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© MASCC 2008March 2008 Multinational Association of Supportive Care in Cancer

제7회 페루자 국제 암 회의

Multinational Association of Supportive Care in Cancer

항구토요법 지침(2008년 3월 최신개정)

BASED ON: THE CONSENSUS CONFERENCE ON ANTIEMETIC THERAPY*

한국 호스피스 완화의료학회

* Conference conducted in March 2004


MASCC (Multinational Association of Supportive Care in Cancer)가 제공한 이

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Cynthia Rittenberg - [email protected]

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항구토요법 지침에 관한 합의

• 이 지침은 2004년 6월1일 MASCC 지침 위원회에서인정되었고, 2008년 3월까지 인준된 모든 개정 사항이반영되었다.


페루자 2004 항구토요법 지침

- 개발 과정 -

1) 각 위원회는 페루자 회의에 앞서 분야별로 작업을 하였다.

페루자에서 각 위원회의 의장들은 전체 그룹에게 ASCO와MASCC의 근거수준과 신뢰수준을 포함한 연구결과를발표하였다.

2) 그룹 토론과 투표 후에 합의가 이루어졌다.

합의 기준• 이전 회의*에서 합의 된 지침을 바꿀 때:

토론자의 75% 이상이 동의해야 한다.

• 기존 지침을 바꿀 때:

일반적으로 지침과 부합되고 최상의 실무를 반영하는대조군과 비교한 연구를 통하여 확실한 증거가 있어야한다.

* 2001 콜롬비아 항구토제 회의 합의



- 위원회 및 전문분야 (1/2) -

I. 구토 유발 정도에 따른 항암제 분류

II. 급성 구토: 구토 유발 가능성이 높은 항암화학요법

III. 지연성 구토: 구토 유발 가능성이 높은 항암화학요법

IV. 급성 구토: 구토 유발 가능성이 중등도인 항암화학요법

V. 지연성 구토: 구토 유발 가능성이 중등도인 항암화학요법



- 위원회 및 전문분야 (2/2) -

VI. 구토 유발 가능성이 낮거나 매우 낮은 항암화학요법에 의한구토

VII. 추가적 논점: 난치성 구토(refractory emesis),

구제 항구토요법(rescue antiemetic therapy),

수일간 투여하는 항암화학요법(multiple day chemotherapy),

고용량 항암화학요법(high dose chemotherapy)

VIII. 예기 구토

IX. 방사선요법에 의한 구토,

항암화학요법을 받는 아동의 항구토제

X. 향후 고려사항: 연구의 방향, 연구 설계, 비용 문제 등

난치성 구토(refractory emesis): 이전 항암화학요법 중에 예방적으로 항구토제를 사용했음에도 불구하고 발생하는 구토돌발성 구토(breakthrouth emesis): 최적의 예방적 항구토제를 사용했음에도 불구하고 치료기간 중에 발생하는 구토구제 항구토요법(rescue antiemetic therapy): 돌발성 구토 조절을 위해 사용하는 항구토제


지침 개정을 위한 과정:

• 위원회는 계속적으로 운영된다.

• 각 의장은 위원회에게 매 6개월마다 지침에 영향을 줄만한새로운 정보가 있는지를 문의한다.

• 운영위원회는 이러한 제안에 관해 의장들에게 문의한다.

• 만약 증거가 명백하면, 모든 구성원은 자신의 견해를알린다.

• 합의가 이루어지면, 웹-지침문서(MASCC)를 개정하고,

참여한 모든 단체를 제시한다.

• 앞으로 인쇄되는 출판물에는 단체 간의 협의 하에 작업이이루어졌음을 명시한다.

-향후 과제: 최신의 정확하고 타당한 지침 유지 방안-




항구토제 지침- 위원회 I (1/5): 4대 구토 위험군 -

구토 유발 가능성

고 위험군 *거의 모든 환자 (> 90%)

중등도 위험군 환자의 30% ~ 90%

저 위험군 환자의 10% ~ 30%미만

최저 위험군 환자의 10% 미만

*예방적 항구토요법을 하지 않았을 때 구토 발생 빈도(%)



항구토요법 지침- 위원회 I (2/5): 구토 위험군 (단독으로 정맥주사 했을 때)

HIGH

Cisplatin

Mechlorethamine

Streptozocin

Cyclophosphamide > 1500 mg/m2

Carmustine

Dacarbazine

MODERATE

Oxaliplatin

Cytarabine > 1 gm/m2

Carboplatin

Ifosfamide

Cyclophosphamide < 1500

mg/m2

Doxorubicin

Daunorubicin

Epirubicin

Idarubicin

Irinotecan




LOW

Paclitaxel

Docetaxel

Mitoxantrone

Topotecan

Etoposide

Pemetrexed

Methotrexate

Doxorubicin HCL liposome

injection

Mitomycin

Gemcitabine

Cytarabine < 100

mg/m2

5-Fluorouracil

Bortezomib

Cetuximab

Trastuzumab




MINIMAL

Bleomycin

Busulfan

2-Chlorodeoxyadenosine

Fludarabine

Vinblastine

Vincristine

Vinorelbine

Bevacizumab



항구토요법 지침- 위원회 I (5/5): 구토 위험군 (단독으로 경구투여 했을 때)

HIGHHexamethylmelamine

Procarbazine

MODERATE

Cyclophosphamide

Etoposide

Temozolomide

Vinorelbine

Imatinib

LOWCapecitabine

Tegafur uracil

MINIMAL

Chlorambucil

Hydroxyurea

L-Phenylalanine mustard

6-Thioguanine

Methotrexate

Gefitinib


위원회 II:

구토 유발 가능성이 높은 항암화학요법 후 급성 오심/구토 예방지침:

항암화학요법 전에 5-HT3 수용체 길항제, dexamethasone,

aprepitant를 함께 1회 투여할 것을 권장한다.

MASCC 신뢰 수준: 높음

MASCC 합의수준: 높음

ASCO 근거수준: I

ASCO 권장등급: A

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위원회 II 와 IV- 고 위험군과 중등도 위험군의 급성 구토 돌봄 원칙 -

만장일치 합의: 제 1범주 근거

- 충분히 효과가 검증된 최소 용량을 사용한다.

- 항암화학요법 전에 단독 용량을 주는 것이 가장 좋은예방법이다.

- 비교연구(controlled trial)에서 5-HT3 수용체 길항제들의항구토 효능과 부작용은 유사하다.

- 정맥주사제와 경구약제는 효과와 안정성이 동일하다.*

- 항암화학요법 전에는 항상 5-HT3 수용체 길항제와dexamethasone을 투여한다.

* Palonosetron 만이 정맥주사제로 연구되었다.


위원회 III:

구토 유발 가능성이 높은 항암화학요법 후 지연성 오심/구토 예방지침:

급성 오심/구토를 예방하기 위해 aprepitant(또는 fosaprepitant),

5-HT3 수용체 길항제, dexamethasone을 사용한 이후지연성 구토를 예방하는 데는, dexamethasone과aprepitant를 함께 투여하는 것이 dexamethasone를 단독투여하는 것보다 우수하다.

MASCC 신뢰수준: 높음

MASCC 합의수준: 중간

ASCO 근거수준: II



위원회 IV (1/3):

구토 유발 가능성이 중등도인 항암화학요법 후 급성 오심/구토 예방지침:

Anthracycline과 cyclophosphamide를 투여하는 여자의 경우는특히 오심과 구토의 위험이 크다. 이경우 급성 구토를 예방하기위해서는 항암화학요법 전에 5-HT3 수용체 길항제, dexamethasone, aprepitant(또는 fosaprepitant)를 함께 1회 투여할것을 권장한다.

MASCC 신뢰수준: 중간





위원회 (2/3):

구토 유발 가능성이 중등도인 항암화학요법 후 지연성 오심/구토 예방지침:

Anthracycline와 cyclophosphamide의 병합요법을 제외하고, 구토유발 가능성이 중등도인 항암화학요법의 경우는 첫 번째 코스에서급성 오심과 구토를 예방하기 위해 5-HT3 수용체 길항제와dexamethasone을 함께 투여할 것을 권장한다.

MASCC 신뢰수준: 높음


ASCO 근거수준: I



위원회 (3/3):

구토 유발 가능성이 중등도인 항암화학요법 후 급성 오심/구토예방 지침:

dexamethasone 8 mg을 1회 정맥주사 한다.

MASCC 신뢰수준: 중간



ASCO 권장등급: B


급성 구토에 대한 5-HT3 수용체 길항제의 권장 용량

약제 투여경로 용량

Ondansetron정맥주사 8 mg 또는 0.15 mg / Kg

경구 16 mg*

Granisetron정주 1 mg 또는 0.01 mg / Kg

경구 2 mg (또는 1 mg**)

Dolasetron정주 100 mg 또는 1.8 mg / Kg

경구 100 mg

Tropisetron정주 5 mg

경구 5 mg

Palonosetron 정주 0.25 mg

* 무작위 연구는 8 mg씩 하루 2회 투여함.

** 일부 전문가는 1 mg 용량을 선호함.: 구토 유발 가능성이 중등도인 항암제에 대한 소규모 무작위 연구 , 구토유발 가능성이 중등도인 항암제 2상 연구


Corticosteroid* (dexamethasone)의 권장 용량

DEXAMETHASONE 용량 및 투여 일정

고 위험군

급성 구토20 mg 한번

(aprepitant 또는 fosaprepitant와 병용할 때는 12 mg 한번)**

지연성 구토8 mg씩 하루 두번, 3 - 4 일간

(aprepitant 또는 fosaprepitant와 병용할 때는 8 mg 하루 한번)

중등도위험군

급성 구토8 mg 한번

(aprepitant 또는 fosaprepitant와 병용할 때는 12 mg 한번)**

지연성 구토8 mg 하루 한번, 2 - 3 일간

(많은 전문가들은 4mg씩 하루 두번 사용)

저 위험군 급성 구토 4 - 8 mg 한번

*Dexamethasone 이외의 corticosteroid도 효과적인 항구토제이지만, dexamethasone이 다양한용량으로 광범위하게 사용할 수 있어서 지침 약제로 선정되었다.

** Dexamethasone 12 mg은 aprepitant와 함께 대규모 무작위 연구에서 검증된 유일한 약제이다.


NK1 수용체 길항제의 권장 용량

APREPITANT와FOSAPREPITANT**

용량과 투여방법

급성 구토

Aprepitant: 125 mg 경구투여,

항암제 투여 시 한번

또는

Fosaprepitant: 115mg 정맥주사,

항암제 투여 시 한번

지연성 구토Aprepitant 80 mg 경구투여,

항암제 투여 후 2일간 하루 한번씩

*Aprepitant와 Fosaprepitant는 현재 유일하게 공인된 NK1 길항제 항구토제이다.

**Fosaprepitant는 정맥으로 투여가 가능한 aprepitant의 전구약물(pro-drug)이다. Fosaprepitant의사용이 가능한 국가에서는 항암제 투여 첫날에 aprepitant 대신에 Fosaprepitant를 사용할 수 있다.

하지만 두가지 약물을 모두 사용할 수 있더라도, 항암제 투여 후 이틀간은 aprepitant 80mg을 경구로투여해야 한다.

Fosaprepitant는 동일한 항구토제 비교 임상 연구는 아니었지만, aprepitant와 비슷한 약동학적 양상을보여서 공인되었다. (Lasseter et al. J Clin Pharm. 47, 834-840; 2007)


위원회 V (1/3):

구토 유발 가능성이 중등도인 항암화학요법 후 지연성 오심/구토예방 지침:

구토 유발 가능성이 중등도인 항암화학요법으로 치료하는 경우는지연성 오심과 구토가 상당히 발생하는 것으로 알려져 있기 때문에예방적 항구토제를 투여해야 한다.


MASCC 일치 수준: 높음

ASCO 근거 수준: I

ASCO 권장 등급: A


위원회 V (2/3):

구토 유발 가능성이 중등도인 항암화학요법 후 지연성 오심/구토예방 지침:

Anthracycline과 cyclophosphamide로 치료하는 경우는

급성 오심과 구토를 예방하기 위하여 aprepitant(또는 fosaprepitant)와 5-

HT3 수용체 길항제와 dexamethasone을 투여하고, 지연성 구토의예방에는 aprepitant 또는 dexamethasone을 투여하도록 권장한다.

MASCC 신뢰 수준: 중간

MASCC 합의 수준: 높음

ASCO 근거 수준: II



구토 유발 가능성이 중등도인 항암화학요법 후 지연성 오심/구토 예방 지침:

급성 구토 예방으로 aprepitant(또는 fosaprepitant)를 사용하지 않는 경우는dexamethasone 경구투여가 선호된다.

MASCC 신뢰 수준: 높음MASCC 합의 수준: 높음



만약 corticosteroid를 사용할 수 없다면, 5-HT3 수용체 길항제를 대신 사용한다.

MASCC 신뢰 수준: 중간MASCC 합의 수준: 중간


ASCO 권장 등급: B

위원회 V (3/3):


위원회 VI (1/2):

구토 유발 가능성이 낮은 항암화학요법 후 급성 오심/구토 예방 지침:

저용량 corticosteroid와 같은 단독 약물이 권장된다.

MASCC: 신뢰 수준: 없음

MASCC: 합의 수준: 중간

ASCO 근거 수준: III, IV

ASCO 권장 등급: D


위원회 VI (2/2):

구토 유발 가능성이 매우 낮은 항암화학요법 후 급성 오심/구토예방 지침 *:

오심과 구토의 과거력이 없는 경우는 항암화학요법 전에항구토제를 투여할 필요가 없다.

MASCC 신뢰 수준: 없음


ASCO 근거 수준: V, 전문가 합의


*이 수준에서는 드물지만 지침에 따라서 치료하던 중 구토가 발생한다면,

한 단계 높은 구토 유발 위험군의 항구토요법으로 치료한다.


위원회 VII:

수일간 cisplatin을 투여하는 경우를 위한 지침:

수일동안 cisplatin을 투여하는 경우는 급성 오심과 구토를예방하기 위해서는 5-HT3 수용체 길항제와 dexamethasone을사용하고, 지연성 오심과 구토를 조절하기 위해서는dexamethasone을 사용한다. Palonosetron은 5-HT3 수용체길항제 종류의 하나이다. (0.25mg 정맥주사 1,3,5일)





고용량 항암화학요법이나 구제 항구토제에 대한 적절한 지침은 없는 것 같다.참고:


위원회 VIII :

참고:

예기 구토를 치료하는 최선의 방법은급성과 지연성 구토를 가능한 최대로조절하는 것이다.


위원회 VIII:

항암화학요법이나 방사선요법으로 치료하는 경우 예기 오심과구토 관리 지침 :

예기 오심과 구토는 심리적인 기법으로 관리해야 한다.



benzodiazepines은 심리적인 기법을 대신하여 사용하거나심리적 기법과 함께 사용할 수 있다.




위원회 IX (1/5)- 방사선 조사 부위에 따른 구토 유발 위험 정도 -

구토 유발 가능성 방사선 조사 부위

고 위험군 전신

중등도 위험군 상복부

저 위험군 하흉부, 골반, 두개(방사선 수술), 뇌척수

최저 위험군 두경부, 사지, 두개, 유방


위원회 IX (2/5):

구토 유발 가능성이 높은 방사선요법으로 치료하는 경우오심/구토의 예방 지침 (전신 방사선 조사)

5-HT3 수용체 길항제와 dexamethasone을 사용해야 한다.



ASCO 근거 수준: III

ASCO 권장 등급: C


위원회 IX (3/5):

구토 유발 가능성이 증등도인 방사선요법으로 치료하는 경우오심/구토의 예방 지침 (상복부 방사선 조사)

5-HT3 수용체 길항제를 사용해야 한다.






위원회 IX (4/5):

구토 유발 가능성이 낮은 방사선요법으로 치료하는 경우 오심/구토의 예방을 위한지침 (하흉부, 골반, 두개(방사선수술), 뇌척수 방사선 조사)

구제용량의 5-HT3 수용체 길항제를 사용한다.

MASCC 신뢰 수준: 낮음


ASCO 근거 수준: IV


만약 구토 유발 가능성이 낮은 방사선요법으로 치료하는 경우에 구토가발생했다면, 이후에는 5-HT3 수용체 길항제를 예방적으로 사용해야 한다.



ASCO 근거 수준: III

ASCO 권장 등급: B


위원회 IX (5/5):

구토 유발 위험성이 매우 낮은 방사선요법으로 치료하는 경우오심/구토 예방 지침 (두경부, 사지, 두개, 유방 방사선 조사)

dopamine 수용체 길항제나 5-HT3 수용체 길항제를 구제목적으로사용해야 한다.

MASCC 신뢰 수준: 낮음


ASCO 근거 수준: IV



항구토요법 연구 (위원회 X) (1/9)

- 일반적 방법론: 고위험군과 중등도 위험군 -

비교 연구에서:

• 구토 자극은 가능한 비슷해야 한다.고 위험

• 비슷한 용량과 방법을 사용한 Cisplatin vs Cisplatin을 비교• 비슷한 용량과 방법을 사용한 Dacarbazine vs Dacarbazine을 비교

중등도 위험• “AC” (EC, FAC)는 다른 모든 중등도 위험군 약제보다 AC와 비교

• 알려진 위험군을 층화하여 분석한다.

(특히: 성별, 나이, 음주력)

연구와 임상에서 사용할 수 있는 환자의 위험 요소에 따른알고리즘(algorithm)이 타당한 지 고려

방사선요법도 동일한 방법을 적용



- 일반적 방법론: 지연성 구토 (위원회 III & V) -

• 구토 유발 인자를 조절하는 것은 물론 급성 구토시처방하는 항구토제는 모든 환자에게 동일해야 한다.

• 지침에서 권장하는 처방은 비교연구 결과를 바탕으로해야 한다.

• 연구설계에서는 급성 구토 약물에 대한 환자의 반응을설명해야 한다.

- 완전한 조절 대 불완전한 조절



- 아직까지 덜 다루어진 분야 -

• 저위험군 – 전향적 연구의 부족 (Com VI)- 수행에 어려움이 없다.

- 적절하고 경제적인 처방이 가능하다.

- 처음 시도가 불충분할 때를 대비할 수 있는 검증된 치료법이 있다.

• 소아 (Com IX)- 연구의 수가 적고, 질이 낮다.

- 대상이 되는 환자의 비율이 높다.

• 방사선요법(Com IX)- 특정 연구들이 계속해서 필요하다.

- 작용시간이 긴 새로운 제제들이 특히 좋은 연구 대상이다.

- 위험군 분류의 타당성을 입증해야 한다.

• 항구토제의 부작용- NK1 수용체에 작용하는 제제는 혈구수에 영향을 미치는가?



- 최근의 관심 영역: 오심의 조절 -

• 방법론적 문제들:- 항구토요법 연구에서 환자들이 의미하는 오심의 정의가 같은가?

오심을 식욕부진이나, 피로, 가슴의 화끈거리는 느낌과혼돈하는가?

- 이러한 원인때문에 연구들에서 오심 점수가 낮은가?

- 오심은 많은 임상 시험들에서 일차 종료점이 되어야 한다.

• 효율성 문제들:

- 구토가 조절된 후에도 오심은 있을 수 있다.

- 다른 치료적 중재가 필요한가? Dexamethasone의 용량은?

- 오심과 구토의 조절 간에 상호 관련은 높지만 다른 기전이작용하지 않을까?

- 오심은 분명히 심한 고통의 원인이고 중요한 문제이다.



- 기초 과학 연구와 상관 관계 -

• 새로운 수용체 군에 대한 조사- opioid 수용체

- cannabinoid 수용체

- 기타 수용체 후보

• PET을 이용한 약물 작용기간 연구

• 유전학적 / 분자생물학적 연구- 유전자 배열

- 약물유전학적 연구



- 기타 방법론적 고려사항 -

• 구토 유발 가능성이 있는 항암제의 전향적 연구 : (Com I)

- 새로운 항암화학요법 : oxaliplatin, pemetrexed

- 새로운 약제: gefitinib, erlotinib, cetuximab

• 장기치료에 관한 연구 (Com I)

- 경구 항암화학요법

- 방사선요법

• 특수한 방법 연구 :

- 반복 주기투여 연구 (multiple cycle studies)

- 구제 요법 연구 (rescue trials)

• 예후 인자 연구:

- NK1 길항제를 사용할 때 모든 환자에게 효과가 동일한가?

- 성별, 호르몬 영향 – 대규모 자료(data base) 검토를 포함

- 정신적 요인과의 상관관계, 결과에 대한 기대 효과



- 경제적 고려사항 -

• 해당되는 연구에서는 경제적 요인을 언급해야만 한다.

- 결과가 같다면 저렴한 약물을 선호해야 한다.

- 일반 약(generic agent)의 역할이 커질 것이다.

- 보험수가는 치료를 선택하는데 현실적인 기준이다.

• 경제학적 연구들:

- 독립적인 집단이 시행해야 한다.

- 관점을 명확하게 해야 한다.

- 무작위 연구에서 전향적으로 수행하는 것이 유용하다.

- 더욱 완벽한 연구들이 전체 비용을 평가한다.



- 지침서와 활용과 고려사항 -

• 지침서의 사용: 다음을 평가하는 연구들이 이루어져야한다.

- 지침의 사용이 개인에게 미치는 영향

- 언제, 왜 지침을 따르지 않는가

- 지침의 사용을 증가시키기 위한 성공 전략

• 항구토제(구토조절)의 가치에 대한 인식- 종양 전문가

- 환자

- 일반 대중

• 삶의 질 연구들- 타당한 도구를 사용하는 후속 연구가 더 필요한가?

- 구토 조절이 삶의 질에 미치는 영향이 다른 치료 인자에상응하는가?


항구토요법 연구- 위원회 10의 결론 (9/9) -

• 가까운 미래에 권장되는 연구의 영역 :- 새로운 약제의 출현- 지침 중 근거수준이 낮은 영역- 잘 조절이 되지 않는 영역 및 오심에 관한 문제

• 방법론적인 고려는 더욱 중요해진다.- 사용 가능한 처방에 대한 더 좋은 결과들- 연구하기 어려운 오래된 문제들

• 분자생물학적 기술은 이 분야에서 큰 가능성을 가지고 있다.

• 다기관 협력 연구와 대규모 치료 연구에 지지적 돌봄을적용하고 조사하는 것은 중요하다 :

- 확립된 지지적 돌봄 중재를 필수적으로 하게 한다.

- 질적인 지지적 돌봄 연구를 수행한다.


항구토요법 지침에 대한 합의

- 9개의 국제 암 그룹들이 공식적 과정에 서명하였다. -

국가: MASCC

북미:

- 미국 ASCO, ONS, NCCN

- 캐나다 CCO

유럽: ESMO, EONS

아프리카: SASMO

호주: COSA


페루자 항구토요법 지침 개발 과정의 참여자: 2004

Matti Aapro, MD

Enzo Ballatori, PhD

Sussanne Borjeson, RN, PhD

Rebecca Clark-Snow, RN, BSN, OCN

Albano Del Favero, MD

Lawrence Einhorn, MD

Petra Feyer, MD

Richard Gralla, MD

Steven Grunberg, MD

Jørn Herrstedt, MD

Paul Hesketh, MD

Rolf Kaiser, MD, PhD

Jim Koeller, RPh, MS

Mark Kris, MD

Ernesto Maranzano, MD

Alexander Molassiotis, RN, PhD

Ian Olver, MD, PhD

David Osoba, MD

Bernardo Rapoport, MD

Cynthia Rittenberg, RN, MN, AOCN

Fausto Roila, MD

Maurizio Tonato, MD

David Warr, MD

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