52% n ont jamais entendu parle de l everolimus · 2014. 1. 20. · everolimus!!...
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EVEROLIMUS
Nouvelle approche dans le traitement du cancer du
sein avancé de la femme ménopausée
Dr D TRAMIER Centre Médical H PONTIER
Service de Gynécologie CHPA Aix en Provence
1 Optimisations 2014 Aix en Provence
52% N’ONT JAMAIS ENTENDU PARLE DE L’EVEROLIMUS
Conflits d’intérêt
Apport de documenta.ons scien.fiques par le Laboratoire
NOVARTIS France
Remercier le Dr Valérie Mayor
2 Optimisations 2014 Aix en Provence
EVEROLIMUS
Ra.onnel U.lisa.on pra.que clinique
3 Optimisations 2014 Aix en Provence
EVEROLIMUS Ra?onnel
Les différentes hormonothérapies L’hormonorésistance Voie PI3K/AKT/mTOR
4 Optimisations 2014 Aix en Provence
Les différentes hormonothérapies Physiologiquement plusieurs sources d’estrogènes chez la femme
• L’ovaire et le placenta :avant la ménopause • Les .ssus périphériques et surtout le .ssu graisseux avec l’adipocyte après la ménopause: Aromatase
Certains cancers du sein (2/3) nécessitent des estrogènes pour leur croissance et régresseront si on les leur supprime: Tumeurs hormonosensibles RH E & RH P
5 Optimisations 2014 Aix en Provence
Les différentes hormonothérapies
La suppression estrogénique est donc une stratégie thérapeu.que très importante dans le trt des K
du sein infiltrants hormonodépendants • Castra.on avant la ménopause: chirurgicale, radiothérapique ou médicamenteuse
• An.estrogènes:Tamoxifène avant et après la ménopause et Fulvestrant après la ménopause
• Inhibiteurs de l’aromatase nonstéroïdiens et stéroïdiens après la ménopause
Elle a donné de très bons résultats en adjuvant et en
métasta?que: nombreuses méta-‐analyses
6 Optimisations 2014 Aix en Provence
Hormonorésistance du cancer: Pourquoi?
• Résistance primaire • Résistance secondaire acquise ( 2 ans?) après des résultats thérapeu.ques ini.alement sa.sfaisants:
-‐ sélec.on par le traitement de clones hormonorésistants
-‐ modifica.ons du métabolisme de la cellule tumorale avec ac.va.on d’autres voies métaboliques d’u.lisa.on des estrogènes,
-‐ adapta.on de la cellule cancéreuse à son nouvel environnement
7 Optimisations 2014 Aix en Provence
S6
Synthèse de protéines
AKT
S6K1
mTOR
Adapté selon : 1. Bjorns. MA, et al. Nat Rev Cancer. 2004;34(5):335-‐348; 2. Crespo JL, et al. Microbiol Mol Biol Rev. 2002;66(4):579-‐591; 3. Huang S, et al. Cancer Biol Ther. 2003;2(3):222-‐232; 4. Mita MM, et al. Clin Breast Cancer. 2003;4(2):126-‐137; 5. Wullschleger S, et al. Cell. 2006;124(3):471-‐484; 6. Johnston SR. Clin Cancer Res. 2005;11(2 pt 2):889s-‐899s.
REα
Transcrip.on
Eléments de réponse aux REs
Membrane cellulaire
P
E
E
Traduc.on en protéine
P REα
E
P REα
E
A l’état physiologique, la voie génomique est principalement activée
A l’état physiologique, la voie non-génomique est faiblement activée
Membrane nucléaire
8
Facteurs de croissance IGF-‐1, VEGF, ErbB
(mammalian target of rapamycin )
PI3K
Optimisations 2014 Aix en Provence
S6
Synthèse de protéines
AKT
PI3K
S6K1
mTOR
Facteurs de croissance IGF-‐1, VEGF, ErbB
Adapté selon : 1. Bjorns. MA, et al. Nat Rev Cancer. 2004;34(5):335-‐348; 2. Crespo JL, et al. Microbiol Mol Biol Rev. 2002;66(4):579-‐591; 3. Huang S, et al. Cancer Biol Ther. 2003;2(3):222-‐232; 4. Mita MM, et al. Clin Breast Cancer. 2003;4(2):126-‐137; 5. Wullschleger S, et al. Cell. 2006;124(3):471-‐484; 6. Johnston SR. Clin Cancer Res. 2005;11(2 pt 2):889s-‐899s.
Transcrip.on
Eléments de réponse aux REs
Membrane cellulaire
P
P
E
E
REα
P REα
Traduc.on en protéine
P REα
E
P REα
E
Déprivation en estrogène
E X exémestane
Lors de la déprivation en estrogène, la voie non-génomique est activée afin de compenser le « blocage » de la voie génomique.
REα
REα X X
X
X
à Apparition de résistance à l’HT par cette voie d’échappement.
È Proliféra?on Ç Apoptose
Ç Activité PI3K/mTOR
Ç Proliféra?on / survie
Membrane du noyau
9
Optimisations 2014 Aix en Provence
S6
Synthèse de protéines
AKT
PI3K
mTOR
Adapté selon : 1. Bjorns. MA, et al. Nat Rev Cancer. 2004;34(5):335-‐348; 2. Crespo JL, et al. Microbiol Mol Biol Rev. 2002;66(4):579-‐591; 3. Huang S, et al. Cancer Biol Ther. 2003;2(3):222-‐232; 4. Mita MM, et al. Clin Breast Cancer. 2003;4(2):126-‐137; 5. Wullschleger S, et al. Cell. 2006;124(3):471-‐484; 6. Johnston SR. Clin Cancer Res. 2005;11(2 pt 2):889s-‐899s.
Transcrip.on
Eléments de réponse aux REs
Membrane cellulaire
P
P
E
E
REα
P REα
Traduc.on en protéine
P REα
E
P REα
E
Déprivation en estrogène
E X exémestane
REα X X
X
X
X Ç Prolifera?on / survie
X X
X X
Membrane nucléaire
Ç Activité PI3K / mTOR
à Blocage de la voie d’échappement (non génomique) et de la voie génomique.
È Proliféra?on Ç Apoptose
È Proliféra?on Ç Apoptose
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S6K1
REα
X
Inhibition de mTOR par Afinitor®
X
X
Facteurs de croissance IGF-‐1, VEGF, ErbB
Optimisations 2014 Aix en Provence
Everolimus : Inhibiteur sélec?f de mTOR régule la voie PI3K/AKT
• mTOR est un régulateur central qui intervient dans: – La croissance et la proliféra.on cellulaire
– Angiogénèse – Métabolisme cellulaire
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Angiogénèse
mTOR
AKT
PTEN
Croissance cellulaire & Proliferation
Metabolisme cellulaire
PI3K
Nutrients & Energy
Growth Factors & Receptors
EGF
58% NE SAVENT PAS CE QU’EST L’EVEROLIMUS 39% PENSENT QUE C’EST UN INHIBITEUR SELECTIF DE mTOR
BOLERO-‐2 (Ph III): Everolimus dans le K du sein avancé
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EVE 10 mg/j +
EXE 25 mg/j (n = 485)
Placebo +
EXE 25 mg /j (n = 239)
R 2:1
N = 724 24 pays
• Femmes ménopausées ER+ HER-‐
• K du sein non chirurgical ou métasta?que
• Récidive ou progression après letrozole ou anastrozole
Hortobagyi G et al. SABCS 2011 (Abstract #S3-7) Optimisations 2014 Aix en Provence
BOLERO-‐2 Conclusion
• Ajout d’évérolimus à l’exémestane a amélioré la survie sans progression chez des pa.entes ayant un cancer du sein avancé ER+ HER2-‐ traitées précédemment par un inhibiteur non stéroïdien de l’aromatase
• Evalua.on centralisée: Mediane de survie sans progression: 11.0 vs 4.1 mois (HR = 0.36, P < 1 x 10-‐16)
• Bénéfice observé dans tous les sous-‐groupes
• Résultats de survie globale non disponibles.
13 Hortobagyi G. et al, SABCS 2011 (Abstract #S3-7)
Optimisations 2014 Aix en Provence
BOLERO-‐2 Conclusion
• Un pourcentage de réponse objec.ve ( complète ou
incomplète) plus élevé: 12.6% versus 1.7%
• Une qualité de vie non différente.
• HAS a reproché de ne pas avoir testé Evérolismus
seul dans BOLERO 2
14 Hortobagyi G. et al, SABCS 2011 (Abstract #S3-7)
Optimisations 2014 Aix en Provence
Everolimus (n = 100)
Everolimus + Exemestane (n = 100)
• Open-label, phase 2 • Stratification: Visceral metastases, prior use of chemotherapy in the
metastatic setting (1 line) FPFV 1Q 2013 (18-month enrollment) LPFV 3Q 2014, final analysis 1Q 2015
N = 300 Postmenopausal ER+ HER2– ABC
After recurrence or
progression on letrozole or anastrozole
Capecitabine 1,250 mg BID (n = 100)
Everolimus + Exemestane vs Everolimus vs Capecitabine
1
1
PFS
OS, ORR, CBR,
Safety, PK,
Biomarker
2012 2013 2014 2015
300 pts
1
15 Optimisations 2014 Aix en Provence
BOLERO-‐2 (Ph III): Everolimus dans le K du sein avancé
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EVE 10 mg/j +
EXE 25 mg/j (n = 485)
Placebo +
EXE 25 mg /j (n = 239)
R 2:1
N = 724 24 pays
• Femmes ménopausées ER+
• K du sein non chirurgical ou métasta?que
• Récidive ou progression après letrozole ou anastrozole
Hortobagyi G et al. SABCS 2011 (Abstract #S3-7)
Placebo +
EVE 10 mg/j
BOLERO-6 HAS
Optimisations 2014 Aix en Provence
EVEROLIMUS U.lisa.on pra.que clinique
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Macrolides
Optimisations 2014 Aix en Provence
EVEROLIMUS ou AFINITOR
• Inhibiteur sélec?f de mTOR • Laboratoire NOVARTIS • U.lisa.on depuis 4 ans en Oncologie -‐ K du rein avancé: 2009 -‐ Tumeurs neuroendocrines d’origine pancréa.que: 2011 -‐ Cancer du sein avancé 2012 U.lisé en greffe d’organe :trt an.-‐rejet (Cer.can) TRT instauré et suivi par un médecin ayant l’expérience des
TRT an?cancéreux Prescrip?on hospitalière
18 Optimisations 2014 Aix en Provence
Médicaments ciblant la même voie de
signalisa?on
• A. Inhibiteurs de la tyrosine kinase -‐ SUTENT (suni.nib) -‐ NEXAVAR (sorafénib) • B. Inhibiteur de protéines kinases TORISEL (temsirolimus) • C. An.corps monoclonal -‐ AVASTIN (bevacizumab)
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Synthèse de protéines
AKT
PI3K
mTOR
Optimisations 2014 Aix en Provence
2012 indica?on K du sein avancé • Traitement du cancer du sein avancé • Avec récepteurs hormonaux posi?fs • HER2 Nég • Chez la femme ménopausée • En associa?on avec Exemestane ( Aromasine ) • Sans apeinte viscérale symptoma.que • Dès récidive ou progression de la maladie • Précédemment traitées par un inhibiteur non-‐stéroïdien de l’aromatase ( Arimidex ou Fémara )
20 Optimisations 2014 Aix en Provence
Présenta?on
• AFINITOR • Forme orale • Comprimés non sécables • 5mg 10 mg • Coût du traitement journalier 137.95€ (10mg) et 96.97 € (5mg)
22 Optimisations 2014 Aix en Provence
Posologie
• Dose recommandée: 10 mg/j • Associé avec 1cp/j Exemestane 25 mg • Insuffisance hépa<que modérée: 5mg/j • Pa<entes âgées de + de 65 ans pas d’adapta<on de
posologie nécessaire • Pa<entes avec insuffisance rénale: pas d’adapta<on
posologique nécessaire • Possibilité d’adapta<on posologique à 5mg/j en cas de
besoin.
23 Optimisations 2014 Aix en Provence
Mises en garde spéciales et précau?ons d’emploi
• Pneumopathie non infec.euse +++ • Infec.ons: ac.on immunosuppressive de AFINITOR
• Réac.ons d’hypersensibilité • Ulcéra.ons buccales: aphtes, stoma.tes, mucites. Pas de bains de bouche alcoolisés ou avec eau oxygénée
• Diarrhée • Complica.ons de la cicatrisa.on des plaies. • Hyperglycémie , dyslipidémies.
24 Optimisations 2014 Aix en Provence
Optimisations 2014 Aix en Provence 25
Images évoquant une pneumopathie non infec?euse
Pneumopathie non infectieuse
Mises en garde spéciales et précau?ons d’emploi
• Infec.ons: ac.on immunosuppressive de AFINITOR • Réac.ons d’hypersensibilité • Ulcéra.ons buccales: aphtes, stoma.tes, mucites. Pas de bains de bouche alcoolisés ou avec eau oxygénée
• Diarrhée • Complica.ons de la cicatrisa.on des plaies. • Hyperglycémie , dyslipidémies. • Ajen?on:plamplemousse et cert. oranges
(con<ennent des inhibiteurs du cytochrome 3 et pourraient augmenter le risque d’augmenter la concentra<on d’Everolimus)
26 Optimisations 2014 Aix en Provence
Plusieurs autres études
• Pa.entes ayant été récemment diagnos.quées avec un K du sein: Evérolimus en néoadjuvant associé à du létrozole a amélioré le taux de réponse clinique comparé au Létrozole administré seul Baselga J 2009
• Evérolimus+ TAM plus efficace que TAM seul Bachelot T SA 2010
• Evérolimus aussi performant que le Fulvestrant à fortes doses Di Leo 2010 ou que la Capécitabidine ou les Taxanes ou les anthracyclines
• BOLERO 6: comparer everolimus seul, E+EX et EX seul • CRAD001J2301 Etude randomiséee en double aveugle
évaluant l’évérolimus ( versus placebo)en associa.on au trastuzumab et au paclitaxel en première ligne du cancer du sein localement avancé ou métasta.que HER2 posi.f
27 Optimisations 2014 Aix en Provence
CONCLUSION • HAS 2013: rapport un peu sévère en France • Une nouvelle approche thérapeu.que qu’il faut s’approprier dans le cancer du sein.
• Thérapeu.ques + sélec.ves, plus ciblées • On n’est qu’au tout début….
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La suppression estrogénique est donc une stratégie
thérapeu.que très importante dans le trt des K du sein hormonodépendants
• Castra.on avant la ménopause: chirurgicale, radiothérapique ou médicamenteuse
• An.estrogènes:Tamoxifène et Fulvestran
• Inhibiteurs de l’aromatase nonstéroïdiens et stéroïdiens après la ménopause
Elle a donné de très bons résultats
29 Optimisations 2014 Aix en Provence
Aromatase Inhibi.on: ER+ Breast Cancer
30 1. Moy B et al. Clin Cancer Res. 2006;12:4790-4793 Optimisations 2014 Aix en Provence
• Liste I • Médicament soumis à prescrip.on hospitalière.
Prescrip.on réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance par.culière pendant le traitement
• L’évérolimus est un inhibiteur sélec.f de mTOR (mammalian target of rapamycin –cible de la rapamycine chez les mammifères) dont l’ac.vité est connue comme étant dérégulée dans de nombreux cas de cancers humains.
• L’évérolimus inhibe la croissance et la proliféra.on des cellules tumorales, des cellules endothéliales, des fibroblastes et des cellules musculaires lisses vasculaires.
31 Optimisations 2014 Aix en Provence
BOLERO-‐3: Summary
• Addi.on of everolimus to trastuzumab + vinorelbine significantly prolongs PFS in pa.ents with trastuzumab-‐resistant and taxane-‐pretreated HER2+ advanced breast cancer – 22% decrease in risk of disease progression or death
• Adverse events are overall consistent with previous experience with everolimus in breast cancer – Incremental toxicity in everolimus arm compared to placebo arm did not
impact QOL
• Interim OS data are not yet mature, but fewer deaths occurred in the everolimus arm
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32 Optimisations 2014 Aix en Provence
BOLERO-‐3: Conclusions
• First phase 3 study showing the benefit of mTOR pathway inhibi.on in HER2+ breast cancer
• Targe.ng mTOR is a viable approach to maximize the benefit of trastuzumab-‐based therapy
• Combina.on of everolimus + vinorelbine + trastuzumab may be considered an appropriate op.on in trastuzumab-‐resistant HER2+ advanced breast cancer
• Ongoing BOLERO-‐1 trial will further evaluate everolimus as a first-‐line therapy in pa.ents with HER2+ advanced breast cancer
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33 Optimisations 2014 Aix en Provence
34 †* After a loading dose of 4 mg/kg on day 1, cycle 1
< 14 days prior to day 1 1 cycle = 28 days
S CRE E N
2:1 RAD:Placebo
N = 717
Randomize
RAD001 10 mg po daily Paclitaxel 80 mg/m2 days 1, 8, 15 Trastuzumab 2 mg/kg* days 1, 8, 15, 22
Placebo 10 mg po daily
Paclitaxel 80 mg/m2 days 1, 8, 15 Trastuzumab 2 mg/kg* days 1, 8, 15, 22
PFS
Survival Response Clin. Ben.
Safety
2009 2010 2011 2008 2013 2012
99 pts 717 pts
2014
BOLERO-‐1 (J2301) First line: Paclitaxel + Trastuzumab
RAD001 • HER2-‐overexpressing, unresectable locally advanced
or metasta.c breast cancer, no prior therapy for advanced disease
§ Stratification by prior adjuvant or neoadjuvant trastuzumab and by presence of visceral metastases
Optimisations 2014 Aix en Provence
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* Trastuzumab resistance defined as progression on adjuvant trastuzumab ≤ 12 months of last infusion, or progression while on or ≤ 4 weeks of receiving last dose of trastuzumab for metastatic disease † after a loading dose of 4 mg/kg on day 1, cycle 1
< 21 days prior to day 1
S CRE E N
1:1
N = 572
Randomize
RAD001 5.0 mg po daily Vinorelbine 25 mg/m2 days 1, 8, 15 Trastuzumab 2 mg/kg† days 1, 8, 15
Placebo 5.0 mg po daily Vinorelbine 25 mg/m2 days 1, 8, 15 Trastuzumab 2 mg/kg† days 1, 8, 15
1 cycle = 21 days
2009 2010 2011 2008 2013 2012 2014
572 pts W2301
BOLERO-‐3(W2301): Vinorelbine + Trastuzumab RAD001 in Pa?ents with Her2+ ABC Resistant to Trastuzumab
• HER2-‐overexpressing, locally advanced or metasta.c ABC, prior taxane therapy and resistant to trastuzumab*
§ Stratification by prior lapatinib (Yes vs No)
PFS
Survival ORR, CBR
Safety
PK Biomarkers
Optimisations 2014 Aix en Provence
BOLERO-‐3: Primary Endpoint Progression-‐Free Survival by Local Assessment
Abbreviations: CI, confidence interval.
285 253 202 177 138 109 85 64 49 38 26 23 19 16 12 10 7 4 Placebo
Hazard ratio = 0.78; 95% CI [0.65, 0.95] Log-rank P value = .0067 Median PFS Everolimus: 7.00 months; 95% CI [6.74, 8.18] Placebo: 5.78 months; 95% CI [5.49, 6.90]
Everolimus (n/N = 196/284) Placebo (n/N = 219/285)
Censoring times
100
80
60
40
20
0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84
Time, weeks 90 96 102
284 259 233 200 161 126 98 78 54 40 35 26 18 14 14 9 5 4 Everolimus Number of Patients Still at Risk
36
Prob
abili
ty, %
36 Optimisations 2014 Aix en Provence
EVEROLIMUS: inhibiteur du mTOR
mTOR Regule la voie PI3K/AKT
37 Optimisations 2014 Aix en Provence