a fisiopatologia da asma grave e tratamentos … · 2020. 11. 3. · bianca andrina ottolenghi...
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UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS
Curso de Graduação em Farmácia-Bioquímica
A FISIOPATOLOGIA DA ASMA GRAVE E TRATAMENTOS DISPONÍVEIS PARA MANEJO DA DOENÇA
Bianca Andrina Ottolenghi Montefusco Lobão
Trabalho de Conclusão do Curso de
Farmácia-Bioquímica da Faculdade de
Ciências Farmacêuticas da
Universidade de São Paulo.
Orientador:
Prof. Dr. Joilson O. Martins
São Paulo
2020
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AGRADECIMENTOS
Agradeço, primeiramente, a Deus, que dentre tantos outros privilégios me
concedeu saúde, discernimento e determinação para chegar até aqui.
Aos meus pais, Mario e Renata, que sempre acreditaram mais em mim do
que eu mesma, que abriram mão dos próprios sonhos para realizarem os meus, e
sempre se esforçaram, sem esperar nada em troca, para me darem o melhor que
podiam.
À minha irmã e pessoa favorita no mundo, Bruna, por sempre estar por
perto quando os meus dias pareciam sem graça, alegrando cada momentinho
como uma verdadeira flor amarela.
Ao meu amor e amigo, Cássio, pelas horas me ouvindo atentamente falar
sobre imunologia, por saber lidar com as minhas inseguranças, e me apoiar com
tanto carinho.
Aos meus tios, Abner e Riva, por estarem sempre por perto, e por me
darem aquilo que de mais precioso poderiam dar: seu tempo (e chocolates)!
Obrigada por tudo o que fizeram por mim.
Aos meus avós, Giocondina, Maria da Conceição, Joaquim, e sobretudo ao
meu avô Plínio, incansável em estimular minha curiosidade desde pequena, para
que um dia eu de fato pudesse ser a cientista que dizia querer criar “a pílula para
viver 200 anos”. Sinto não tê-la criado a tempo para não morrer de saudades.
Ao meu professor e orientador Joilson, pelas instruções valiosas que
fizeram deste trabalho o que é. Obrigada pela paciência comigo, e por não desistir
de mim.
À Faculdade de Ciências Farmacêuticas, por tudo que me ensinou e
permitiu viver. O orgulho que tenho em fazer parte da história da FCF-USP não
cabe em mim.
Por fim, agradeço a cada um dos meus familiares, amigos, colegas e
influenciadores, que me apoiaram de diferentes maneiras.
“Sedare Dolorem opus divinum est"
- Hipocrates 400 a.C
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SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO.................................................................................................. 04
1.1 Dificuldades no controle da doença..................................................... 05
2. OBJETIVOS...................................................................................................... 06
3. MATERIAL E MÉTODOS.................................................................................. 06
4. RESULTADOS.................................................................................................. 07
4.1 Visão geral sobre a asma no Brasil...................................................... 07
4.2 Fisiopatologia da asma......................................................................... 10
4.2.1 Mediadores fisiopatológicos e mecanismo da doença............ 11
4.2.2 Biomarcadores da doença...................................................... 15
4.3 Fenótipos da Asma............................................................................... 16
4.3.1 Fenótipos do agrupamento tipo 2............................................ 17
4.3.2 Fenótipos do agrupamento não-tipo 2..................................... 18
4.4 Diretrizes de Tratamento....................................................................... 19
4.4.1 Avaliação do controle da asma................................................ 19
4.4.2 Gravidade da Asma................................................................. 20
4.4.3 Medicamentos disponíveis...................................................... 20
5. DISCUSSÃO..................................................................................................... 24
6. CONCLUSÃO................................................................................................... 27
7. BIBLIOGRAFIA................................................................................................. 28
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LISTA DE ABREVIATURAS
AC Adenilciclase
ACQ Questionário de Controle da Asma
ACT Teste de controle da Asma
AHR Hiperresponsividade das Vias Aéreas
AIE Asma Induzida por Exercício
AINEs Anti-inflamatórios não esteroidais
AMPc 3´5´-adenosina-monofosfato-cíclico
AP-1 Proteína ativadora-1
ASBAI Associação Brasileira de Alergia e Imunologia
ATP Trifosfato de adenosina
ATS American Thoracic Society
Ca2+ Cálcio
CD Cluster of Differentation
CI Corticoide Inalatório
CO Corticoide Oral
COX Ciclooxigenase
CXCR2 Receptor de quimiocina do tipo CXC 2
CysLt1 Receptor para cisteinil-leucotrieno 1
DAGD Diglicerídeo
DPOC Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica
DREA Doença Respiratória Exacerbada por Aspirina
ECM Matriz Extracelular
ERK Quinases extracelulares reguladas por sinal
ERS European Respiratory Society
FcɣRIII Receptor do Fcɣ III
FcεRI Receptor de IgE de alta afinidade
FeNO Fração Exalada do Óxido Nítrico
FORM Formoterol
GINA Global Initiative for Asthma
GR Receptor de glicocorticoide citoplasmático
GRE Elementos de Resposta a Glicocorticóides
IgE Imunoglobulina E
IL Interleucina
ILC2 Células linfoides inatas do tipo 2
iNOS óxido nítrico-sintase induzida
IP3 Inositol trifosfato
JAKs Janus quinase
JNK c-Jun N-terminal quinase
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LABA Agonistas beta adrenérgicos de longa ação
LT Leucotrieno
M1 Receptor muscarínico 1
M3 Receptor muscarínico 3
M5 Receptor muscarínico 5
MAP quinase Proteína quinases ativadas por mitógenos
MMP-9 Metaloproteinase-9
MUC5AC Glicoproteína secretora Mucina-5AC
NF-κB Factor nuclear kappa B
NK Natural Killers
NOS Óxido nítrico sintase
PAS Coloração ácido periódico-Schiff
PIP2 Fosfatidilinositol 4,5-bifosfato
PKA Proteína quinase A
PKC Proteína quinase C
PLC Fosfolipase C
SABA Agonistas beta adrenérgicos de curta ação
SBPT Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia
STAT Ativador de transcrição
TGF-β Fator de crescimento transformante beta
Th2 T Helper 2
Treg T regulatórias
TSLP Linfopoietina estromal tímica
WHO World Health Organization
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RESUMO
LOBÃO, B.A. A fisiopatologia da asma grave e tratamentos disponíveis para manejo da doença. 2020. no. 34. Trabalho de Conclusão de Curso de Farmácia-Bioquímica – Faculdade de Ciências Farmacêuticas – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2020. Palavras-chave: asma; Th2; asma grave; resposta imune de tipo 2. INTRODUÇÃO: A asma é uma doença respiratória crônica, caracterizada por sintomas variáveis de respiração ofegante, falta de ar, aperto no peito e/ou tosse, e variação da limitação de fluxo aéreo expiratório. É um problema mundial de saúde, com 339 milhões de indivíduos portadores no mundo. A compreensão molecular da doença trouxe a associação da asma à inflamação de tipo 2, uma inflamação alérgica mediada pelo linfócito Th2, que induzem, principalmente, as citocinas IL-4, IL-5 e IL-13 e estimulam a imunidade do tipo 2. Estudos apontam que aproximadamente 50% dos pacientes com asma persistente manifestaram características de inflamação de tipo 2. Esta associação permitiu compreender que a asma é uma doença heterogênea, com diferentes mecanismos, abrangendo uma variedade de diferentes subgrupos, ou fenótipos, que compartilham características clínicas e inflamatórias. Estes grupamentos em fenótipos possibilitaram abordagem personalizada no tratamento da asma, que muitas vezes possui baixa adesão. OBJETIVO: Este projeto tem como objetivo analisar os conceitos em literatura para que seja possível descrever, por meio de uma revisão de estudos e diretrizes, o processo da inflamação de tipo 2 na asma e o papel das citocinas inflamatórias importantes em sua fisiopatologia. Outro ponto a ser abordado diz respeito aos tratamentos disponíveis no Brasil, suas aplicações em diferentes abordagens clínicas e eficácia no controle, bem como a importância da personalização dos planos terapêuticos com base nas características fisiopatológicas. MATERIAL E MÉTODOS: Serão revisados artigos científicos, encontrados por meio da busca em bancos de dados e websites relevantes através de palavras chaves, utilizando artigos publicados nos últimos 10 anos ou antigos se relevantes. RESULTADOS: Levantar dados, baseando-se em artigos, que descrevem a fisiopatologia da inflamação de tipo 2 na asma, fomentando a classificação da asma, destacando os principais biomarcadores envolvidos e o papel das interleucinas, bem como avaliar a relação entre a compreensão da fisiopatologia da asma com melhores resposta aos tratamentos propostos pelas diretrizes de manejo da doença e medicamentos disponíveis. CONCLUSÃO: A desinformação sobre a asma e sua fisiopatologia e cronicidade, bem como a adesão ao tratamento, são pontos críticos no maneja da condição de pacientes asmáticos. Entender o mecanismo da doença, biomarcadores associados e fenótipos dos pacientes é crucial para escolha do plano terapêutico adequado, dentro do contexto de medicina personalizada, que contribui muito para o controle da doença.
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1. INTRODUÇÃO
A asma é uma doença respiratória crônica, caracterizada por sintomas
variáveis de respiração ofegante, falta de ar, aperto no peito e/ou tosse, e variação
da limitação de fluxo aéreo expiratório. Estes sintomas podem variar a frequência
e intensidade (BAYETTO; LOGAN, 2018).
Estima-se que haja 339 milhões de indivíduos portadores de asma no
mundo (GLOBAL ASTHMA NETWORK, 2018). A América Latina faz parte das
populações com maior prevalência de asma, e cerca de 10% da população
brasileira é portadora (CARDOSO et al., 2017). Em países menos desenvolvidos,
o impacto é agravado pelo acesso limitado a serviços de saúde e medicamentos
específicos (CARDOSO et al., 2017).
Em 2017, de acordo com o DATASUS, o Brasil registrou 140.000
hospitalizações por asma em um ano, com 2.477 mortes pela doença no país (“A
asma pode matar se não for tratada corretamente”, [s.d.]). Em 2013, os custos
com internações por asma chegaram a quase 170 milhões de dólares ao sistema
público de saúde, com cada hospitalização custando, em média, 160 dólares
(CARDOSO et al., 2017). Outro estudo, realizado em 2017, estima gasto médio
anual de R$ 2.207,99 por paciente (COSTA et al., 2018).
Um parcela dos asmáticos apresenta dificuldade no controle da doença
e/ou sintomas graves, e compõem o grupo portador da doença em sua forma mais
severa, conhecida como asma grave, com prevalência de 5% a 10% do total de
portadores da doença (CARDOSO et al., 2017).
A asma, inicialmente, era considerada uma doença com causa única e
restrita aos pulmões. Hoje, é sabido que se trata de uma doença heterogênea com
acometimento sistêmico e cuja sua fisiopatologia pode ser explicada pela
inflamação alérgica mediada pelo linfócito Th2, ou resposta imune do tipo 2
(CHUNG et al., 2014).
Por ser uma doença heterogênea, a asma apresenta diferentes fenótipos. O
entendimento dos fenótipos da asma contribui com a escolha do tratamento ideal
do paciente asmático e sua eficácia no controle da doença. Atualmente, a asma
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grave, sobretudo aquela atrelada à inflamação de tipo 2, é tratada, principalmente,
seguindo diretrizes o GINA, com última atualização em 2020 (BAYETTO; LOGAN,
2018).
1.1. Dificuldade no controle da asma grave
Diversas diretrizes indicam os tratamentos adequados para cada nível da
asma. O GINA (Global Initiative for Asthma) é o guia de manejo da doença mais
utilizado por médicos e profissionais da saúde que tratam asma (BAYETTO;
LOGAN, 2018).
De acordo com este guia, a asma sem controle adequado inclui uma ou
ambas as características abaixo:
Controle inadequado dos sintomas (sintomas recorrentes ou uso
frequente de medicamentos de resgate, além de limitação das atividades e
despertares noturnos devido à asma);
Exacerbações frequentes (≥2/ano), que requerem o uso de
corticosteroides orais, ou exacerbações sérias (≥1/ano), que exigem
hospitalização.
Ainda segundo o GINA, quando o paciente permanece apresentando
exacerbações ainda que acompanhado de especialista e boa adesão ao
tratamento, a asma passa a ser tratada como asma de difícil controle (BAYETTO;
LOGAN, 2018) .
Já os guidelines de ERS/ATS definem a asma grave como “asma que
requer tratamento com corticoides inalados em altas doses (CI) mais um segundo
controlador (e/ou corticoides sistêmicos) para impedir que ele se torne “não
controlada" ou que permaneça "não controlada" apesar deste tratamento”
(CHUNG, 2017). Portanto, asma grave é um subtipo difícil de tratar e ocorre
quando o paciente se encontra em terapia máxima e otimizada para a doença e
ainda assim apresenta dificuldade em seu controle (BAYETTO; LOGAN, 2018).
A avaliação da asma deve ser holítisca, já que a doença costuma estar
relacionada a diagnósticos alternativos, sobretudo no que diz respeito a doenças
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psiquiátricas e doenças comórbidas. É possível identificar sintomas que vão além
das vias aéreas superiores e inferiores, como insônia, ansiedade e depressão,
além de polipose nasal, refluxo gastroesofágico, rinite alérgica, rinossinusite
crônica e dermatite atópica (CHUNG, 2017; MATSUSAKA et al., 2015).
2. OBJETIVOS
Este projeto tem como objetivo analisar os conceitos em literatura para que
seja possível descrever, por meio de uma revisão de estudos e diretrizes, o
processo da inflamação de tipo 2 na asma e o papel das citocinas inflamatórias
importantes em sua fisiopatologia. Outro ponto a ser abordado diz respeito aos
tratamentos disponíveis no Brasil, suas aplicações em diferentes abordagens
clínicas e eficácia no controle, bem como a importância da personalização dos
planos terapêuticos com base nas características fisiopatológicas.
3. MATERIAL E MÉTODOS
Foi realizado um levantamento bibliográfico visando uma atualização dos
estudos sobre a asma, sua fisiopatologia e fatores atrelados. Foram efetuadas
consultas nas bases de dados PubMed, SciFinder, Scholar Google e Web Of
Science, no período de 2010 a 2020. Foram utilizadas as palavras-chave: Th2,
asma grave, inflamação de tipo 2, resposta imune de tipo 2, interleucina 4 (IL-4),
interleucina 5 (IL-5), interleucina 13 (IL-13), e seus correspondentes em inglês.
Os critérios de inclusão foram estudos nos últimos 10 anos que
pesquisaram a fisiopatologia da asma, sua correlação com a asma grave e a
inflamação mediada por células Th2, que contemplassem aspectos sobre os
biomarcadores utilizados atualmente para diagnóstico da asma, e fenótipos
conhecidos da doença. Foram incluídas também referências direcionadas à
função específica de biomarcadores, protocolos clínicos de tratamento da asma e
artigos sobre diretrizes e farmacologia das opções de medicamentos disponíveis
para tratar a asma.
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Os critérios de exclusão foram estudos que apresentassem data de
publicação anteriores a 2010, salvo exceções de grande relevância, artigos cujas
palavras-chave não estivessem contidas no título, e artigos cujo tema de
desenvolvimento não acrescentasse em informações relevantes aos tópicos
abordados neste trabalho.
A busca apresentou resultado de 851 artigos, dos quais 42 foram
escolhidos para compor o apresentado.
Ainda, os resultados da pesquisa “A Asma na Visão e na Vida dos
Brasileiros”, realizada pela revista Saúde, foi utilizada para compor o exposto
neste trabalho.
4. RESULTADOS
4.1 Visão geral sobre a asma no Brasil
De acordo com uma pesquisa realizada pela revista SAÚDE, “A Asma na
Visão e na Vida dos Brasileiros”, com apoio Associação Brasileira de Alergia e
Imunologia (ASBAI), da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia (SBPT)
e da Fundação ProAr, “a asma não é encarada exatamente como um problema
sério no Brasil” (“Asma é um problema sério, mas brasileiros desconhecem seus
riscos | Veja Saúde”, [s.d.]). O levantamento foi feito com 1810 adultos de
diferentes idades e regiões do Brasil, e traz dados sobre a dificuldade no
diagnóstico correto e desinformação da população.
A pesquisa traz como os entrevistados enxergavam a asma quanto à sua
gravidade. Dos entrevistados, 48% das dos portadores da asma consideram a
doença como muito grave, contra apenas 26% de pessoas sem asma que
classificam a doença no mesmo nível de gravidade. A figura 4 ilustra esse
levantamento:
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Figura 1. Infográfico do levantamento feito pela pesquisa “A Asma na Visão e na Vida
dos Brasileiros”
Disponível em: https://saude.abril.com.br/medicina/asma-e-um-problema-serio-mas-brasileiros-
desconhecem-seus-riscos/. Acesso em 12/09/2020.
A pesquisa também traz dados sobre a informação de pacientes e público
sobre a asma. Apenas 27% dos asmáticos se considera muito informado sobre a
doença, conforme ilustrado na Figura 2.:
Figura 2. Nível de informação sobre a asma dentre os entrevistados
Disponível em: https://saude.abril.com.br/medicina/asma-e-um-problema-serio-mas-brasileiros-
desconhecem-seus-riscos/. Acesso em 12/09/2020.
https://saude.abril.com.br/medicina/asma-e-um-problema-serio-mas-brasileiros-desconhecem-seus-riscos/https://saude.abril.com.br/medicina/asma-e-um-problema-serio-mas-brasileiros-desconhecem-seus-riscos/https://saude.abril.com.br/medicina/asma-e-um-problema-serio-mas-brasileiros-desconhecem-seus-riscos/https://saude.abril.com.br/medicina/asma-e-um-problema-serio-mas-brasileiros-desconhecem-seus-riscos/
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A pesquisa também relata que 94% dos asmáticos sabe reconhecer uma
crise de asma, mas apenas 68% deles sabe como lidar com a crise, conforme
ilustra a Figura 3:
Figura 3. Taxa de indivíduos que sabem reconhecer uma crise de asma e sabem como
lidar com a crise
Disponível em: https://saude.abril.com.br/medicina/asma-e-um-problema-serio-mas-brasileiros-
desconhecem-seus-riscos/. Acesso em 12/09/2020.
As recomendações do médico são seguidas à risca apenas por 27% dos
portadores de asma, como mostra a Figura 4.:
Figura 4. Taxa de pacientes que seguem as orientações do médico.
Disponível em: https://saude.abril.com.br/medicina/asma-e-um-problema-serio-mas-brasileiros-
desconhecem-seus-riscos/. Acesso em 12/09/2020.
https://saude.abril.com.br/medicina/asma-e-um-problema-serio-mas-brasileiros-desconhecem-seus-riscos/https://saude.abril.com.br/medicina/asma-e-um-problema-serio-mas-brasileiros-desconhecem-seus-riscos/https://saude.abril.com.br/medicina/asma-e-um-problema-serio-mas-brasileiros-desconhecem-seus-riscos/https://saude.abril.com.br/medicina/asma-e-um-problema-serio-mas-brasileiros-desconhecem-seus-riscos/
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E apenas 4% consideram a doença não controlada:
Figura 5. Avaliação de controle da doença segundo os entrevistados.
Disponível em: https://saude.abril.com.br/medicina/asma-e-um-problema-serio-mas-brasileiros-
desconhecem-seus-riscos/. Acesso em 12/09/2020.
4.2 . Fisiopatologia da Asma
Conforme mencionado, a asma, antes vista como uma doença de causa
única e restrita aos pulmões, é tida atualmente como uma doença heterogênea
com acometimento sistêmico. A heterogeneidade da asma é tida pela diversidade
de tipos de células em sua fisiopatologia (GANDHI et al., 2016).
Historicamente, as doenças alérgicas foram caracterizadas em sua forma
intrínseca (não alérgica) ou extrínseca (alérgica), sendo a segunda dependente de
um gatilho externo e caracterizada por níveis mais altos de IgE (GANDHI et al.,
2016). Embora a forma intrínseca não fosse tão bem compreendida, estudo
recentes notaram que os fenótipos atrelados a ambas as caracterizações são
sobrepostos, tanto em sua apresentação clínica quanto ao processo inflamatório
envolvido, com o aumento de células T helper 2 (Th2), ativação celular e infiltrado
eosinofílico nas vias aéreas (ROBINSON et al., 2017).
https://saude.abril.com.br/medicina/asma-e-um-problema-serio-mas-brasileiros-desconhecem-seus-riscos/https://saude.abril.com.br/medicina/asma-e-um-problema-serio-mas-brasileiros-desconhecem-seus-riscos/
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4.2.1. Mediadores fisiopatológicos e mecanismo da doença
A resposta imune por células Th2 é especializada e envolve os braços inato
e adaptativo do sistema imunológico para promover a imunidade de barreira nas
superfícies mucosas, em particular para eliminar patógenos parasitários (GANDHI
et al., 2016), e pode ser iniciada por citocinas derivadas do epitélio como IL-25
(VALIZADEH et al., 2015), IL-33 (KAKKAR; LEE, 2008) e linfopoetina estromal
tímica (TSLP) (OMORI; ZIEGLER, 2007), liberadas após algum estímulo, como
poluentes, infecção viral ou alérgenos. Essas citocinas atuam ativando células
apresentadoras de antígenos, como as dendríticas e células NK, induzindo
resposta imune adaptativa Th2, além da expressão de IL-4.
A IL-4 atua como reguladora das citocinas relacionadas à resposta imune
Th2 ao se ligar ao receptor IL-4Rα, expresso em células T helper, eosinófilos,
mastócitos, células B, epitélio brônquico, células do músculo liso do endotélio e
das vias aéreas (GANDHI et al., 2016). Esta ligação forma heterodímero com o
receptor IL-2γc, disparando um sinal regulador (sinal tipo I) que modula a
diferenciação de Th0 para a proliferação de Th2 e Treg (ROBINSON et al., 2017).
Além da resposta adaptativa citada acima, IL-25, IL-33 e TSLP também ativam
diretamente células linfoides inatas (ILC2s) para secretar grandes quantidades de
IL-5 e IL-13.
As células Th2 então migram para o epitélio das vias aéreas e para a
mucosa subepitelial, onde secretam as citocinas IL-5 e IL-13 (ROBINSON et al.,
2017). O receptor da IL-5 (IL-5R) é um hetero-dímero, apresentando-se sob
subunidade α ou β. Os receptores IL-5Rα são expressos em progenitores de
eosinófilos humanos, CD34, CD38, CD125. Os eosinófilos derivam destes
progenitores, que são mielóides multipotentes, e que se localizam na medula
óssea. Assim, ao se ligar ao receptor L-5Rα de progenitores comprometidos com
eosinófilos, a IL-5 estimula a proliferação, diferenciação e maturação destas
células (HAMELMANN; GELFAND, 2001). IL-5 também contribui para a saída de
eosinófilos da medula e tráfego ao compartimento intravascular quando produzida
nos tecidos, entrando em sinergia com fatores quimiotáticos, como a eotaxina-1
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(CCL11), para atrair eosinófilos (HAMELMANN; GELFAND, 2001). A IL-5
prolonga, ainda, a sobrevivência dos eosinófilos em conjunto com outros fatores
anti-apoptóticos. (HAMELMANN; GELFAND, 2001).
Quando ligada ao receptor IL-5Rβ, o fator estimulador de colônias de
granulócitos e macrófagos (GM-SCF) também pode ser ativado (GANDHI et al.,
2016; HAMELMANN; GELFAND, 2001).
Assim, o aumento da produção de IL-5 atua, principalmente, no controle do
desenvolvimento de eosinófilos, maturação e ativação, bem como subsequente
mobilização e sobrevivência destes, portanto, estimulando a eosinofilia. Ainda,
modula o desenvolvimento e a função de mastócitos e basófilos (GANDHI et al.,
2016; HAMELMANN; GELFAND, 2001; ROBINSON et al., 2017).
A IL-13, apesar de ser geralmente expressa por células Th2 CD4+, também
pode ser produzida por vários tipos de células, como as Th1 CD4+ e CD8+
(WILLS-KARP, 2004). A sinalização ocorre via heterodímero IL-4Rα/IL-4Rα1, e
também IL-13Rα1 e Il-13Rα2. Ambas as IL-13Rα1 e IL-13α2 se ligam a IL-13, e
não a IL-4. No entanto, a ligação de IL-13Rα1 se torna muito mais efetiva quando
na presença de IL-4Rα. Assim, a expressão de IL-13Rα1 e IL-4Rα juntas são
suficientes para gerar responsividade à IL-13, e formarem o receptor IL-13R
(ROBINSON et al., 2017; WILLS-KARP, 2004).
O receptor IL-13R (IL-4R/IL-13Rα1) é expresso em células hematopoiéticas
e não-hematopoiéticas, como células B, monócitos/macrófagos, células
dendríticas, eosinófilos, basófilos, fibroblastos, células endoteliais, células
epiteliais e células do músculo liso das vias aéreas. (WILLS-KARP, 2004)
Quando IL-13 e IL-4 se ligam a um receptor comum, utilizam vias de
sinalização compartilhadas como Janus quinases (JAKs) 1 e 3, que inicia a
sinalização e ativar STAT-6 (ativador de transcrição 6), fator essencial de
transcrição para muitas de suas funções biológicas e uma variedade de outras
moléculas de sinalização. (ROBINSON et al., 2017; WILLS-KARP, 2004)
O esquema abaixo, na Figura 6, ilustra as ligações das citocinas citadas
com seus respectivos receptores.
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Figura 6 – Esquema dos receptores das interleucinas
Fonte: (GANDHI et al., 2016)
O campo destacado pela letra a representa a formação de heterodímero
pelo receptor IL-4Rα, que medeia a função biológica das IL-4 e IL-13. O receptor
tipo I, composto por IL-4Rα pelo receptor γc, só se liga a IL-4, enquanto que o
receptor tipo II, formado por IL-4Rα e IL-13Rα1, é o receptor primário para IL-13
também se ligando a IL-4. A IL-13 ainda apresenta um segundo receptor, IL-
13Rα2, cuja função de ligação à interleucina ainda não é bem elucidada. O campo
destacado pela letra b representa o receptor para IL-5, IL-5Rα, que forma
complexo com βc, e cuja sinalização gerada pela ligação com a interleucina é
necessária tanto para estimular o fator estimulador de colônias de granulócitos e
macrófagos e sinalização de IL-3 (GANDHI et al., 2016).
A IL-13 é conhecida como citocina efetora-chave na fisiopatologia da asma,
pois apresenta papel multifuncional. IL-13 e IL-4 podem facilitar o recrutamento de
células inflamatórias do sangue para as vias aéreas. Além disso, a IL-13 induz a
expressão de quimiocinas que promover quimiotaxia de várias células
inflamatórias aos tecidos, sobretudo os das vias aéreas, atuando como reguladora
da inflamação das vias aéreas (WILLS-KARP, 2004).
Outra característica da patogênese da asma mediada por IL-13 é a fibrose
subepitelial. O mecanismo para esta característica ainda não é bem elucidado,
porém acredita-se que a superexpressão de IL-13 regula positivamente a síntese
de Arginase I, uma enzima que hidroliza a L-arginina em ureia e L-ornitina,
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metabólito necessário para a produção de poliaminas e prolinas, importantes para
a produção de colágeno por fibroblastos, facilitando o processo de fibrose. Ainda,
sabe-se que a fibrose pulmonar mediada por IL-13 advém de sua capacidade de
induzir e ativar o fator de crescimento transformador-mediador profibrótico-β (TGF-
β), diretamente nas células epiteliais e indiretamente em células inflamatórias
(RAEL; LOCKEY, 2011; WILLS-KARP, 2004).
A IL-13 também é capaz de induzir a hipersecreção de muco, pois induz as
células epiteliais das vias aéreas, individual e coletivamente, contribuindo com
alterações na quantidade de muco e viscosidade dessas regiões. Estudos in vitro
demonstram que a IL-13 induz a hiperplasia das células caliciformes, aumenta a
coloração celular de ácido periódico-Schiff (PAS) e a produção de MUC5AC. Tais
estudos acreditam que estes efeitos são causados pela sinalização em IL-13Rα1
(RAEL; LOCKEY, 2011).
As Il-13 e IL-4 medeiam a produção de IgE por meio da atividade em
células B. As interleucinas iniciam e promovem troca de classe de isótipo e o
crescimento de células B, aumentando os níveis de IgE no sangue (GANDHI et al.,
2016).
Por fim, a IL-13 medeia a hiperresponsividade das vias aéreas (AHR),
modulando as respostas de Ca2+ no músculo liso das vias aéreas através de um
mecanismo independente de STAT6 / JAK. Essa sinalização ocorre via MAP
quinases, ERK e JNK, afetando o músculo liso das vias aéreas. Este mecanismo
leva à hipótese de que as vias dependentes de STAT6 possam ser importantes na
AHR aguda, enquanto que o as vias independentes de STAT6 são importantes da
AHR crônica (RAEL; LOCKEY, 2011).
O mecanismo fisiopatológico da asma descrito anteriormente pode ser
ilustrado conforme fluxograma da Figura 7 (KIM et al., 2014).
-
15
Figura 7. Mecanismo da Fisiopatologia da Asma
Fonte: (ROBINSON et al., 2017)
4.2.2. Biomarcadores da doença
Os principais biomarcadores conhecidos atualmente para asma, sobretudo
asma grave, são a fração de óxido nítrico exalado (FeNO), nível de IgE sérico,
quantidade de eosinófilos no sangue ou escarro e o nível de periostina sérica
(“Global initiative for asthma: Asthma management and prevention, 2019”, 2019;
KIM et al., 2014).
O óxido nítrico é um gás endógeno, sintetizado por praticamente todas as
células vivas (DINH-XUAN; BRUSSELLE, 2020). Este gás é produzido pela
conversão de L-arginina a L-citrulina, catalisada pela enzima óxido nítrico sintase,
NOS. Identificou-se que células epiteliais e inflamatórias possuem a forma
induzível desta enzima, iNOS, e sua indução causada por mediadores pró-
inflamatórios da asma (PAYNE et al., 2001).
Assim, o óxido nítrico exalado passou a ser considerado um marcador
biológico (WOO et al., 2012), que auxilia na medição da inflamação eosinofílica na
asma, e é capaz de modular a hiperresponsividade das vias aéreas (KARRASCH
et al., 2017), estando correlacionado à quantidade de eosinófilos em escarro,
sobretudo em pacientes que possuem inflamação mediada por células Th2
(KARRASCH et al., 2017; KIM et al., 2014).
-
16
Os nível de periostina sérica é considerado um excelente preditor da
eosinofilia de vias aéreas (KIM et al., 2014). A periostina é uma proteína presente
na matriz extracelular (ECM) pertencente à família da fasciclina. As IL-4 IL-13 são
capazes de induzir a expressão de periostina as células epiteliais das vias aéreas.
Sabendo que tais interleucinas são características em inflamação mediada por
células Th2, é fundamentado que a periostina esteja expressa nas regiões
subepiteliais de doenças inflamatórias crônicas como asma, dermatite atópica,
rinossinusite crônica com pólipo nasal e conjuntivite (IZUHARA et al., 2019).
A periostina é capaz de atuar em queratinócitos induzindo a produção de
citocinas pró-inflamatórias como TSLP (linfopoietina estromal tímica). A TSLP age
em células dendríticas levando à inflamação mediada por células Th2. Ainda, a
periostina age em eosinófilos e mastócitos, estimulando seu recrutamento para os
tecidos (IZUHARA et al., 2019).
Os eosinófilos são importantes biomarcadores para o diagnóstico da asma,
conforme demonstrado na fisiopatologia da doença. A inflamação eosinófilica pode
ser reconhecida quando a proporção de eosinófilos no escarro é maior ou igual a
3% (KIM et al., 2014).
A IgE sérica apresenta associação epidemiológica com o diagnóstico de
asma pela estreita relação entre alergia e asma, conforme demonstrado na
fisiopatologia da doença. No entanto, apenas um subconjunto de pacientes
alérgicos desenvolve asma e, em contraste, um número substancial de indivíduos
não atópicos tem asma. Assim, o nível de IgE sozinho pode não ser suficiente
para prever o resultado clínico (FROIDURE et al., 2016).
Alguns outros biomarcadores como o nível de pH e leucotrieno cisteínico
em EBC, galectina-10 na expectoração e proteínas eosinofílicas em macrófagos
das vias aéreas estão sendo estudados (KIM et al., 2014).
4.3 Fenótipos da Asma
Diante de sua heterogeneidade asma apresenta diferentes fenótipos. Os
fenótipos da asma compartilham características inflamatórias e clínicas, que
-
17
permitem a diferenciação do perfil inflamatório em perfil do tipo 2 e do não tipo 2
(RAY et al., 2016).
4.3.1. Fenótipos do agrupamento tipo 2
Os fenótipos que determinam o agrupamento tipo 2 são: asma alérgica,
asma induzida por exercício (AIE), DREA (Doença Respiratória Exacerbada por
Aspirina) e asma eosinofílica (tardia ou não) (WENZEL, 2012).
A asma alérgica, segundo o GINA, está relacionada à hereditariedade e
doenças alérgicas comórbidas. Costuma ter início na infância (GLOBAL
INITIATIVE FOR ASTHMA, 2020). Estima-se que a maior parte dos casos de
indivíduos portadores de asma leve não tratada pertença a este grupo. O aumento
basal de células T CD4+ e eosinófilos, seguido de sua redução após o tratamento
com corticoides inalatórios, pode representar este grupamento (WENZEL, 2012).
A asma induzida por exercícios (AIE) é aquela cujos sintomas aparecem
principalmente após o exercício, e pode ser explicada pelo resfriamento das vias
aéreas pela respiração, que as “seca” aumentando a osmolaridade e
degranulação de mastócitos com liberação de fatores inflamatórios, com posterior
aquecimento, causando congestionamento e aumento da permeabilidade
vascular, com edema e obstrução (MAZZEO; LICCARDO; TAFURI, 2019).
Pacientes deste grupamento costumam ter asma leve, com broncoconstrição
reativa, e maior gravidade em climas frios e secos. É mais comum em atletas com
histórico de atopia, e pode apresentar altos níveis de eosinófilos no exame de
escarro e nos tecidos. Tratamentos com supressão de leucotrienos apresentam
boa resposta para este grupamento, e a inibição da IL-9, promotora de mastócitos,
também apresentou boa resposta, o que leva à relação com a resposta
imunológica Th2 (WENZEL, 2012).
A doença respiratória exacerbada por Aspirina, ou DREA, acontece pela
intolerância a anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) como a aspirina, que
inibem a ciclooxigenase (COX), enzima das prostaglandinas. A redução destas é o
possível mecanismo causador da doença respiratória deste grupamento
-
18
(TANIGUCHI et al., 2019). Este grupamento possui asma grave com eosinofilia, de
início tardio, com rinossinusite crônica com pólipos nasais concomitante
(WENZEL, 2012). Pacientes deste grupamento respondem bem a terapias
específicas, como corticosteroides via intravenosa, biológicos anti-IgE e anti-IL-
4/13 e podem utilizar da dessensibilização de aspirina.
A asma eosinofílica é caracterizada pela grande quantidade de eosinófilos
em escarro, tecidos ou sangue. O aumento de eosinófilos deve-se à fisiopatologia
das vias Th2 mencionadas anteriormente, e pacientes deste grupamento podem
apresentar outras comorbidades eosinofílicas, como pólipos nasais, com início
tardio da doença (BUHL et al., 2017). A resposta a terapias com corticosteroides,
e apresentam boa resposta com biológicos anti-IL-4/13 e anti-IL-5, o que fomenta
sua relação com a inflamação por células Th2 (WENZEL, 2012).
4.3.2. Fenótipos do agrupamento não-tipo 2
A asma não-Tipo 2 inclui asma de início muito tardio, asma associada à
obesidade, asma relacionada ao fumo e asma neutrofílica, que geralmente tem
resposta pouco satisfatória a tratamentos com costicóides (CHUNG et al., 2014).
A asma de início muito tardio é apresenta o início dos sintomas na vida
adulta em um paciente doenças respiratórias pré-existentes, geralmente mulheres.
(HIRANO; MATSUNAGA, 2018).
A asma relacionada à obesidade possui fisiopatologia pouco conhecida.
Asmáticos obesos possuem pior resposta às terapias, e risco quase cinco vezes
maior de hospitalizações. O fenótipo de asma relacionado ao fumo é causada pelo
estresse oxidativo causado pela fumaça do cigarro e seu material particulado nos
tecidos das vias aéreas (WANG et al., 2020).
Já a asma neutrofílica é caracterizada pela neutrofilia de pacientes
asmáticos. O aumento de neutrófilos pode levar a hipersecreção das vias aéreas
hiper-reatividade brônquica e remodelação da parede das vias aéreas pela
produção de metaloproteinase-9 (MMP-9). A interleucina 17A e 8 (IL-17A e IL-8)
são as mediadoras-chave desta inflamação. Imunobiológicos (Anti-IL17RA),
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19
macrolídeos e anti-CXCR2, com alta afinidade a IL-8 são alternativas de
tratamento (SEYS et al., 2019).
A figura 8 resume o agrupamento de fenótipos:
Figura 8. Fenótipos da Asma e seus agrupamentos
Fonte: WENZEL, 2012
4.4 Diretrizes de Tratamento
Atualmente, o objetivo do tratamento da asma é o controle da doença,
evitar risco de crises futuras, reduzir a perda da função pulmonar e diminuir a
proporção de eventos adversos (GLOBAL INITIATIVE FOR ASTHMA, 2020).
4.4.1. Avaliação do controle da asma
Para avaliar o controle da asma em um paciente, dispõe-se do Questionário
de Controle da Asma da GINA. Ainda se tem o Questionário de Controle da Asma
(ACQ - Asthma Control Questionnaire), e o Teste de controle da Asma (ACT -
Asthma Control Test), ambos com avaliação numérica que facilitam a
compreensão do quadro da doença. A avaliação do paciente deve ser feita,
idealmente, a cada 3-6 meses, a fim de que se evitem futuras exacerbações
(PIZZICHINI et al., 2020).
-
20
4.4.2. Gravidade da Asma
A gravidade da asma é avaliada de maneira retrospectiva, de acordo com o
nível do tratamento requerido para o seu controle (GLOBAL INITIATIVE FOR
ASTHMA, 2020).
Os níveis de tratamento são organizados pelo GINA, conforme a Tabela 1
abaixo:
Tabela 1. Etapas de tratamento da asma segundo GINA 2020
Etapa I II III IV V
Tratamento preferencial
Dose baixa de CI + FORM por
demanda
CI dose baixa diária + SABA
por demanda ou dose baixa de CI
+ FORM por demanda
CI dose baixa diária + SABA
por demanda ou dose baixa de CI
+ FORM por demanda
CI dose média + LABA + SABA de
resgate ou CI dose média +
FORM de manutenção ou CI dose baixa +
FORM de resgate
CI dose alta + LABA, adicionar
tiotrópio, fenotipar: anti-IgE ou anti-IL-5
ou anti-IL4R
Opções
CI + SABA por demanda, dose
baixa de CI sempre que usar
SABA
Montelucaste + SABA por
demanda ou dose baixa de CI sempre que usar
SABA
Dose média de CI + SABA por demanda ou
dose baixa de CI + montelucaste
+ SABA por demanda
CI dose alta, adicionar
tiotrópio ou montelucaste
Adicionar CO em dose baixa
Resgate Preferencial: associação de dose baixa de CI + FORM por demanda
Opção: SABA por demanda CI: Corticoide Inalatório; FORM: Formoterol; LABA: agonistas beta adrenérgicos de longa ação;
SABA: agonistas beta adrenérgicos de curta ação; CO: Corticoide Oral. Adaptado de: GLOBAL
INITIATIVE FOR ASTHMA, 2020
A gravidade da asma pode ser definida, de acordo com o GINA 2020, em
asma leve, bem controlada com as Etapas 1 e 2 da diretriz de tratamento, asma
moderada, bem controlada com a Etapa 3 da diretriz de tratamento e asma grave,
que requer Etapa 4 ou 5 da diretriz de tratamento, ou asma que permanece sem
controle ainda sob tratamento nestas Etapas (GLOBAL INITIATIVE FOR
ASTHMA, 2020).
4.4.3. Medicamentos disponíveis
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21
Dentre os principais fármacos para o tratamento da asma, estão os
corticoides inalatórios, que são moléculas lipossolúveis que se difundem
livremente através da membrana celular, ligando-se, assim, a um receptor de
glicocorticoide citoplasmático (GR). Ao se ligarem a GR, o corticoide gera
mudança estrutural neste, há dissociação das proteínas chaperonas de
ancoragem e a rápida translocação do complexo GR-ligante ativo para o núcleo.
No núcleo, os GRs ativados homodimerizam e se ligam a sequências de DNA
específicas chamadas de Elementos de Resposta a Glicocorticóides (GRE). Esses
genes codificam principalmente proteínas anti-inflamatórias, que inibem a
atividade dos pró-fatores de transcrição inflamatórios, como NF-κB e proteína
ativadora-1 (AP-1). Estas proteínas são ativas principalmente em locais de
inflamação das vias aéreas na asma, estimulando assim a expressão de múltiplos
genes que codificam citocinas, quimiocinas, enzimas e receptores envolvidos na
patogênese desta doença (PELAIA et al., 2016).
Figura 9. Esquema farmacológico dos corticosteroides inalatórios
Fonte: (PELAIA et al., 2016)
Os broncodilatadores β2-agonistas são divididos em dois grupos: de ação
curta, ou SABA (Short-Acting Beta Agonists), representados por fenoterol,
salbutamol e terbutalina, e de ação prolongada, ou LABA (long-acting β2
-
22
agonists), representados por formoterol e salbutamol. A ação destes
medicamentos dá-se pela da ativação do receptor β2-adrenérgico (Rβ2A)
acoplado à proteína G na superfície celular. Quando ativado, este receptor
aumenta a atividade da adenilciclase, que converte ATP em AMPc. Este se liga a
proteína quinase A, ocasionando fosforilação de proteínas alvo, relaxando o
músculo peribrônquico, e além disso inibe a liberação de cálcio dos depósitos
intracelulares, reduzindo influxo de cálcio pela membrana, levando ao relaxamento
da musculatura lisa e a broncodilatação. Também potencializa atividade anti-
inflamatória, pois aumenta a translocação de GR para o núcleo da célula
(CAMPOS; CAMARGOS, 2012).
Figura 10. Esquema farmacológico dos β2-agonistas
Além deles, o brometo de tiotrópio é um broncodilatador antimuscarínico de
longa duração, também denominado anticolinérgico, é utilizado. O brometo de
tiotrópio tem afinidade aos receptores muscarínicos M1 a M5, em especial ao M3,
nas vias aéreas. Os receptores M3 são acoplados à proteína Gq estimulatória que,
ao se ligar ao agonista, ativam a fosfolipase C (PLC), que transforma PIP2 em
DAG e formam IP3. O IP3 vai até o retículo endoplasmático e culmina no aumento
de Ca+2 para o citosol da célula, enquanto que DAG, que catalisa a ativação da
PKC e aumenta o Ca+2 intracelular, culmina na fosforilação de proteínas e
constrição muscular. Nas vias aéreas, quando inibidos, promovem relaxamento da
musculatura lisa (TAUTERMANN et al., 2013).
-
23
Figura 11. Esquema farmacológico do tiotrópio
O montelucaste, principal medicamento da categoria de anti-leucotrienos, é
antagonista do receptor CysLT, que se encontram nas vias aéreas de humanos e
em outras células como mastócitos, eosinófilos, basófilos, macrófagos e
monócitos. Há vários tipos de leucotrienos (ex. LTA4, LTB4, LTC4, LTD4 e LTE4),
que interagem com CysLT1 para mediar broncoconstrição, secreção de muco e
edema nas vias aéreas. Ao se ligar ao receptor CysLT1, montelucaste bloqueia a
ação de LTD4, e assim inibe a broncoconstrição e reduz a secreção de muco e
edema, causadas por este leucotrieno (KITTANA et al., 2016).
Figura 12. Esquema farmacológico dos antileucotrienos (montelucaste)
Ainda, é possível contar com os imunobiológicos para tratamento da asma.
Atualmente, tem-se disponíveis os anti-IgE, anti-IL-5 e anti-IL-4R. O omalizumabe
é o anti-IgE é um anticorpo monoclonal humanizado derivado de DNA
recombinante que se liga seletivamente à imunoglobulina E (IgE) pelo receptor
-
24
FcεRI, reduzindo assim a quantidade de IgE livre que está disponível para
desencadear a cascata alérgica (HANANIA et al., 2013).
Mepolizumabe e benralizumabe são os dois medicamentos biológicos
atrelados à IL-5. O primeiro é inibe a IL-5 e sua atividade, bloqueando a ligação
dessa interleucina à cadeia alfa do receptor, inibindo sinalização e,
consequentemente, produção de eosinófilos, o segundo é um anticorpo
humanizado, antirreceptor de IL-5Ralfa, que elimina quase completamente os
eosinófilos pela alta afinidade aos receptores FcɣRIII de células natural killer (NK),
que leva à apoptose de eosinófilos e basófilos (BROM et al., 2015).
O dupilumabe, por sua vez, é um anticorpo monoclonal humano que inibe
as IL-4 e 13 ao se ligar no receptor IL-4Rα compartilhada pelos complexos de
receptores IL-4 e IL-13 inibindo, consequentemente, sua sinalização (CASTRO et
al., 2018).
Além destas, outras moléculas e opções de tratamento estão sendo
desenvolvidas.
3. DISCUSSÃO
A asma, sobretudo a asma grave, é uma doença conhecida mundialmente e
que assola um grande número de indivíduos. Apesar disso, a doença permanece
matando pessoas em todo o mundo, parte devido a desinformação sobre o
assunto, tanto entre os profissionais da saúde quanto entre pacientes portadores e
seus cuidadores.
Este cenário fica claro na pesquisa realizada pela Revista Saúde, “A Asma
na Visão e na Vida dos Brasileiros”. A discrepância entre a opinião de asmáticos e
não asmáticos sobre a gravidade da doença reflete bem a visão a dos brasileiros
sobre a asma, que ainda é subestimada.
A pesquisa ainda mostra que a desinformação sobre a doença é crítica:
apenas 27% dos asmáticos se consideram muito informados sobre a doença.
Ainda, 94% dos asmáticos sabe reconhecer uma crise de asma, mas apenas 68%
sabem o que fazer em uma situação como essa. Ainda assim, a maior parte dos
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25
pacientes asmáticos entrevistados (73%) afirmam não seguir à risca a
recomendação do médico, mas apenas 4% consideram sua asma como não
controlada. Parte deste posicionamento é devido ao baixo entendimento da
cronicidade da doença, que só é percebida pelo paciente de forma preocupante
durante as crises, e não é relatada ao médico corretamente, prejudicando a
escolha do plano terapêutico com base na gravidade.
O quadro de desinformação também reflete na adesão ao tratamento, de
acordo com a pesquisa.
A WHO (World Health Organization, ou Organização Mundial da Saúde)
classifica a não-adesão a tratamentos de três formas: a adesão errática, quando o
paciente compreende o plano terapêutico e quer aderir mas esquece ou tem
dificuldade em adotar o hábito para o tratamento, a não adesão não intencional,
em que o paciente não compreende bem as indicações do plano terapêutico e/ou
a necessidade de cumprir o tratamento, e a não adesão inteligente, em que o
paciente descontinua propositalmente o tratamento ou não chega a iniciá-lo
(WHO, 2003).
As três formas de não-adesão ao tratamento para asma são frequentes no
tratamento da maior parte dos pacientes asmáticos. Parte por haver muitos mitos
e pouca informação acerca dos medicamentos e seus efeitos adversos, parte pelo
não reconhecimento da cronicidade da doença que demanda tratamento a longo
prazo, ou ainda pela dificuldade no uso de inaladores ou de acesso a
medicamentos (GEORGE; BENDER, 2019). A adesão subóptima da asma pode
levar ao mau controle da doença (GEORGE; BENDER, 2019). Este fato também
colabora negativamente para a escolha do plano terapêutico, considerando que a
terapia da asma progride conforme as etapas do GINA, e de acordo com o
controle da doença, o que torna importante a distinção entre não-adesão e
necessidade de manutenção do plano terapêutico, inclusive na classificação das
etapas 4 e 5 do GINA, referentes à asma grave.
Campanhas promovidas pelas associações de pacientes e iniciativas contra
a asma são muito importante neste aspecto, pois desmitificam pré-conceitos
estabelecidos sobre o tratamento da condição, ampliam o entendimento da
-
26
cronicidade da doença, e auxiliam no manejo de inaladores e outros objetos que
possam ser necessários para o tratamento.
Além de disseminar informação ao paciente, a heterogeneidade da asma
torna a educação médica continuada cada vez mais necessária.
A doença, que antes era tida como exclusiva das vias aéreas, foi
comprovada sistêmica, o que impacta diretamente no diagnóstico correto para
melhor gerenciamento do quadro de cada paciente.
A asma ainda é confundida de forma errônea com outras doenças
respiratórias, como bronquite ou DPOC (Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica).
Este tipo de confusão, que pode ser remediada com educação médica, atrapalha
muito no tratamento do paciente, que passa por diagnósticos errados, muitas
vezes nunca encontrando solução para sua condição.
Com a reestruturação da classificação da asma utilizando-se
biomarcadores e agrupamentos em fenótipos, as estratégias para o melhor
controle da doença caminham para a medicina personalizada, caracterizada por
levar em consideração a variabilidade individual nos genes, ambiente e estilo de
vida (CHUNG, 2013).
Para que a medicina personalizada seja possível no cenário da asma,
primeiro é necessário conhecer a fisiopatologia da doença, de forma que os
biomarcadores sejam rastreados e a doença possa ser diagnosticada no fenótipo
correto.
Os biomarcadores, passam, então a serem chave no diagnóstico da asma
para a terapia personalizada, pois direcionam a determinação de fenótipos
moleculares em especial aqueles nas vias não-Th2 e Th2. Ainda, torna-se
necessário o delineamento de novos biomarcadores mais fenotípicos, que possam
guiar o especialista e que delimitem ainda mais os fenótipos moleculares da asma.
Além disso, delinear possíveis biomarcadores que possam prever resultados
terapêuticos em resposta a terapias específicas.
A medicina personalizada deve, ainda, considerar a não-adesão dos
pacientes pela dificuldade de acesso ao medicamento, não entendimento do uso
de aparelhos como os inaladores, má adaptação à rotina individual do paciente,
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27
dentre outros fatores externos que variam de indivíduo para indivíduo, e que
podem ser cruciais para aumentar a adesão a terapias de longo prazo, como o
caso da asma. A comunicação entre profissional de saúde e paciente é crucial
para o desenvolvimento deste ponto, e o farmacêutico tem papel fundamental na
elucidação do tratamento ao paciente.
O direcionamento do plano terapêutico também é um ponto importante
dentro da discussão sobre o cenário atual da asma. Por anos, apenas
corticosteroides e broncodilatadores eram disponíveis para o manejo da asma, no
entanto novas tecnologias, como os imunobiológicos, instituem a nova era de
tratamento da doença. Contudo, a terapêutica da asma ainda pode e deve ser
explorada com novas possibilidades mais tecnológicas que permitam melhor
controle da condição dos pacientes.
Acima das dificuldades encontradas na jornada do paciente com asma, é
importante sempre disseminar que a asma é uma doença sem cura, mas com
controle.
6. CONCLUSÃO
A fisiopatologia da asma é complexa e repleta de particularidades. Nela, a
inflamação mediada por células Th2 é predominante, e delineada com base em
quatro principais biomarcadores: IgE, eosinófilos, FeNO e periostina. Tal
percepção permite a fenotipagem dos pacientes e a orientação para escolha do
plano terapêutico adequado, além permitir a classificação da gravidade da asma
com base nas principais diretrizes.
Os tratamentos disponíveis para controle da asma são abrangentes e
eficazes na maior parte dos casos. Atualmente novos tratamentos, como os
imunobiológicos, são desenvolvidos visando tratar o paciente com base nos
marcadores fisiopatológicos da doença, estimulando a aplicação do método de
medicina personalizada como forma mais eficiente para tratar o paciente asmático.
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28
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