6. farmaci antinucleotidi 8. farmaci inibitori della ... · dna rna proteina duplicazione...
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JeanJeanJeanJean----FranFranFranFranççççois DESAPHY ois DESAPHY ois DESAPHY ois DESAPHY
6. Farmaci antinucleotidi
7. Farmaci antimitotici
8. Farmaci inibitori della sintesi proteica
9. Farmaci inibitori della parete batterica
10. Farmaci antifungini
11. Farmaci antivirali
12. Anticorpi monoclonali
13. inibitori tirosin-chinasici
14. citochine
…
CHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIA--77
Farmaci antiFarmaci anti--mitoticimitotici(inibitori del DNA e della Mitosi)(inibitori del DNA e della Mitosi)
JeanJeanJeanJean----FranFranFranFranççççois DESAPHY ois DESAPHY ois DESAPHY ois DESAPHY
Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015
Watson & Crick, 1953
Ossatura di zuccheri:
Catena di desossiribosio con legami fosfodiestere
DNA
guanina citosina
adenina timina
PURINE PIRIMIDINE
2008© J.F. DESAPHY
Duplicazione del DNA: fase S Duplicazione del DNA: fase S Duplicazione del DNA: fase S Duplicazione del DNA: fase S
2010© J.F. DESAPHY
DNA
RNA
proteina
duplicazione
traduzione
trascrizione
DNAdesossinucleotidi
nucleotidi
aminoacidi
DNA
RNA
proteina
duplicazione
traduzione
trascrizione
DNA DNA
RNA
proteina
duplicazione
traduzione
trascrizione
DNAdesossinucleotidi
nucleotidi
aminoacidi
divisione cellulare
Sintesi proteica
DNA polimerasi
RNA polimerasi
ribosomi
Enzimi della Duplicazione del DNA (fase S) Enzimi della Duplicazione del DNA (fase S) Enzimi della Duplicazione del DNA (fase S) Enzimi della Duplicazione del DNA (fase S)
2008© J.F. DESAPHY
elicasi
elicasi
topoisomerasi
DNA primasi
DNA polimerasi
Sintesi del DNA
Iniziazione
Separazione
dei 2 filamenti
Eliminazione dei
superavvolgimenti
Microtubuli & Mitosi: fase M Microtubuli & Mitosi: fase M Microtubuli & Mitosi: fase M Microtubuli & Mitosi: fase M
2011© J.F. DESAPHY
fase G1
(2n)
fase G2
(4n)
metafase
anafase
(2n)
apparato
mitotico
cromatidi
duplicazione del
DNA
citodieresi
fase S
paterna
materna
Fuso mitotico
Farmaci antiDNA e antiMITOSIFarmaci antiDNA e antiMITOSIFarmaci antiDNA e antiMITOSIFarmaci antiDNA e antiMITOSI
2008© J.F. DESAPHY
AGENTI DANNEGGIANTI IL DNA
agenti alchilanti: ciclofosfamide, nitrosuree, ecc...
derivati del platino: cisplatino, oxaliplatino
antibiotici: bleomicina, mitomicina
INIBITORI DELLE TOPOISOMERASI
Topoisomerasi I: camptotecine: irinotecano, topotecano
Topoisomerasi II: antracicline, epipodofillotossine
Girasi: fluorochinoloni
INIBITORI DEI MICROTUBULIpolimerizzazione: alcaloidi della vinca, (colchicina), griseofulvina
depolimerizzazione: tassani
Agenti alchilantiAgenti alchilantiAgenti alchilantiAgenti alchilantiAgenti alchilantiAgenti alchilantiAgenti alchilantiAgenti alchilanti
2008© J.F. DESAPHY
Molecole elettrofile base nucleofile
Danno al DNA
Legami covalenti
Rotture del DNA
Mutazioni
Apoptosi
rischio di
neoplasia
secondaria
Esempi di reattivi elettrofiliEsempi di reattivi elettrofiliEsempi di reattivi elettrofiliEsempi di reattivi elettrofili
C+ RR
H
Ioni carbonio
N+ HR
Ioni nitrenio
C°RR
R
Radicali liberi
N+N
R
Ioni diazonio
OR
R
EpossiN
+ C
H2
CH
2
R
R
Ioni aziridinico
amine aromatiche
acetamidi
nitrocomposti
aloalcani
nitrosocomposti
idrazine simmetriche IPA
aflatossine
alcheni
Mostarde azotate
2008© J.F. DESAPHY
Siti nucleofili delle baseSiti nucleofili delle baseSiti nucleofili delle baseSiti nucleofili delle base
2008© J.F. DESAPHY
7
4
3
6
3
1
Base posizione effetto
guanina N7 delezione
O6 transizione
timina O4 transizione
Adenina N3 blocco della sintesi
Alchilazione della guanina in O6
guanina
desossiribosio
N N
NN
O
N
H
H
H
citosina
timina
desossiribosio
N N
N
N
H
H
H
O
CH3
N
O6-metilguanina
agente alchilante
G-C A-TDopo replicazione, sarà avvenuta la transizione:
Base posizione effetto
guanina N7 delezione
O6 transizione
timina O4 transizione
Adenina N3 blocco della sintesi
2008© J.F. DESAPHY
Mutazioni puntiformi indotte
nucleotide
alteratomutazione
mutazione
mutazione
replicazione
replicazione
replicazione
2011© J.F. DESAPHY
Alchilazione della guanina in N7
guanina
desossiribosio
N N
NN
O
N
H
H
H
citosina
desossiribosio
N+
N
N
N
H
H
H
O
N
CH2
CH2
NR
R
agente alchilante
2008© J.F. DESAPHY
N+ C
H2
CH
2
R
R
Ioni aziridinico
Rottura del legame glicosidico
Si stacca la guanina
bis-alchilazione
LEGAME CROCIATO
guanina
desossiribosio
N N
NN
O
N
H
H
H
N
R
ClCl
N+
CH
2
CH
2
R
CH2
C
H2
Cl
Cl-
NCH
2
CH
2
R
CH2+C
H2
Cl +
bis(cloroetil)amina
desossiribosio
N
N
N
O
H
N
N
H
H desossiribosio
N N
NN
O
N
H
H
H
NCH
2
CH
2
R
C
H2
C
H2
++
ciclizzazione intramolecolare
carbonio reattivo
7-alchilguanina 7-alchilguanina
2008© J.F. DESAPHY
carbocatione
Legame crociato
blocco sintesi proteica
Alterazione della trascrizione
Alterazione della replicazione
blocco in fase G2
apoptosi
2008© J.F. DESAPHY
Farmaci alchilantiFarmaci alchilantiFarmaci alchilantiFarmaci alchilantiFarmaci alchilantiFarmaci alchilantiFarmaci alchilantiFarmaci alchilanti
2008© J.F. DESAPHY
Mostarde azotate:
ciclofosfamide, ifosfamide
Leucemie, immunosoppressore
estramustina: mustina coniugata con estradiolo
azione citotossica e ormonale, tumori prostatici
meclorotamina, melfalan, clorambucil
Trietileneamine: tiopeta nel tumore della vescica
Nitrosuree:
lomustina, carmustina, streptozocina
lipofili, tumori del cervello e delle meningi
effetti mielosoppressori pronunciati
Alchilsulfonati: Bulsufan
effetti selettivi sul midollo osseo, leucemia granulocitica cronica
Triazeni: Dacarbazina
melanoma maligno, morbo di Hodgkin
O
PNH O
N
Cl
Cl
O
N NH
Cl Cl
NO
Mostarde AzotateMostarde AzotateMostarde AzotateMostarde AzotateMostarde AzotateMostarde AzotateMostarde AzotateMostarde Azotate
2008© J.F. DESAPHY
O
PNH O
N
Cl
Cl
N
CH2
CH2
CH2Cl
CH2
Cl
NH2
HOOC
Meclorotaminaciclosfofamide
N
PNH O
N
Cl
Cl
isfofamide
CH3
N
CH2
CH2
CH2Cl
CH2
Cl
Melfalan
CH2
CH2CH
2HOOC N
CH2
CH2
CH2Cl
CH2
Cl
clorambucil
Maggior selettività
Minor tossicità
Il gruppo fenilico sostituito
riduce la velocità di formazione
del carbocatione permettendo
il raggiungimento del sito
d’azione prima di svolgere
l’azione citotossica.
Molti di questi farmaci
necessitano di
una attivazione metabolica
Bioattivazione del ciclosfofamideBioattivazione del ciclosfofamideBioattivazione del ciclosfofamideBioattivazione del ciclosfofamideBioattivazione del ciclosfofamideBioattivazione del ciclosfofamideBioattivazione del ciclosfofamideBioattivazione del ciclosfofamide
2008© J.F. DESAPHY
O
PNH O
N
Cl
Cl
O
PNH O
N
Cl
Cl
OHcitocromo P450
ossidasi epaticaO
PNH O
N
Cl
Cl
Oossidasi
O
PNH
2
O
N
Cl
Cl
OOH
PNH
2
O
N
Cl
Cl
O
PNH
2
O
N
Cl
Cl
OH
O
aldeide
ossidasi+
Ciclofosfamide
(profarmaco)
4-idrossiciclofosfamide
(attiva)
4-chetociclofosfamide
(inattiva)
carbossifosfamide
(inattiva)
aldofosfamide
(attiva)
Mostarda
fosforamidata
(citotossica)
acroleina
(citotossica)
HCH
O
CH2
FEGATO
Azione
farmacologica
Azione
Tossica
Cistite emorragica
non
enzimatica
mesna Sodio 2-mercaptoetano sulfonato
Mostarde AzotateMostarde AzotateMostarde AzotateMostarde AzotateMostarde AzotateMostarde AzotateMostarde AzotateMostarde Azotate
2008© J.F. DESAPHY
Mecloratamina
somministrazione endovenosa per limitare la tossicità, emivita breve
terapia combinata contro morbo di Hodgkin (protocollo MOPP)
tossicità acuta: nausea, vomito, lacrimazione, mielodepressione
blocco della funzione riproduttiva, teratogeno
attività cutanea vescicante
Ciclosfofamide
nessun attività vescicante, meno tossico
somministrazione orale/endovenosa e bioattivazione epatica
solo o in combinazione, numerosi linfomi e carcinomi
Ifosfamide
grave tossicità sul tratto urinario, compensata da idratazione e Mesna
disturbi del SNC, neurotossicità
Carcinoma delle cellule germinali testicolari, sarcomi pediatrici e adulti
Melfalan
Azioni simili alla meclorotamina
assorbimento incompleto dopo somministrazione orale
Non vescicante, tossicità ematologica
Terapia standard del mieloma multiplo negli anziani
in associazione con prednisone
Clorambucil
assorbimento prevedibile, metabolismo totale
leucemia linfocitaria cronica, macroglobulinemia
Azione lenta, possibile terapia prolungata con minor effetti avversi
Mostarde AzotateMostarde AzotateMostarde AzotateMostarde AzotateMostarde AzotateMostarde AzotateMostarde AzotateMostarde Azotate
2008© J.F. DESAPHY
Estramustina
Mostarda azotata + Estradiolo
Penetra solo nelle cellule che possiedono recettori estrogenici ���� azione selettiva
Carcinoma metastatico della prostata
Via orale durante i pasti con antiacidi. Nausea e vomito ad inizio terapia.
Effetti mielosoppressivi ridotti.
Possibile insufficienza cardiaca in pazienti cardiopatici.
Il polimorfismo 478G>A (G160R) nell’enzima MGMT, presente nel 15% dei
caucasi, induce resistenza alla benzil-guanina
Riparazione diretta del DNA alchilato ad opera della MGMT
2008© J.F. DESAPHY
Farmacogenetica dei farmaci alchilantiFarmacogenetica dei farmaci alchilantiFarmacogenetica dei farmaci alchilantiFarmacogenetica dei farmaci alchilanti
MGMT (DNA metilguanina metil trasferasi)
guanina metil-guanina
agenti alchilanti
citotossicità
O6-benzil-guanina (aggiunta al trattamento con agenti alchilanti)
Derivati del platinoDerivati del platinoDerivati del platinoDerivati del platino
2008© J.F. DESAPHY
Scoperta casuale degli effetti citotossici negli 60’ durante lo studio degli effetti dei
campi elettrici sulla proliferazione di E. coli, il platino rilasciato dagli elettrodi
inibiva la proliferazione batterica.
Meccanismo d’azione: legame al N7 delle guanine
legami crociati tra 2 guanine o guanina/adenina adiacenti
PtNH
3Cl
ClNH3
cisplatino
Apoptosi indotta da danni al DNA
Inibizione replicazione, trascrizione, rotture, errori
Derivati del platinoDerivati del platinoDerivati del platinoDerivati del platino
2008© J.F. DESAPHY
Antitumorali di ampio uso
cisplatino: tumori del testicolo
(85% di guarigione con CisPt, etoposide, bleomicina, vinblastina)
tumori ovaio, vescica, polmonari
somministrazione endovenosa o topica
carboplatino: stesso uso ma minor effetti avversi
oxaliplatino: tumori colorettali
sinergismo con 5-FU
Effetti avversi: mutageni, teratogeni, cancerogeni (leucemia secondaria)
cisplatino: nefrotossicità (più lieve con carboplatino)
aggravata da vomito, ridotta con idratazione
ototossicità, neuropatia, mielodepressione lieve,
oxaliplatino: neurotossicità acuta
Derivati del platino utilizzati in
chemioterapia antitumorale.
Meccanismo d’azione dell’oxaliplatino.
Derivati del platinoDerivati del platinoDerivati del platinoDerivati del platino
2011© J.F. DESAPHY
Effetti dipendenti principalmente da
accumulo intracellulari del farmaco (efflusso)
concentrazione intracellulari di glutatione (coniugazione)
sistemi di riparazione del DNA
DIFFUSIONE
Somministrazione
endovenosa
CELLULA
coniugazioneidrolisi
EFFLUSSOUPTAKE
FARMACO
ATTIVO
CIRCOLO SANGUIGNO
legame
DNARIPARAZIONE
DNA
OXALIPATINO Legame proteico ELIMINAZIONE
Derivati del platinoDerivati del platinoDerivati del platinoDerivati del platino
2008© J.F. DESAPHY
Idrolisi non-enzimatica
Coniugazione enzimatica
effetto
terapeutico
metabolismo
eliminazione
glutatione
Farmaci antiDNA e antiMITOSIFarmaci antiDNA e antiMITOSIFarmaci antiDNA e antiMITOSIFarmaci antiDNA e antiMITOSI
2008© J.F. DESAPHY
AGENTI DANNEGGIANTI IL DNA
agenti alchilanti: ciclofosfamide, nitrouree, ecc...
derivati del platino: cisplatino, oxaliplatino
antibiotici: bleomicina, mitomicina
INIBITORI DELLE TOPOISOMERASI
Topoisomerasi I: camptotecine: irinotecano, topotecano
Topoisomerasi II: antracicline, epipodofillotossine
Girasi: fluorochinoloni
INIBITORI DEI MICROTUBULIpolimerizzazione: alcaloidi della vinca, (colchicina), griseofulvina
depolimerizzazione: tassani
AntibioticiAntibioticiAntibioticiAntibiotici
2008© J.F. DESAPHY
Tumori epidermoidali, linfomi,
Tumori del testicolo, del polmone,
della testa e del collo, della cervice
Effetti avversi
scarsamente mielosoppressiva (���� terapia combinata)
Anafilassi; brividi e febbre; eruzioni cutanee;
fibrosi polmonare a dosi >200mg/m2
cumulabile ed irreversibile
dovuta a reattività con ossigeno
bleomicina
Prodotto da Streptococchi
Lega il Fe2+ o Cu2+ e il DNA
In presenza di O2, libera radicali liberi che
rompono la catena di DNA
Somministrazione parenterale o topica
Metabolismo da idrolasi (���� resistenza)
R
R(A2): - NHCH2CH
2CH
2S
+
CH3
CH3
R(B2): - NH(CH2)4NH
NH2
NH
AntibioticiAntibioticiAntibioticiAntibiotici
2008© J.F. DESAPHY
•In associazione: Adenocarcinoma gastrico, cancro del colon, mammella e
polmone, tumore della vescica a cellule transizionali
•radiosensibilizzante
mitomicina
Effetti avversi
Il travaso locale provoca necrosi tissutale
mielosoppressione, con leucopenia e trombocitopenia dopo 4-6 sett.
letargia; febbre; sindrome emolitica uremica
Isolata da Streptococchi
Somministrazione endovenosa
Bioattivazione per riduzione
agisce nelle zone ipossiche
Agente alchilante bifunzionale
N6 dell’adenina
O6 e N7 della guanina
Resistenza per ridotta attivazione, inattivazione intracell., estrusione da glicoP
Farmaci antiDNA e antiMITOSIFarmaci antiDNA e antiMITOSIFarmaci antiDNA e antiMITOSIFarmaci antiDNA e antiMITOSI
2008© J.F. DESAPHY
AGENTI DANNEGGIANTI IL DNA
agenti alchilanti: ciclofosfamide, nitrouree, ecc...
derivati del platino: cisplatino, oxaliplatino
antibiotici: bleomicina, mitomicina
INIBITORI DELLE TOPOISOMERASI
Topoisomerasi I: camptotecine: irinotecano, topotecano
Topoisomerasi II: antracicline, epipodofillotossine
Girasi: fluorochinoloni
INIBITORI DEI MICROTUBULIpolimerizzazione: alcaloidi della vinca, (colchicina), griseofulvina
depolimerizzazione: tassani
Topoisomerasi ITopoisomerasi ITopoisomerasi ITopoisomerasi I
2008© J.F. DESAPHY
3 avvolgimenti
negativi
2 avvolgimenti
negativi
doppia
elica
doppia
elica
Reazione di
trans-esterificazione
Inibitori della topoisomerasi IInibitori della topoisomerasi IInibitori della topoisomerasi IInibitori della topoisomerasi I
2008© J.F. DESAPHY
Camptotecine
Camptotecina: alcaloide estratto da Camptotheca acuminata
potente agente antitumorale
effetti tossici marcati: mielodepressione e cistite emorragica
Taglio del DNAComplesso ternario stabile
Frammentazione del DNA
morte
Stabilizzazione del complesso DNA-topoISpecifici fase S
Inibitori della topoisomerasi IInibitori della topoisomerasi IInibitori della topoisomerasi IInibitori della topoisomerasi I
2008© J.F. DESAPHY
Camptotecine: irinotecano, topotecano
Analoghi della camptotecina, più solubili e meno tossici
Irinotecano:
Profarmaco attivato a SN-38 da carbossilesterasi
Eliminato dopo glucuronidazione
Tumori avanzati del colon-retto, altri
Effetti avversi: diarrea potenzialmente fatale, mielosoppressione
Topotecano:
Via endovenosa, eliminazione renale della forma idrolizzata (tossicità in pazienti
con insufficienza renale)
tumori metastatici dell’ovaio (anche resistenti al cisplatino), tumori polmonari,
altri
Effetti avversi: mielosoppressione
N
N
O
O
OOH
CH3CH
2
79
10
NN C O
O
C10 C9 C7
CAMPTOTECINA H H H
IRINOTECANO OH (CH3)2NHCH2 H
TOPOTECANO H CH3CH2
Topoisomerasi IITopoisomerasi IITopoisomerasi IITopoisomerasi II
2008© J.F. DESAPHY
DNA
Inibitori della topoisomerasi IIInibitori della topoisomerasi IIInibitori della topoisomerasi IIInibitori della topoisomerasi II 2011© J.F. DESAPHY
antraciclineAntibiotici isolati da Streptomyces peucetius
Daunorubicina:
Leucemia acuta, linfoma di Hodgkin, altri linfomi,
Doxorubicina:
Leucemie + tumori mammari e polmonari
Mitoxantorne: carcinoma della prostata
Somministrazione endovenosa
Escrezione nella bile, dosaggio ridotto in pazienti
con disfunzione epatica
Effetti avversi
Nausea e vomito; mielodeppressione
aritmie cardiache
Insufficienza cardiaca congestizia con dosi
cumulative, dovuta a produzione di ROS.
Attenuata dall’antiossidante dexrazoxano
Cardiotossicità maggiore della daunomicina
uso limitato alla leucemia acuta
Cardiotossicità minor con mitoxantorne
Inibizione topo II rottura DNA morte
apoptosi p53-mediata
Agente
intercalante
Tetraciclo idrofobico planare
daunorubicina
epirubicina
doxorubicina
mitoxantorneepirubicina
2013© J.F. DESAPHY
Inibitori della topoisomerasi IIInibitori della topoisomerasi IIInibitori della topoisomerasi IIInibitori della topoisomerasi II
2008© J.F. DESAPHY
Epipodofillotossine: etoposide, teniposide
Il tetraciclo potrebbe legarsi
al sito di clivaggio del complesso
DNA-topo II, bloccando l’enzima
rottura DNA morte
Derivati semisintetici da alcaloidi estratti da
Podophyllum peltatum (mandragora americana)
Linfomi, linfoma di Hodgkin, cancro del testicolo, cancro
del polmone (in particolare a piccole cellule), leucemia
acuta
per Os o e.v., eliminati dal rene
Resistenza frequente dipendente da glicoproteina-P
Effetti avversi
Nausea e vomito; mielodepressione; neuropatia
periferica;
aumento della tossicità in caso d‘insufficienza renale
E
podofillotossine
Antibiotici battericidi orali
Azione specifica sulla topoisomerasi IV (gram+) e sulla DNA girasi (gram-)
batteriche
Infezioni urogenitali, respiratorie, e gastrointestinali
(E. Coli, Klebsiella pneumonae, campylobacter jejuni, enterobacter, neisseria,
salmonella, ecc...)
Politerapia antitubercolare multiresistente
Profilassi in pazienti immunodepressi (AIDS, chemioterapia antineoplasia)
Resistenza frequente anche se lenta
mutazioni della DNA-girasi
ridotta permeabilità di gram-negativi
aumentato efflusso
Effetti avversi
5%: nausea, vomito e anoressia
<5%: mal di testa, disturbi del sonno, vertigini e cambiamenti d'umore
Inibitori della DNA girasiInibitori della DNA girasiInibitori della DNA girasiInibitori della DNA girasi
2008© J.F. DESAPHY
fluorochinoloni: ciprofloxacina, ofloxacina, levofloxacinaX N
O
COOH
R1
R7
R6
Farmaci antiDNA e antiMITOSIFarmaci antiDNA e antiMITOSIFarmaci antiDNA e antiMITOSIFarmaci antiDNA e antiMITOSI
2008© J.F. DESAPHY
AGENTI DANNEGGIANTI IL DNA
agenti alchilanti: ciclofosfamide, nitrouree, ecc...
derivati del platino: cisplatino, oxaliplatino
antibiotici: bleomicina, mitomicina
INIBITORI DELLE TOPOISOMERASI
Topoisomerasi I: camptotecine: irinotecano, topotecano
Topoisomerasi II: antracicline, epipodofillotossine
Girasi: fluorochinoloni
INIBITORI DEI MICROTUBULIpolimerizzazione: alcaloidi della vinca, (colchicina), griseofulvina
depolimerizzazione: tassani
Inibitori dei microtubuliInibitori dei microtubuliInibitori dei microtubuliInibitori dei microtubuli
premetafase
Tassani
(paclitaxel, docetaxel)
Alcaloidi della Vinca
(vinblastina, vincristina)
Epotiloni
(Ixabepilone)
Blocco in interfase G2/M
JJJJ----F DesaphyF DesaphyF DesaphyF Desaphy
Inibitori dei microtubuliInibitori dei microtubuliInibitori dei microtubuliInibitori dei microtubuli
2008© J.F. DESAPHY
ββββ-tubulinaαααα-tubulina
-
+
La polimerizzazione prevede l’idrolisi del
GTP a GDP da parte della ββββ-tubulina
β-tubulina
αααα-tubulina
Sito di
idrolisi
del GTP
Sito di
binding
del GTP
Alcaloidi della Vinca
tassani
colchicina
epotiloni
Windebank & Grisold, 2008
JJJJ----F DesaphyF DesaphyF DesaphyF Desaphy
Stabilizing - destabilizing
stabilizzante
destabilizzante
tassani
epotiloni
Alcaloidi
della Vinca
Inibitori dei microtubuliInibitori dei microtubuliInibitori dei microtubuliInibitori dei microtubuli
Inibitori dei microtubuliInibitori dei microtubuliInibitori dei microtubuliInibitori dei microtubuli
2008© J.F. DESAPHY
Alcaloidi della Vinca rosea: vinblastina, vincristina
Si legano all’estremità positiva del microtubulo, destabilizzandolo
vinblastina: Alcuni linfomi, polichemioterapia con bleomicina e cisplatino
contro il tumore metastatico del testicolo
Effetti avversi mielosoppressione, nausea e vomito
Vincristina: leucemie pediatriche
polichemioterapia contro linfomi e malattia di Hodgkin
Effetti avversi neuropatia periferica, nausea e vomito, mielosoppressione
vincristina
vinblastina
Inibitori dei microtubuliInibitori dei microtubuliInibitori dei microtubuliInibitori dei microtubuli
2008© J.F. DESAPHY
Tassani: paclitaxel, docetaxel
Il tassolo viene estratto dalla corteccia di alberi
del genere Taxus. Oggi prodotti derivati mediante
semi-sintesi da precursori estratti dagli aghi
dell’albero.
promuovono la formazione di microtubuli,
arresto delle cellule in fase M,
apoptosi
P: Tumore della mammella, polmone, ovaio,
testa-collo e vescica
D: Tumori mammari e polmonari (non a
piccole cellule), prostata, stomaco, testa-
collo
Effetti avversi
Mielodepressione, mialgia, artralgia,
neuropatia
Neuropatia periferica indotta dagli IM
Swain & Arezzo, 2008
Incidenza e severità dipende da:
dosi/cicli cumulativi
dose per ogni ciclo
durata dell’infusione
La NP è reversibile con la cessazione del trattamento o la riduzione della dose
Necessita diagnosi precoce
���� NP dose-limitante
JJJJ----F DesaphyF DesaphyF DesaphyF Desaphy
Parastesia: sensibilità tattile abnorma
Tingling: formicolio
2008© J.F. DESAPHY
A neuromuscular synapse with
synaptic boutons labeled in
green, axon microtubules in
red, and muscle actin in blue www.gurdon.cam.ac.uk/brand.html
JJJJ----F DesaphyF DesaphyF DesaphyF Desaphy
Neuropatia periferica indotta dagli IM
Ipotesi principale: interruzione del trasporto assonale
2008© J.F. DESAPHY
�Lunghezza dell’assone
�Fenestrazione della barriera sangue-nerve
Protezione dei neuroni centrali dalla barriera ematoencefalica
JJJJ----F DesaphyF DesaphyF DesaphyF Desaphy
Perché i nervi periferici sono particolarmente sensibili ?
Unica Opzione Terapeutica: riduzione della dose
2008© J.F. DESAPHY
Neuropatia periferica indotta dagli IM
Rischio di perdita dell’ efficacia antitumorale
Inibitori dei microtubuliInibitori dei microtubuliInibitori dei microtubuliInibitori dei microtubuli
2011© J.F. DESAPHY
Epotiloni
Isolati dal myxobacterium Sorangium cellulosum
Meccanismo d’azione simile ai tassani, ma struttura chimica
più semplice. Promuovono la formazione di microtubuli
e arresto delle cellule in fase M, apoptosi
Efficacia maggiore che i tassani in vitro e umani
Effetti avversi minori
Efficace anche in tumori resistenti a paclitaxel
2007: FDA approva ixabepilone in combinazione con
capecitabina/-5FU per il cancro metastatico della
mammella resistente ad altri farmaci (tassani o
antracicline)
Rifiutato dall’EMEA (neuropatia vs. benefici)
R = H : epotilone A
R = CH3 . epotilone B
R = H : epotilone c
R = CH3 . epotilone D
R = H : epotilone E
R = CH3 . epotilone F
ixabepilone
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion_-_Initial_authorisation/human/000930/WC500014746.pdf
2011© J.F. DESAPHY
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FINE
2007© J.F. DESAPHY