekller ise ancak zel tama mekanizmalan (aktif transport gibi) ile geebilirler. Vcut iinde dalm srasnda zelliklerine gre vcudun belirli yerlerinde birikirler (kmlasyon). Bu birikme toksik maddenin blgede spesifik bir ekilde balanmas veya yadaki znrl sonucu olabilir. Toksik madde birikim yerinde inaktif olup biyolojik etki gstermiyorsa, bu birikim yeri depolanma yeri demektir. Toksik etkinin grlmesi iin toksik maddenin depo yerinden serbest hale geerek eski yerine ulamas gerekir. rnein kurun kemik dokusunda, kemik yaps iinde yer alarak inaktif ekilde depolanr. Toksik etkisini ancak serbest kurun iyonu (Pb"1"1") halinde kana geerek gsterir. Birikim yerinde (bal toksik madde ^=== serbest toksik madde) arasnda bir denge varsa birikim yeri ayn zamanda etki yeridir. 35

Vcut Svlarnda Dalm Toksik maddelerin dalmnda, vaskler svnn nemi fazladr. nsan plazmas, total vcut arlnn %4'n, kan hacminin ise %53'n oluturur. Vcut arlnn %13' interstisyel (hcre aras) sv, %41'i intra selller (hcre ii) svdr. Toksik madde yalnzca plazmada dalabilir, bu durumda vaskler doku iinde yksek konsantrasyona ulaabilir. Dekstran, rnein yalnz plazmada dalr. Antipirin ve alkol tm vcut svsnda, rodanr (SCN"), bromr ve klorr iyonlar ise ekstraselller svda dalrlar. Lenf sistemi ile tanma o kadar nemli deildir. Ancak hem lenf ve hem de eritrositlerle tanan ksenobiyotikler baz durumlarda etkin rol oynarlar. Plazma Proteinlerine Balanma Plazmada ilalarn ve toksik maddelerin tanmas plazma proteinleri (zellikle albuminlerle) balanmas sonucu oluur. Toksikolojide ilgin bir durum, birok toksik maddeler kimyasal zellikleri asndan "inert" olduklar halde, organizmada birok biyolojik molekllerle reversibl (tersinir) olarak balanabilirler. Plazma proteinlerinden en yksek oranda bulunan albumin, ok sayda eitli maddeleri balayabilir. Birok endojen ve ekzojen maddelerin birikimleri ve tanmalarnda rol oynar. Kalsiyum iyonu, bilirubin, Vitamin C, tetrasiklinler, uzun zincirli ya asitleri, salisilatlar, histamin, tiroksin, barbitratlar rnek verilebilir. Dier plazma proteinlerinden a- ve P-lipoproteinler lipidde znen maddelerin (kolesterol, steroid hormonlar, baz ksenobiyotikler), (3- globulin demirin, seruloplazmin bakrn vcut iinde dalmasnda nem tarlar, y globulinler ise spesifik olarak antijenlerle etkileirler. Genel olarak toksik maddeler proteinlerle veya dier biyomolekllerle ktlelerin tesiri kanununa uyarak balanrlar: k, Toksik madde (serbest) + protein ^ "" balanm toksik madde k2 Burada k, kimyasal maddenin proteinle balanma (assosiyasyon sabiti), k2 ise ayrma (dissosiyasyon sabiti) hzn gstermektedir, kz/k ise dissosiasyon sabiti (Kdiss) olup, ne kadar kkse proteintoksik madde balanmas o kadar dayankl demektir. Reversibl olmayan balanmada (kovalent bala), protein-toksik madde bann koparak maddenin serbest hale gemesi hemen hemen

36

imknszdr. Polisiklik aromatik hidrokarbonlann karsinojen metabolitleri (epoksitler gibi) ile doku proteinlerinin balanmas irreversibl balanmaya rnektir. Plazma proteini ile balanan bir molekl, dolam sisteminde bir baka biyomoleklle veya doku komponentiyle birleinceye kadar hareket eder. Ancak bu yeni balanmann Kdiss sabiti daha kk olduunda protein-toksik madde ba kopabilir. Ksenobiyotiklerin canl organizmadaki molekllerle oluturduklar balar kovalent, iyonik, hidrojen ba, Van der Waals kuvvetleri veya hidrofobik etkilemeler eklinde olabilir. la ve toksik maddelerin plazma proteinleri ile balanma dereceleri (Kdiss sabitleri) farkldr. Antipirin hi balanmazken, sekobarbitalin %50'si, tiroksinin %99.9'u proteine balanabilir. Plazma proteinleri asidik (fenil butazon gibi), bazik (imipramin gibi) ve ntral (digitoksin) bileikleri balyabilir. Kimyasal maddelerin proteinlere balanmas toksikolojide ila etkilemeleri asndan nemlidir. Plazma proteinine balanm bir ila (rnein antidiyabetik ila-albumin) biyolojik etkisini gstermez. Ancak proteine daha sk balanabilen (Kdiss daha kk) dier bir ila (sulfonamid gibi) verildiinde, nceki ilac serbest hale geirir ve bu ilacn iddetli etkisi toksik olay olarak (antidiyabetik ilala hipoglisemik koma) ortaya kar. la olmayan ksenobiyotiklerden bir insektisit olan dieldrin %99 orannda plazma proteinleri ile balanr. lalarla grlen etkilemeler dier kimyasal maddelerle de grlebilir. Organlarda Birikme Karacier ve bbrek, birok toksikanlan dier organlara gre daha ok balama zelliine sahiptirler. Bu organlarn, toksik maddeleri kandan aktif transport veya proteinle balayarak uzaklatrdklar zannedilmektedir. Karacier ve bbrekde birikme: Bu iki organ birok ksenobiyotiklerin birikim ve etki yeridir. Karacierin sitoplazmasnda bulunan bir proteinin (ligandin) birok organik asitlere affinitesi olduu gsterilmitir. Bu protein ayrca karsinojen azo boyalarn ve kortikosteroidleri de balar. Bbrek karacierde bulunan "metallothionein" kadmiyum ve inkoyu deiik oranlarda balayan bir proteindir.

37

Ya dokusunda birikme: Lipidde znen maddeler doal olarak bu zellikleri nedeni ile ya dokusunda birikirler. Klorlu hidrokarbon yapsndaki insektisitler (DDT), klorobifeniller balca yal dokularda toplanrlar. Etkilerini ise kanda gsterirler. iman kiilerde daha yksek konsantrasyonda biriken bu maddelerin, enerji ihtiyac halinde yan ok fazla kullanlmas srasnda, kana mobilize olmalar ile iddetli toksik etki ortaya kabilir. Kemikte birikme: Birok toksik maddeler rnein floriirler, kurun, stronsiyum, radyum, tetrasiklinler kemik dokusunda birikirler. Baz maddeler in (kurun ve tetrasiklinler) kemik sadece bir depo grevi yapmaktadr. Florr (F"), kurun ve stronsiyum iyonlar (Pb" ve Sr") kemik yapsn oluturan hidroksiapatitteki hidroksil (OH") ve kalsiyum iyonlar (Ca^) ile yer deitirme mekanizmas ile kemikte birikmektedirler. Bylece rnein kurun balanm olarak kemikte inaktif iken, florr toksik etkisini kemik dokusunda gsterir. Radyoaktif stronsiyum ve radyum a-radyasyonu nedeni ile kemikte osteosarkomlara neden olurlar. Dier dokularda birikme: Toksik maddeler zelliklerine gre daha spesifik dokularda birikebilir. rnein bipiridilyum yapsnda bir herbisit olan parakuat, akut zehirlenmelerde balca akcierde toplanarak toksik etkisini bu organda gsterir. Arsenik slfidril gruplarna ilgi gsterir, bu nedenle keratince zengin dokularda (trnak, sa, kl), iyot ve iyodrler tiroid bezinde birikirler. Kan dolamndaki baz toksik anorganik iyonlar (arsenik, kadmiyum ve kurun iyonlar gibi) ve pnitroanilin eritrositlerde lokalize olurlar. Karbonmonoksit zellikle kandaki hemoglobin (Hb) ile kompleks oluturarak kanda birikir ve toksik etkisini bu ekilde gsterir. Toksik Maddelerin Yeniden Dalm Vcuttaki toksik maddelerin birikim yeri zamanla deiebilir. k toplanma yeri, bu alandaki kan akmnn fazla olmas, dokunun toksik maddeye kar olan yksek permeabilitesi ve toksik maddenin hemen uygun bir balanma blgesine (protein, doku komponenti veya uygun baka bir biyomolekl) gelmesi ile ilgilidir. Kimyasal madde bu iki balanma blgesinden zamanla daha az kan akm olan fakat daha ok birikme imkn olan blgelerde dalabilir (translokasyon). Anorganik kurun birikimi ve dalm buna en iyi rnektir. lk absorbsiyonda kurunun nemli bir ksm hemen eritrositlerde, karacier ve bbreklerde toplanr. ki saat iinde karacierde %50'si toplanr. Bir ay kadar sonra ise, kurun yeniden dalarak, kemik dokusundaki kristal yapda 38

C a " ' un yerini alarak birikir. Bylece absorbe olan kurunun %90' kemikte toplanm olur. zel Biyolojik Engeller Organizmadaki baz sistemler, yabanc kimyasal maddelerin dalmn bloke ederek, hayati nemi olan organlara zarar vermesini engellerler. Kan beyin engeli ve kan-serebrospinal engel iki nemli sistemdir. Kan-beyin engeli birok toksik maddelere kar permeabilitesi (geirgenlii) olduka az bir sistemdir. Bylece birok zehirlerin toksik miktarda merkezi sinir sistemine (MSS) gemesi nlenmi olur. Kan-beyin engelinin etkinlii beynin blgelerine gre deiir. rnein korteks, beyin epifizi, hipofizin arka lobu beynin dier ksmlarna gre daha geirgendir. Genel olarak vcudun dier hcrelerinden geemeyen maddeler de beyine giremezler. Ancak serbest toksik maddeler (plazma proteinlerine balanmayan) zellikle lipidde znenler MSS'ye girebilirler, yonize maddeler ise kan beyin engelini aamazlar. Kuaterner amonyum bileikleri gibi tamamen iyonik maddeler (2- PAM gibi) rnek verilebilir. Organik metal bileikleri +2 (metil cva, trimetil kurun gibi) anorganik metal iyonlarna gre (Hg , Pb+2 gibi) beyine ok daha kolay nfuz ederler. Kan-beyin engeli beyin kapileri; kan-serebrospinal sv engeli ise pleksuslar evresinde bulunduu kabul edilen hipotetik sistemlerdir. Kan-beyin engeli yeni doanda henz tam gelimemitir. Bu nedenle bebekler toksik maddelere kar daha duyarldrlar. Yeni domu sanlarda, rnein morfinin yetikinlere gre 3-10 kere daha toksik olmas, organik kurun bileiklerinin ensefalomiyelopati yapmas bu ekilde aklanmaktadr. Toksik Maddelerin Plasentadan Geii Plasental engelin, zararl maddelerin anneden fetse gemesini engelledii kabul edilmektedir. Gerekte plasentann fets beslemesi, maternal ve fetal gaz alveriini salamas, hormonal dzenlemeyle hamileliin devamn etkilemesi gibi nemli fonksiyonlar vardr. Fetsn gelimesi iin gerekli birok hayati maddeler (vitaminler, aminoasitler, baz ekerler gibi), konsantrasyon engeline kar zel aktif 39

transport sistemi ile plasentay geerler. Halbuki birok toksik maddeler plasentay basit difzyon olay ile geerler. Birok ksenobiyotikler yannda virsler (kzamkk virs gibi), hcresel patojenler (sifliz mikrobu), antikor globulinleri ve hatta eritrositler fetse ulaabilirler. Genelde, ksenobiyotiklerin basit difzyonla membran geiini etkileyen faktrler plasenta iin de geerlidir. Basit difzyon mekanizmas ile plasentaya geen toksik maddelerin difzyon hzlan lipidde znen maddeler iin daha yksektir. Plasentann toksik maddelere kar koruyucu zellii baz faktrlere gre deiim gstermektedir: 1) Plasentadaki biyotransformasyon mekanizmasnn farkll; 2) Plazma ile protein konsantrasyonu fark nedeni ile plasentann toksik maddeyi balama kapasitesinin dkl; 3) Fets karacierinin baz ksenobiyotikleri konsantre etmemesi. Bu nedenlerle, baz maddeler anne plazmasna gre daha az, bazlar ise daha ok miktarda fets plazmasnda bulunur. rnein kurun fets beyninde anne beynine gre daha ok biriktii halde, difenilhidantion fets plazmasnda daha dk konsantrasyonda bulunur. 2.5. Atlm (Itrah, Eliminasyon) Absorbsiyon ve dalma urayan zehirler, metabolizmalar sonucu eitli yollardan organizmay terkederler. Bbrek en nemli atlm (trah, eliminasyon) yoludur. Birok toksik madde biyotransformasyonla polar metabolitler haline dnerek idrarla atlrlar. rnein benzen, fenol metabolitinin konjugat halinde DDT ise polar metaboliti olan DDA (diklorodifenil asetik asit) eklinde atlr. Bbrek dnda baz toksik maddeler safra yollan (DDT ve kurun iin nemli atlm yolu) ile de atlrlar. Akcierler, gaz ve buharlar iin (etil alkol, asetaldehit, CO gibi) nemli bir atlm yoludur. Tkrk, ter, gz yalan ve st de ksenobiyotiklerin ikinci derecede fakat baz toksik maddeler iin nemli (rnein amfetaminlerin tkrk bezi ile, kanserojen aflatoksin metabolitlerinin stle atlmalan) olan atlm yollandr. drarla Atlm (Renal Atlm) Bbrekler en nemli atlm organdr. zellikle polar ksenobiyotikler ve lipofil ksenobiyotiklerin polar (hidrofil) metabolitleri idrarla atlr. Kimyasal maddeler bbreklere kan ile znm olarak veya proteinlere balanm olarak tanrlar. drar oluumunda ilk basamak glomerular filtrasyonla olur. Molekl arl 60000 daltondan byk olan veya proteinlere balanm olan maddeler, aplan 70-100 A o olan glomerl gzeneklerinden geemezler. 40

Bbreklerin ikinci nemli fonksiyonu tubler reabsorpsiyondur. Glomerllerden szlen toksik bir madde fizikokimyasal zelliine bal olarak tubler lmende kalr veya idrarla atlr. Hcre membranlarndan gei prensiplerine gre, polar maddeler ve iyonlar idrarla atlrken, lipid/su dalm katsays yksek (hidrofob, lipofl) maddeler tubler reabsorbsiyona urarlar. Daha nce grdmz gibi bir molekln iyonlama derecesi o maddenin pKa deeri ile znd ortamn pH sna baldr (Henderson Hasselbach eitlii). Bu nedenle yksek idrar pH'snda zayf asitler, dk idrar pH'snda ise zayf bazlar daha kolay atlacaktr. Akut zehirlenmelerde atlm hzlandrmak iin, idrar pH's toksik maddenin zelliine bal olarak asitletirilir veya bazikletirilir. Bbreklerle atlm mekanizmasnda nc bir yol da tubler sekresyondur. Filtrasyona gre daha az nemli olmakla beraber, baz organik asitler, slfat ve glukuronid konjugatlan, kuvvetli organik bazlar aktif difzyon mekanizmalar ile plazmadan idrara geerler. drar pH'snda (pH:6) kuvvetli iyonize olan zayf organik asit ve bazlar ise pasif difzyonla (pasif