616 CHEMOTHERAPY JUNE 1977.

Cefamandoleの 一般 薬理 作用(3);

奉柵筋に対する作用

堤 内 正 美

塩野義製薬株式会社研究所

Cefamandoleの 消化管 および子宮車滑筋の 自動運動に対 する作用と摘 出回腸標本における 抗拘縮

作用をCephalothin,Cefazolinと 比較検 討した。Cefamandoleは,in vitroで の ウサギ回腸の自動

運動を軽度 に抑制 したが,マ ウス小腸内炭素末輸送に対 しては100mg/kg瀞 注で作用を示 さず,モ

ルモ ット摘出回腸に対 して も抗拘縮作用を示 さなかった。

マウス摘出子宮の 自動迎動に対 して釧 匿度に抑制 したが,ラ ット生体子宮運動に対 しては500mg

/kg静 注 で も作用を示 さず,こ れは妊娠子宮で も非妊娠子宮 でも同様であった。

平滑筋に対す るこれらのCefamandoleの 作用 は,比 較対照に用いたCephalothin,Gefazolinの 作

用 と質的,量 的にほぽ同様 であり,消 化管および子宮平滑筋の運動`〒対するCefamandoleの 作用は

極めて軽微な もの といえ る。

緒 言

Cefamandole Sodium(以 下CMD)は,非 常に 広範囲の抗

菌スペク トラムを有する新 しいCephalosporin誘 導体であ る1)。

我々は本剤の急性の副作用を知る目的で,種 々の動物の消化管

および子宮平滑筋運動に対する作用を検討し.す でに市販され

ているCephalothin(CET)お よびCefazolin(CEz)の それと

比較した。

実験材料および方法

1)マ ウス小腸内炭素末輸送能に対する作用2,

実験前24時 間絶食 したDDY系 マ ウスに薬物を静脈

内投与 し,10分 後に5%炭 素末10%ア ラビアゴム懸

濁剤 の0.1mlを 胃内に注入 し,さ らに30分 後にマ ウ

スの小腸を摘 出し,小 腸の全長に対する炭素末懸濁剤の

先進部の移行率を測定 した。対照群には,薬 物のかわ り

に生理食塩水0.1mlを 投与 した。 使用動物数は 各群

10匹 とし,差 の有意性をt検 定により求めた。

2)ウ サギ摘出回腸の自動運動に対する作用

体 重2kgの ウサギ を 撲殺後回腸 を 摘出し,長 さ約

1.5cmの 回腸片を,KREBS-RINGBR bicarbonateを 満

た した30m1の マグヌス装置に懸垂 し,ヘ ーベルを介

して 自動運動を等張性 にキモグラフ上に記 録した。 マグ

ヌス中の栄養液は37℃ に保ち,5% CO2・95% O2混

合ガスを通気 した。薬物は,自 動運動が安定 したのち,

水溶液として栄養液中に投与した。

3)モ ルモ ット摘出回腸 における抗拘縮作用

体重300g以 上のモルモ ットを撲殺後回腸を摘出し,

長さ約15cmの 回腸片をKREBs-RINGER bicarbonate

を満たしたマグヌス容器に懸垂した。液温は30℃ に保

ち,5% CO2・95% O2混 合ガスを通気 した。なお,Ba++

を拘縮薬として用いる場合には,栄 養液中の硫酸マグネ

シゥムの代わ りに塩化マグネシウムを使用 した。

拘 縮薬 と してAcetykholine (Ach) 10-7g/ml, His-

tamine (Hist) 10-7g/mlお よ びBaC12 5×10-4g/m1

を 用 い,各 拘 縮薬 の 作 用 時間 は30秒 と し,Achお よび

Histに よ る拘 縮 実験 の 場 合 は3分 間 隔,Ba++の 場合

は6分 間 隔 で投 与 した。 その 拘縮 の 高 さが 一定 と な っ

たの ち各 薬物 を3分 間 作用 させ,各 薬物 投与 前 後の拘

縮 薬 によ る収縮 高 を比 較 した。

4)マ ウ ス摘 出子 宮 に 対す る作用

性 周 期 間 期の マ ウスを 撲 殺 し,子 宮 を 摘出 し35℃ の

LOCKE-RINGER液(5% CO2・95% O2通 気)を 満 たし

た マ グ ヌス容 器 に 懸 垂 し,そ の 縦方 向の収 縮 を等張性 ヘ

ーベ ルを 介 して キモ グ ラフ上 に記 録 した。

5)ウ サ ギ生 体 子 宮 に対 す る作 用

体 重2.5～3.5kgの ウサギ をPentobarbital 30mg/

kg(i.V.)で 麻 酔 し,両 側 の 卵巣 を摘 除 し,一 側 の子宮

腔 内 に圧 測 定 用の バ ル ー ンを挿 入 した。 術 後7日 目か

ら5日 間,17β-estradiolの5μg/animal/day, L.m.

を 投 与 した。6日 目に再 びPentobarbitalで 麻 酔,背 位

に固 定 し,バ ル ー ンの 一端 を 圧 トランス ジ ューサ ーに接

続 し,収 縮 運 動 を 内圧 変 化 と して ポ リグ ラ フ上 に記録 し

た。 薬 物 は水 溶 液 と して耳 静脈 内 に投 与 した。

6)ラ ッ ト生 体子 宮 に 対 す る作 用

性 周 期 間 期(非 妊 娠)お よ び妊 娠11～15日 目のSLC

-Wistarラ ッ トを用 い,Pentobarbital (30mg/kg, i.

P.)麻 酔下 に背位 に固 定 し開 腹 した。 非 妊娠 子宮 の場合

VOL.27 S-5 CHEMOT HERAPY 617

は子宮体部に,ま た妊 娠子 宮 の場 合 に は胎 仔 と胎仔 の 閥

の部分に絹 糸を通 し子 宮 を軽 く吊 り上 げ,絹 糸の 一 端 を

FD pick-upに 接 続 し,自 動 運 動 を ポ リグ ラフ上 に記 録

した。薬物 は水溶 液 と して,頸 静 脈 に挿 入 した ポ リエ チ

レンチ ューブを介 して 投 与 した.

実験に使用 した薬 物;Cefamandole (Eli Lilly),Ce-

phalothin(塩 野義),Cefacolin(藤 沢),Acetylcholine

chloride(第 一),Atropine・1/2H2SO4(和 光純 薬),

Histamine・2HCl(和 光純 薬),Diphenhydrarnine・

HCl(東 京化成),17β-Estradiol (Sigma) , Pentobar-

bital・Na (Somnopentyl(R): Pitman-Moore), Bacl2(関

東化学),Papaverine・HCl(半 丼 化 学),Epinephrine・

bitartarate (Sigma), Isoproterenol・HCl (Sigma)。

実 験 結 果

1)マ ウス小腸 内炭 素 末輸 送 能 に 対 す る作 用

生理食塩水 を投 与 した 対照 群 で は,胃 内に 注入 した炭

素末懸濁剤 は30分 間 に小 腸全 長の 約70%移 行す るが,

これに対 しCMDは30お よ び100mg/kg静 注 に よ り

まった く変 化を受 けな か った。 また,比 較 対 照 に用 い た

CETお よびCEZも 同 用量 で 何 らの有 意 の 変 化を もた

らさなかった。 一 方,抗Ach薬 で あ るAtropineは

10お よび30mg/kg,i.v.で 有意 に,用 量 に応 じて炭

素末の輸送 を抑 制 した(Table 1).

Talbe 1 Effects of CMD, CET, CEZ and atropine

on the transport rate of charcoal suspen-

sion in the small intestine of mouse

*P<0.05 ,**P<0.001

2)ウ サ ギ 摘 出 回腸 の 自動 運 動 に対 す る 作用

CMDは10-4g/mlで は ほ とん ど作 用 を示 さな か った

が,10-3g/mlで は収 縮 振 巾を 軽度 に 抑制 した(Fig .

1)。 これ に対 してCETお よびCEZは,い ずれ も10-3

9/mlで ま っ た く無 作用 で あ った,な お,こ の 標 本 は

Epinephrine 10-7g/mlに よ り著 明 に 抑制 され た,,

3)モ ル モ ッ ト摘 出 回 腸 にお け る抗 拘 縮 作用

Ach10-7g/mlに よ る モ ル モ ッ ト摘 出回 腸 縦 走筋 の

収 縮 は,Atropine 10-8g/mlに よ り ほぼ完 全 に 抑 制 さ

れ るが,CMDは10-3g/mlの 高 濃度 を投 与 して もほ

とん ど 抑制 され なか った。CETお よびCEZも 同 様 で

Fig. 1 Effects of CMD, CET and CEZ on the spontaneous motility of isolated

ileum of rabbit, which were compared to that of epinephrine . Figuresunder the drugs indicate the concentrations in g/ml .

618 CHEMOT HERAPY JUNE 1979

Fig. 2 Spasmolylic activity of CMD, CET and CEZ in the isolated ileum of gui-

nea-pig, which were compared to those of antagonists to each spasmogen.

あ った(Fig.2)。

Hist 10-7g/mlに よ る収縮 に対 して も,CMDはCET

お よびCEZと 同様 にま っ た く拮 抗作 用 を示 さな か った 、

典 型 的 な 抗 ヒスタ ミ ン薬 で あ るDiphenhydramineは,

10-8g/mlの 濃度 で これ を著 し く抑 制 した(Fig.2)。

BaCl2 5×10-4g/mlに よ る拘 縮 に対 して も,CMDは

2×10-3g/mlで ま った く変 化を もた らさな か ったが,

CETは 同 濃 度 で軽 度 に 抑 制 した。CEZは ま った く作用

が なか った。BaCl2に よる拘 縮 に対 して は,Papaverine

10-5g/mlが 著 明 に 抑制 した(Fig.2)。

4)マ ウ ス摘 出 子 宮 に対 す る作 用

CMDは10-4g/mlで はマウス摘出子宮の自動運動に

対 してはほとん ど作用を示さないが,10-3g/mlで は収

縮頻度および振 巾ともに軽度 に抑制した.こ れに対し,

CETは10-4g/mlで すでに軽度の抑制を示し,10-3g/

mlで はほとんど自動運 動を消失させた。CEZは10-3g

/mlで 軽度 に抑制す るのみであった(Fig.3)。Isopro-

terenolは3×10-9g/mlの 低濃度で 自動運動をほほ完

全 に抑制した。 これ らの結果 をTable 2に 要約した。

5)ウ サ ギ生体子宮に対する作用

ウサギの生体子宮運動に対 し,CMDは100mg/kg

の静注ではまった く影響を及ぼさなかったが,500mg/

VOL.27 S-5 CHEMOT HERAPY 619

Table 2 Effects of CMD, CET, CEZ and

isoproterenol (Iso) on the spon-

taneous motility of isolated

uterus of mouse

No, of exp.. 4 ↓: Decrease, ↓<↓ ↓<↓ ↓↓

Numerals in parenthesis show the number of prepara-

tions responded.

kg(i、v.)に 増量 した とき 軽度 の 連 動 抑制 作用 を示 した.

ただし,抑 制 作用 は あま り強 くな く,ま た 作用 の 持 続

も短い一 過性 の もの で あ った。CETもCMDと 同様 に

500mg/kg(i.v.)で 一 過 性 の 自動運 動 抑 制 作 用 を 示 し

た(Fig、4).こ れ に対 し,CEZは500mg/kgで も ま

った く作用 を示 さなか った。

6)ラ ッ ト生 体子 宮 に対 す る 作 用

妊娠11～15日 目の ラ ッ トお よ び非 妊 娠(性 周 期 間 期)

の ラッ トを川いて,子 宮 自動運動に対する作用を検 討 し

た。CMDは500mg/kg(i. v.)の 大量投 与によって

も,妊 娠 および非好娠のいずれの子宮運動に対 して もま

った く作川を示 さなか った(Fig. 5, 6)。 これとまった

く同様に,CETお よびCEZも ラット生体子密運動に

対 して無 作用であった。

考 察

CMDの 消 化管 および子密平滑筋の 自動運動に対 する

作川と,摘 出回腸標 本における抗拘縮作川を検討 した。

マ ウス小 腸内の 炭業 木慰濁剤の 輸送率を 測定する方

法2)は,上 部消化管の運動を含めた総合 的な消化管活動

をin vivoで 測定する上に,簡 便です ぐれ た 方法 であ

る。CMDはin vitroに おける ウサギ回腸の 自動運動は

抑制 したが,マ ウス小腸内炭素木輸送に対 してはほとん

ど作用を示 さなか った.こ れは動物種差 として考え るよ

りは,用 いた薬物の濃度 または投 与量,投 与 された薬物

の代謝の有無などをまず考慮すべ きであろう。 このよ う

な観点か ら,CMDそ れ 自身には高濃度では腸管運動に

対す る弱い抑制作用はあるけれ ども,こ れを生体に投与

したとき,臨 床用量か またはその数倍の用量 においても

消化管運動に対する副作用はほとんどないといえるであ

ろう。

子宮運動に対 する作用についても同様 であ る.す なわ

Fig. 3 Effects of CMD, CET and CEZ on the spontaneous motility of

isolated uterus of mouse compared to that of isoproterenol

620 CHEMOT HERAPY JUNE 1979

Fig. 4 Effects of CMD, CET and CEZ on the spontaneous motility of uterus of rabbit in situ

Fig. 5 Effects of CMD, CET and CEZ on the spontaneous motility of

pregnant rat uterus in situ

ち,in vitro(マ ウス)で は 実験 に用 い た3薬 物(CMD,

CET,CEZ)と も10-4～10-3g/mlで 軽度 の抑 制 作 用を

示 した が,in vivo(ラ ッ ト)で はい ず れ も影 響 が なか っ

た.た だ,ウ サ ギの 子 宮運 動 の 場合,ラ ッ トに 用 い た同

じ用量(500mg/kg, i. v.)で 一過性ではあるが 抑制作

用が認められたこと(CMD, CET)か ら,動 物種差によ

る薬物に対す る感受性の差 も否定することはできない。

ウサギの場 合.妊 娠子宮の方が非妊娠子宮 にくらべか

VOL.21 S-5 CHEMOT HERAPY 621

Fig. 6 Effects of CMD, CET and CEZ on the spontaneous motility ofnon-pregnant rat uterus n situ

なり活動性が低い3}が,ラ ッ トでは逆に妊娠子宮の方が

高い活動性を示す4}。 今回の実験結果 もほぼ これに一致

している。すなわち,収 縮頻度 はいずれ もほぽ同 じで,

収縮振巾は妊娠子宮の方がかなり高か った。 しかしなが

ら,CMDの 作用は妊娠子宮で も非妊娠子宮で も,本 実

験に用いた用量範囲内ではまった く認め られなかった。

このことから,少 な くとも子宮運動に関す るかぎり,妊

娠時の投薬に対 し特別の規制をしなければな らないとい

う理由は見当たらない。

以上のことか ら,CMDは 比較対照に用いたCETお

よびCEZと ほぽ同様 に,消 化管および子宮平滑筋の運

動に対する作用はきわあて少ない薬物であ るといえ る。

謝 辞

本実験にご協力いただいた大谷弘一,広 瀬文明の両氏に深謝

いたします。

引 用 文 献

1) Neu, H. C.: Cefamandole, a cephalosporin antibiotic

with an unusually wide spectrum of activity. Antimicr.

Agents & Chemoth. 6(2): 177-182, 1974

2) 上 田元彦, 松村彰一, 松田三郎: マウス 消化管輸送能にお

よぼす諸種薬物の作用。 塩野義研究所年報15: 174～181.

1965

3) 武 田 寛: 子宮の活動性。 日本生理誌34: 341～356, 1972

4) 堤 内正美, 広瀬文 明, 武 田 寛: 未発表

622 CHEMOT HERAPY JUNE 1979

PHARMACOLOGICAL EFFECTS OF CEFAMANDOLE ON

VARIOUS SMOOTH MUSCLES

MASAMI DOTEUCHI

Shionogi Research Laboratory, Shionogi & Co., Ltd.

Pharmacological effects of cefamandole (CMD) on various smooth muscles were studied in viva and in

vitro.

1.CMD in doses up to 100 mg/kg i. v. showed no effect on the transport rate of intestinal contents in mice.

2.CMD at a concentration of 10-3 g/ml slightly reduced the spontaneous motility of isolated ileum of rab-

bit but showed no spasmolytic activity in guinea-pig ileum.

3.CMD at a concentration of 10-3 g/ml slightly reduced the spontaneous motility of isolated uterus of

mouse.

4. CMD in a dose of 500 mg/kg i. v. did not affect the spontaneous motility of pregnant and non pregnant

uteri of rats in vivo and slightly reduced the uterine activity of estrogen-dominated rabbit.

These results show that pharmacological effects of CMD were observed only in very high doses compared

to those used clinically and suggest that CMD has no untoward effect on smooth muscles in clinical doses.