6.外国における使用状況等に関する資料...groups. cleansing efficacy observed in these...

1.6 外国における使用状況等に関する資料

6.外国における使用状況等に関する資料

Visicolは、大腸内視鏡検査前の腸管洗浄剤として 2000年 09月に米国 FDAの承認を得て、

2001年 01月から米国内で市販されている。

英国においては 2005年 1月 6日に承認された。

及びで現在申請中であり、また、において

現在申請中である。

また、使用前例を上回る添加物として使用している結晶セルロースは、米国においてGRAS

( 安全食品 ) に収載されており、Inactive Ingredients Guide ( 吸入剤、経口カプセル、粉末、

懸濁液、シロップ、錠剤、局所及び膣剤 ) に含まれている。ヨーロッパでは食品添加物とし

ての使用が許可されており、英国では注射剤以外の医薬品に含まれている参考文献 1 )。

海外における使用状況について表 1.6-1に示した。また、米国の Visicol及び英国の Diacol

の添付文書を添付した。

参考文献

1 ) 永井恒司医薬品添加物ハンドブック第 1版: 日本医薬品添加剤協会株式会社薬事日報

社; 2001.p.241. ( 資料 5.4-8 )

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1.6 外国における使用状況等に関する資料

表 1.6-1 海外における使用状況

国名米国英国

薬剤名 VISICOL®錠 DIACOL

TM1500ｍｇTablets

適応症 18歳以上の成人における大腸内視鏡検査の前処置としての腸管洗浄

18歳以上の成人における大腸内視鏡検査の前処置としての腸管洗浄

成分 1錠中にリン酸二水素ナトリウム一水和物　1.102g無水リン酸水素二ナトリウム0.398ｇ

1錠中にリン酸二水素ナトリウム一水和物　1.102g無水リン酸水素二ナトリウム0.398ｇ

状況 2000年9月21日（承認） 2005年1月6日（承認）

通常、Visicol®錠40錠を以下の方法に従い服用する。検査処置前の夕方に、少なくとも240mLの透明な液体と共に3錠を15分おきに計20錠（最後は2錠）服用。さらに検査当日（処置の３～５時間前）は、少なくとも240mLの透明液体と共に3錠を15分おきに計20錠（最後は2錠）服用。

用量用法

検査処置前の夕方に、少なくとも250mLの透明な液体または水と共に3錠を15分おきに計20錠（最後は2錠）服用。さらに検査当日（処置の３～５時間前）は、少なくとも250mLの透明な液体または水と共に3錠を15分おきに計20錠（最後は2錠）服用。

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Visicol® Tablets (sodium phosphate monobasic monohydrate, USP, and sodium phosphate dibasic anhydrous, USP)

DESCRIPTION

Visicol® (sodium phosphate monobasic monohydrate, USP, and sodium phosphate dibasic anhydrous, USP) is a purgative used to clean the colon prior to colonoscopy. Visicol® Tablets are white to off-white compressed tablets, with a monogram "I" on each side of the upper surface and a plain lower surface. Each tablet contains 1.102 grams of sodium phosphate monobasic monohydrate, USP and 0.398 grams of sodium phosphate dibasic anhydrous, USP for a total of 1.5 grams of sodium phosphate per tablet. Inert ingredients include microcrystalline cellulose (MCC), NF; magnesium stearate, NF; and colloidal silicon dioxide, NF. Visicol® is gluten-free.

The structural and molecular formulae and molecular weights of the active ingredients are shown below: • Sodium phosphate monobasic monohydrate, USP

Molecular Formula: NaH2PO4 · H2O Molecular Weight: 137.99 • Sodium phosphate dibasic anhydrous, USP

Molecular Formula: Na2HPO4 Molecular Weight: 141.96 Visicol® Tablets are for oral administration only. CLINICAL PHARMACOLOGY Visicol® Tablets, taken in two doses of 30 grams (the complete regimen contains a total of 60 grams of sodium phosphate) approximately twelve hours apart, induces diarrhea, which effectively cleanses the entire colon. Each administration has a purgative effect for approximately 1 to 3 hours. The primary mode of

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action is thought to be through osmotic action of sodium, causing large amounts of water to be drawn into the colon, promoting colon evacuation. Pharmacokinetics An open-label pharmacokinetic study of Visicol® in healthy volunteers was performed to determine the concentration-time profile of serum inorganic phosphorus levels after Visicol® administration. All subjects received a total of 60 grams of sodium phosphate with a total liquid volume of 3.6 quarts. Subjects received a 30 gram dose (20 tablets given as 3 tablets every 15 minutes with 8 ounces of clear liquids) beginning at 6 PM and then received a second 30 gram dose (20 tablets given as 3 tablets every 15 minutes with 8 ounces of clear liquids) the following morning beginning at 6 AM. Twenty-three healthy subjects (mean age 57 years old; 57% male and 43% female; and 65% Hispanic, 30% Caucasian, and 4% African-American) participated in this pharmacokinetic study. The serum phosphorus level rose from a mean (± standard deviation) baseline of 4.0 (± 0.7) mg/dL to 7.7 (± 1.6 mg/dL), at a median of 3 hours after the administration of the first 30 gram dose of Visicol® Tablets (see Figure 1). Figure 1: Mean (± standard deviation) serum phosphorus concentrations

The serum phosphorus level rose to a mean of 8.4 (± 1.9) mg/dL, at a median of 4 hours after the administration of the second 30 gram dose of Visicol® Tablets. The serum phosphorus level remained above baseline for a median of 24 hours after the administration of the initial dose of Visicol® Tablets (range 16 to 48 hours).

The upper (4.5 mg/dL) and lower (2.6 mg/dL) reference limits for serum phosphate are represented by solid bars.

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Special Populations Renal insufficiency: The effect of renal dysfunction on Visicol® Tablets pharmacokinetics has not been studied. Since the inorganic form of phosphate in the circulating plasma is excreted almost entirely by the kidneys, patients with renal disease may have difficulty excreting a large phosphate load. Thus, Visicol® Tablets should be used with caution in patients with impaired renal function (see WARNINGS). Hepatic insufficiency: Visicol® Tablets have not been investigated in patients with hepatic failure. Visicol® is not expected to be metabolized in the liver. Geriatric: In a single pharmacokinetic study of sodium phosphate tablets, which included 6 elderly volunteers, plasma half-life increased two-fold in subjects > 70 years of age compared to subjects < 50 years of age (3 subjects and 5 subjects, respectively). Gender: No difference in serum phosphate AUC values were observed in the single pharmacokinetic study conducted with Visicol® in 13 male and 10 female healthy volunteers. CLINICAL STUDIES A total of 957 adult patients were enrolled and treated in the controlled clinical trials of Visicol® Tablets. Males and females were about equally represented. Approximately 87% of the study population was Caucasian. Visicol® Tablets were found to be comparable in cleansing efficacy to the comparison drug, a commercially available polyethylene glycol-salt (PEG-salt solution) solution (Cherry Flavor NuLYTELY®). Two identical, single (investigator) blind, randomized, multicenter trials were conducted comparing the efficacy and safety of Visicol® Tablets and the PEG-salt solution comparator as a colon cleansing agent in patients undergoing routine diagnostic colonoscopy. In each study, over 200 patients were randomized to self-administer the Visicol® Tablets and over 200 were randomized to self-administer the PEG-salt solution comparator. Colonoscopy was generally performed within 5 hours of the second dose. Physicians used a four-point, validated Physician Questionnaire to assess efficacy. The distribution of "excellent", "good", "fair" and "inadequate", as evaluated by the physician performing the colonoscopy, was comparable in both groups. Cleansing efficacy observed in these studies is described in Table 1.

Table 1: Observed overall colon cleansing efficacy of Visicol® Tablets versus PEG-salt solution comparator in the all assessed patient population

Study A Study B

Efficacy Rating

Visicol Tablets n (%)

PEG-salt solution

Comparator n (%)

Visicol Tabletsn (%)

PEG-salt solution Comparator n (%)

Excellent or Good

Fair

Inadequate

171 (82.2)

34 (16.3)

3 (1.4)

156 (75.4)

49 (23.7)

2 (1.0)

183 (86.3)

26 (12.3)

3 (1.4)

170 (78.0)

45 (20.6)

3 (1.4)

Total patients 208 207 212 218 p value† n.s. n.s.

† p values (Cochran-Mantel-Haenszel Test) were calculated for comparisons between Excellent and Good versus Fair versus Inadequate; Visicol® Tablets and PEG-salt solution comparator.

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The efficacy of overall colonic cleansing with the Visicol® Tablets was comparable to the PEG-salt solution. In addition, the incidence of "Inadequate" colon cleansing ratings due to poor purgative preparation was similar between Visicol® Tablets and the PEG-salt solution comparator. Also, cleansing efficacy in the ascending colon with Visicol® Tablets was comparable to the PEG-salt solution. INDICATIONS AND USAGE Visicol® Tablets are indicated for cleansing of the colon as a preparation for colonoscopy, in adults 18 years of age or older. CONTRAINDICATIONS Visicol® Tablets are contraindicated in patients with biopsy-proven acute phosphate nephropathy. Visicol® Tablets are contraindicated in patients with a known allergy or hypersensitivity to sodium phosphate salts or any of its ingredients. WARNINGS Administration of sodium phosphate products prior to colonoscopy has resulted in fatalities due to significant fluid shifts, severe electrolyte abnormalities, and cardiac arrhythmias. These fatalities have been observed in patients with renal insufficiency, in patients with bowel perforation, and in patients who misused or overdosed sodium phosphate products. Considerable caution should be advised before Visicol® Tablets are used in patients with the following illnesses: severe renal insufficiency (creatinine clearance less than 30 mL/minute), congestive heart failure, ascites, unstable angina, acute bowel obstruction, bowel perforation, toxic megacolon, gastric retention, ileus, pseudo-obstruction of the bowel, severe chronic constipation, acute colitis, gastric bypass or stapling surgery, or hypomotility syndrome. Consider performing baseline and post-colonoscopy labs (phosphate, calcium, potassium, sodium, creatinine, and BUN) in patients who may be at increased risk for serious adverse events, including those with history of renal insufficiency, history of ─ or at greater risk of ─ acute phosphate nephropathy, known or suspected electrolyte disorders, seizures, arrhythmias, cardiomyopathy, prolonged QT, recent history of a MI and those with known or suspected hyperphosphatemia, hypocalcemia, hypokalemia, and hypernatremia. Also if patients develop vomiting and/or signs of dehydration then measure post-colonoscopy labs (phosphate, calcium, potassium, sodium, creatinine, and BUN). Renal Disease, Acute Phosphate Nephropathy, and Electrolyte Disorders There have been rare, but serious reports of renal failure and acute phosphate nephropathy (also known as nephrocalcinosis) in patients who received oral sodium phosphate products (including oral sodium phosphate solutions and tablets) for colon cleansing prior to colonoscopy. These cases often resulted in permanent impairment of renal function and several patients required long-term dialysis. Patients at increased risk of acute phosphate nephropathy may include patients with the following: hypovolemia, baseline kidney disease, increased age, and patients using medicines that affect renal perfusion or function [such as diuretics, angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors, angiotensin receptor blockers, and possibly nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs).

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Use Visicol® with caution in patients with impaired renal function, known or suspected electrolyte disturbances, or people taking concomitant medications that may affect electrolyte levels (such as diuretics). Patients with electrolyte abnormalities such as hypernatremia, hyperphosphatemia, hypokalemia, or hypocalcemia should have them corrected before treatment with Visicol® Tablets. Seizures There have been rare reports of generalized tonic-clonic seizures and/or loss of consciousness associated with use of sodium phosphate products in patients with no prior history of seizures. The seizure cases were associated with electrolyte abnormalities (e.g., hyponatremia, hypokalemia, hypocalcemia, and hypomagnesemia) and low serum osmolality. The neurologic abnormalities resolved with correction of fluid and electrolyte abnormalities. Visicol® should be used with caution in patients with a history of seizures and in patients at higher risk of seizure [patients using concomitant medications that lower the seizure threshold (such as tricyclic antidepressants), patients withdrawing from alcohol or benzodiazepines, or patients with known or suspected hyponatremia]. Cardiac Arrhythmias There have been rare, but serious reports of arrhythmias associated with the use of sodium phosphate products. Visicol® should be used with caution in patients with higher risk of arrhythmias (patients with a history of cardiomyopathy, patients with prolonged QT, patients with a history of uncontrolled arrhythmias, and patients with a recent history of a myocardial infarction). Pre-dose and post-colonoscopy ECGs should be considered in patients with high risk of serious, cardiac arrhythmias. PRECAUTIONS General Patients should be instructed to drink 8 ounces of clear liquids with each 3-tablet (or each 2-tablet) dose of Visicol®. Patients should take a total of 3.6 quarts of clear liquids with Visicol®. Inadequate fluid intake, as with any effective purgative, may lead to excessive fluid loss and hypovolemia. Dehydration from purgation may be exacerbated by inadequate oral fluid intake, vomiting, and/or the use of diuretics. Patients should not take additional laxatives or purgatives, particularly additional sodium phosphate-based products. Prolongation of the QT interval has been observed in some patients who were dosed with Visicol® Tablets. QT prolongation with Visicol® Tablets has been associated with electrolyte imbalances, such as hypokalemia and hypocalcemia. Visicol® Tablets should be used with caution in patients who are taking medications known to prolong the QT interval, since serious complications may occur. Pre-dose and post-colonoscopy ECGs should be considered in patients with known prolonged QT. In these studies, prolongation of the QT interval was also observed in some patients treated with PEG-salt solution. Patients with a history of swallowing difficulties or anatomic narrowing of the esophagus, such as a stricture, may have difficulty swallowing Visicol® Tablets. Undigested or partially digested Visicol® Tablets may be seen in the stool or during colonoscopy. In addition, undigested tablets from other medications may be seen in the stool or during colonoscopy. Administration of Visicol® Tablets may induce colonic mucosal aphthous ulcerations, since this endoscopic finding observed with other sodium phosphate cathartic preparations. This colonoscopic finding should be considered in patients with known or suspect inflammatory bowel disease (IBD). Because published data suggest that sodium phosphate absorption may be enhanced in patients experiencing an acute exacerbation of IBD, Visicol® Tablets should be used with caution in IBD patients.

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Since Visicol® Tablets were not studied in patients who recently had cardiac surgery (including coronary artery bypass graft surgery) Visicol® should be used with caution in these patients. Drug Interactions Medications administered in close proximity to Visicol® Tablets may not be absorbed from the gastrointestinal tract due to the rapid intestinal peristalsis and watery diarrhea induced by the purgative agent. Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility Long-term studies in animals have not been performed to evaluate the carcinogenic potential of Visicol®. Studies to evaluate the effect of Visicol®on fertility or its mutagenic potential have not been performed. Pregnancy Category C. Reproduction studies have not been conducted with Visicol®. It is also not known whether Visicol® can cause fetal harm when administered to a pregnant woman, or can affect reproduction capacity. Visicol® Tablets should be given to a pregnant woman only if clearly needed. Pediatric Use Safety and efficacy of Visicol® Tablets have not been demonstrated in patients less than 18 years of age. Geriatric Use Of the 980 subjects/patients in the Visicol® studies, 284 (29%) subjects/patients were 65 years of age or older. Of the 548 subjects/patients who received Visicol® in these studies, 146 (27%) were 65 years of age or older and 42 (8%) subjects/patients were 75 years of age or older. In two phase 3 Visicol® trials (Study A and Study B), no overall differences in safety or effectiveness were observed between geriatric patients and younger patients. Greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out; therefore, Visicol® Tablets should be used with caution in geriatric patients. Sodium phosphate is known to be substantially excreted by the kidney, and the risk of adverse reactions with sodium phosphate may be greater in patients with impaired renal function. Since geriatric patients are more likely to have impaired renal function, consider performing baseline and post-colonoscopy labs (phosphate, calcium, potassium, sodium, creatinine, and BUN) in these patients (see WARNINGS). ADVERSE REACTIONS In the phase 3 Visicol® trials, bloating, nausea, abdominal pain, and vomiting were the most common drug-related adverse events reported with the use of Visicol® (see Table 2). Since diarrhea was considered as a part of the efficacy of Visicol® diarrhea was not defined as an adverse event in the clinical trials. Small superficial mucosal ulcerations, typical of those previously reported from the use of liquid preparations of sodium phosphate, and instances of mucosal bleeding have been observed on colonoscopy. No patient in the clinical studies developed predefined postural changes in vital signs with concomitant symptoms of lightheadedness or syncope.

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Table 2: Frequency of drug-related* adverse events (≥ 2%) of patients in the phase 3 Visicol trials (Studies A and B)

Visicol®

%=n/N NuLYTELY®

%=n/N N=427 N=432

Bloating 47% 61% Nausea 35% 54% Abdominal Pain 30% 36% Vomiting 7% 18%

* Drug-related were adverse events possibly or probably drug-related Electrolyte Changes In the Visicol® trials, changes in serum electrolytes (including phosphate, calcium, potassium, and sodium) have been observed in patients taking Visicol® Tablets. In the Visicol® phase 3 trials, 96% and <1% of patients who took Visicol® (60 grams) and NuLYTELY® (up to 4 liters), respectively, developed hyperphosphatemia (defined as phosphate level > 4.7 mg/dL) on the day of the colonoscopy. In these trials, patients who took Visicol® and NuLYTELY® had baseline mean phosphate levels of 3.3 and 3.4 mg/dL and subsequently developed on the day of the colonoscopy mean phosphate levels of 7.1, and 3.3 mg/dL, respectively. Two to three days after colonoscopy, 34%, 66%, and 0% of patients who received Visicol® had (reactive) hypophosphatemia (defined as phosphate level < 2.4 mg/dL), normal phosphate levels, and hyperphosphatemia, respectively. Two to three days after colonoscopy, 3%, 96%, and 1% of patients who received NuLYTELY® had (reactive) hypophosphatemia normal phosphate levels, and hyperphosphatemia, respectively. Two to three days after colonoscopy, patients who took Visicol® and NuLYTELY® had mean phosphate levels of 2.6 and 3.3 mg/dL, respectively. In the Visicol® phase 3 trials, 47% and 9% of patients who took Visicol® and NuLYTELY®, respectively, developed hypocalcemia (defined as calcium level < 8.6 mg/dL) on the day of the colonoscopy. The mean changes in calcium levels (from baseline) for the Visicol® and NuLYTELY® patients were -0.6 and -0.1 mg/dL, respectively. Furthermore, in these trials, 28% and 3% of patients who took Visicol® and NuLYTELY®, respectively, developed hypokalemia (defined as potassium level < 3.5 mEq/L) on the day of the colonoscopy. The mean changes in potassium levels (from baseline) for the Visicol® and NuLYTELY® patients were -0.5 and -0.1 mEq/L, respectively. None of the patients who developed hypocalcemia or hypokalemia in the trials required treatment. Post Marketing Reports There have been spontaneous reports of adverse events with post-marketing use of Visicol® Tablets. These include rare reports of hypersensitivity reactions (e.g., rash, urticaria, pruritus, tongue edema, throat tightness, and paresthesia of the lips).

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There have been reports of acute phosphate nephropathy, acute renal failure, seizures, and cardiac arrhythmias with post-marketing use of Visicol® Tablets (see WARNINGS). OVERDOSAGE There have been no reported cases of overdosage with Visicol® Tablets. Purposeful or accidental ingestion of more than the recommended dosage of Visicol® Tablets might be expected to lead to severe electrolyte disturbances, including hyperphosphatemia, hypocalcemia, hypernatremia, or hypokalemia, as well as dehydration and hypovolemia, with attendant signs and symptoms of these disturbances. Certain severe electrolyte disturbances may lead to cardiac arrhythmias, seizure, renal failure, and death. The patient who has taken an overdosage should be monitored carefully, and treated symptomatically for complications until stable. DOSAGE AND ADMINISTRATION The recommended dose of Visicol® Tablets for colon cleansing for adult patients is 40 tablets (60 grams of sodium phosphate) taken orally with a total of 3.6 quarts of clear liquids in the following manner:

The evening before the colonoscopy procedure: Take 3 Visicol® Tablets (the last dose will be 2 Visicol® Tablets) with 8 ounces of clear liquids every 15 minutes for a total of 20 tablets. On the day of the colonoscopy procedure: Starting 3-5 hours before the procedure, take 3 Visicol® Tablets (the last dose will be 2 Visicol® Tablets) with 8 ounces of clear liquids every 15 minutes for a total of 20 tablets.

It is recommended that patients receiving Visicol® be advised to adequately hydrate before, during, and after the use of Visicol®. Patients should not use Visicol® within seven days of previous administration. No additional enema or laxative is required, and patients should be advised NOT to take additional agents, particularly those containing sodium phosphate. HOW SUPPLIED Visicol® Tablets are supplied in child-resistant bottles containing 40 tablets and 100 tablets. Each tablet contains 1.102 g sodium phosphate monobasic monohydrate, USP and 0.398 g sodium phosphate dibasic anhydrous, USP for a total of 1.5 g of sodium phosphate per tablet. Each bottle contains two silica desiccant packets, which are not to be ingested. NDC 65649-601-04 (40 tablets) NDC 65649-601-41 (100 tablets) Rx only. Store at 25°C (77°F); excursions permitted to 15-30°C (59-86°F) [See USP Controlled Room Temperature]. Discard any unused portion. Manufactured by: Pharmaceutical Manufacturing Research Services Inc. Horsham, PA 19044

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for: Salix Pharmaceuticals, Inc. Morrisville, NC 27560 © 2005 Salix Pharmaceuticals, Inc. Revised 3/06

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Visicol®錠

（リン酸二水素ナトリウム・1水塩 [USP]、無水リン酸水素二ナトリウム [USP]）

組成・性状

Visicol®錠（リン酸二水素ナトリウム・1水塩 [USP]、無水リン酸水素二ナトリウム [USP]）は、大腸内視鏡検査の前処置として腸管内容物の排除に用いる腸管洗浄剤である。Visicol®錠は、白色～微黄白色、楕円形の圧縮錠で、両面上半部に “I”の識別コードが刻印され下半部は無地である。1錠中にリン酸二水素ナトリウム・1水塩（USP）として 1.102 g、無水リン酸水素二ナトリウム（USP）として 0.398 g、計 1.5 gのリン酸ナトリウムを含有する。なお、添加物として微結晶セルロース(MCC)（NF）、ステアリン酸マグネシウム（NF）および二酸化コロイドシリコン（NF）を含有する。Visicol®錠はグルテンは含有していない。有効成分の構造式、分子式、ならびに分子量は以下のとおりである。

・リン酸二水素ナトリウム・1水塩（USP）分子式：NaH2PO4-H2O 分子量：137.99 ・無水リン酸水素二ナトリウム（USP）分子式：Na2HPO4

分子量：141.96 本剤処方は経口投与のみとする。

薬効薬理

Visicol®錠は、1回量 30 gを約 12時間の間隔をおき 2回投与すること（完全に服用した時 60ｇのリン酸ナトリウムとなる）により、下痢を惹起し大腸全域における速やかな洗浄効果が得られる。

1 回の投与につき、腸管洗浄作用が約 1～3 時間持続する。主たる作用はナトリウムの浸透作用により大量の水分が腸管内にもたらされ、腸管内容物の排泄が促進されることによるものと考え

られる。

薬物動態

健康被験者対象に、Visicol®錠の薬物動態に関する非盲検試験を実施し、投与後の血清中無機リ

ン濃度の濃度－時間曲線を検討した。すべての被験者は 60ｇのリン酸ナトリウムを 3.6クオートの液体とともに服用した。被験者は夕方 6時から本剤 30 g、すなわち 20錠を 15分ごとに 8オンスの透明な液体とともに服用し、翌日の朝 6時から次の 30 gを同様に服用した。 23名の健康被験者（平均年齢 57 歳；男女比 57％/43％；65％ヒスパニック、30％白人、４％アフリカ系米国人）が本試験に参加した。血清リン酸濃度は投与前の平均 4.0（±0.7）mg/dL（±標準偏差）から第 1回目のVisicol®錠 30g服用後 3時間(中央値)で 7.7（±1.6）mg/dLまで増加した。(図 1参照)

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図１血清中リン濃度（平均値±標準偏差）

第 2回目のVisicol®錠 30g服用後 4時間(中央値)での血清リン酸濃度は 8.4（±1.9）mg/dLまで増加した。血清リン酸濃度は初回の本剤服用後 24時間(中央値)まで投与前値を上回った（16時間から 48時間の範囲）。血清リン酸の標準上限値（4.5 mg/dL）及び下限値（2.6 mg/dL）は横線で示した。

特殊集団

腎不全患者

腎機能低下による本剤の薬物動態への影響については検討されていない。リン酸塩は、循環血漿

中ではイオン化した無機リンとして存在し、大部分が腎により排泄されることから、腎疾患患者

においては、リン酸塩の排泄は高度の負荷となり困難を伴う可能性がある。したがって、腎障害

患者に対しては慎重な投与をすること。(警告参照)

肝不全患者

肝不全患者への本剤投与の影響については検討されていない。リン酸塩は、循環血漿中ではイオ

ン化した無機リンとして存在し、大部分が腎により排泄される。本剤は、肝臓では代謝を受けな

いと考えられる。

高齢者

高齢者 6例を含む単回薬物動態試験の結果、70歳以上の高齢者の血漿中半減期は、50歳未満の被験者と比較して 2倍の延長が認められた（それぞれの例数は 3例及び 5例であった）。

性差

健康被験者（男性 13 例、女性 10 例）を対象とした単回薬物動態試験では、血清中リン酸塩のAUCに性差は認められなかった。

臨床成績

総計 957 例の成人被験者（男女比ほぼ同等、約 87％が白人）を対象に比較臨床試験を実施し、Visicol®錠の有効性を検討した。その結果、本剤の腸管洗浄効果が市販のポリエチレングリコー

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ル電解質（PEG電解質溶液）溶液（Cherry Flavor NuLYTELY®）とほぼ同程度であることが証明

された。また、ルーチンの大腸内視鏡検査例を対象とした 2回の多施設共同無作為化単盲検（治験担当医師に盲検）試験において、本剤の有効性および安全性をPEG電解質溶液と比較検討した。各試験では、被験者を本剤投与群とPEG電解質溶液投与群とにそれぞれ 200例以上ずつ無作為割付したうえ、各薬剤を自己投与することとした。再投与後 5時間以内に、大腸内視鏡検査を通常の方法で実施した。有効性に関しては、本検査の担当医がバリデーション済みの調査表を用いて

評価を行った。「著効」「有効」「やや有効」「不十分」の 4ポイントスケールによる評価で、各ポイントの分布は両群でほぼ同等であった。両治験における腸管洗浄効果の判定結果を表１に示す。

表１ Visicol®錠とPEG電解質溶液（対照薬）の腸管洗浄効果の比較

Study A Study B 有効性評価 Visicol錠

例数 (%) PEG電解質溶液例数 (%)

Visicol錠例数 (%)

PEG電解質溶液例数 (%)

著効及び有効やや有効不十分

171 (82.2) 34 (16.3)

3 (1.4)

156 (75.4) 49 (23.7) 2 (1.0)

183 (86.3) 26 (12.3) 3 (1.4)

170 (78.0) 45 (20.6)

3 (1.4) 総患者数 208 207 212 218 p値 n.s. n.s.

p値（Cochran-Mantel-Haenszel Test）

Visicol®錠の腸管洗浄効果は、PEG電解質溶液とほぼ同程度であった。さらに、適切な前処置が行えず下剤として「不十分」と判定された症例数についても、両剤間で大きな差はなかった。す

なわち、本剤における上行結腸洗浄効果は、PEG電解質溶液とほぼ同等であることが明らかにされた。

適応症

Visicol®錠は、18歳以上の成人における大腸内視鏡検査の前処置としての腸管洗浄を適応とする。

禁忌

Visicol®錠は、生検により急性リン酸腎症であることが判明している患者に投与しないこと。

Visicol®錠は、リン酸ナトリウム塩または本成分を含有する製剤に対するアレルギーもしくは過敏症の既往を有する患者への投与も禁忌とする。

警告

リン酸ナトリウム含有製剤の投与により、高度の体液移動、著明な電解質異常および不整脈を来

し死亡した例が報告されている。こうした所見は、腎不全または腸穿孔を有する症例、および本

製剤の誤用または過量投与の症例で認められている。

次のような疾患を有する患者へのVisicol®錠の投与は慎重に行うことが必要である。重篤な腎不全患者（クレアチニンクリアランスが 30mL/分以下）、うっ血性心不全、腹水、不安定狭心症、

急性腸閉塞、腸穿孔、中毒性巨大結腸症、胃滞留、イレウス、腸偽閉塞症、重篤な慢性便秘、急

性大腸炎、腸バイパス術または結紮術被施術者、運動低下症候群。腎機能不全患者、急性リン酸腎症の既往もしくはリスクが高い患者、電解質異常、けいれん、不

整脈、心筋症、QT延長の既往を有する又は疑いのある患者、最近心筋梗塞を起こした患者及び

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高リン酸血症、低カルシウム血症、低カリウム血症、高ナトリウム血症の既往もしくは疑いのあ

る患者など重篤な有害事象のリスクが高まるおそれがある患者では大腸内視鏡検査前後に臨床

検査（リン酸、カルシウム、カリウム、ナトリウム、クレアチニン、BUN）の実施を考慮するこ

と。また、患者に嘔吐がおきた場合及び/又は脱水症状が出現した場合には大腸内視鏡検査後に

臨床検査（リン酸、カルシウム、カリウム、ナトリウム、クレアチニン、BUN）の実施を考慮す

ること。

腎疾患、急性リン酸腎症、電解質異常大腸内視鏡検査の前に大腸洗浄のためにリン酸ナトリウム塩の経口投与を受けた患者について

は、まれではあるが重篤な腎不全および急性リン酸腎症（腎石灰沈着症とも言われる）が発生し

たことが報告されている。その場合、恒久的な腎不全となることが少なくなく、数名については

長期の透析が必要となっている。急性リン酸腎症のリスクが増大する患者は次の通りである。血

液量不足症、ベースライン腎疾患、高齢者、腎灌流の機能に影響する医薬品を使用している患者

[利尿剤、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤、アンジオテンシン受容体拮抗剤、非ステロイド性抗炎症剤(NSAIDs)]。

Visicol®を腎不全患者、電解質疾患の既往または疑われる患者、電解質濃度に影響すると考えら

れる医薬品（利尿剤など）の併用投与を受けている患者などに投与する場合は注意が必要である。

高ナトリウム血症、低カリウム血症、低カルシウム血症などの電解質異常患者は治療した後に

Visicol®錠を投与すべきである。

けいれん

過去にけいれんの既往がない患者に、リン酸ナトリウム製品の投与に関連した全身性強直間代性

けいれん及び（又は）意識喪失がまれに発生することが報告されている。けいれんは電解質異常

（低ナトリウム血症、低カリウム血症、低カルシウム血症、低マグネシウム血症）および低血漿

浸透圧に関連していた。神経障害は体液および電解質異常の治療により解決された。Visicol®を

けいれんの既往がある患者およびけいれんのリスクが高い患者[けいれんの閾値を低くする薬剤

（三環系抗鬱剤など）の併用投与を受けている患者、アルコールまたはベンゾジアゼピン依存患

者、低ナトリウム血症が存在しまたは疑われる患者]に使用する場合は注意が必要である。

心不整脈

リン酸ナトリウム製品の使用に関連して、稀ではあるが重篤な不整脈が報告されている。Visicol®

を不整脈のリスクが高い患者(心筋症既往患者、QT延長患者、未処置の心不整脈の既往がある患

者、心筋梗塞が最近発現した患者)に使用する場合は注意が必要である。重篤な心不整脈のリス

クが高い患者については投与前および大腸内視鏡検査後の心電図検査を考慮すべきである。

使用上の注意

一般的注意

Visicol®錠の投与にあたっては、8 オンスの透明な液体で 3 ないし 2 錠ずつ服用するよう指導す

ること。Visicol®錠服用時の総飲水量は 3.6 クォートとする。飲水量が不十分な場合、他の有効

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な下剤と同様、過度の体液喪失から循環血液量減少を来すことがある。飲水量の不足、嘔吐及び

/又は利尿剤の使用により下剤による脱水が増悪することがある。患者は他の下剤、特にリン酸

ナトリウム製剤を併用してはならない。

本剤の投与によりQT延長を来した症例が認められた。このような症例では、電解質平衡障害（低カリウム血症および低カルシウム血症など）との関連性が指摘されている。QT延長をおこすことが知られている薬剤を使用している患者にVisicol®錠を使用する場合、重篤な合併症が発生するおそれがあるため注意が必要である。QT延長の既往のある患者については投与前および大腸内視鏡検査後のECG検査を考慮すべきである。今回の試験では、PEG電解質溶液を使用した患者の

一部にもQT延長が認められた。

狭窄症など、嚥下困難または食道の狭窄が認められる患者についてはVisicol®錠の嚥下が困難な場合がある。水様便中または大腸内視鏡検査中にVisicol®錠の未消化片または一部消化片、時として他錠剤の未消化片を認めることがある。他のリン酸ナトリウム緩下剤の投与による大腸粘膜のアフタ性潰瘍が大腸内視鏡所見として認

められており、Visicol®錠の投与もこうした病変を引き起こす可能性がある。本剤を炎症性腸疾患（IBD）の既往例または疑診例に投与する場合、本所見を考慮すること。 IBDの急性増悪が認められる患者では、リン酸ナトリウムの吸収が亢進される可能性があることが公表データより示されている。したがって、このような患者には注意して投与すること。心臓手術（冠動脈バイパスグラフト手術など）から間もない症例を対象とした臨床試験は実施さ

れていない。したがって、このような患者には注意して投与すること。

薬剤相互作用

Visicol®錠の投与から他剤の投与までの間隔が短い場合、本剤の瀉下作用により腸蠕動が亢進し水様下痢を来していることから、他剤の消化管吸収が行われないことがある。

がん原性、変異原性および受胎能低下

Visicol®錠のがん原性に関する長期動物実験は実施されていない。受胎能または変異原性への影響に関する試験も行われていない。

妊婦への投与

Visicol®錠の生殖毒性試験（カテゴリーC）は実施されていない。また、妊婦に投与した場合の胎児または生殖能への影響の有無についても不明である。したがって、妊婦への投与は明らかに

必要と判断された場合にとどめること。

小児等への投与

18歳未満の小児に対する安全性および有効性は確立されていない。

高齢者への投与

980 名の被験者/患者が参加したVisicol®の臨床試験では 284 名（29%）が 65 歳以上であった。ま

た、別の試験では 548 名の被験者/患者のうち 146 名（27%）が 65 歳以上、42 名（8%）が 75 歳

以上であった。

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2 つのVisicol®の第Ⅲ相臨床試験（試験Aと試験B）において、高齢者群と若年者群の間で安全性

または有効性において高齢者と若年者にほとんど差はなかったものの、一部の高齢者では本剤に

高い感受性を示した症例も認められた。したがって、Visicol®錠は、高齢者には注意して投与す

ること。

リン酸ナトリウムは大部分が腎により排泄されるため、腎機能低下患者に投与した場合には有害

事象が発現するリスクが大きい。高齢者では腎機能低下が生じている可能性が高いことから、投

与前及び大腸内視鏡検査後の臨床検査（リン酸、カルシウム、カリウム、ナトリウム、クレアチ

ニン、BUN）の実施を考慮すること（「警告」参照）。

副作用

Visicol®錠の臨床試験において、腹部膨満感、嘔気、腹痛、嘔吐がVisicol®錠の使用に伴い最も多

く見られる副作用であった（表 2参照）。下痢はVisicol®の効果の一部と考えられるため、下痢は

臨床試験では有害事象として取り扱わなかった。小さな表在性粘膜潰瘍（リン酸ナトリウム液剤

の副作用報告における典型例）および粘膜出血例が大腸内視鏡検査で認められている。

本治験では、予め規定されたバイタルサインの体位性変動および随伴症状としてのふらつき感ま

たは失神は認められなかった。

表 2 第Ⅲ相臨床試験（試験 Aおよび試験 B）における副作用（≧2%）の

発生頻度

Visicol®

％＝ｎ/N

NuLYTELY®

％＝ｎ/N

N＝427 N＝432

腹部膨満感 47％ 61％

嘔気 35％ 54％

腹痛 30％ 36％

嘔吐 7％ 18％＊薬剤との関連性は「関連性があるかもしれない」又は「たぶん関連性あり」

と評価された。

電解質の変動

Visicol®錠の臨床試験において、Visicol®錠を服用中の患者の血清中電解質濃度（リン酸、カルシ

ウム、カリウムおよびナトリウム）に変動が認められた。

Visicol®錠の第Ⅲ相臨床試験ではVisicol®錠投与患者（60 グラム）の 96%およびNuLYTELY®投与

患者（最大 4リットル）の<1%に大腸内視鏡検査当日に高リン酸血症（リン酸濃度>4.7mg/dLと定

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義）が認められた。これらの試験でVisicol®錠およびNuLYTELY®の投与を受けた患者の投与前の

平均リン酸濃度はそれぞれ 3.3mgおよび 3.4mg/dLであり、大腸内視鏡検査当日の平均リン酸濃度

はそれぞれ 7.1 および 3.3mg/dLであった。

大腸内視鏡検査の 2、3 日後、Visicol®錠®投与患者のうち（反応性）低リン酸血症（リン酸濃度

<2.4mg/dLと定義）は 34%、正常は 66%、高リン酸血症は 0%であった。大腸内視鏡検査の 2、3 日

後、NuLYTELY®投与患者のうち（反応性）低リン酸血症は 3%、正常は 96%、高リン酸血症は 1%

であった。大腸内視鏡検査の 2、3 日後、Visicol®錠とNuLYTELY®投与患者の平均リン酸濃度は

それぞれ 2.6mg/dLと 3.3mg/dLであった。

Visicol®錠の第Ⅲ相臨床試験で、大腸内視鏡検査当日に低カルシウム血症（カルシウム濃度＜

8.6mg/dLと定義）であったのはVisicol®錠投与患者が 47%、NuLYTELY®投与患者が 9%であった。

カルシウム濃度の平均変化（投与前値から）はVisicol®錠投与患者で-0.6mg/dL、NuLYTELY®投

与患者で-0.1mg/dLであった。また、大腸内視鏡検査当日に低カリウム血症（カリウム濃度

<3.5mEq/Lと定義）であったのはVisicol®錠投与患者が 28%、NuLYTELY®投与患者が 3%であった。

カリウム濃度の平均変化（投与前値から）はVisicol®錠投与患者が-0.5mEq/L、NuLYTELY®投与

患者が-0.1mEq/Lであった。治験中、低カルシウム血症または低カリウム血症のため治療が必要

な患者はなかった。

市販後報告 Visicol®錠市販後の有害事象の自発報告からまれではあるが過敏な反応の例が報告されている

（例えば、発疹、じんましん、かゆみ、舌浮腫、喉つまり感及び唇の知覚異常）。

Visicol®錠市販後に急性リン酸腎症、急性腎不全、けいれん、心不整脈が報告されている（「警告」

参照）。

過量投与

Visicol®錠の過量投与に関する報告はない。但し、推奨用量を超えた意図的または過失的服用により、高度の電解質異常（高リン酸血症、低カルシウム血症、高ナトリウム血症または低カリウ

ム血症のほか、脱水および循環血液量減少、ならびにこれらの随伴徴候や症状）を来すおそれが

ある。さらに、高度の電解質異常から不整脈を引き起こし死亡に至る可能性もある。過量に服用

した患者に対しては、綿密なモニタリングを行い、合併症を認めたならば症状の安定化が得られ

るまで対症療法を実施すること。

用法・用量

成人の腸管洗浄のためのVisicol®錠の推奨用量は 40 錠（リン酸ナトリウム 60 グラム）で 3.6 ク

ォートの透明な液体とともに下記の方法で服用するものとする。

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大腸内視鏡検査前夜:Visicol®3 錠（最後の回は 2 錠）を 15 分ごとに 8 オンスの水透明な液体

とともに服用。合計 20 錠を服用する。

大腸内視鏡検査当日:検査の 3～5 時間前にVisicol®3 錠（最後の回は 2 錠）を 15 分ごとに 8

オンスの透明な液体とともに服用を始める。合計 20 錠を服用する。

Visicol®錠を服用する患者には服用前、中、後に十分に水分を取るよう指導すること。

7日以内の再投与はしないこと。緩下剤または瀉下剤の追加投与は不要である。患者には他剤（特

にリン酸ナトリウム含有製剤）の投与を控えるよう指導すること。

包装

Visicol®錠は、チャイルドレジスタント包装を施した 40錠及び 100錠入りボトルにて供給する。1錠中にリン酸二水素ナトリウム・1水塩（USP）として 1.102 g、無水リン酸水素二ナトリウム（USP）として 0.398 g、計 1.5 gのリン酸ナトリウムを含有する。なお、1ボトルに乾燥剤としてシリカ 2パック（摂食不可）を含む。 NDC 65649-601-04( 40錠 ) NDC 65649-601-41 ( 100錠 )

医師の処方せんにより使用すること

25℃（77°F）にて保存（可動域 15～30℃、59～86°F）（USP「室温調節」を参照）。未使用分は廃棄のこと。

製造：

Pharmaceutical Manufacturing Research Services Inc. Horsham, PA 19044

販売：

Salix Pharmaceuticals , Inc. Morrisville, NC 27560 ©2005 Salix Pharmaceuticals, Inc.

2006 年 3 月改訂

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SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS

June 18 2004

FINAL

Diacol™ Tablets InKine Pharmaceutical Company, Ltd. CONFIDENTIAL

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PART I B SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS 1. NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT

Diacol™ 1500 mg Tablets

2. QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION Each tablet contains 1102 mg of sodium phosphate monobasic monohydrate and 398 mg of disodium phosphate anhydrous. For excipients, see 6.1.

3. PHARMACEUTICAL FORM Tablet White to off-white modified oval compressed tablets. The upper half bisected with a monogram “I” on both sides and the lower half plain.

4. CLINICAL PARTICULARS 4.1. Therapeutic indications

Diacol™ Tablets are indicated for cleansing of the bowel when required as a preparation for certain diagnostic procedures such as colonoscopy.

4.2. Posology and method of administration The usual adult dosage of Diacol™ Tablets is 40 tablets. Patients are required to drink only clear fluids for 12 hours before taking the first dose of Diacol™ Tablets. The total dose of phosphate is 40.99 g. Adults (over 18 years of age): Diacol™ Tablets should be administered orally in the following manner: The evening before the procedure, three Diacol™ Tablets should be taken with at least 250 mL of clear liquids or water every 15 minutes until 20 tablets have been consumed. The last dose will be two tablets. The day of the procedure, (starting 3-5 hours before the beginning of the procedure) three Diacol™ Tablets should be taken with at least 250 mL of clear liquids or water every 15 minutes until 20 tablets have been consumed. The last dose will be two tablets.


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The Elderly: As for adults. It may be useful to assess renal function before use in the elderly. Children: Diacol™ Tablets are not recommended for use in children. Renal Insufficiency: Patients with renal disease may have difficulty excreting the large amounts of phosphates consumed in this medication. Diacol™ Tablets should be used with caution in patients with impaired renal function. Patients should not repeat this dosage for at least seven days. No additional agents are necessary when taking Diacol™ Tablets, particularly those agents containing sodium phosphate.

4.3. Contraindications Diacol™ Tablets are not to be used in patients with uncontrolled heart failure, ascites, unstable angina pectoris, gastric retention, bowel perforation, acute colitis, ileus or acute obstruction or pseudo-obstruction, severe chronic constipation, hypomotility syndrome (such as hypothyroidism, scleroderma) or toxic megacolon. Diacol™ Tablets are contraindicated in patients with a known allergy or hypersensitivity to sodium phosphate salts or to any of the other ingredients.

4.4. Special warnings and special precautions for use

Patients should be advised that undigested or partially digested Diacol™ Tablets may be seen in the watery diarrhoea stool or during colonoscopy. Undigested tablets of other medications may also be seen. Patients should be advised to drink sufficient quantities of clear liquids or water when taking Diacol™ Tablets. Inadequate fluid intake, as with any effective purgative, may lead to dehydration. Diacol™ Tablets should be used with caution in patients experiencing an acute exacerbation of chronic inflammatory bowel disease or within three months of an acute myocardial infarction or cardiac surgery, including coronary artery bypass graft surgery. Rarely, administration of other sodium phosphate-containing products, such as enemas or non-prescription liquid purgatives, to patients with renal insufficiency or bowel obstruction, has been reported to have serious clinical consequences including fatalities. Administration of this product to a patient with bowel obstruction or impaired renal function could lead to exaggerated absorption of sodium and phosphate with severe serum electrolyte aberrations as well as significant fluid shifts. Rarely, profound alterations in electrolyte levels could occur, which could theoretically cause severe complications including death. Prolongation of the QT interval has been observed in


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some patients who were dosed with Diacol™ Tablets. This effect has been seen in patients treated with other purgatives. QT prolongation has been associated with electrolyte imbalances. Diacol™ Tablets should be used with caution in patients who are taking medications known to prolong the QT interval. Electrolyte abnormalities such as hypernatraemia, hyperphosphataemia, hypokalaemia, or hypocalcaemia should be corrected before treatment with Diacol™ Tablets.

4.5. Interaction with other medicinal products and other forms of interaction

No drug interaction studies have been conducted for Diacol™ Tablets. As with other purgatives the absorption of other orally administered medicines (e.g. oral contraceptives, antibiotics, antidiabetics) may be delayed or completely prevented.

Care should be taken with patients taking calcium channel blockers, diuretics, lithium treatment or other medications that might affect electrolyte levels as hyperphosphataemia, hypocalcaemia, hypernatraemic dehydration or acidosis may occur.

4.6. Pregnancy and lactation No animal reproductive studies have been conducted. It is not known whether Diacol™ Tablets can cause harm to the unborn foetus if administered to a pregnant woman, or interfere with reproductive capacity. Diacol™ Tablets should not be used during pregnancy or by lactating mothers.

4.7. Effects on ability to drive and use machines There is no known effect on the ability to drive and use machines.

4.8. Undesirable effects In clinical studies very common adverse reactions included abdominal bloating, abdominal pain and nausea. Common side effects included vomiting, headache and dizziness. These adverse reactions are generally transient and subside rapidly.

4.9. Overdose Purposeful or accidental ingestion of more than the recommended dosage of Diacol™ Tablets may result in severe electrolyte disturbances as well as dehydration and hypovolaemia. Certain severe electrolyte disturbances may lead to cardiac arrhythmias and death. The patient should be monitored carefully and treated symptomatically (e.g. rehydration therapy) for complications until stable.

5. PHARMACOLOGICAL PROPERTIES 5.1. Pharmacodynamic properties

The primary mode of action of sodium phosphate is thought to result from the osmotic action of sodium which causes large amounts of water to be drawn into the bowel. The influx of water stimulates bowel evacuation, rapidly and effectively cleansing the entire colon.


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5.2. Pharmacokinetic properties

Approximately 60-65% of ingested dietary phosphate is absorbed from the gastro-intestinal tract via an active energy-dependent process. Phosphate distributes into plasma and extracellular fluid, cell membranes and intracellular fluids. More than 90% of plasma phosphate is filtered and 80% of the filtered phosphate is actively reabsorbed in the steady state. Clinical studies have demonstrated that maximum peak plasma concentrations of serum phosphate are achieved at approximately three hours after the administration of the first dose of Diacol™ Tablets, where serum phosphate levels are increased by a mean of 3.89 ± 1.72 mmol/L. Following the second dose of Diacol™ Tablets a maximum peak plasma concentration of serum phosphate is obtained at approximately four hours and the serum phosphate levels are increased by a mean of 4.63 ± 1.95 mmol/L.

5.3. Preclinical safety data Published preclinical studies provide evidence that sodium phosphate (mono and dibasic) has no significant toxicity potential. An LD50 of 19.93 g/kg in rats has been identified for sodium phosphate dibasic. Studies have demonstrated that monobasic sodium phosphate exhibits no tumour producing activity.

6. PHARMACEUTICAL PARTICULARS 6.1. List of excipients

Microcrystalline Cellulose Colloidal Anhydrous Silica Magnesium Stearate

6.2. Incompatibilities Not applicable

6.3. Shelf life 24 months.

6.4. Special precautions for storage Do not store above 30°C. Keep the bottle tightly closed.

6.5. Nature and contents of container High-density polyethylene (HDPE) bottles with child-resistant polypropylene cap, containing a silica gel desiccant. There are 40 Diacol™ Tablets in each bottle.


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6.6. Instructions for use and handling and disposal

Not applicable.

7. MARKETING AUTHORISATION HOLDER

InKine Pharmaceutical Company, Ltd. The Grove Pipers Lane Harpenden Hertfordshire AL5 1AH United Kingdom

8. MARKETING AUTHORISATION NUMBER PL 19147/0001

9. DATE OF FIRST AUTHORISATION/RENEWAL OF THE AUTHORISATION

10. DATE OF REVISION OF THE TEXT


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DiacolTMTablets InKine Pharmaceutical Company, Ltd.

製品特性の要約

２００４年６月１８日

最終版

CONFIDENTIAL

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製品特性の要約 IB

1. 医薬品名 DiacolTM1500 mg錠

2. 組成・性状各錠剤は 1102 mgのリン酸二水素ナトリウム一水和物と 398 mgの無水リン酸水素二ナトリウムを含有。

添加剤については、6.1参照

3. 剤型

錠剤白色－灰白色楕円形錠剤。上面は２分し、両側に「I」のモノグラムを刻印、下面は無刻印。

4. 臨床事項 4.1 適応症

DiacolTM錠剤は大腸内視鏡検査等診断検査の前処置のための腸管洗浄に適用する。 4.2 用法・用量

DiacolTMの通常の成人用量は 40 錠である。DiacolTMの最初の投与前 12 時間は透明な液体のみの摂取を要求される。リン酸塩の総用量は 40.99ｇである。

成人(18歳以上)

DiacolTM錠剤は以下の方法で経口投与するものとする。

処置前の夕方少なくとも 250 mLの透明な液体または水と共に３錠のDiacolTMを 1５分おきに計 20 錠まで服用するものとする。処置日には(処置の 3～5 時間前から開始し)、少なくとも 250 mLの透明な液体または水と共にDiacolTM３錠を１５分おきに計 20 錠まで服用するものとする。最終用量は 2錠である。

高齢患者

高齢者では、使用前に腎機能を評価することが有用である。

小児

DiacolTM錠の小児での利用は推奨できない。腎不全. 腎臓病の患者は本剤による大量のリン酸塩を排泄するのが困難である可能性があると考

えられる。DiacolTMは腎機能障害患者では注意深く用いるべきである。

CONFIDENTIAL

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少なくとも 7 日間患者はこの投与量を繰り返し投与しないものとする。DiacolTM錠剤の

投与を受けている患者に対しては追加の薬剤、特にリン酸ナトリウムを含む薬剤は必要と

しない。 4.3 禁忌

DiacolTM錠剤はコントロールされていない心不全、腹水、不安定狭心症、胃内容停留、

腸穿孔、急性大腸炎、イレウス、急性又は仮性腸閉塞、重度の慢性便秘症、または運動低

下症候群 (例えば、強皮症、甲状腺機能低下症等)または中毒性巨大結腸の患者には用いるべきでない。

DiacolTM錠剤はリン酸ナトリウム塩またはその他の成分に対しアレルギーのあるまたは

過度に敏感な患者には適用しないものとする。 4.4 警告および使用上の注意

未消化または部分的に消化された錠剤が水様下痢便中、または大腸内視鏡検査で見られ

るかもしれないと患者に告げるべきである。同様に、他の薬剤の未消化な錠剤も見られる

かもしれない。

DiacolTM錠剤の投与と共に十分な量の透明な液体または水を飲むよう患者に指示すべき

である。他の下剤同様、不十分な液体摂取は脱水を惹起する可能性がある｡

慢性炎症性腸疾患の急性増悪を経験している患者、心筋梗塞および冠状動脈バイパス移

植手術を含む心臓手術を３ヶ月以内に経験した患者では、DiacolTM錠剤は慎重に投与する

こと。

まれに、浣腸または店頭販売の液体下剤のようなリン酸ナトリウムを含む他の製品を腎

不全、腸閉塞の患者に投与すると、死亡を含む重篤な臨床結果をもたらすとの報告がある。

腸閉塞または腎機能障害の患者にこの薬剤を投与すると、ナトリウムおよびリン酸塩の

過度の吸収が生じ、高度の体液移動ならびに著明な電解質異常が生じる。まれには、電解

質レベルの重大な変動が生じ、これは理論的には死亡を含む重篤な合併症をもたらしうる。

DiacolTM錠剤の投与を受けた患者の一部で、QT間隔延長が見られている。これは他の下剤処置を受けた患者でも見られている。QT間隔を延長するとして知られている薬品を投与されている患者では、DiacolTM錠剤は慎重に投与すること。DiacolTM錠剤の投与前に、

高ナトリウム血症、高リン血症、低カリウム血症、低カルシウム血症等の電解質異常を有

する患者に投与する場合、各濃度を是正しておくことが必須である。

4.5 他の薬剤との相互作用ならびに相互作用の他の形態

薬物相互作用の検討はDiacolTM錠剤に対し実施されていない。他の下剤の場合と同様、

経口投与薬品(経口避妊剤、抗生物質、抗糖尿病剤)の吸収を遅延または完全に阻害する可能性がある｡

カルシウムチャンネルブロッカー、利尿剤、リチウム治療または高リン血症、低カルシ

ウム血症、高ナトリウム血症脱水、またはアシドーシスのように電解質レベルに影響を与

える薬剤を投与されている患者では注意すること。

CONFIDENTIAL

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4.6 妊娠中または授乳中の使用

動物における生殖毒性試験は実施されていない。DiacolTM錠剤が妊娠中の女性に投与さ

れた時、胎児に悪影響を及ぼすか、または生殖能に影響する可能性がある｡

DiacolTM錠剤は妊娠または授乳中の女性に投与すべきでない。

4.7 運転および機械使用に対する影響

運転、機械使用に対する影響は知られていない。

4.8 好ましくない作用

臨床試験で極めて一般的に見られる副作用は、腹部膨満、腹痛、吐き気である。通常の

副作用には、嘔吐、めまい、頭痛が含まれる。これら副作用はは通常一時的で、速やかに

に回復する。

4.9 過量投与

DiacolTM錠剤の推薦用量以上の意図的または非意図的摂取は、高度な電解質障害ならび

に脱水、血液量減少を引き起こしうる。高度な電解質異常から不整脈を引き起こし、死亡

に至る可能性もある。過量に服用した患者に対しては綿密にモニタリングを行い、合併症

を認めた場合、症状の安定化が得られるまで対症治療を実施すること。

5. 薬理 5.1 薬力学

リン酸ナトリウムの主な作用機序はナトリウムの浸透作用より大量の水分が腸に流れ込

む。水分の流入は腸の排泄を促進し、迅速に、効果良く全大腸を洗浄する。

5.2 薬物動態

食物で摂取されたリン酸塩の約 60～65%が胃腸管から能動的に吸収される。

リン酸塩は血漿、細胞外液、細胞膜、細胞内液に分布する。定常状態で血漿リン酸塩の

90%以上がろ過され、ろ過されたリン酸塩の 80%が再吸収される。

臨床試験の結果から、血清リン酸塩の最高血清中濃度はDiacolTM錠剤の最初の投与後約

3 時間に認められ、血清リン酸塩レベルは平均値で 3.89 ± 1.72 mmol/Lに増加した。DiacolTM錠剤の 2回目投与後血清リン酸塩の最大血清中濃度は約 4時間に認められ、血清リン酸塩レベルは平均値で 4.63 ± 1.95 mmol/Lに増加した。

5.3 前臨床安全性データ

公表された前臨床試験によれば、リン酸ナトリウム(一塩基および二塩基共に)は有意の毒性を有しない証拠が得られている。

ラットにおける二塩基リン酸ナトリウムのLD５０は 19.93 g/kgであった。一塩基リン酸

ナトリウムは腫瘍発生活性を示さないことが確認されている。

CONFIDENTIAL

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6. 製剤特性 6.1 賦形剤

微結晶セルロース無水コロイドシリコンステアリン酸マグネシウム

6.2 不適合性

該当せず。 6.3 有効期限

24ヶ月 6.4 保存上の注意

30ºC以上で保存しないこと。瓶はきつく閉めておくこと。

6.5 容器の材料および内容物

子供があけることの出来ないポリプロピレンふた付の高密度ポリエチレン(HDPE)で、シリカゲル乾燥剤が入れてある。各瓶は 40錠のDiacolTM錠剤入り。

6.6 使用、取り扱い、破棄の指示

適用せず。 7. 販売権者

IｎKine Pharmaceutical Company, Ltd. The Grove Pipers Lane Harpenden Hearfordshire AL5 1AH United Kingdom

8. 販売権番号 PL 19147/0001 9. 最初の認可/認可の更新日 10. 本文内容更新日

CONFIDENTIAL

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6.外国における使用状況等に関する資料...groups. cleansing efficacy observed in these...

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