3.toxicodinamia

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TOXICOLOGIA INDUSTRIAL

Parte 3 – Toxicodinamia

1. INTRODUCCIÓN

La Toxicodinamia estudia el mecanismo de acción de los tóxicos con los sistemas biológicos, a

partir del cual se producen los efectos adversos (los efectos del tóxico sobre el organismo). Los

mecanismos de acción tóxica son ilimitados si consideramos la complejidad de los fenómenos

fisicoquímicos y bioquímicos de los sistemas biológicos.

El organismo es inmensamente complejo con numerosos componentes, todos los cuales

desempeñan funciones precisas necesarias para mantener la salud y el bienestar del cuerpo. Un mal

funcionamiento de cualquier componente puede resultar en una alteración de una porción del

organismo, comúnmente referida como enfermedad. Los tóxicos pueden dañar un órgano o un

sistema de órganos de tal manera que no puedan funcionar apropiadamente, conduciendo a la

muerte o enfermedad del organismo (por ejemplo, insuficiencia renal o hepática). Sin embargo, en

casi todos los casos, el tóxico ejerce su efecto nocivo directamente sobre células o bioquímicos

específicos dentro del órgano afectado. Estos cambios celulares y químicos ocasionan un mal

funcionamiento del tejido o del órgano.

La mayoría de los tóxicos son usualmente específicos en su efecto nocivo para órganos o tejidos

particulares, llamados “órganos blanco” o bien “tejidos blanco”. De hecho, los efectos tóxicos

pueden afectar sólo un tipo específico de células o de reacciones bioquímicas. Por ejemplo, el

efecto tóxico del monóxido de carbono es debido a su unión a una molécula específica

(hemoglobina) de una célula específica (eritrocito). Otro ejemplo de efecto altamente específico son

los órganofosforados que inhiben la enzima acetilcolinesterasa, responsable de modular la

neurotransmisión en las sinapsis nerviosas.

Por otra parte, el efecto de algunos tóxicos puede ser generalizado y afectar potencialmente todas

las células, todos los tejidos y así todos los órganos. Un ejemplo es la producción de radicales libres

por una radiación completa del cuerpo. La radiación interactúa con el agua celular para producir

radicales libres altamente reactivos que pueden dañar los componentes celulares. El resultado puede

ser un rango de efectos desde la muerte celular, a un mal funcionamiento de la célula, y falla de la

división normal (por ejemplo, el cáncer). Un ejemplo de un químico tóxico multiorgánico es el

plomo, que afecta a varios tipos de células incluyendo las del riñón, las células nerviosas y los

glóbulos rojos o eritrocitos.

El cuerpo es una máquina viviente compleja consistente de trillones de células y multitudes de

reacciones bioquímicas. Cada célula tiene una función específica y trabajan en concierto para

mantener la salud y la vitalidad del organismo. El número y tipos de reacciones tóxicas es asimismo

muy grande.

El objetivo de este documento es proporcionar un panorama de los mecanismos tóxicos primarios

con algunos ejemplos que ilustren estos mecanismos. Es importante entender que los cambios en un

nivel del organismo pueden afectar la homeostasis de varios otros niveles.

Toxicología Industrial

3ª Parte - Toxicodinamia

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2. HOMEOSTASIS

Homeostasis es la capacidad del organismo para mantener la función y estabilidad relativa aún

cuando ocurran cambios drásticos en el ambiente externo o en una porción del cuerpo. La

homeostasis es mantenida por una serie de mecanismos de control, algunos funcionando a nivel de

órgano o tejido y otros controlados centralmente. Los mayores controles homeostáticos a nivel

central son los sistemas nervioso y endocrino.

Continuamente, nosotros estamos sometidos a agentes químicos, físicos, biológicos, psicosociales,

lesiones y enfermedades, mismos que pueden interferir con la homeostasis. Cuando el cuerpo pierde

su homeostasis, puede salirse fuera de control manifestándose por un mal funcionamiento,

enfermedad y aún la muerte. La homeostasis en el tejido, el órgano o el sistema de órganos, refleja

las acciones combinadas y coordinadas de muchas células. Cada célula contribuye a mantener la

homeostasis.

Para mantener la homeostasis, el cuerpo reacciona a los cambios anormales (inducidos por un

tóxico, organismo biológico u otros agentes estresores) y hace ciertos ajustes para contrarrestar el

cambio (un mecanismo de defensa). Los componentes primarios responsables del mantenimiento de

la homeostasis son:

Estímulo Un cambio en el ambiente, tal como un irritante, pérdida de sangre o presencia de una sustancia química extraña.

Receptor El sitio dentro del organismo que detecta o recibe el estímulo, siente el cambio de lo normal y envía señales al centro de control.

Centro de control El punto operativo, en el cual las señales son recibidas, analizadas, y una respuesta apropiada es determinada. Esto es algunas veces referido como un centro de integración ya que integra las señales y otra información, para determinar si una respuesta es necesaria y la naturaleza de la respuesta.

Efector El sitio del organismo donde una respuesta es generada para contra-restar el estímulo inicial y así tratar de mantener la homeostasis.

Mecanismos de retroalimentación

Métodos por los cuales el organismo regula el grado de respuesta que ha sido provocada. Una retroalimentación negativa deprime el estímulo para cortar o reducir la respuesta del efector, mientras que una retroalimentación positiva tiene el efecto de incrementar la respuesta del efector.

Un ejemplo de mecanismo homeostático puede ilustrarse por la reacción del cuerpo a un tóxico que

causa anemia e hipoxia (baja concentración de oxígeno en los tejidos). La eritropoyesis

(producción de glóbulos rojos o eritrocitos) es controlada principalmente por la hormona

eritropoyetina. La hipoxia (el estímulo) interactúa con la proteína heme (el receptor) que envía

señales al riñón para producir la eritropoyetina (el efector). Esto estimula la médula ósea para

incrementar los glóbulos rojos y la hemoglobina, incrementando la capacidad de la sangre para

transportar el oxígeno y de esta manera aumentar los niveles de oxígeno en la sangre y en los

tejidos. El incremento en los niveles de oxígeno en los tejidos sirve para suprimir la síntesis mayor

de eritropoyetina (mecanismo de retroalimentación). En este ejemplo, puede verse que las células y

los químicos interactúan para producir cambios que pueden perturbar o restaurar la homeostasis. En

este ejemplo, los tóxicos que afectan al riñón pueden interferir con la producción de eritropoyetina,

o los tóxicos que afectan la médula ósea pueden evitar la producción de glóbulos rojos. Esto

interfiere con el mecanismo homeostático descrito provocando anemia.



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3. ADAPTACIÓN FISIOLÓGICA

La célula y los efectos químicos no pueden ser convenientemente separados puesto que las células

están constituidas por una variedad de químicos de diversos tipos. Los cambios químicos

intracelulares específicos pueden manifestarse como cambios en la célula, ya sea en su apariencia o

en su función. En realidad, los mecanismos que provocan un daño a la célula habitualmente son de

naturaleza bioquímica.

Para mantener la homeostasis, las células y los tejidos:

constantemente se adaptan a los cambios en el ambiente tisular;

intentan responder a estímulos externos para hacer frente a las nuevas demandas; y

su adaptabilidad puede ser de naturaleza benéfica (fisiológica) o perjudicial (patológica).

Los ejemplos de adaptación fisiológica son:

un incremento en las células musculo esqueléticas en atletas debido al ejercicio y al

aumento de la demanda metabólica;

el incremento en número y tamaño de las células epiteliales en las mamas de las mujeres

por estimulación endocrina durante el embarazo y la lactancia.

Cuando estas células o tejidos están dañados, el organismo intenta adaptarse y reparar o limitar los

efectos nocivos. Con frecuencia los cambios de adaptación resultan en células u órganos que no

pueden funcionar normalmente. Esta adaptación imperfecta es un cambio patológico.

Algunos ejemplos de adaptaciones patológicas son:

Cambio del epitelio columnar ciliado a un epitelio escamoso no ciliado en la tráquea y

bronquios de los fumadores. El reemplazo del epitelio escamoso puede resistir mejor la

irritación del humo del cigarro. Sin embargo, la pérdida de los cilios y secreciones mucosas

propias del epitelio columnar, disminuye los mecanismos de defensa traqueo-bronquial.

Reemplazo de las células hepáticas por células fibróticas en los alcohólicos crónicos

(conocido como cirrosis hepática). Un hígado con cirrosis severa es incapaz de un

metabolismo normal, mantenimiento de la nutrición y destoxificación de xenobióticos.

Si el cambio es menor, la adaptación celular puede resultar y sanar hasta la normalidad. Cuando el

daño es muy severo, el resultado puede ser la muerte de la célula o la incapacidad funcional

permanente.

Existen tres tipos básicos de adaptación celular a agentes tóxicos:

Aumento en la actividad celular

Disminución de la actividad celular

Alteración de la morfología celular (estructura y apariencia) o de la función celular.

3.1 Tipos Específicos de Adaptaciones Celulares

La atrofia es una disminución del tamaño de las células. Si están involucradas un número

suficiente de células, el tejido u órgano también pueden disminuir su tamaño. Las causas más

comunes de atrofia son: la disminución en el uso de las células, falta de estimulación hormonal o

nerviosa, disminución en la nutrición, reducción del flujo sanguíneo al tejido y el envejecimiento

natural. Un ejemplo de atrofia es la disminución del tamaño de los músculos en las personas que

sufren parálisis de las piernas, una extremidad enyesada o por uso poco frecuente (pacientes

postrados en cama).



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La hipertrofia es un aumento en el tamaño de las células. La hipertrofia ocurre generalmente en

situaciones donde el órgano o tejido no pueden adaptarse al aumento en la demanda por medio de la

formación de más células. Esto se ve comúnmente en las células musculares cardiacas y músculo-

esqueléticas, que no se dividen para formar más células. Las causas comunes de hipertrofia son el

aumento de trabajo o estrés en un órgano o por estimulación hormonal. Un ejemplo de hipertrofia es

el incremento compensatorio en el tamaño de las células en un riñón cuando se ha removido el otro

o se encuentra enfermo.

La hiperplasia es un aumento en el número de las células en un tejido. Esto generalmente resulta

en un alargamiento de la masa del tejido y del tamaño del órgano. Ocurre sólo en tejidos con

capacidad de mitosis como el epitelio de la piel, intestino y glándulas. La hiperplasia a menudo es

un mecanismo compensatorio para cumplir un aumento en las demandas del cuerpo. La hiperplasia

es una respuesta frecuente a agentes tóxicos y daño a los tejidos como las heridas o traumatismos.

En la cicatrización de las heridas, la hiperplasia del tejido conectivo (por ejemplo, fibroblastos y

vasos sanguíneos) contribuye a la reparación de la herida. En muchos casos, cuando se elimina el

estrés tóxico, el tejido regresa a la normalidad. La hiperplasia puede resultar de una estimulación

hormonal; por ejemplo, el agrandamiento de las mamas y el útero debido al incremento en la

producción de estrógenos durante el embarazo.

La metaplasia es la conversión de un tipo de célula madura a otro tipo de célula madura. Es un

proceso de reemplazo celular. Una respuesta metaplásica a menudo ocurre con la irritación e

inflamación crónicas. Esto origina un tejido más resistente al agente externo por el reemplazo con

células que son capaces de sobrevivir bajo circunstancias donde las células originales no podrían

sobrevivir. Sin embargo, los cambios celulares usualmente resultan en una pérdida de la función,

que era desempeñada por las células originales que se perdieron y reemplazaron.

Algunos ejemplos de metaplasia son:

La condición común que una persona sufre de reflujo crónico del contenido ácido del

estómago hacia el esófago (esofagitis péptica por reflujo). Las células normales del esófago

(epitelio escamoso) son sensibles al reflujo del ácido y mueren. Entonces son reemplazadas

con células columnares del estómago que son resistentes a la acidez. Esta condición

patológica se conoce como “esófago de Barrett”.

El cambio en las células de la tráquea y los bronquios de los fumadores crónicos, de un

epitelio columnar ciliado a un epitelio escamoso estratificado no ciliado. Los sitios de

metaplasia frecuentemente son también sitios para transformaciones neoplásicas. El

reemplazo de las células disminuye el mecanismo de defensa realizado por los cilios en el

movimiento de partículas hacia arriba y afuera de la tráquea.

Con la cirrosis hepática, que es una condición común de los alcohólicos crónicos, las

células hepáticas normales son reemplazadas por tejido fibroso no funcional.

La displasia es una condición de cambios celulares anormales o alteraciones en el crecimiento

celular en los cuales las células son cambiadas estructuralmente en tamaño, forma y apariencia

original. Unas características comunes de las células displásicas es que su núcleo es más grande de

lo normal y tienen una velocidad de mitosis más alta que los células predecesoras normales. Las

causas de displasia incluyen la irritación y la infección crónicas. En muchos casos, la displasia

puede ser reversible si se elimina el agente causal. En otros casos, la displasia puede ser permanente

y representa un cambio precanceroso. Un ejemplo de displasia son las células atípicas del cuello del

útero que preceden al cáncer cervical (del cuello de la matriz). El examen de rutina de las células

del cuello uterino es la prueba de Papanicolaou, que detecta la displasia y el cáncer cervical en fase

temprana. El cáncer puede ocurrir en el sitio del esófago de Barrett y en los bronquios de los

fumadores crónicos (carcinoma broncogénico de células escamosas).



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La anaplasia se refiere a las células que están indiferenciadas. Estas tienen núcleos irregulares y

estructuras celulares con diversas fases de mitosis (numerosas figuras mitóticas). La anaplasia está

asociada frecuentemente con malignidad y sirve como un criterio para graduar la agresividad de un

cáncer. Por ejemplo, un carcinoma anaplásico es aquel donde la apariencia celular ha cambiado de

un tipo celular original bien diferenciado, a un tipo celular con ausencia de características normales

de la célula original. En general, las células anaplásicas han perdido los controles celulares

normales que regulan la división y la diferenciación.

La neoplasia es básicamente un crecimiento nuevo de tejido y comúnmente se le denomina como

tumor. Hay dos tipos de neoplasia; benigna y maligna. La neoplasia maligna es el cáncer. Como el

cáncer es un problema médico muy importante y complejo, se tratará este asunto en una sección por

separado.

4. DAÑO CELULAR Y REPARACIÓN DEL TEJIDO

El daño tóxico a las células puede causar la muerte individual de la célula y, si hay pérdida

suficiente de células, el resultado puede ser una falla del órgano o tejido, que conlleva finalmente a

la muerte del organismo. Virtualmente, es imposible separar una discusión de toxicidad celular y

toxicidad bioquímica. La mayoría de los cambios celulares y muertes celulares observadas se deben

a cambios bioquímicos específicos dentro de la célula o en el tejido vecino. Sin embargo, existen

pocas situaciones donde un agente tóxico físico o químico puede ocasionar daño celular sin afectar

realmente a un químico específico en la célula o en su membrana. Los agentes físicos, como el calor

y la radiación, pueden dañar una célula por coagulación de sus contenidos. En este caso, no hay

interacciones químicas específicas. La afectación del suministro de nutrientes (como la glucosa y el

oxígeno) puede privar a la célula de materiales esenciales necesarios para la vida.

La mayoría de los efectos tóxicos, especialmente los debidos a xenobióticos, se deben a

interacciones bioquímicas específicas sin causar daño identificable a una célula o a sus organelos.

Algunos ejemplos son:

Interferencia con un químico que transmite un mensaje a través de una sinapsis neuronal

(por ejemplo, la inhibición de la enzima colinesterasa por un plaguicida organofosforado).

Cuando un químico tóxico inhibe o reemplaza a otro químico esencial (por ejemplo, el

reemplazo de oxígeno de la hemoglobina por monóxido de carbono).

El cuerpo humano es extremadamente complejo. Además de los más de 200 tipos diferentes de

células y casi igual número de tejidos, literalmente existen miles de diferentes bioquímicos que

pueden actuar solos o en concierto para mantener funcionando correctamente todas las funciones

del cuerpo.

Algunos tejidos tienen una gran capacidad de reparación, como la mayoría de los tejidos epiteliales.

Otros tienen capacidad limitada o no tienen para regenerarse y repararse, como el tejido nervioso.

La mayoría de los órganos tienen una capacidad funcional de reserva para que puedan continuar

desempeñando su función corporal, aunque quizás un tanto disminuida. Un ejemplo es que la mitad

del hígado de una persona puede ser dañada y el organismo puede regenerar hígado nuevo

suficiente (o reparar la sección dañada con un reemplazo fibroso) para mantener la mayor

capacidad del hígado original. Otro ejemplo es la hipertrofia de un riñón para asumir la capacidad

perdida cuando el otro riñón se ha perdido o ha sido extirpado quirúrgicamente.

El daño tóxico a las células y tejidos puede ser transitorio y no letal o, en casos severos, el daño

puede causar la muerte de las células y de los tejidos. Hay cuatro puntos principales para la

toxicidad celular o bioquímica:



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El tejido puede ser completamente reparado y regresar a la normalidad.

El tejido puede ser incompletamente reparado pero es capaz de sostener su función con

capacidad reducida.

Muerte del organismo o la pérdida completa de un tejido u órgano. En algunas instancias, el

organismo puede continuar viviendo con ayuda de tratamiento médico; por ejemplo, el

reemplazo de insulina o transplante de órganos.

Puede resultar un neoplasma o cáncer, muchos de los cuales provocarán la muerte del

organismo y sólo algunos pueden ser curados con tratamiento médico.

4.1 Daño Celular Reversible

La respuesta de las células a una lesión tóxica puede ser transitoria y reversible una vez que el

agente ha sido removido o se han hecho los cambios celulares compensatorios. En algunos casos

regresa la capacidad completa de las células dañadas. En otros casos, permanece un cierto grado de

daño permanente con una capacidad celular o tisular disminuida. En adición a los cambios celulares

de adaptación discutidos previamente, dos cambios comúnmente encontrados están asociados con

exposiciones crónicas, edema celular y cambio en el metabolismo de los lípidos.

El edema celular (que está asociado con hipertrofia) se debe a la hipoxia celular que daña la

bomba de sodio-potasio de la membrana. Esto cambia el balance intracelular de electrolitos con un

flujo mayor de fluidos hacia el interior de la célula, ocasionando el edema. El edema celular es

reversible cuando la causa ha sido eliminada.

El cambio graso es más serio y ocurre con el daño celular severo. En esta situación, la célula se ha

dañado y es incapaz de metabolizar adecuadamente los lípidos. El resultado es que se acumulan

vacuolas pequeñas de grasas que se dispersan en el citoplasma. Mientras el cambio graso puede

ocurrir en varios órganos, habitualmente se observa más en el hígado por el hecho de que la

mayoría de las grasas se sintetizan y metabolizan en las células hepáticas. El cambio graso puede

ser reversible pero es un proceso mucho más lento que el edema celular.

4.2 Lesión Letal (muerte celular)

En muchas situaciones, el daño a la célula puede ser tan severo que la célula no puede sobrevivir.

La muerte de la célula ocurre por dos formas: necrosis y apoptosis.

La necrosis es una falla progresiva de los componentes esenciales de la célula, tanto metabólicos

como estructurales, y que usualmente están en el citoplasma. La necrosis generalmente involucra un

grupo de células continuas o bien ocurre a nivel tisular. El deterioro progresivo de la estructura y la

función conlleva rápidamente a la muerte de la célula o “necrosis celular”.

La apoptosis (referida como “muerte celular programada”) es un proceso de auto-destrucción del

núcleo de la célula. La apoptosis es la muerte individual de una célula, en la cual las células muertas

no son contiguas sino esparcidas por todo el tejido. La apoptosis es un proceso normal en la

rotación de las células que tienen una vida finita y mueren espontáneamente. Durante el desarrollo

embrionario, ciertas células son programadas para morir y no son reemplazadas, como las células

entre cada dedo en desarrollo. En este caso, si las células programadas no mueren; el feto termina

con los dedos incompletos o unidos por una membrana interdigital.

Después de la necrosis, el tejido intenta regenerarse con el mismo tipo de células que han muerto.

Cuando el daño o lesión es mínimo, el tejido puede reemplazar efectivamente las células perdidas o

dañadas. En los tejidos dañados severamente o en situaciones crónicas de largo plazo, la capacidad

del tejido para regenerar los mismos tipos de células y estructura tisular puede sobrepasarse y

entonces ocurre una reparación imperfecta o diferente. Un ejemplo de esto ocurre en los alcohólicos



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que presentan un daño crónico al tejido hepático, y el organismo no puede reemplazar más a los

hepatocitos con hepatocitos, sino con tejido conectivo fibroso. Los fibrositos y la colágena

reemplazan a los hepatocitos y a la estructura normal del hígado por un tejido cicatrizal. El tejido

fibroso cicatrizal apuntala el daño pero no puede reemplazar la función del tejido hepático perdido.

Con el cambio fibroso constante, la función hepática disminuye continuamente hasta que el hígado

no puede mantener más la homeostasis. El reemplazo fibroso del hígado se conoce como “cirrosis”.

5. CÁNCER

Durante mucho tiempo, el cáncer ha sido considerado una enfermedad celular, ya que los cánceres

están compuestos de células que crecen y proliferan sin restricción en varias partes del cuerpo.

Estos crecimientos de células cancerosas pueden reemplazar a las células o tejidos normales

ocasionando severas malformaciones (como los cánceres de la piel y del hueso) y falla de los

órganos internos, lo que conduce frecuentemente a la muerte. El desarrollo del cáncer es un proceso

demasiado complejo. Una vez que la célula ha iniciado su camino hacia el cáncer, progresa por una

serie de etapas, lo que continua mucho tiempo después de que la causa inicial ha desaparecido

Existen tantos tipos de cáncer como existen tantos tipos diferentes de células en el organismo (más

de 100 tipos). Algunos tipos de células se dividen se reemplazan constantemente (como las células

de la piel o de la sangre). Otros tipos de células rara vez o nunca se dividen (como las células del

hueso y las neuronas). En las células existen mecanismos sofisticados para controlar cuando y

como replicarse. El cáncer ocurre cuando estos mecanismos se pierden y entonces tiene lugar la

replicación de una manera descontrolada y desordenada.

5.1 Terminología del Cáncer

La terminología asociada con el cáncer puede ser confusa y ser utilizada de manera diferente entre

el público y las comunidades médicas. A continuación se enlistan los términos más frecuentemente

utilizados sobre cáncer:

Cáncer: un tumor maligno que tiene la capacidad para dar metástasis o invadir los tejidos

vecinos.

Tumor: término general para un crecimiento descontrolado de células que empeoran

progresivamente con el tiempo. Los tumores pueden ser benignos o malignos.

Neoplasma: lo mismo que tumor.

Neoplasia: crecimiento de tejido nuevo con proliferación celular anormal o no regulada.

Tumor Benigno: un tumor que no da metástasis o no invade a los tejidos vecinos.

Tumor Maligno: un tumor que tiene la capacidad para dar metástasis o invadir los tejidos

vecinos (lo mismo que cáncer).

Metástasis: capacidad para establecer crecimientos tumorales secundarios en un lugar

nuevo, alejado del sitio original.

Carcinogénesis: la producción de un carcinoma (cáncer epitelial). A veces, carcinogénesis

es utilizado como un término general para la producción de cualquier tipo de tumor.

Generalmente, la mayoría de los tumores se denominan de acuerdo a un esquema de nomenclatura

acordado internacionalmente, pero hay muchas excepciones. Los tumores se clasifican y se

nombran basándose en:

La célula o el tejido de origen.

Si es benigno o maligno.



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La mayoría de los tumores malignos caen dentro de una de dos categorías, carcinomas o sarcomas.

Las mayores diferencias entre carcinomas y sarcomas se enlistan a continuación:

Carcinoma Tumor maligno que se origina en el epitelio.

La forma más común de cáncer.

Usualmente se disemina por el sistema linfático.

Sarcoma Tumor maligno que se origina en el tejido conectivo o muscular.

Habitualmente se disemina por el torrente sanguíneo.

Frecuentemente da metástasis a pulmón.

5.2 Período de Latencia para el Desarrollo del Cáncer

El cáncer es una condición crónica, que se desarrolla gradualmente en un período de tiempo, y se

manifiesta como una manifestación clínica muchos años después de la exposición inicial a un

cancerígeno. A este período de tiempo se le denomina “período de latencia”, el cual es variable con

el tipo de cáncer y puede ser tan corto como unos pocos años, o tan largo como hasta 30 años. Por

ejemplo, el período de latencia para la leucemia después de una exposición a benceno o a radiación

puede ser tan corto como de 2 a 5 años. En contraste, el período de latencia puede ser de 20 a 30

años para el cáncer de la piel después de una exposición a arsénico, y el mesotelioma (cáncer de la

pleura) después de la exposición a asbestos (sobre todo del grupo de los anfíboles, principalmente

la crocidolita o asbesto azul).

5.3 Causas de Cáncer

Muchas sustancias químicas industriales, farmacéuticas y ambientales han sido identificadas como

cancerígenos potenciales por pruebas de laboratorio en animales. Los estudios epidemiológicos en

humanos han confirmado verdaderamente que muchos son también cancerígenos en humanos. Sin

embargo, mientras que es aparente que los químicos y las radiaciones juegan un papel sustancial,

parece que el estilo de vida y las infecciones son los factores mayores que conllevan la probabilidad

de que una persona desarrolle cáncer. Se considera que los factores del estilo de vida juegan un

papel causal en más del 75% de los casos de cáncer. Las infecciones (como la hepatitis y el herpes

simple) parecen estar asociados con alrededor del 10% de los casos de cáncer.

Factores de Estilo de Vida Porcentaje

Dieta 35%

Tabaquismo 30%

Comportamiento Sexual y Reproductivo 7%

Consumo del Alcohol 3%

Infecciones 10%

Exposiciones Ocupacionales 4%

Factores Geofísicos (incluyendo radiación ionizante y UV) 3%

Contaminación 2%

Iatrogénicos (procedimientos médicos y fármacos) 1%

Aditivos de Alimentos < 1%

Productos Industriales < 1%

Otros 3%



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5.4 Patogénesis del Cáncer

La carcinogénesis es referida como una enfermedad genética multifactorial y multietápica. Todos

los tumores conocidos están compuestos de células con alteraciones genéticas que las hacen

comportarse de manera diferente de sus células progenitoras. El proceso de carcinogénesis es muy

complejo e impredecible, consiste de varias fases o etapas e involucra a múltiples eventos genéticos

(mutaciones) que tienen lugar en un período largo de tiempo (por lo menos 10 años para la mayoría

de los tipos de cáncer).

Para que un tumor sea detectado, debe alcanzar un tamaño de por lo menos un centímetro cúbico

(casi el tamaño de un chícharo). Este pequeño tumor contiene de 100 a 1000 millones de células en

ese momento. El desarrollo desde una simple célula hasta ese tamaño también significa que la masa

se ha duplicado por lo menos 30 veces. Durante el largo y activo período de proliferación celular,

las células cancerosas pueden volverse agresivas en su crecimiento y convertirse en un tipo celular

menos diferenciado (no similar al tipo celular de origen).

En el proceso de la carcinogénesis, se identifican por lo menos tres fases principales:

Iniciación

Promoción/ Conversión

Progresión

La fase de iniciación consiste en la alteración del DNA (mutación) de una célula normal, lo cual es

un cambio irreversible. La célula iniciada ha desarrollado una capacidad para el crecimiento

individual y es indistinguible de las otras células similares en el tejido. El evento iniciador puede

consistir en una exposición única a un agente cancerígeno o, en otros casos, puede ser un efecto

genético hereditario. Un ejemplo es el retinoblastoma, en el cual los niños están predispuestos a

desarrollar el cáncer y el defecto es transmitido a través de generaciones sucesivas. La célula

iniciada (ya sea hereditaria o una nueva célula mutada) puede permanecer latente (inactiva) por

meses o años y puede no desarrollar un caso de cáncer clínico, a menos que ocurra un evento

promotor.

Procesos Básicos en la Carcinogénesis

Fases Operativas Mecanismos Bioquímicos Apariencia Clínica

Iniciación Mutación

Daño permanente al DNA No hay cambio evidente

Promoción Estimulación del crecimiento

de las células alteradas Normalmente sólo

detectado por biopsia

Conversión

Mutación

Crecimiento descontrolado y expansión

Tumor benigno

Crecimiento expansivo

Progresión

Mutación

Pérdida completa del control celular

Cáncer

Invasión y metástasis

La fase de promoción/ conversión es el segundo paso en el proceso de carcinogénesis, en el cual

agentes específicos (llamados promotores) aumentan el mayor desarrollo de las células iniciadas.

Los promotores a menudo, pero no siempre, interactúan con el DNA de la célula e influencian la

mayor expresión del DNA mutado de tal manera que la célula iniciada prolifera y avanza en el

proceso de la carcinogénesis. En esta etapa, el clon de células que está proliferando toma una forma



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compatible con un tumor benigno. La masa de células permanece como un grupo cohesivo y

físicamente se mantienen en contacto unas con otras.

La progresión es el tercer paso reconocido y está asociado con el desarrollo de la célula iniciada

hacia una población de células biológicamente malignas. En esta etapa, una porción de las células

del tumor benigno pueden convertirse a formas malignas, desarrollando un verdadero cáncer. En

esta etapa final, las células individuales pueden separarse, alejarse e iniciar nuevos clones de

crecimientos distantes del sitio original del desarrollo del tumor. Esto es conocido como metástasis.

6. NEUROTOXICIDAD

El sistema nervioso es muy complejo y los tóxicos pueden actuar en muchos puntos diferentes de

este intrincado sistema. Esta sección posiblemente no pueda describir en detalle la anatomía y

fisiología del sistema nervioso. Tal vez tampoco se pueda proporcionar información profunda de los

muchos neurotóxicos y neurotoxinas que hay en nuestro ambiente y de las vías delicadas que

pueden dañar del sistema nervioso o interferir con su función.

Como el sistema nervioso inerva todas las áreas del cuerpo, algunos efectos tóxicos pueden ser muy

específicos y otros muy generalizados, y esto depende de si el tóxico ejerce o no su efecto en el

sistema nervioso como órgano blanco. Antes de abordar la manera como los neurotóxicos causan

daño, veremos un repaso sencillo y básico de la anatomía y fisiología del sistema nervioso.

6.1 Anatomía y Fisiología del Sistema Nervioso

El sistema nervioso tiene tres funciones básicas. Primero, las células especializadas detectan la

información sensorial del ambiente y transmiten esta información a otras partes del sistema

nervioso. Segundo, dirige las funciones motoras del cuerpo, normalmente como respuesta a un

estímulo sensorial; parte del sistema nervioso está involucrado en el procesamiento de la

información. La tercera función es para integrar los procesos del pensamiento, aprendizaje y

memoria. Todas estas funciones son potencialmente vulnerables a las acciones de los tóxicos.

El sistema nervioso consiste de dos divisiones anatómicas fundamentales:

El Sistema Nervioso Central (SNC); y

El Sistema Nervioso Periférico (SNP).

El Sistema Nervioso Central incluye al cerebro y a la médula espinal. El SNC sirve como el centro

de control, procesa y analiza la información recibida por los receptores sensoriales, y en respuesta

emite una orden motora para controlar las funciones del cuerpo. El cerebro, que es el órgano más

complejo del organismo, está integrado estructuralmente por seis áreas primarias:

Cerebro Controla los procesos de pensamiento, inteligencia, memoria, sentidos y funciones motoras complejas.

Diencéfalo (tálamo, hipotálamo, hipófisis)

Transmite y procesa la información sensorial. Control de emociones, funciones autónomas y producción de hormonas.

Cerebro medio Procesa la información auditiva y visual, y genera respuestas motoras involuntarias.

Protuberancia anular o Puente de Varolio

Una vía y centro de transmisión que también asiste en el control motor somático y visceral



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Cerebelo Responsable de actividades motoras voluntarias e involuntarias basadas en la memoria y en los sentidos.

Médula oblonga o bulbo raquídeo

Transmite información sensorial al resto del cerebro; regula funciones autónomas incluyendo la frecuencia cardiaca y la frecuencia respiratoria.

El Sistema Nervioso Periférico está integrado por todo el tejido nervioso fuera del SNC. El SNP

contiene dos formas de nervios: los aferentes, que transmiten información sensorial hacia el SNC,

y los nervios eferentes, que transmiten las órdenes motoras desde el SNC hacia varios músculos y

glándulas.

Los nervios eferentes están organizados en dos sistemas. Uno es el sistema nervioso somático

(también conocido como sistema voluntario), que conduce la información motora a los músculos

esqueléticos. El segundo sistema eferente es el sistema nervioso autónomo, que conduce la

información motora a los músculos lisos, al músculo cardiaco y a varias glándulas. La mayor

diferencia entre estos dos sistemas es el control consciente. El sistema somático está bajo nuestro

control voluntario (por ejemplo, nosotros podemos mover nuestros brazos diciendo

conscientemente a nuestros músculos que se contraigan). En contraste, nosotros no podemos

controlar conscientemente al músculo liso del intestino, al músculo cardiaco o la secreción de

hormonas. Estas funciones son automáticas e involuntarias y están controladas por el sistema

nervioso autónomo.

6.2 Células del Sistema Nervioso

En el sistema nervioso encontramos dos categorías de células: las neuronas y las células de la

neuroglia. Las neuronas son las células nerviosas funcionales directamente responsables de la

transmisión de la información hacia y desde el SNC para otras áreas el cuerpo. Las células de la glia

(también conocidas como neuroglia) proporcionan el soporte para el tejido neuronal, regulan el

ambiente alrededor de las neuronas y protegen contra invasores extraños.

Las neuronas comunican a todas las áreas del cuerpo y están presentes dentro del SNC y el SNP.

Sirven para transmitir impulsos rápidos hacia y desde el cerebro y médula espinal, a todos los

tejidos y órganos del organismo. Como tal, son las células más esenciales y su daño o muerte puede

tener efectos críticos en las funciones del organismo y la vida. Cuando las neuronas mueren, no son

reemplazadas. Conforme se pierden las neuronas, se pierden también ciertas funciones como la

memoria, la capacidad para pensar, las reacciones rápidas, la coordinación, la fuerza muscular y los

sentidos especiales (vista, audición, olfato, gusto y tacto). Si la pérdida o daño neuronal es

importante, pueden ocurrir trastornos severos y permanentes como la ceguera, parálisis y muerte.

Una neurona está integrada por un cuerpo celular y dos tipos de extensiones: numerosas dendritas y

un solo axón. Las dendritas están especializadas para recibir la entrada de información y enviarla

hacia el cuerpo celular de la neurona, a través de la transmisión de cargas eléctricas por el axón

hacia una o más uniones con otras neuronas o células musculares (conocidas como sinapsis). El

axón puede extenderse por largas distancias, más de un metro en algunos casos, para transmitir

información de una parte del cuerpo a otra. Algunos axones están envueltos con un recubrimiento

de capas múltiples, conocidas como vainas de mielina, que ayudan a aislar al axón de los tejidos y

fluidos circundantes, y previene que se escapen las cargas eléctricas del axón.

La información se transmite a lo largo de la red de neuronas entre el SNC, los receptores sensoriales

y los efectores por una combinación de impulsos eléctricos y neurotransmisores químicos. La



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información (cargas eléctricas) se mueve desde las dendritas en dirección al cuerpo celular y

después hacia el axón.

El mecanismo por el cual un impulso eléctrico se mueve por la neurona es muy complejo. Cuando

la neurona está en reposo, tiene un potencial eléctrico interno negativo (potencial de membrana en

reposo, que es de –85 milivoltios). Esto cambia cuando un neurotransmisor se une a una dendrita

receptora. Los canales de proteína de la membrana de la dendrita se abren permitiendo el

movimiento de los químicos cargados a través de la membrana, lo cual crea una carga eléctrica. La

propagación de un impulso eléctrico (conocido como potencial de acción) procede a bajar al axón

por una serie continua de aperturas y cierres de los canales y bombas de sodio-potasio. El potencial

de acción se mueve como una onda desde un extremo (terminación de la dendrita) hasta el extremo

terminal del axón. Sin embargo, la carga eléctrica no puede atravesar la brecha (sinapsis) entre el

axón de una neurona y la dendrita o axón de otra neurona, y una conexión con una célula muscular

(unión neuromuscular). La información se mueve a través de la sinapsis por sustancias químicas

llamadas neurotransmisores.

Las neuronas no hacen un contacto real entre ellas, sino que hay una brecha conocida como

sinapsis. Conforme procede el impulso eléctrico hacia arriba o abajo del axón, encuentra por lo

menos una unión o sinapsis. Un impulso eléctrico no puede pasar a través de la sinapsis. En el

extremo final de un axón hay una protuberancia sináptica que contiene sustancias químicas

conocidas como neurotransmisores.

Los neurotransmisores se liberan de vesículas que se estimulan por un impulso que se proviene de

la neurona presináptica. Los neurotransmisores difunden a través de la unión sinática y se unen a los

receptores de la membrana postsináptica. El conjunto neurotransmisor-receptor entonces inicia la

generación de un impulso en la siguiente neurona o célula efectora; por ejemplo, una célula

muscular o célula secretora.

Después de que el impulso se ha sido iniciado de nuevo, el conjunto neurotransmisor-receptor debe

inactivarse, de lo contrario se generarán impulsos continuos hacia arriba y abajo del impulso

original. Esta inactivación es efectuada por enzimas que sirven para romper o interrumpir el

conjunto en el momento preciso, y sólo después de que se ha generado el impulso exacto.

Existen varios tipos de neurotransmisores y sus enzimas inactivadoras respectivas. Uno de los

mayores neurotransmisores es la acetilcolina, con la acetilcolinesterasa como su inactivador

específico.

Hay más de 50 neurotransmisores conocidos, aunque sólo se comprenden razonablemente los

siguientes:

Acetilcolina

Norepinefrina (noradrenalina)

Serotonina

Ácido Gamma Aminobutírico (GAMA)

Las neuronas se clasifican por su función en tres tipos:

Las Neuronas Sensoriales (neuronas aferentes) llevan información desde los receptores

sensoriales (habitualmente procesados por la neurona) hacia el SNC. Algunos receptores

sensoriales detectan cambios externos como la temperatura, presión y los sentidos del tacto y de la

visión. Otros vigilan los cambios internos como el equilibrio, la posición muscular, el gusto, la

presión profunda y el dolor.



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Las Neuronas Motoras (neuronas eferentes o efectoras) transmiten información desde el SNC

hasta los efectores terminales de otros órganos. Las neuronas motoras son las neuronas eferentes

tanto del sistema somático como del sistema nervioso autónomo.

Las interneuronas (asociación de neuronas) están localizadas sólo en el SNC y proporcionan las

conexiones entre las neuronas sensoriales y motoras. Estas pueden llevar tanto impulsos sensoriales

como impulsos motores. Están involucradas en los reflejos espinales (arcos reflejo), análisis de una

entrada sensorial y coordinación de impulsos motores. También juegan un papel muy importante en

la memoria y en la capacidad de pensamiento y aprendizaje.

Las células de la neuroglia son importantes ya que proporcionan una estructura para las neuronas,

las protegen contra organismos invasores externos y les mantienen un ambiente favorable

(nutrientes, suministro de oxígeno, etc.). Las neuronas están altamente especializadas y no tienen

todos los organelos celulares habituales que les proporcionen la misma capacidad de soporte de

vida. Las neuronas son altamente dependientes de las células de neuroglia para su función y

sobrevivencia. Por ejemplo, las neuronas tienen una capacidad limitada de almacenamiento de

oxígeno y esto las hace extremadamente sensibles a las bajas de oxígeno (hipoxia, anoxia) y pueden

morir en pocos minutos. Los tipos de células de neuroglia se describen a continuación:

Los astrocitos son células grandes, sólo en el SNC, y mantienen la barrera hemato-encefálica que

controla la entrada de fluidos y sustancias provenientes del sistema circulatorio al interior del SNC.

También proporcionan una rigidez a la estructura del cerebro.

Las células de Scwann y oligodendrocitos se envuelven por sí mismos alrededor de algunos

axones para formar la mielina, la cual sirve como un aislante. Las neuronas mielinizadas

normalmente transmiten impulsos a gran velocidad, como los que se necesitan en las neuronas

motoras. La pérdida de la mielina (desmielinización) causa una disfunción de estas células.

La microglia son células pequeñas, móviles y fagocíticas.

El SNC está bañado por un líquido especial llamado líquido cefalorraquídeo (LCR), el cual es

producido por las células ependimales.

6.3 Efectos y Daño Tóxico al Sistema Nervioso

El sistema nervioso es muy vulnerable a los agentes tóxicos ya que las sustancias químicas que

interactúan con las neuronas pueden cambiar los voltajes críticos, los cuales deben mantenerse

cuidadosamente. Sin embargo, la mayor parte del SNC está protegida por una barrera anatómica

entre las neuronas y los vasos sanguíneos, conocida como barrera hematoencefálica.

La mayoría de los cambios significativos consisten en uniones estrechas entre las células

endoteliales de los vasos sanguíneos en el SNC y la presencia de astrocitos alrededor de los vasos

sanguíneos. Esto previene la difusión de los químicos fuera de los vasos sanguíneos hacia los

fluidos intracelulares, excepto por moléculas pequeñas, liposolubles no polares. Existen

mecanismos específicos para transportar nutrientes esenciales (como la glucosa, aminoácidos y

iones) hacia el cerebro. Otro mecanismo de defensa dentro del cerebro para las sustancias que pasan

a través de la barrera vascular es la presencia de enzimas metabólicas. Ciertas enzimas

destoxificantes, como la monoamino-oxidasa, pueden biotransformar muchas sustancias químicas a

formas menos tóxicas tan pronto como entran en el líquido intercelular.

Los tipos básicos de cambios debidos a tóxicos pueden dividirse en tres categorías –sensoriales,

motores e interneuronales– dependiendo del tipo de daño sostenido.

Puede ocurrir un daño a los receptores sensoriales y a las neuronas sensoriales, que puede afectar

los sentidos básicos de presión, temperatura, visión, audición, gusto, olfato, tacto y dolor. Por

ejemplo, la intoxicación por metales pesados (especialmente por plomo y mercurio) puede



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ocasionar sordera y pérdida de la visión. Varios químicos, como las sales inorgánicas y los

compuestos organofosforados, pueden causar una pérdida de las funciones sensoriales.

El daño a las neuronas motoras puede causar debilidad y parálisis. La hidracida isonicotínica o

isoniacida (utilizada pata el tratamiento de la tuberculosis) puede causar dicho daño.

El daño interneuronal puede ocasionar deficiencias en el aprendizaje, pérdida de la memoria,

incoordinación y condiciones emocionales. Los niveles bajos de mercurio inorgánico y monóxido

de carbono pueden causar depresión y pérdida de la memoria.

El daño tóxico al sistema nervioso ocurre por los siguientes mecanismos básicos:

Daño directo y muerte de las neuronas y células de neuroglia.

Interferencia con la transmisión de los impulsos eléctricos.

Interferencia con la neurotransmisión química.

6.3.1 Muerte de las Neuronas y Células de Neuroglia

La causa más común de muerte de las neuronas y células de neuroglia es la interferencia con el

oxígeno, ya sea por anoxia (aporte inadecuado de oxígeno a las células) o por incapacidad de las

células para utilizar el oxígeno. La anoxia puede resultar por una disminución en la capacidad de la

sangre para suministrar oxígeno a los tejidos (por una alteración de la hemoglobina o por una

circulación disminuida), o por un problema de la célula para utilizar el oxígeno (como la inhibición

del sistema citocromo-oxidasa).

Por ejemplo, el monóxido de carbono y el nitrito de sodio pueden unirse a la hemoglobina haciendo

que la sangre sea incapaz de transportar oxígeno a los tejidos. El cianuro de hidrógeno y el sulfuro

de hidrógeno pueden penetrar la barrera hemato-encefálica y ser tomados rápidamente por las

neuronas y las células de neuroglia. Otro ejemplo es el fluoroacetato de sodio (comúnmente

conocido como Compuesto 1080®, que es un raticida) que inhibe a una enzima celular (aconitasa).

Estos químicos interfieren con el metabolismo celular y evita que las células nerviosas sean capaces

de utilizar el oxígeno. Este tipo de anoxia se conoce como anoxia histotóxica.

Las neuronas están entre las células más sensibles del organismo a una oxigenación inadecuada. La

disminución de oxígeno por unos pocos minutos es suficiente para causar cambios irreparables que

conducen a la muerte de las neuronas.

Otros neurotóxicos que son conocidos por dañar directamente o matar neuronas son:

Plomo

Mercurio

Arsénico

Algunos disolventes halogenados industriales, incluyendo el metanol

Glutamato (un aminoácido en algunos productos alimenticios)

Trimetil estaño

MPTP (un contaminante de las drogas callejeras parecidas a la heroína)

Mientras algunos agentes neurotóxicos afectan a neuronas en todo el cuerpo, otros son muy

selectivos. Por ejemplo, el metanol afecta específicamente al nervio óptico, la retina y las células

ganglionares relacionadas. El trimetil estaño mata neuronas en el hipocampo, que es una región del

cerebro. El MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina) es un compuesto que puede ser

creado durante la producción de heroína sintética. Es altamente neurotóxico y puede producir un



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síndrome virtualmente idéntico a la enfermedad de Parkinson porque daña a las neuronas en un área

del cerebro medio (sustancia nigra), y estas neuronas secretan dopamina.

Otros agentes pueden degradar la función de la neurona porque disminuyen su capacidad para

sintetizar proteínas, mismas que son necesarias para el funcionamiento normal de la neurona. Los

compuestos orgánicos de mercurio ejercen su efecto tóxico de esta manera.

Con algunos tóxicos y toxinas, sólo se afecta una porción de la neurona. Si muere el cuerpo celular,

la neurona entera morirá. Algunos tóxicos pueden causar la muerte o la pérdida de una porción de

las dendritas o del axón, mientras que la célula sobrevive pero con una disminución o pérdida total

de su función. Comúnmente los axones empiezan a morir por su extremo más distal, con necrosis

que progresa lentamente hacia el cuerpo celular.

Algunas sustancias organofosforadas (incluyendo los plaguicidas) causan esta axonopatía distal. El

mecanismo de esta muerte en retroceso no está claro pero puede estar relacionado con la inhibición

de una enzima (estearasa neurotóxica) dentro del axón. Otros químicos bien conocidos que pueden

ocasionar axonopatía distal son: etanol, disulfuro de carbono, arsénico, etilenglicol y acrilamida.

6.3.2 Interferencia con la Transmisión Eléctrica

Existen dos mecanismos básicos por los que una sustancia química extraña puede interrumpir o

interferir con la propagación del potencial eléctrico (impulso) que baja por el axón hacia la unión

sináptica. Uno es interferir con el movimiento del potencial de acción que viaja por el axón intacto.

El otro mecanismo es causar un daño estructural al axón o a su recubrimiento de mielina. Sin un

axón intacto, no es posible la transmisión de un potencial eléctrico.

La interrupción de la propagación del potencial eléctrico es causada por agentes que pueden

bloquear o interferir con los canales de sodio y potasio y con la bomba de sodio-potasio. Esto

interrumpirá de manera débil, lenta o completamente el movimiento del impulso eléctrico. Muchas

neurotoxinas y agentes neurotóxicos ejercen su toxicidad por este mecanismo.

La tetrodotoxina (una toxina en las ranas, algunos peces y otros invertebrados) y la saxitoxina (una

causa de intoxicación o envenenamiento por mariscos) bloquea los canales de sodio. La batraco o

batraciotoxina (toxina de las ranas de América del Sur, utilizada como veneno para flechas) y

algunos plaguicidas (DDT y piretroides) incrementan la permeabilidad de la membrana de la

neurona evitando el cierre de los canales de sodio, lo que conduce a disparos repetitivos de la carga

eléctrica y a un impulso exagerado.

Algunos químicos pueden producir desmielinización. Muchos axones (especialmente del SNP)

están envueltos con una capa protectora de mielina que actúa como aislante y restringe el impulso

eléctrico dentro del axón. Los agentes que dañan selectivamente estas capas de mielina, alteran o

interrumpen la conducción de los impulsos neuronales de alta velocidad. La pérdida de una porción

de mielina puede permitir el escape del impulso eléctrico al tejido circundante de la neurona, de tal

manera que el impulso no alcanza la sinapsis con la intensidad adecuada.

El algunas enfermedades, como la Esclerosis Múltiple y la Enfermedad de Lou Gehrig (Esclerosis

Lateral Amiotrófica), hay una pérdida de la mielina, lo que ocasiona parálisis y pérdida de la

función sensorial y motora. Se sabe que cierto número de sustancias químicas causan

desmielinización. La toxina diftérica produce pérdida de mielina porque interfiere con la

producción de proteínas por las células de Schwann, que son las que producen y mantienen la

mielina en el SNP. El trietil estaño (utilizado como un biocida, conservador y estabilizador de

polímeros) interrumpe las vainas de mielina alrededor de los nervios periféricos. El plomo también

produce pérdida de mielina alrededor de los axones motores periféricos.



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6.3.3 Interferencia con la Neurotransmisión Química

La disfunción sináptica es un mecanismo común para la toxicidad de una gran variedad de

sustancias químicas. Como ya vimos, hay dos tipos de sinapsis: aquellas entre dos neuronas (el

axón de una neurona y las dendritas de otra), y aquellas entre una neurona y una célula muscular o

una glándula. El mecanismo básico para la transmisión química es el mismo. La diferencia mayor

es que el neurotransmisor químico entre una neurona y una célula muscular es la acetilcolina,

mientras que hay varios tipos de neurotransmisores químicos involucrados entre las neuronas,

dependiendo del sitio del sistema nervioso donde esté localizada la sinapsis.

Existen cuatro pasos básicos relacionados con la neurotransmisión en la sinapsis:

Síntesis y almacenamiento del neurotransmisor (protuberancia sináptica del axón).

Liberación del neurotransmisor (protuberancia sináptica con movimiento a través de la

hendidura sináptica).

Activación del receptor (membrana efectora).

Inactivación del neurotransmisor (la enzima neutraliza al neurotransmisor deteniendo la

inducción del potencial de acción).

La llegada del potencial de acción a la protuberancia sináptica inicia una serie de eventos que

culminan en la liberación del neurotransmisor químico de sus depósitos de almacenamiento

(vesículas). Después de que el neurotransmisor difunde a través de la hendidura sináptica, se une a

un receptor (macromolécula rodeada por membrana) en el lado postsináptico. Esta unión hace que

se abra el canal de iones, cambiando el potencial de membrana de la neurona postsináptica, o del

músculo o glándula. Esto inicia el proceso de la formación del impulso o potencial de acción en la

siguiente neurona o célula receptora. Este conjunto transmisor-receptor debe ser inactivado, de lo

contrario los canales permanecerán abiertos con un impulso continuo. De esta manera se termina la

acción del transmisor. Esto se logra por enzimas específicas que pueden romper el vínculo y el

receptor de membrana regresa a su estado de reposo.

Hay medicamentos, drogas y químicos ambientales que pueden interactuar en puntos específicos de

este proceso para cambiar la neurotransmisión. Dependiendo de donde y como actúen los

xenobióticos, el resultado puede ser un aumento o una disminución de la neurotransmisión. Muchos

fármacos (como los tranquilizantes, sedantes, estimulantes, beta-bloqueadores) se utilizan para

corregir los desajustes en la neurotransmisión (como ocurre en la depresión, ansiedad y la

debilidad muscular cardiaca). El modo de acción de algunos analgésicos es bloquear los receptores

para evitar la transmisión de las sensaciones dolorosas al cerebro. Existen muchas otras más

situaciones en que se utilizan medicamentos para modificar la neurotransmisión.

La lista de neurotoxinas es larga y variada, por lo que sólo se presentan algunos ejemplos para

mostrar los mecanismos:

La ß–Bungarotoxina (un veneno potente de serpientes elápidos, como las cobras, búngaros,

mambas y corales) evita la liberación de neurotransmisores.

El veneno de escorpión potencia la liberación de un neurotransmisor (acetilcolina).

El veneno de la araña capulina (viuda negra) causa una liberación explosiva de

neurotransmisores.

La toxina botulínica bloquea la liberación de acetilcolina en las uniones neuromusculares.

La atropina bloquea los receptores de acetilcolina.

La estricnina inhibe el neurotransmisor glicina en los sitios postsinápticos, lo que resulta en

un nivel aumentado de excitabilidad neuronal en el SNC.



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La nicotina bloquea los receptores de acetilcolina.

Un tipo particularmente importante de neurotoxicidad es la inhibición de la acetilcolinesterasa o

colinesterasa (se aceptan ambos términos). La función específica de la colinesterasa es detener la

acción de la acetilcolina una vez que se ha unido a un receptor y ha iniciado el potencial de acción

en la segunda neurona o en las uniones neuromuscular o glandular. Si el conjunto acetilcolina-

receptor no es inactivado, la estimulación continua llevará a la parálisis y la muerte.

Muchas sustancias químicas comúnmente utilizadas, especialmente plaguicidas organofosforados y

carbamatos, intoxican a los mamíferos por este mecanismo. Los gases militares nerviosos (gases

que se utilizan con fines de guerra) también son inhibidores de la colinesterasa. La acetilcolina es

un neurotransmisor común, responsable de la transmisión en todas las uniones neuromusculares y

glandulares, así como en muchas sinapsis dentro del SNC.

La complejidad de la secuencia de eventos que tienen lugar en una sinapsis colinérgica típica son

los siguientes:

Paso 1 El impulso eléctrico llega a la protuberancia sináptica y despolariza la membrana y la terminación presinápticas.

Las vesículas sinápticas liberan acetilcolina (ACo).

Paso 2 Los iones de calcio entran al citoplasma de la protuberancia sináptica.

Las vesículas sinápticas liberan ACo.

Paso 3 La liberación de ACo se detiene conforme los iones de calcio se remueven de la protuberancia sináptica.

La ACo liberada difunde a través de la hendidura sináptica y se une a los receptores en la membrana postsináptica.

Los receptores regulados químicamente causan una despolarización gradual de la superficie postsináptica que después se transmite hacia abajo del axón o hacia la célula efectora.

Paso 4 La ACo es fragmentada por la acetilcolinesterasa en colina y acetato, los cuales se reutilizan para formar más ACo, que se almacena en las vesículas sinápticas para su uso posterior.

Como hemos visto, el sistema nervioso es el sistema más complejo del organismo. Aún hay muchas

lagunas que no entendemos, así como también hay muchos neurotóxicos y neurotoxinas de las

cuales se sabe poco. Lo que si es un hecho es que los tóxicos y toxinas más potentes son los que

actúan sobre el sistema nervioso, en cantidades extremadamente pequeñas y que son suficientes

para causar la muerte.



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7. MECANISMOS GENERALES DE TOXICODINAMIA

Como hemos visto al principio, la toxicodinamia estudia el mecanismo de acción de los tóxicos con

los sistemas biológicos, a partir del cual se producen los efectos adversos sobre el organismo. A

continuación se mencionan los mecanismos generales de acción tóxica:

7.1 Interferencia con el Oxígeno

a) Desplazamiento del oxígeno de la hemoglobina: el monóxido de carbono se combina

con la Hb y, por su afinidad de 210 veces superior al oxígeno, desplaza a éste

produciendo hipoxia, y ésta a su vez provoca las alteraciones generales que le son

propias.

b) Incapacidad de la hemoglobina para fijar el oxígeno: algunas sustancias oxidantes como

anilinas, gases nitrosos, nitratos, nitritos, quinonas, clorobenceno, etc., oxidan al hierro

ferroso (Fe++

) a hierro férrico (Fe+++

) produciendo incapacidad de la hemoglobina para

fijar el oxígeno.

c) Inhibición del sistema citocromo-oxidasa: el cianuro ejerce esta acción, impidiendo que

el oxígeno sea utilizado por la célula.

7.2 Inhibición de Sistemas Enzimáticos

a) Inhibición irreversible de las colinesterasas: los organofosforados, a partir de su

nitrógeno cuaternario (+), atraen el sitio esteárico (-) de la colinesterasa estableciendo

una unión covalente, lo que impide su acción fisiológica causando acumulación de la

acetilcolina. La enzima fosforilada es más o menos estable, dependiendo de la

estructura del éster organofosforado.

b) Inhibición reversible de las colinesterasas: los carbamatos, por el mismo mecanismo,

forman enlaces menos estables con la colinesterasa, que se deshacen espontáneamente

en minutos u horas.

c) Inhibición de enzimas con grupos sulfhidrilos (SH-): el plomo forma enlaces

covalentes con los grupos SH- de las proteínas y enzimas del grupo HEMO. Se traduce

en aumento de protoporfirina, disminución de la deshidratasa del ácido delta-amino-

levulínico y aumento de coproporfirinas urinarias, entre otras.

d) Desacoplamiento reversible de enzimas: el dinitrofenol y el dinitro-orto-cresol.

7.3 Bloqueo Enzimático por Inhibición de Activador o Cofactor.

a) Inhibición de enzimas de cofactores y grupos tioles: el arsénico trivalente (As+++) al

unirse a los grupos SH- inhibe las reacciones de descarboxilación oxidativa de los

ácidos cetónicos (principalmente el pirúvico), etapa esencial del metabolismo

oxidativo, acumulándose el ácido pirúvico.

b) Síntesis letal: el fluoroacetato de sodio (1080®) se comporta como una molécula de

ácido acético y se integra al ciclo de Krebs transformándose en ácido fluorocítrico, el

cual inhibe la aconitasa y bloquea la transformación de ácido cítrico a isocítrico. Se

acumula ácido cítrico en el organismo.



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7.4 Estimulación de la Actividad Enzimática.

a) El hexaclorobenceno aumenta la síntesis del ácido alfa-amino- levulínico y otros

precursores del HEM, saturando a esta vía y acumulando productos secundarios, como

las porfirinas (porfiria hepática).

b) El diclorodifenil-tricloroetano (DDT) y el etanol estimulan sus propios ciclos de bio-

transformación.

7.5 Remoción de Metales Esenciales

Los tiocarbamatos utilizados como plaguicidas y el ditiocarbamato como agente

vulcanizador y antioxidante, al igual que los quelantes tiene la capacidad de quelar el cobre

de la enzima deshidrogenasa aldehídica, responsable del paso de acetaldehído a ácido

acético. En estas condiciones, si un trabajador expuesto ha ingerido alcohol sufre un "efecto

antabuse".

7.6 Hemólisis

Los surfactantes, los derivados de la hidrazina, el cobre, los cellosolves y la arsina.

7.7 Efectos Varios

a) Formación de iones: el paraquat y las radiaciones.

b) Hipersusceptibilidad: en individuos con deficiencia congénita de la glucosa-6-fosfato

deshidrogenasa que mantiene el glutatión reducido (GSH), el cual es necesario para la

integridad de la membrana del eritrocito, si se exponen a compuestos que catalizan la

oxidación del GSH (sulfanilidas, acetanilidas, naftaleno), se produce hemólisis.

3.toxicodinamia

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