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Toxicocinetica y ToxicodinamiaTRANSCRIPT
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UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTEFACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUDESCUELA DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA
Sesión 04
Toxicocinética y Toxicodinamia
Q.F. Edison Vásquez CoralesDocente tutor de Toxicología
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Toxicocinética. Definición
� Es el estudio del curso temporal del xenobiótico desde que se absorbe, hasta que se elimina.
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Toxicocinética
Toxicocinética
Exposición Vías de exposición
Fenómenos de la exposición
•Propiedades fisicoquímicas de los xenobióticos
Grado de ionizaciónToxicocinética
Absorción
Grado de ionización
Coeficiente de partición
pKa
Tamaño
Lipofilicidad
Solubilidad
•Mecanismos de transporte
PasivoActivo FiltraciónEndocitocis
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Exposición
� Manera cómo el organismo se pone en
contacto con los tóxicos.
� Vías: inhalatoria, cutánea, digestiva,
placentaria, leche materna y parenteral.placentaria, leche materna y parenteral.
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Absorción
� Es el ingreso del xenobiótico en la sangre,
atravesando las distintas barreras biológicas.
Condiciones que exige una membrana biológica Condiciones que exige una membrana biológica para permitir el paso:
1. Pequeño radio atómico o molecular.
2. Alto coeficiente de partición lípido/agua de la
forma no ionizada.
3. Paso de la forma no ionizada.
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Tamaño y forma de la molécula
La permeabilidad de la membrana parece ser inversamente proporcional al tamaño
FACTORES RELACIONADOS ALPROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)
ser inversamente proporcional al tamaño molecular
> dificultad < dificultad
Moléculas esféricas > facilidad
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Grado de ionización
� Ecuación de Henderson Hasselbach
pKa – pH= log FNI / FI (para ácidos)
pKa – pH= log FI / FNI (para bases)
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PH Ácidobenzoico
% noinoizado
Anilina % noionizado
1
2
3
4
99,9
99
90
50
0,1
1
10
COOH NH3+
4
5
6
7
50
10
1
0,1
10
50
90
99
COO NH2
Efecto del pH en la ionización del Ácido Benzoico (pK A = 4) y de la Anilina (pKA = 5) 9
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Liposolubilidad
� Depende del coeficiente de partición
(lípido/agua)
K=B/A B= x(mg)/ml= C en cloroformo
A= x(mg)/ml = C en agua
Barbitúrico Coeficiente de partición
Porcentaje de absorción
Barbital 0.7 12
Fenobarbital 4.8 20
Ciclobarbital 13.9 24
Pentobarbital 28.0 30
Secobarbital 50.7 4010
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FACTORES RELACIONADOS ALPROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)
Elementos estructurales que aumentan laspropiedades hidrofílicas:
y con menor intensidad los grupos: -COOCH3; -CONH2; -OCH3
-OH; -COOH; -NH2; -SO2NH2;
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Elementos estructurales que aumentan laspropiedades lipofílicas (hidrofóbicas):
FACTORES RELACIONADOS ALPROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)
Extensión del grupo alquilo- CH3 < CH3- CH2- < ... < CH3 - (CH2) n
Presencia del grupo fenilaromático y naftiloligados a las cadenas alifáticas y aromáticas .
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Mecanismos de transporte
� Difusión pasiva: a favor de gradiente de
concentración.
� Filtración por los poros de a membrana.
� Transporte activo.� Transporte activo.
� Endocitosis
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TRANSPORTE PASIVO
CARACTERISTICAS:
1. A FAVOR DE UN GRADIENTE DE CONCENTRACIÓN.
2. SUSTANCIAS CON ELEVADA SOLUBILIDAD EN LÍPIDOS.
3. SUSTANCIAS CON POCO 3. SUSTANCIAS CON POCO GRADO DE IONIZACIÓN.
4. SUSTANCIAS DE PEQUEÑO TAMAÑO Y PM 100 – 200.(4 AMSTRONG).
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Difusión pasiva
� Es el mecanismo de transporte más importante
en la absorción de los tóxicos.
� La velocidad de difusión se basa en la ley de Fick:
Vd= KA (C1-C2)/d Peso o tamaño molecular
K: ctte de difusión
A: superficie de la membrana disponible para el intercambio
C1 y C2: concentraciones a uno y otro lado de la membrana.
d: grosor
molecular
Forma
Grado de ionización
Liposolubilidad
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Filtración
� A través de los poros acuosos o canales de
pequeño tamaño.
� Pueden pasar de modo pasivo los
compuestos hidrófilos, iones y compuestos hidrófilos, iones y
electrólitos.(PM menor 100)
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Difusión facilitada
CARACTERISTICAS
1. SE REALIZA A FAVOR DE UN GRADIENTE DE CONCENTRACIÓN.
2. NECESITA DE UN “CARRIER”.2. NECESITA DE UN “CARRIER”.
3. NO NECESITA DE ENERGÍA.
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Transporte activo
CARACTERISTICAS:
1. FLUJO DE SUSTANCIAS EN CONTRA DE GRADIENTE DE CONCENTRACIÓN.
2. REQUIEREN DE “CARRIER”
3. SE NECESITA ENERGÍA. (ATP)
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Endocitosis
CARACTERISTICAS:
1. EXISTEN DOS FORMAS: LA FAGOCITOSIS Y LA PINOCITOSIS.PINOCITOSIS.
2. SE TRATA DE UN PROCESO ACTIVO.
Ejs.: vitaminas A,D,E
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Absorción
� Estudia el paso de los tóxicos a través de las
membranas biológicas hasta llegar a la
circulación.
�Absorción respiratoria:
� Rápida y completa
� Factores: gran tamaño de la superficie
alveolar, rica red vascular y corta distancia (1-
1.5 micra).
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Principios de toxicidad por vía respiratoria (cont.)� Suelen ser muy agudas y graves.
� Al no pasar el tóxico por el hígado, los
mecanismos de defensa y metabolización no son
eficaces.eficaces.
� No se puede hacer tratamiento neutralizante, o
que disminuya la absorción.
� La toxicidad dependerá de: Ctte de Haber,
frecuencia y volumen respiratorios del sujeto.
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Absorción cutánea
� Relativamente impermeable a las soluciones
acuosas y a la mayoría de los iones.
� Larga distancia: 100 micra.
� Diferentes velocidades de absorción según � Diferentes velocidades de absorción según
región anatómica.
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Absorción cutánea
� Tóxicos que pueden absorberse por piel y
causar intoxicación aguda:
�Organofosforados
�Anilinas�Anilinas
�Derivados halogenados de los hidrocarburos.
�Derivados nitrados del benceno
�Sales de talio
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Absorción gastrointestinal
� Ruta más frecuente en las intoxicaciones
accidentales o con fines suicidas.
� Diversos compartimentos con particulares
características histológicas, bioquímicas y
físico – químicas. físico – químicas.
� El lugar de absorción más importante es el
estómago e intestino delgado.
� Gran superficie por el número de
microvellosidades (120 m2).
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Factores físico - químicos
� pH del medio
� pK de la droga
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Velocidad de absorción en el I.D
1. Velocidad de evacuación gástrica.
2. Peristaltismo intestinal.
3. Concentración, rapidez de disolución, 3. Concentración, rapidez de disolución,
coeficiente de partición (liposolubilidad).
4. Presencia de alimentos.
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Distribución
� Se distribuyen a órganos y tejidos (blanco)
� Muchas se unen a la albúmina y otras, las liposolubles se unen a las alfa – beta lipoproteínas.(almacenamiento plasmático).
� Sólo la fracción libre se une a los receptores.
� La velocidad de entrada de las drogas a los tejidos, depende de la velocidad relativa de la sangre.depende de la velocidad relativa de la sangre.
� También influye el coeficiente de partición L/A.
� El paso de las sustancias hidrosolubles depende del gradiente de concentración y tamaño de la molécula.
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Distribución
� En resumen, la salida de las drogas del torrentesanguíneo a los tejidos depende de: sulipo/hidrosolubilidad, peso molecular y estado deagregación ( unión a macromoléculas proteicas lareduce).
Preguntar que otra propiedad sigue rigiendo y� Preguntar que otra propiedad sigue rigiendo ydetermina en la entrada del tóxico al tejido: pues elpH, sólo las sustancias no ionizadas a pH de 7.4tienen acceso a los órganos.
� Decir también que la estructura histológica cerebralreduce drásticamente la entrada de sustanciashidrosol. De cualquier tamaño, a diferencia de lasrenales que tienen considerable permeabilidad alagua.
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Acumulación selectiva de los tóxicos
Organoclorados y Organoclorados y solventes polaressolventes polares
Tejido Tejido nervioso y adiposonervioso y adiposo
Plomo y flúorPlomo y flúor HuesosHuesosPlomo y flúorPlomo y flúor HuesosHuesos
ArsénicoArsénico Uñas y peloUñas y pelo
MercurioMercurio RiñónRiñón29
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EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN
Melanina de ojo Compuestos policíclicosaromáticos
Huesos y dientes Algunos metales y anionesorgánicos: ej. Plomo, fluoruros, estroncio y uranio.Tetraciclina
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EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN
Barrera hematoencefálica
Organofosforados y organoclorados
Cloroformoorganoclorados
Tetracloruro de carbono
Monoxido de carbono
Tetraetilo de plomo
Organomercuriales
Mercurio
Arsénico
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EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN
Placenta
DDT
Grasas
Insecticidas Tricloroetileno
Plomo
Cadmio
Alcohol
Insecticidas organoclorados
Bifenilos policlorados(BPC)
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Biotransformación
� Transformación de los xenobióticos en el
organismo, resultando en otro(s) productos.
� El objetivo es transformar los compuestos en más
polares, lo cual facilitaría su eliminación.
� Se puede llevar en varios órganos: piel, intestino, � Se puede llevar en varios órganos: piel, intestino,
riñón, pulmón, hígado.
� Biotransformación mediante mecanismos
enzimáticos localizados especialmente en lo
microsomas hepáticos, con la importante
participación de los citocromos.
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Biotransformación
Sustancia
�Puede eliminarse sin alteración.
�Protóxicos
�Experimentar transformaciones que Sustancia �Experimentar transformaciones que faciliten la eliminación.
�Experimenten modificaciones estructurales que aumenten o disminuyan su cualidad tóxica
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Fases de la biotransformación� Fase 1:
1. Compuesto tóxico puede convertirse en uno
menos tóxico o en otro más tóxico que el
original. original.
2. Las reacciones químicas incluyen: oxidación,
reducción e hidrólisis.
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OxidaciónOxidación
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ReducciónReducción
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Hidrólisis
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Biotransformación
� Fase 2
1. Son reacciones de conjugación.
2. Se unen covalentemente al compuesto: 2. Se unen covalentemente al compuesto:
ácido glucurónico, sulfatos, glutation, a.a, o
acetatos.
3. Los compuestos polares formados
altamente conjugados son generalmente
inactivos y eliminados.
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40
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Metabolitos
El proceso de metabolización tiene interés toxicológico:
1. Se puede engendrar una sustancia más tóxica.tóxica.
Ej . Insecticidas organofosforados.
2. Explica el mecanismo patogénico y es de aplicación al Dx y Tx de la intoxicación.
Ej. Alcohol, superoxidación etc.
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Excreción
� Vías de excreción: riñón, bilis, pulmones, saliva, sudor, leche materna.
� Pulmones: gases y líquidos volátiles.
� Bilis: sustancias liposolubles, aminas aromáticas.� Bilis: sustancias liposolubles, aminas aromáticas.
� Leche: sustancias liposolubles, alcohol, aflatoxinas, plaguicidas, nicotinas.
� Orina, sudor, lágrimas: sustancias hidrosolubles: sales y alcohol.
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43
![Page 44: C:\Fakepath\Toxicocinetica Y Toxicodinamia Sesion 04 Edivas](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052212/55873ffed8b42a56388b466d/html5/thumbnails/44.jpg)
Excreción RenalFiltración glomerular:
� Condiciones para el filtrado: tamaño molecular
limitado e hidrosolubilidad. Sustancias con alto
coeficiente no pasarán o serán resorbidas.
Secreción tubular:
� Paso de numerosas drogas ácidas y básicas por � Paso de numerosas drogas ácidas y básicas por
mecanismo de transporte activo.
Reabsorción:
� Se produce en los túbulos, por mecanismo de
difusión pasiva o transporte activo.
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Excreción fecal
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Otras vías de excreción
� Leche materna: DDT, bifenilos polibromados y plomo.
� Sudor: metales (cadmio, cobre, hierro, plomo, nickel, y zinc).plomo, nickel, y zinc).
� Saliva.
� Lágrimas.
� Pelo.
� Semen
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TOXICODINÁMICA
Estudio de la
manera de cómo
los xenobióticos
ejercen sus efectosejercen sus efectos
sobre los
organismos vivos.
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Importancia del estudio del mecanismo de acción
1. Proponer un tratamiento adecuado en casos de intoxicación.
2. Estudiar el desarrollo y uso de un antídoto.antídoto.
3. Aplicar pruebas diagnósticas.4. Comprender las alteraciones producidas
a nivel bioquímico.
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Mecanismos de acción
Específico Inespecífico
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Afectación de la integridad de la estructura celular (Acción inespecífica)
CausticaciónCausticación
Destrucción celular total
Alteración de la membrana
Alteración de los organelos
CausticaciónCausticación
NecrosisNecrosis
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Modificación de la actividad Enzimática- Estereoisomería de moléculas orgánicas- Elementos metálicos que bloquean los grupos tioles
enzimáticos.- Sustancias que copulan con los elementos metálicos (Mg, Mn,
Fe, Cu) indispensables para la función enzimática E j.: SH 2, HCN, CO etc.
Alteración de la función celular (Acción específica)
CO etc.
Reducción de complejos protectores
• Inhib. de la acetilcolinesterasa por los OF, de la aconitasa que es bloqueada por el fluoracetato de sodio, bloqueándose el paso del citrato a isocitrato
• Competición de dicumarol y otros anticoagulantes por la vit. K en los procesos hepáticos de síntesis de protrombina.
• HCN epecífico para la citocromooxidasa• Hb especifica para el CO
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Desacoplamiento de proteínas transportadoras
Alteración de la función celular (Acción específica)
transportadoras
Trastornos de los procesos regulatorios de membrana
Modificaciones de la reproducción celular
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MECANISMOS DE TOXICIDAD
MODIFICACIÓN DE LA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA
Saturación
Inhibición
Inducción
En pacientes alcohólicos aumenta el riesgo de intoxicación por paracetamol al haber una inducción enzimática.
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Modificaciones de la actividad enzimática
Saturación de enzimas específicas
Sobrecarga del flujo de sustratoque supera la capacidad de las que supera la capacidad de las enzimas.
El sustrato alcanza niveles tóxicosen las células o en los fluidosextracelulares.
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Un ejemplo de saturación metabólica esel que resulta en la inducción demetahemoglobinemia por nitritos ynitratos, compuestos aromáticos nitradosnitratos, compuestos aromáticos nitrados(Ej.: el nitrobenceno) o aminados (Ej.:fenilhidroxilamina), estos dos últimosson productos de la biotransformaciónde la anilina.
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El conocimiento de los efectosEl conocimiento de los efectosproducidos por los nitritos sobrela hemoglobina es la base deltratamiento de la intoxicaciónpor cianuro.
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ÁREA DE ATAQUE DE LOS NITRITOS ENLA MOLÉCULA DE HEMOGLOBINA
FUENTE: CURSO BÁSICO DE TOXICOLOGÍA AMBIENTAL. Al bert, A. Lilia. 1990 57
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NADH- metahemoglobina reductasa NAD+
Hb-Fe3+ Hb-Fe2+
(férrico) (ferroso)(férrico) (ferroso)
REDUCCIÓN DE METAHEMOGLOBINA A HEMOGLOBINA
metahemoglobina hemoglobina
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Citocromo C oxidasa
NO2- CN-
TRATAMIENTO EN LA INTOXICACIÓN POR CIANUROS
HbO2 MetHb CN-MetHb SCN- + SO 3-
NO2 CN
S2O3
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Puede ser:
IRREVERSIBLE: específica como esel caso de la inhibición de acetilcolines-terasa en organofosforados o
Inhibición enzimática
terasa en organofosforados o inespecífica como en los metales.Ej.: plomo, arsénico, mercurio.
REVERSIBLE: Intoxicación por carbamatos.
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Ejemplos de productos químicos cuyomecanismo es la inhibición enzimáticay tipo de daño que producen:
PRODUCTOQUÍMICO
ENZIMA INHIBIDA
FUNCIÓNALTERADA
CNH, SH2, CO
OrganofosforadosCarbamatos
Plomo
Arsénico
Citocromo oxidasa
Acetilcolinesterasa
HemosintetasaALA-deshidrogenasa
Piruvatodeshidrogenasa
Respiración celular
Transmisión sinápticacolinérgica
Síntesis hemática
Catabolismo oxidativo
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Inhibición enzimática. Utilidad práctica de su conocimiento.
Para el diagnóstico:
Cuando las alteraciones enzimáticas Cuando las alteraciones enzimáticas son muy bien conocidas; pueden ser utilizadas como marcador biológicoen la fase subclínica.
Ej. Intoxicación por plomo62
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Para el tratamiento:
Cuando la inhibición enzimática esaltamente específica y gran parte de
Inhibición enzimática. Utilidad práctica de su conocimiento.
altamente específica y gran parte delos efectos tóxicos se derivan de esetipo de lesión molecular, es posible tratar y revertir esas alteraciones,desapareciendo los efectos clínicos.
Ej. Intoxicación por organofosforados63