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A Biologia Tumoral
Daniela Osorio Alves
Chapter 187 – Cecil 23rd Ed.
Porto Alegre, 27 de outubro de 2009
Mudanças genéticas espontâneas → rompimento do controle estreito do ciclo celular → fenótipo maligno
Mtas vezes, o 1° passo é mutação de genes que evitam mutações em outros genes → acúmulo de mutações → célula maligna mais adaptada é selecionada e prolifera-se.
Célula maligna precisa ser capaz de...
Vencer a apoptose Estimular neovasos Burlar o sistema imune
Importância da biologia tumoral
Conhecendo as peculiaridades de cada tipo de tumor, podemos também direcionar o tratamento de maneira mais específica, aumentando taxas de cura e de sobrevida.
Câncer = doença genética de desregulação do crescimento celular
Leucemia Promielocítica Aguda
Translocação t(15;17) = única alteração identificada
Causa alteração da transcrição gênica dependente da vitamina A
Adição de análogo da vit A à quimioterapia aumenta sobrevida de 40 para até 80%!!!!
Porém essa mutação em outros tecidos pode não causar malignidade
Porém certas mutações em outros tecidos podem não causar malignidade
= Apesar de ter uma base genética, o desenvolvimento do câncer também depende do contexto celular.
Modelo clássico de evolução do câncer
Iniciação: fatores iniciadores Promoção: fatores promotores
Modelo atual
Múltiplos estágios
Progressão de lesões genéticas acumuladas em anos de vida → desregulação do ciclo celular + desprogramação da morte celular → câncer
Modelo atual
1° passo = Instabilidade genômica = defeito nos mecanismos que garantem replicação 100% fidedigna do DNA
a) Mutação espontânea afeta a edição do DNA
b) Carcinógeno destrói diretamente o DNA (mais frequente)
Microsatélites
Sem papel aparente na replicação gênica
Porém, são marcadores da fidedignidade da replicação do DNA
Condições herdáveis afetando proteínas envolvidas com fidelidade da replicação predispõem a uma variedade de tipos de câncer.
Genes de instabilidade genômica X tipos de câncer hereditários
Genes Síndrome Tipo de câncer
ATM Ataxia-telangiectasia
Leucemias, linfomas, cérebro
BLM Bloom Leucemias, linfomas, pele
BRCA1, BRCA2 Ca de mama hereditário
Mama, ovário
FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG
Na. Fanconi Leucemias
MSH1, MLH1, MSH6, PMS2
Ca de cólon heredit não-polipóide
Cólon
XPA, XPC, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, DDB2
Xeroderma pigmentoso
Pele
Carcinógenos
Substância que cria alteração genômica, através de dano do DNA que causa uma ou mais mutações.
Fumo do cigarro Radiação UV Radiação ionizante
p53 Gene que codifica proteína de mesmo
nome Detecta dano no DNA a) pausa no ciclo (oportunidade de
reparação) b) indução à apoptose Mutações de inativação na p53:
dentre as mais freq nos cânceres Mutações herdadas = Síndrome de Li-
Fraumeni
Gene RB
Outro gene supressor de tumor Controle do crescimento celular
Genes supressores de tumor mutados X Risco aumentado de CA
Genes Síndrome Tipo de tumor hereditário
p53 Li-Fraumeni Mama, sarcoma, adrenal, cérebro
APC Polipose adenomatosa familiar
Cólon, tireóide, estômago, intestino
CDHI Carcinoma gástrico familiar Estômago
CDKN2A Melanoma maligno familial Melanoma, pâncreas
CDK4 Melanoma maligno familial Melanoma
RB1 Retinoblastoma hereditário OLHO =D
NF1 Neurofibromatose Neurofibroma
MEN1 Neoplasia Endócrina Múltipla tipo 1
Paratireóide, hipófise
NF2 Neurofibromatose Meningioma, neuromas acústicos
Observações Apenas 10% dos CA de mama são
atribuídos aos genes BRCA1 e BRCA2
Penetrância do BRCA1 é alta, logo mulheres afetadas têm 60-80% de risco de CA de mama durante a vida!
Doença de proteínas mensageiras
Normal: complexa rede de proteínas envolvida na interação da célula com meio externo → Transdução do sinal
- Receptores de membrana, sistemas de segundo mensageiro, fatores de transcrição
Elementos estão sob controle estreito por essa rede de proteínas
Problemas em qualquer gene que codifica essas proteínas ocorrem com frequência nos cânceres
ERBB e família
Fator de crescimento epidermal Ampliados ou constantemente
ativados nos cânceres de mama, ovário, estômago e pulmão
Trastazumab
Ac monoclonal : atinge a proteína ERBB2/Her2neu (exageradamente expressa em 25% dos CA de mama)
Provou ser muito útil no aumento da sobrevida quando dado em combinação com a quimioterapia
Família Ras
Genes que codificam proteínas reguladoras da transcrição gênica, quando alterados, também, produzem malignidade:
- Ex: Família Myc de fatores de transcr. amplificadas em neuroblastoma e Ca de pulmão, bexiga, mama, estômago e cólon
Sarcoma de Ewing : translocação patognomônica t(11;22) envolve genes de fatores de transcrição
A supressão dos supressores de tumor
Células normais têm proteínas que previnem transformações malignas, codificadas pelos genes supressores de tumor
Para perda de função, ambas as cópias do gene devem estar afetadas. Maioria: perda física de uma delas e mutação adquirida na outra.
P53 e RB
Li-Fraumeni e Retinoblastoma hereditário são exemplos de herança de uma cópia danificada desses genes
São genes críticos no controle do ciclo celular
Sinalizam rotas de supressão do tumor
P53 e RB
Infecção pelo HPV- Proteínas E6 e E7 do vírus inativam as
proteínas p53 e TB, respectivamente, criando um estado pré-maligno
- Vacinação contra certas cepas do HPV tem uma promessa de prevenir a maioria dos casos de Ca de colo uterino
Obrigado!!