4. Izdaja

U. Mlakar, M. Škerget

U. Mlakar

I. Mieloproliferativne novotvorbe (MPN)(kronične mieloproliferativne bolezni)

II. Mieloične in limfatične novotvorbe z eozinofilijo in nenormalnostjo PDGFRA ali PDGFRB ali FGFR1 (MLN Eo)

III. Melodisplastične/mieloproliferativne novotvorbe(MDS/MPN)

IV. Mielodisplastični sindrom (MDS)V. Akutna mieloična levkemija (AML) in sorodne

novotvorbe nezrelih celicVI. Akutna levkemija (AL) nejasne vrste

Prava policitemija (PV) ⇒⇒⇒⇒⇒⇒post-PV MF Esencialna trombocitemija (ET) ⇒⇒post-ET MF Primarna mielofibroza (PMF) Kronična mieloična levkemija (KML) Kronična nevtrofilna levkemija (KNL) Kronična eozinofilna levkemija BDO (KEL) Mastocitoza MPN neklasificirana (MPN NK)

Glavni kriteriji (major)1. ↑št. in atipija Mgk z retikulinsko ali kolagensko fibrozoali če ni fibroze poleg sprememb Mgk še: ↑ gostota celic na račun

granulocitov in↓eritropoeza

2. Odsotnost PV, KML, MDS ali druge mieloične novotvorbe

3. JAK2 V617F ali drug klonski označevalecali če ni označevalca se izključi vzroke za sekundarno fibrozo

(okužba, avtoimunska motnja, drugo kr vnetje, DCL ali druga limfatična novotvorba, metastaze, toksična mielopatija)

Pomožni kriteriji (minor) levkoeritroblastna krvna slika ↑LDH anemija splenomegalija

Za Dg. so potrebni 3 major in 2 minor kriterija

MF-0 raztresen linearni retikulin brez križanj

MF-1 rahla mreža retikulina z številnimi križanji zlasti perivaskularno

MF-2 porast gostote in difuznosti retikulina z obsežnimi križanji mestoma so fokalni snopi kolagena in/ali fokalna osteoskleroza

MF-3 porast gostote in difuznosti retikulina z obsežnimi križanji in grobimi snopi kolagena, pogosto združeni z osteosklerozo

Zahtevana kriterija Predhodna Dg PV Fibroza KM gradus 2-3*

Dodatni kriteriji (zahtevana sta 2) Anemija** ali izguba potrebe za venepunkcijami oziroma

citoreduktivnim zdravljenjem Levkoeritroblastna krvna slika Palpatorni porast vranice za >5cm ali nov pojav tipljive

vranice Pojav >1 od 3 simptomov: izguba TT >10% v 6mes

nočno potenje, temp>37,5ºC

*skala 0-3**Hb pod referenčno vrednostjo

Zahtevani kriteriji Predhodna Dg ET Fibroza KM gradus 2-3*

Dodatni kriteriji (zahtevana sta 2) Anemija** ali padec Hb za ≥ 20g/L Levkoeritroblastna krvna slika Palpatorni porast vranice za >5cm ali nov pojav tipljive

vranice Porast LDH nad zgornjo referenčno vrednostjo Pojav >1 od 3 simptomov: izguba TT >10% v 6 mes

nočno potenje, temp>37,5ºC

*skala 0-3**Hb pod referenčno vrednostjo

L ≥25x109/L Ng (seg+pal)>80% ProMy+My+metaMy <10% Bl<1%

Hipercel. KM, Bl<5%, norm dozorevanje Ng, Hepatosplenomegalija Ni vzroka za reaktivno nevtrofilijo Ni BCR-ABL, PDGFRA,PDGFRB,FGFR1 Ni znakov za PV,ET,PMF Ni znakov za MDS ali MDS/MPN

Ni displastičnih sprememb in Mo<1x109/L

Eozinofilci ≥1,5x109/L Ni BCR-ABL ali druge MPN (PV,ET,PMF) ali

MDS/MPN Ni PDGFRA,PDGFRB,FGFR1 <20% Bl v PK ali KM in ni inv(16)/t(16;16) ali

dugih kriterijev za AML Klonske gen. anomalije ali >2% Bl v PK ali>5%

v KM

Kožna mastocitoza (CM) Indolentna sistemska mastocitoza (ISM) Sistemska mastocitoza s klonsko boleznijo

nemastocitne vrste (SM-KBNMV) Agresivna sistemska mastocitoza (ASM) Mastocitna levkemija (MCL) Mastocitni sarkom (MCS) Ekstrakutana mastocitoza

bolezen genetika morfologijaMieloična in limfatična novotvorba z preureditvijo PDGFRA

FIP1L1-PDGFRA(zaradi skrite del 4q12)

KEL (lahko AML, T-LBL z eozinofilijo)

Mieloična novotvorba z preureditvijo PDGFRB

t(v;5q31-33)t(5;12); ETV6-PDGFRB,itd

KMML (aKML, KEL)

Mieloična in limfatična novotvorba z nenormalnostjo FGFR1

t(v;8p11) MPN (če gre za preobrazbo: AML, T-LBL, B-ALL, ALMF)

Kronična mielomonocitna levkemija (KMML) Atipična KML, BCR-ABL1 negativna (a-KML) Juvenilna mielomonocitna levkemija (JMML) MDS/MPN neklasificiran Refraktarna anemija s prstanastmi

sideroblasti in trombocitozo (RAPS-T) ?

Trajna monocitoza >1x109/L Ni BCR-ABL Ni PDGFRA, PDGFRB (izključi zlasti v primeru eozinofilije)

Blasti* <20% v PK ali KM Displazija ene ali več vrst. Če je ni mora biti:◦ Pridobljena klonska genska nenormalnost ◦ Perzistenca monocitoze >3mes◦ Izključeni drugi vzroki monocitoze

* Mieloblasti + monoblasti+ promonociti

Levkocitoza ≥13x109/L na račun Ng in predhodnikov* z izrazito disgranulopoezo

Ni BCR-ABL ali mutacij PDGFRA in PDGFRB Predhodniki* Ng ≥10% v PK Bazofilci<2% v PK Monociti <10% v PK Hipercelularni KM z granulocitno proliferacijo

in displazijo brez displazije E in Mgk <20% Bl v PK ali KM

*ProMy+My+metaMy

Kinične, laboratorijske in morfološke značilnosti ene od kategorij MDS in <20% Bl

z mieloproliferativnimi znaki (Tr>450 z ↑Mgk ali L>13, z ali brez splenomegalije)

ni predhodne MPN ali MDS, zdravljenja s citostatiki ali G-CSF, ni BCR-ABL, preureditev PDGFRA/B ter FGF1 in del(5q), t(3;3), inv(3)

ali Novo ugotovljena bolezen z mešanico znakov MPN

in MDS, ki ne more biti uvrščena v eno od kategorij MDS, MPN, MDS/MPN

Refraktarna citopenija z enovrstno displazijo (RCED)◦ Refraktarna anemija (RA)◦ Refraktarna trombocitopenija (RT)◦ Refraktarna nevtropenija (RN)

Refraktarna anemija s prstanastimi sideroblasti (RAPS) Refraktarna citopenija z večvrstno displazijo Refraktarna anemija s prebitkom blastov (RAPB)◦ RAPB-1 ◦ RAPB-2

MDS z del(5q) MDS neklasificiran MDS v otroštvu

Kako šteti Bl v KM, če je eritroblastov v KM >50% ? Na VJC ali NEC?

Bolezen Kri Kostni mozegRCED Uni/bicitopenija

Bl<1% Displ. Ene vrste (≥10%)Bl<5% PSB,<15%

RAPS anemija, ni Bl PSB≥15%, samo disE, Bl<5%RCVD Citopenija/e,

Bl<1% , Auer-, Mo<1x109/L

Displ ≥2 vrst (≥10%), Bl<5%, Auer-,PSB±15%

RAPB-1 Citopenija/e, Bl 2-4%, Auer -, Mo<1x109/L

Displ. ene/več vrst, Bl 5-9%, Auer-

RAPB2 Citopenija/e, Bl 5-19%, Auer±, Mo<1x109/L

Displ. ene/več vrst, Bl 10-19%Auer±

MDS-N Citopenije, Bl<1% Displ <10% celic ene/več vrst in značilne citog. spr., Bl<5%

MDS del(5q)

Anemija, Tr n/↑, Bl<1% Št Meg n/↑ z hipolob. jedriBl<5%, del(5q), Auer-

RAPB-1 <5% bl v KM in 2-4% Bl v PKRAPB-2 Auer v Bl (ne glede na % Bl v PK/KM)

Izsledki pri MDS

Ebl v KM PK/KM drugo diagnoza≥80%* maloštevini Mbl minimalni delež

granulocitov v KMČista eritrolevkemije

≥50% <20% Bl v PK<20% Bl VJC v KM

≥20% Bl NEC v KM Eritrolevkemija

≥50% ≥20% Bl v PK ali≥20% Bl VJC v KM

Displ ≥ 2 vrst (50%)

AML z MDS sorodnimi spremembami

≥50% <20% Bl v PK<20% Bl VJC v KM

<20% Bl NEC v KM MDS

*proEbl z min. dozorevanjem

RCED ali RCVD z 1% Bl v krvi

displazija ene vrste in pancitopenija

Displazija v <10% celic ene ali več vrst, stalna citopenija/e z Bl≤1% v PK in <5% v KM, ter za MDS značilne citogenetske spremembe

neuravnotežene MDS t-MDS

+8* 10%

-7, del(7q) 10% 50%

-5, del(5q) 10% 40%

del(20q)* 5-8%

-Y* 5%

i(17q), t(17p) 3-5%

-13, del(23q) 3%

del(11q) 3%

del(12p), t(12p) 3%

Del(9q) 1-2%

idic(X)(q13) 1-2%

uravnotežene MDS t-MDS

t(11;16)(q23;p13.3) 3%

t(3;21)(q26;q22.1) 2%

t(1;3)(p36.3;q21.2) 1%

t(2;11)(p21;q23) 1%

inv(3)(q21q26.2) 1%

t(6;9)(p23;q34) 1%

*Izolirana sprememba v odsotnosti morf. kriterijev ne dokazuje MDS

Refraktarna citopenija, ki ne izpolnjuje pogojev za MDS

AML s ponavljalnimi genetičnimi nenormalnostmi

AML z MDS sorodnimi spremembami Mieloične novotvorbe v zvezi z zdravljenjem

(t-MN) (t-AML, t-MDS, t-MDS/MPN)

AML brez dodatne opredelitve (BDO) Mieloični sarkom AML pri Downovem sindromu Novotvorba blastnih plazmacitoidnih

dendritičnih celic

alkilirajoči c. / radioterapija / inhibitorji topoizomeraze II

AML v zvezi z zdravljenjem

Spec. genetične spremembe

AML s ponavljalnimigenetičnimi nenorm.

diplazija več cel. vrst

AML z MDS sorod.spremembami

AML BDO

DA

DA

DA

NE

NE

NE

AML diagnostični algoritem

M0-2,M4-7, ak. bazofilna levk, ak panmieloza z mielofibrozo, meloični sarkom

AML t(8;21); RUNX1-RUNX1T1 AML inv(16) t(16;16); CBFB-MYH11 APL t(15;17); PML-RARA AML t(9;11); MLLT3-MLL AML t(6;9); DEK-NUP214 AML inv(3) t(3;3); RPN1-EVI1 AML t(1;22); RBM15-MKL1 AML z mut NPM1 ? AML z mut CEBPA ?

AML morfologija klinika /prognoza

t(9;11); MLLT3-MLL M5, M4 Otroci 10%, odrasli 2%DIK, ektramed. levk. infiltrati, prg. srednja

t(6;9); DEK-NUP214 Katerikoli FAB vrsta,bazofilija (>2%), večvrstna displazija

do 1,8% AML↓Hb, ↓Tr, pancitop.L 12x109 (Me)prg. slaba

inv(3),t(3;3); RPN1-EVI1 N ali ↑TrAtip Mgk (mono/bi lob.), večvrstna displazija

1-2% AMLde novo ali iz MDSprg. slaba

t(1;22); RBM15-MKL1 M7 <1% AML, v otroštvude novo

Značilnosti nekaterih AML s ponavljalnimi genetičnimi nenormalnostmi

≥20% Bl v PK ali KM Eno od naštetega: Predhodni MDS Citogenetske spremembe značilne za MDS ≥50% celic v ≥2 vrstah je displastičnih

Odsotnost: Predhodne kemoterapije AML s ponavljajočimi genetskimi nenormalnosti

Neuravnotežene n.

-7, del(7q)

-5, del(5q)

i(17q), t(17p)

-13, del(23q)

del(11q)

del(12p), t(12p)

del(9q)

idic(X)(q13)

Uravnotežene n.

t(11;16)(q23;p13.3)*

t(3;21)(q26;q22.1)*

t(1;3)(p36.3;q21.2)

t(2;11)(p21;q23)*

t(5;12)(q33;p12)

t(5;) (q33;q11.2)

t(5;) (q33;p13)

t(5;10)(q33;q21)

t(3;5)(p25;q34)

+≥3 nesorodne spremembe (izvzete tiste pri AML s pon. nenor.)*predhodno izključiti t-AML

Kompleksen karotip+

Akutna mieloblastna lev. z minimalno diferenciacijo Akutna mieloblastna lev. brez dozorevanja Akutna mieloblastna lev. z dozorevanjem Akutna mielomonocitna levkemija (AMMoL) Akutna monocitna levkemija AMoL◦ Akutna monoblastna levkemija◦ Akutna promonocitna levkemija

Akutna eritroična levkemija◦ Čista eritrolevkemija◦ Eritrolevkemija

Akutna megakarioblastna levkemija Akutna bazofilna levkemija Akutna panmieloza z mielofibrozo

Nediferencirana AL (AL ND) AL mešanega fenotipa (ALMF); BCR-ABL1 AL mešanega fenotipa (ALMF); MLL AL mešanega fenotipa (ALMF) B/My BDO AL mešanega fenotipa (ALMF) T/My BDO ALL/LBL celic NK ?

Mieloična vrsta MPO → (CD13, CD33, CD117 niso dovolj specifični za opredelitev ALMF)

ali 2 označevalca monocitne vrste: CD11c, CD14,

CD36, CD64 ali lizocim, citokemija NSE T vrsta cy/m epsilon veriga CD3

B vrsta CD19+m + 1 od: CD79a+m, cCD22+m, CD10+m

CD19+š + 2 od: CD79a+m, cCD22+m, CD10+m

MPO = mieloperoksidazaNSE = nespecifične esterazem = močna fluorescencaš = šibka fluorescenca

Molekularna genetika◦ CEBPA◦ ref. vrednosti Q-PCR : WT1(kri)◦ Mut. KIT pri AML t(8;21)/inv(16) ?◦ ref. vrednosti BAALC?

◦ MPL W515K/L ?