143E JAARGANG NR 11 OKTOBER 2016

Innovatiediabetesbehandeling iswenselijk, maar complexDe afgelopen jaren zijn er diverse nieuwe medicijnen aan het arsenaal van de

behandeling van type 2 diabetes toegevoegd, met ook nieuwe werkingsmechanismen.

Toch blijft er behoefte aan andere en betere medicijnen. Afgevaardigden van

de kliniek, Industrie en academic beschouwen de huidige behandeling en de

innovaties voor de toekomst. De mogelijke aangrijpingspunten zijn talnjk, maar

niet alles is even kansrijk.

153E JAARGANG | NR 11 OKTOBER 2016

Prof. dr. Cees Tack2007- hedenHoogleraar Interne GeneeskundeRadboudumc Nijmegen

1998- hedenStaflid Interne GeneeskundeRadboudumc Nijmegen

1997Promotieonderzoek 'Cardiovasculareffects of insulin. Studies in normaland insulin resistant subjects' -Radbouduniversiteit Nijmegen

Prof. dr. Hans Jonker2010 -hedenHoogleraar in de regulatie vanhet metabolisme bij de afdelingKindergeneeskunde UMC Groningen

Drs. Everdien Derksen2013- hedenMedical Lead Cardiovascula'ir enMetabool - AstraZeneca Nederland

2007-2013Manager Clinical Research TeamAstraZeneca

2002AfgestudeerdBewegingswetenschappen, VI)Amsterdam

Maarten Kok2014 - hedenMedical Science Liaison, AstraZeneca

2007Afgestudeerd BiomedischeWetenschappen, Universiteit Leiden

Rond de ziekte hangt een zweem van tragiek.' Cees Tack,hoogleraar interne geneeskunde aan het Radboudumc met

bijzondere aandacht voor diabetologie, schetst de wijzewaarop naar type 2 diabetes en de behandeling wordt

gekeken. 'Vanwege de relatie met leefstijl klinkt in het hebben vande ziekte iets door van eigen schuld, dikke bult, terwijl er ook eenbelangrijke relatie met aanleg is en andere ziekten ook met leefstijlte maken hebben. Ook de ernst van de ziekte is sterk onderschat.

lemand van 50 jaar met diabetes verliest zeven gezonde levensjaren.Het derde tragische is dat de ziekte zo vaak voorkomt. In Nederlandheeft meer dan 10 procent van de volwassenen diabetes. Daarommag de behandeling niets kosten, want zelfs met heel goedkopemedicijnen kost de behandeling heel veel.'

Voor verbetering van de diabetesbehandeling op de korte termijn zietTack niet zoveel in het nog verder verlagen van de glucosewaarde. Hijziet meer heil in het juist inzetten van de beschikbare middelen. 'Wehebben al een voorzichtige start met profileren gemaakt. De behandeling

is altijd een combinatie van aanpak van overgewicht of betacelfunctie.Bij dikke mensen gaat de voorkeur uit naar metformine en bijvoorbeeldeen GLPl-receptoragonist, bij magere mensen naar insuline. Het zoumooi zijn als wij nog meer kunnen stratificeren, maar we weten nogonvoldoende welke behandeling het best bij welke patient werkt.'

Huidige behandeling niet optimaalEverdien Derksen en Maarten Kok zijn bij het farmaceutisch bedrijfAstraZeneca verantwoordelijk voor de innovatie op het vakgebieddiabetes. Derksen is Medical Lead Cardiovasculair & Metabool enKok is Medical Science Liaison. Zij vinden de huidige behandelingvan type 2 diabetes niet optimaal. 'De behandeling gaat nu volgenseen "treat to failure"-benadering. Naast leefstijlveranderingen wor-den, zodra men niet meer uitkomt met de initiele therapie, opeenvol-gend diabetesgeneesmiddelen toegevoegd. Dit is gezien de complexe

pathofysiologie van type 2 diabetes een te simplistische methode.'Derksen en Kok verwachten voor de korte termijn al verbetering alsgewerkt wordt volgens een andere 'pathofysiologische' benadering.

'Type 2 diabetes is een complexe metabole stoornis met meerderepathofysiologische afwijkingen. Insulineresistentie in de spier en levermet daaraan gekoppeld betacelfalen vertegenwoordigen de kern-defecten. Daarnaast spelen verstoringen in de adipocyten, het gastro-intestinale kanaal, alfacellen, de nieren en de hersenen een belangrijkerol.' Zij zouden daarom graag breder kijken naar het verbeteren van de

163E JAARGANG I NR 11 I OKTOBER 2016

'Met het zoeken naar nieuwe behandelinqen voordiabetes is met de hoofdprijs te winnen'

insttlineresistentie en daarmee de betacelfiinctie. 'Na de start met met-formine zouden we al veel eerder andere middelen kunnen toevoegendie via nun werkingsmechanisme insulineresistentie verminderen enaldus de betacel met rust laten.' Derksen en Kok zien minder ruimtevoor sulfonylureumderivaten, omdat deze de betacel continu belasten.Omdat de ziekte per patient een ander patroon heeft, zou de behande-ling zo meer persoonlijk kunnen worden.

GLP-1-receptoragonistenAls Hans Jonker, hoogleraar in de regulatie van het metabolismebij de afdeling Kindergeneeskunde van het UMC Groningen, derecente ontwikkelingen overziet, vindt hij de GLP-1-receptorago-nisten de meest veelbelovende vernieuwing. 'Van alle stappen inhet glucosemetabolisme is verbeteren van de insulineproductie en-werking de meest effectieve aanpak. Deze middelen zorgen ervoordat insuline beter wordt uitgescheiden, terwijl de productie vanglucagon wordt geremd.' Jonker heeft zeker behoefte aan anderemedicijnen. 'Lang niet alle medicijnen werken optimaal.' Hetgegeven dat diabetes een chronische ziekte is, maakt de ontwikke-ling van nieuwe behandelingen nogal gecompliceerd. 'Het probleemis dat patienten de medicijnen voor de rest van hun leven moetengebruiken. Veel nieuwe medicijnen zijn zeer effectief, maar vertonenvrijwel altijd bijwerkingen of werken na verloop van tijd mindergoed. De thiazolinedionen verhogen bijvoorbeeld heel effectief deinsulinegevoeligheid, maar vanwege de vele bijwerkingen, zoals hetveroorzaken van overgewicht, osteoporose en hartfalen, worden zenauwelijks nog voorgeschreven.'

WonderpiiDe wonderpil die Tack voor ogen heeft, moet bijdragen aan een'gezond gewicht met een mooie bloeddruk'. Maar realistisch is ditniet, denkt hij. 'Leefstijlinterventies zijn heel beperkt effectief, vooralop de lange termijn. Tot tien jaar terug dachten we dat het vindenvan effectieve geneesmiddelen tegen overgewicht een kwestie van tijdwas, maar veel actieve verbindingen werken op het centraal zenuw-stelsel en hebben voornamelijk bijwerkingen op de stemming.'Steven Kahn et al. schreven in 2014 in Lancet de review 'Pathophysi-ology and treatment of type 2 diabetes: perspectives on the past, pre-sent, and future'. Zij beschouwden alle mogelijke aangrijpingspuntenvoor nieuwe behandelingen. Aan enkele daarvan deed Tack onder-zoek. Bijvoorbeeld het stimuleren van de AMPK-switch, waardoorspiercellen extra glucose opnemen. Ook bestudeert Tack het remmenvan het inflammatieproces met interleukinereceptorantagonisten.'Bij overgewicht raakt het vetweefsel vol met ontstekingscellen dieaanzetten tot insulineresistentie. Ook lijkt ontsteking een rol te spelenbij de stress van de eilandjes van Langerhans. Ontstekingsremmingzou dan minder insulineresistentie geven en de eilandjes sparen. De

vraag is echter welk deel van het ontstekingsproces te remmen enhoe te voorkomen dat er te veel wordt geremd.'

Verbeteren van betacelfunctieVoor Derksen en Kok is het verbeteren van de betacelfunctie de heiligegraal. 'We kunnen deze nu kortdurend aanjagen en het verlies aanmassa compenseren, maar herstel is de stip aan de horizon.' Voorde nabije toekomst werkt het bedrijf aan combinaties van bestaandemiddelen om een meer gestratificeerde behandeling mogelijk te maken.De GLP-1-receptoragonist /PCSK-9-combinatie zit in onderzoeksfase2 en grijpt aan op de glucosehuishouding en verlaagt zeer effectief hetLDL-cholesterol. Deze combinatie zou geschikt kunnen zijn voor dia-betespatienten met een cardiovasculaire voorgeschiedenis. De combi-natie van een GLP1-receptor- en glucagonagonist zit in onderzoeksfase1. Dit middel moet zorgen voor een evenwichtige glucosespiegel dooreen juiste verhouding in de werking van de betacel en de alfacel. Deglucagonagonist zou het lichaam aanzetten tot glucoseproductie metenergie uit vetmassa. Indirect heeft dat invloed op de insulineresistentie.Een echt nieuw aangrijpingspunt in onderzoek is het micro-RNA. Kok:'Micro-RNA vangt signalen van de celkern naar eiwitproductie weg enmaakt de levercel ongevoelig voor insuline. Rem je micro-RNA, dankomt het signaal terug en blijft de insulinegevoeligheid intact.'

InsulinegevoeligheidVoor Jonker blijft insulinegevoeligheid het meest voor de handliggende aangrijpingspunt. Hij werkt aan het hormoon fibroblastgrowth factor (FGF)l. Jonker ontdekte dat de aanmaak van FGF1wordt gereguleerd door PPARy, het aangrijpingspunt van dethiazolinedionen. 'PPARy is een cruciale transcriptiefactor die velegenen reguleert. Daardoor veranderen bij activatie door thiazoline-dionen diverse fysiologische processen, zowel gunstige antidiabetische

173E JAARGANG I NR 111 OKTOBER 2016

'Diabetes is een metabool probleem: elke goedeveranderinq heeft ook nadelige effecten.'

als ongunstige, zoals botontkalking en gewichtstoename.' Toedieningvan FGF1 aan muizen met type 2 diabetes leidde tot zeer effectieve

antidiabetische effecten, waaronder verlaging van de bloedsuikerspie-gel, verbetering van de insulinegevoeligheid en vermindering vanleververvetting. 'FGF1 bleek een aantal eigenschappen te hebbenwaardoor het beter zou kunnen werkerrdan insuline. FGF1 werktmeerdere dagen en er treedt geen hypoglykemie op.' Jonker bestu-deert momenteel het precieze werkingsmechanisme. Hij verwachtover ongeveer twee jaar de eerste klinische studie. 'FGF1 is een

lichaamseigen hormoon en is al goedgekeurd voor het stimuleren vanwondheling. Dit maakt de weg naar de kliniek aanzienlijk korter.'

Academie is ontnisbaarMet alle ideee'n en mogelijk nieuwe aangrijpingspunten wijzenTack en Jonker op een gebrekkig investeringsklimaat voor de

ontwikkeling van nieuwe diabetesmedicijnen. Tack beaamt dat

diabetes de impasse in de behandeling van hypertensie achterna-gaat. 'Het traject van de ontwikkeling van nieuwe behandelingenis lang en kost veel. De vraag is wat de meerwaarde is van nieuwemiddelen. Het zoeken naar nieuwe behandelingen voor diabetes le-vert niet de hoofdprijs. De focus ligt nu meer bij ziekten zoals kan-ker, Alzheimer en hepatitis C.' Jonker: 'Diabetes is een metaboolprobleem. Elke goede verandering heeft ook nadelige effecten.Daarvoor is niet eenvoudig een pil te bedenken. Vanwege het risicoop bijwerkingen denken farmaceutische bedrijven wel even na voorze een nieuwe investering doen.' De academic is daarom onmis-baar. 'Uit puur wetenschappelijke interesse kan fundamenteelonderzoek leiden tot een heel nieuwe klasse medicijnen. Zonderdit onderzoek zouden we nooit op FGF1 gekomen zijn.' •

L1TERATUURSteven E. Kahn et al. Pathophysiology and treatment of type 2 diabetes: per-

spectives on the past, present, and future. Lancet 2014 383 1068-83,

• -advertentie- -

Verkorte productinformatie Trajenta®Samenstelling: 5 mg linagliptine per tablet,V Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende mpnitoring.Farmacotherapeutische groep: Dipeptidylpeptidase-4-remmer (DPP-4-remmer), ATC-code: A10BH05, Indi-caties: Trajenta® is ge'indiceerd voor de behandeling van diabetes mellitus type 2 om de bloedglucoseregulatiete verbeteren bij volwassenen. Trajenta® is gei'ndiceerd als monotherapie bij patienten bij wie dieet en lichaams-beweging alleen geen adequate verbetering geeft en voor wie metformine ongeschikt is als middel wegens on-verdraagbaarheid of is gecontra-indiceerd wegens nierinsufficientie. Trajenta® is ook gej'ndiceerd als comblna-tietherapie: in combinatie met metformine wanneer dieet en lichaamsbeweging plus metformine alleen geenadequate verbelering van de bloedglucoseregulatie geeft; in combinatie met een sulfonylureumderivaat en met-formine wanneer dieet en lichaamsbeweging plus duale behandeling met deze geneesmiddelen geen adequateverbetering van de bloedglucoseregulatie geeft en in combinatie met insuline met of zonder metformine wanneerdeze therapie alleen, met dieet en lichaamsbeweging, geen adequate verbetering van de bloedglucoseregulatiegeeft. Dosering: Eenmaal per dag 5 mg, Bij patienten met een verminderde nierfunctie of leverfunctie hoeft dedosering van Trajenta® niet te worden aangepast. Aanpassing van de dosering op basis van leeftijd is niet nodig.Als linagliptine wordt gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat of met insuline, kan worden overwogenom de dosering van het sulfonylureumderivaat of insuline te verlagen om de kans op hypoglykemie te vermin-deren. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor enig bestanddeel van het product Waarschuwingen: Trajenta"mag niet worden gebruikt bij patienten met diabetes type 1 of voor behandeling van diabetische ketoacidose. Inklinische onderzoeken naar Trajenta* als onderdeel van combinatietherapie met geneesmiddelen waarvan niet be-kend is dat ze hypoglykemie veroorzaken (metformine), waren de gemelde hypoglykemiepercentages bij Trajenta®gelijk aan die bij patienten die placebo gebruikten. Wanneer Trajenta® werd gebruikt als aanvulling op een sulfo-nylureumderivaat (met een achtergrond van metformine), nam de incidentie van hypoglykemie meer toe dan dievan placebo, Het is bekend dat sulfonylureumderivaten en insuline hypoglykemie veroorzaken. Voorzichtigheid isdan ook geboden wanneer Trajenta® wordt gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat en/of insuline.Er kan een dosisverlaging van het sulfonylureumderivaat of insuline worden overwogen, Er zijn spontaan geme-debijwerkingen van acute pancreatitis gerapporteerd tijdens postmarketingervaring met linagliptine. Patienten moetenworden ge'i'nformeerd over het karakteristieke symptoom van acute pancreatitis: aanhoudende, ernstige buikpijn. Hetverdwijnen van pancreatitis is waargenomen nadat inname van linagliptine wordt gestaakt. Als pancreatitis wordtvermoed, moet inname van Trajenta worden gestaakt. Interacties: Linagliptine is een zwak remmer van CYP3A4 en isgeen inductor van CYP-iso-enzymen, Linagliptine remt P-glyco-proteTnegemedieerd transport van digoxine met lagepotentie. Volledige werkzaamheid van linagliptine in combinatie met sterke Pgpinductoren, zoals rifampicine wordtwellicht niet bereikt, met name bij lange-termijntoediening. Uit klinische gegevens blijkt dat de kans op klinisch sig-nificante interacties door gelijktijdig toegediende geneesmiddelen laag is, Bijwerkingen: In placebogecontroleerdeonderzoeken was de algehele incidentie van bijwerkingen bij patienten behandeld met placebo gelijk aan die vanpatienten behandeld met 5 mg Trajenta' (63,1 % versus 60,3%). Het staken van de behandeling als gevolg van bij-werkingen kwam vaker voor bij patienten die een placebo ontvingen in vergelijking met 5 mg Trajenta® (4,4% versus3,3%). De meest gemelde bijwerking was hypoglykemie zoals gezien bij de drievoudige combinatie Trajenta" plusmetformine plus sulfonylureumderivaat 14,6% vs. 7,6% bij placebo. In de placebogecontroleerde onderzoeken tradbij 6,2% van de patienten "hypoglykemie" op als bijwerking bij Trajenta®. Hiervan was 5,1 % een lichte vorm en 1,0%een matige vorm en 0,1 % werd geklassificeerd als een ernstige vorm. In een prospectieve meta-analyse vanl 9 kli-nische studies onder 9459 patienten met diabetes type 2, ging behandeling met linagliptine niet gepaard met eentoename van het cardiovasculaire risico. Pancreatitis werd vaker gemeld bij patienten gerandomiseerd op linagliptine(5 gevallen bij een totaal van 4302 patienten die linagliptine kregen tegenover 1 geval bij 2364 patienten die placebokregen), Verpakking: Trajenta* tabletten worden geleverd in blisterverpakkingen van 28 tabletten. Afleverstatus:U,R. Registratie: Trajenta® 5 mg: EU/1/11/707/003 (28 tabl), Vergoeding en prijzen: Trajenta® 5 mg tablettenworden volledig vergoed voor mono, duo en triple therapie binnen het GVS. Trajenta® wordt niet vergoed in combi-natie met insuline, Voor prijzen, zie KNMP-taxe, Volledige productinformatie (16 juni 2014) is op aanvraag beschik-baar. Boehringer Ingelheim bv,, Comeniusstraat 6,1817 MS Alkmaar Tel: 0800-2255889. Datum: 1 januari 2015.Referenties: 1. SPC Trajenta® geraadpleegd in juli 2016.2. SPC Jentadueto® geraadpleegd in juli 2016,

Verkorte productinformatie Jentadueto"Samenstelling: 2,5 mg linagliptine en 850 mg metforminehydrachloride & 2,5 mg linagliptine en 1000 mg metformine-hydrochloride per tablet, Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring, Farmacotherapeutische groep:geneesmiddelen gebruikt bij diabetes, combinaties van orale bloedglucoseverlagende middelen: een DPP 4-remmer en eenbiguanide, ATC-code: A1OBD11. Indicates: Jentadueto is ge'indiceerd, als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging, voorverbetering van de glucoseregulering bij volwassen patienten met diabetes mellitus type 2 die niet optimaal gereguleerd zijnmet de maximaal verdraagbare dosis van metformine alleen, of bij patienten die al behandeld worden met een combinatievan linagliptine en metformine; in combinatie met een sulfonylureumderivaat (SU), als aanvulling op dieet en lichaamsbewe-ging, bij patienten die niet optimaal gereguleerd zijn met de maximaal verdraagbare dosis van metformine en een SU; en incombinatie met insuline, als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging, voor verbetering van de glucoseregulering bij patien-ten wanneer insuline en metformine alleen niet voldoende glucoseregulering bieden, Dosering; De dosering van Jentaduetomoet individueel worden ingesteld op basis van het huidige medicatieschema van de patient, de werkzaamheid en de ver-draagbaarheid, waarbij de aanbevolen maximale dagdosis van 5 mg linagliptine plus 2000 mg metformine niet mag wordenoverschreden. Als Jentadueto wordt gebruikt in combinatie met een SU of insuline, kan het nodig zijn om de dosis van het SUof insuline te verlagen om de kans op hypoglykemie te verminderen. Voor de verschillende doses metformine is Jentaduetoleverbaar in sterktes van 2,5 mg linagliptine plus 850 mg metformine en 2,5 mg linagliptine plus 1000 mg metformine. Con-tra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor een van de hulpstoffen; Diabetische ketoacidose;Nierfalen of nierdisfunctie (creatinineklaring < 60 ml/min); Acute aandoeningen die de nierfunctie kunnen beinvloeden zoals:dehydratie, ernstige infectie, shock; Acute of chronische ziekte die weefselhypoxie kan veroorzaken, zoals: hart- of adem-halingsfalen, recent myocardinfarct, shock; Leverinsufficientie, acute alcoholintoxicatie, alcoholisme, Waarschuwingen:Jentadueto mag niet worden gebruikt bij patienten met diabetes type 1 of voor behandeling van diabetische ketoacidose.Voorzichtigheid is geboden in combinatie met een SU of insuline in verband met hypoglykemie. Er kan een dosisverlaging vanhet SU/insuline worden overwogen, Lactaatacidose is een zeer zeldzame, maar ernstige metabole complicatie die veroorzaaktwordt door stapeling van metformine, De incidentie van lactaatacidose kan en moet verminderd worden door ook andere risi-cofactoren te beoordelen die met lactaatacidose geassocieerd worden, zoals slecht gereguleerde diabetes, ketose, langdurigvasten, overmatig alcoholgebruik, leverinsufficientie en aandoeningen die hypoxie kunnen veroorzaken, Omdat metforminewordt uitgescheiden door de nieren, dienen serumcreatininespiejels voor het instellen van de behandeling, en daarna regel-»matig te worden bepaald. Extra voorzichtigheid is geboden in situaties waarbij'de nierfunctie kan verminderen, bijvoorbeeld bijinstalling op bloeddrukverlagende middelen, diuretica of NSAID's. Omdat Jentadueto metformine bevat, moet de behandeling48 uur voor een electieve chirurgische ingreep onder anesthesie gestopt worden, Intravasculaire toediening van jodiumhou-dend contrastmiddel voor radiologisch onderzoek kan leiden tot nierfalen dat in verband is gebracht met lactaatacidose bijpatienten die met metformine behandeld worden, Bij het behandelen van patienten van 80 jaar en ouder is voorzichtigheidgeboden, Omdat Jentadueto metformine bevat, moet bij elke vorm van acidose de behandeling met Jentadueto direct wordenstopgezet en moet de patient gehcht behandeid worden, Tijdens post-marketingervaring met linagliptine zijn spontaan ge-vallen van acute pancreatitis als bijwerking gemeld, Patienten dienen op de hoogte gebracht te worden van de kenmerkendesymptomen van acute pancreatitis: aanhoudende, ernstige buikpijn, Het verdwijnen van pancreatitis is waargenomen na hetstaken van de behandeling met linagliptine. Indien pancreatitis wordt vermoed, dient de behandeling met Jentadueto ge-staakt te worden. Bijwerkingen: De meest frequent gemelde bijwerking voor Jentadueto was diarree, met een vergelijkbareincidentie bij metformine plus placebo, Er kan hypoglykemie optreden wanneer Jentadueto samen wordt toegediend met eenSU. De algehele incidentie van bijwerkingen bij patienten die werden behandeld met placebo en metformine is vergelijkbaarmet wat werd waargenomen bij linagliptine 2,5 mg en metformine. De stopzetting van de therapie vanwege bijwerkingenwas vergelijkbaar bij patienten die placebo en metformine kregen en bij patienten die werden behandeld met Jentadueto.Wanneer Jeitadueto werden toegediend in combinatie met een SU of met insuline, was hypoglykemie de vaakst gemeldebijwerking, Langetermijnbehandeling met metformine is in verband gebracht met een afname van de vitamine-B12-ab-sorptie, wat in zeer zeldzame gevallen kan resulteren in klinisch significante vitamine-B12-deficientie. Verpakking: Jenta-dueto® tabletten worden geleverd in blisterverpakkingen van 60 tabletten. Afleverstatus: U.R, Registratie: Jentadueto®2,5 mg/850 mg: EU/1/12/780/006; 2,5 mg/1000 mg: EU/1/12/780/020 (60 tabl). Vergoeding en prijzen: Jentadueto8tabletten worden vergoed als aanvuiling op dieet en lichaamsbeweging, voor verbetering van de glucoseregulering bij vol-wassen patienten die niet optimaal gereguleerd zijn met de maximaal verdraagbare dosis van metformine alleen, of patientendie al behandeld worden met een combinatie van linagliptine en metformine, en incombinatie met een SU. Voor prijzen, zie KNMP-taxe. Voor volledige product-infor- , .matie (8 mei, 2014) is de IB-tekst op aanvraag beschikbaar. Boehringer Ingelheim MM| Boehringerbv., Comeniusstraat 6,1817 MS Alkmaar, Tel: 0800-2255889 Datum: Juli, 2014,