SVEUČILIŠTE U ZAGREBU MEDICINSKI FAKULTET

Tanja Režić

Aberacije autosoma

DIPLOMSKI RAD

Zagreb, 2012.

Ovaj diplomski rad izrađen je u Zavodu za genetiku Klinike za pedijatriju Kliničkog

bolničkog centra Zagreb pod vodstvom prof. dr. sc. Davora Begovića dr. med. i predan

je na ocjenu u akademskoj godini 2011./2012.

SADRŽAJ

1. SAŽETAK

2. SUMMARY

3. UVOD……………………………………………………………………………………..1

4. KROMOSOMI……………………………………………………………………………2

4.1. NUMERIČKE ANOMALIJE KROMOSOMA…………………………………..2

4.2. STRUKTURNE ANOMALIJE KROMOSOMA………………………………...3

4.3. MOZAICIZAM I KIMERIZAM (MIKSOPLOIDIJA)…………………………….6

5. ETIOLOGIJA KROMOSOMSKIH ANOMALIJA………………………………………7

6. KLINIČKI SINDROMI NUMERIČKIH AUTOSOMNIH KROMOSOMSKIH

ABERACIJA………………………………………………………………………………8

6.1. TRISOMIJA 21 (DOWNOV SINDROM)……………………………………….8

6.2. TRISOMIJA 18 (EDWARDSOV SINDROM)………………………………...16

6.3. TRISOMIJA 13 (PATAUOV SINDROM)……………………………………..17

7. KLINIČKI SINDROMI STRUKTURNIH AUTOSOMNIH KROMOSOMSKIH

ABERACIJA…………………………………………………………………………….19

7.1. CRI DU CHAT SINDROM……………………………………………………..19

7.2. WOLF-HIRSCHHORNOV SINDROM………………………………………..19

8. PRENATALNA DIJAGNOSTIKA……………………………………………………..20

8.1. NEINVAZIVNE METODE……………………………………………………...20

8.1.1. PRETRAGE MAJČINE KRVI……………………………………………..20

8.1.2. ULTRAZVUK………………………………………………………………..21

8.2. INVAZIVNE METODE…………………………………………………………22

8.2.1. AMNIOCENTEZA…………………………………………………………..22

8.2.2. BIOPSIJA KORIONSKIH RESICA…………......................................23

8.2.3. KORDOCENTEZA…………………………………………………………23

8.2.4. BIOPSIJA FETALNE KOŽE I JETRE…………………………………….24

8.3. FETOSKOPIJA…………………………………………………………………24

9. ZAKLJUČAK…………………………………………………………………………….25

10. ZAHVALA……………………………………………………………………………….26

11. LITERATURA…………………………………………………………………………...27

12. ŽIVOTOPIS……………………………………………………………………………..29

1. SAŽETAK

Aberacije autosoma, Tanja Režić

Većina kromosomskih abnormalnosti pogađa autosome. Ti poremećaji mogu biti

poremećaji u strukturi kromosoma ili u njihovom broju. Uzrok aberacija autosoma ostaje

još uvijek nepoznat, ali uvjerljiv čimbenik u etiologiji je starija dob majke. Klinička slika

autosomnih abnormalnosti je u većini slučajeva dosta teška, zahvaćeni su brojni vitalni

sustavi uključujući i poremećaj mentalnog razvoja. Anomalije i poremećaji koji upućuju

na mogućnost postojanja kromosomske aberacije su zastoj u rastu i razvoju, dismorfije

lica, malformacije unutarnjih organa (srca, bubrega, probavnog trakta), malformacije

spolnih organa, poremećaji spolnog razvoja i mentalna retardacija. Abnormalnosti

autosoma čine velik udio u spontanim pobačajima, uzrok su invalidnosti i smrti u djece.

Najpoznatiji i najčešći autosomni klinički sindrom je trisomija 21, odnosno Downov

sindrom. Metodama prenatalne dijagnoze i analizom kromosoma postalo je moguće

postaviti dijagnozu određene nasljedne bolesti ili anomalije i prije rođenja djeteta.

Postupci prenatalne dijagnoze se danas naširoko primjenjuju, dosta su pouzdani i nose

mali rizik za majku i plod. Mnogi parovi s povećanim rizikom za dobivanje djeteta s

genetskom bolesti ili anomalijom se odlučuju za prenatalno testiranje, iako postoji

mogućnost da ono dovede do prekida trudnoće.

Ključne riječi: aberacije autosoma, klinički sindrom, prenatalna dijagnoza

2. SUMMARY

Autosomal aberrations, Tanja Režić

The majority of human chromosomal abnormalities occur in the autosomes. These

abnormalities can be structural or numerical. The cause of autosomal aberrations still

remains unknown, but one important factor in their etiology is maternal age. Clinical

features in autosomal abnormalities are usually very serious, many vital organs are

affected, including disorders in mental development. Anomalies and disorders

characteristic of chromosomal aberrations are growth and development stagnation,

facial dysmorphism, organ malformations (heart, kidney, gastrointestinal malformations),

sex organs' malformations, disorders of sexual development and mental retardation.

Autosomal abnormalities are responsible for the majority of spontaneous miscarriages,

and they cause disability and death in children. The most known and common

autosomal clinical syndrome is trisomy 21 or Down syndrome. Prenatal diagnosis and

chromosomal analysis have enabled discovering genetic disease or abnormality even

before the child is born. Today, methods of prenatal diagnosis are widely used; they are

very reliable and carry a small risk of hurting the mother or the child. Many couples that

carry a great risk of having a baby with genetic disease or other malformations take

prenatal testing, although there is a possibility that it will lead to the termination of the

pregnancy.

Key words: autosomal aberrations, clinical syndrome, prenatal diagnosis

1

3. UVOD

Razvoj pouzdane tehnike analize kromosoma doveo je do saznanja da su brojna

prethodno opisana stanja kojima se nije znao uzrok, ustvari rezultat strukturnih ili

numeričkih abnormalnosti kromosoma. Abnormalnosti mogu zahvatiti spolne

kromosome ili autosome. Obično su autosomalne anomalije povezane s puno težim

kliničkim slikama koje zahvaćaju pretežno vitalne organske sustave, uključujući i

poremećaj mentalnog razvoja. Poremećaji spolnih kromosoma pored blažih općih

poremećaja očituju se prvenstveno poremećajima spolnog razvoja. Kromosomske

abnormalnosti su neizlječive, međutim većina ih može biti otkrivena prenatalnim

testiranjem. Donedavno,to nije bilo moguće i parovi s visokim rizikom od dobivanja

djeteta s genetskim poremećajem morali su birati između riskiranja ili razmatranja drugih

reproduktivnih opcija poput sterilizacije, posvajanja, umjetne inseminacije. Razvitkom

prenatalne dijagnoze to se promijenilo. Iako je dosta teško za parove odlučiti se za

prenatalno testiranje, zbog mogućnosti da će ono voditi do prekida trudnoće, prenatalna

dijagnoza je metoda koja se danas široko primjenjuje i koju odabiru mnogi parovi koji

nose povećan rizik za dobivanje djeteta s ozbiljnim nasljednim poremećajem. Patološki

nalaz dobiven prenatalnom dijagnoszom nije indikacija za prekid trudnoće i sloboda

izbora ostaje neotuđivo pravo parova koji traže savjet. Do danas je otkriveno barem

20000 kromosomskih anomalija. Promatrajući na individualnoj razini, većina njih je jako

rijetka, ali zajedno kromosomske aberacije uvelike pridonose ljudskom morbiditetu i

mortalitetu. Zaslužne su za većinu spontanih pobačaja, u velikom postotku pridonose

invalidnosti u djetinjstvu i značajno pridonose malignitetu kako u dječjoj, tako i u odrasloj

dobi.

2

4. KROMOSOMI

Kromosomi su nositelji genetske informacije. Ta tjelešca su odgovorna za

razmnožavanje, za održavanje vrsta. Pojednostavljeno, oni nisu ništa drugo nego zbijeni

nizovi gena. Građeni su od superzbijene DNA i proteina. Svaki kromosom je sastavljen

od dvije sestrinske kromatide koje su povezane centromerom. Te centromere dijele

kromosome na kratke (p) i duge krakove (q). Gledajući položaj centromere razlikujemo

metacentrične kromosome, kad je centromera u sredini kromosoma; akrocentrične, kod

kojih je centromera na kraju kromosoma i submetacentrične kad je centromera između

sredine i kraja kromosoma. Na krajevima kromosoma nalaze se telomere. Normalan broj

kromosoma kod čovjeka je 46, 44 autosoma i dva spolna kromosoma, XX kod žena i XY

kod muškaraca. Kromosomske anomalije su pojedinačno možda rijetke, ali zajedno čine

veliki dio morbiditeta i mortaliteta. Uzrok su velikog broja spontanih pobačaja i

invaliditeta djece. Razlikujemo dva tipa kromosomskih anomalija. To su odstupanja

broja kromosoma od normalnog tj. numeričke anomalije i poremećaj strukture

kromosoma ili strukturne anomalije.

4.1. NUMERIČKE ANOMALIJE KROMOSOMA

Numeričke anomalije kromosoma uključuju aneuploidije i poliploidije. Normalan broj

kromosoma označava se kao euploidija. Višak ili manjak jednog ili više kromosoma

označavamo kao aneuploidija, koja onda može biti trisomija ukoliko imamo jedan

kromosom viška, odnosno monosomija ako se radi o kromosomu manjka. Poliploidija je

pojava trostrukog, četverostrukog ili višestrukog haplodinog broja kromosoma u

stanicama (npr. 69 kromosoma – triploidija, 92 kromosoma - tetraploidija). Uzrok

numeričkim anomalijama kromosoma je u nerazdvajanju (non-disjunction) homolognog

kromosomskog para u mejozi tijekom gametogeneze pri čemu jedna gameta dobiva oba

homologna kromosoma, a druga niti jedan. Ukoliko dođe do oplodnje takve abnormalne

gamete koja nosi dva homologna kromosoma s normalnom gametom nastaje zigota s

trisomijom. Ako se radi o npr. autosomu 21, nastaje plod s trisomijom 21, Downovim

3

sindromom. Ostale češće trisomije autosoma su Edwardsov (trisomija 18) i Patauov

sindrom (trisomija 13).

Oplodnjom abnormalne gamete bez ijednog kromosoma s normalnom gametom nastaje

zigota s monosomijom za taj kromosom. Monosomije autosoma u pravilu nisu

kompatibilne sa životom, plod odumire i biva spontano pobačen. Ako je riječ o spolnom

kromosomu, nastaje kariotip 45X, a fenotip takva djeteta odgovara Turnerovom

sindromu.

Poliplodije su u pravilu nespojive sa životom, opisano je samo nekoliko živorođene djece

sa triploidijom i sva su umrla ubrzo nakon rođenja. Triploidija može nastati zbog

neuspjele mejotske diobe oocite ili spermija, što dovodi do nepropadanja polarnog tijela

odnosno do pojave diploidnog spermija. Međutim, može nastati i oplodnjom jajne

stanice dvama spermijima tzv. dispermija. Kad triploidija nastane na taj način, placenta

obično nabubri i hidatiformno se mijenja. Nasuprot tome, kad se radi o višku majčinih

kromosoma placenta je manja nego normalno. Triploidija u pravilu rezultira ranim

spontanim pobačajem, a ranije navedena razlika među triploidijama maternalnog

odnosno paternalnog podrijetla nam na neki način daje važan dokaz učinka ‘od jednog

roditelja’ (‘parent of origin’).

4.2. STRUKTURNE ANOMALIJE KROMOSOMA

Strukturne anomalije nastaju zbog lomova kromosoma, pri čemu se stvori novi

kromosom drugačije konfiguracije. One mogu biti balansirane ili nebalansirane, što nam

je važno s kliničkog stajališta. Naime, u balansiranim strukturnim anomalijama

kromosoma ukupna kromosomska masa je nepromijenjena, a samim time i genetski

materijal, pa fenotip takvog nosioca ne odstupa od normale, osim kod jako rijetkih

slučajeva u kojima lomna točka kromosoma pogodi važan funkcionalni gen. Međutim,

nosioci balansiranih anomalija imaju često rizik od dobivanja potomaka s

nebalansiranom anomalijom.

4

S druge strane, kod nebalansiranih anomalija, ukupna masa kromosoma je

promijenjena i klinička slika je obično jako ozbiljna.

Glavne i klinički najvažnije strukturne anomalije su translokacije, delecije, insercije,

inverzije, prstenasti kromosom, izokromosom.

Translokacija se odnosi na prijenos genetskog materijala s jednog kromosoma na drugi.

Recipročna translokacija nastaje kad dođe do lomova dvaju nehomolognih kromosoma i

dio jednog prelomljenog kromosoma se prenese na ostatak drugog prelomljenog

kromosoma i obrnuto. Robertsonova translokacija je poseban tip recipročne

translokacije, a nastaje spajanjem dugih krakova akrocentričnih kromosoma, pa nastaje

novi kromosom anomalne strukture, a kratki krakovi se izgube tijekom diobe stanica.

Recipročna translokacija uključuje lom najmanje dva kromosoma i razmjenu njihovih

fragmenata. Obično broj kromosoma ostaje 46. Ako su izmijenjeni fragmenti približno

jednake veličine, recipročna translokacija se može identificirati FISH-om ili

kromosomskim pruganjem. Recipročne translokacije se, općenito, ponavljaju unutar

pojedine obitelji. Posebno je česta balansirana recipročna translokacija dugih krakova

kromosoma 11 i 22. Incidencija recipročnih translokacija u općoj populaciji je otprilike 1

na 500.

Robertsonove translokacije su rezultat lomova akrocentričih kromosoma (kromosom 13,

14, 15, 21 i 22) i fuzije njihovih dugih krakova. Ovo se još naziva i akrocentična fuzija.

Kratki krakovi kromosoma se gube, ali to nema važnog fenotipskog učinka, jer ti kratki

krakovi sadrže gene za ribosomsku RNA, za koju postoje kopije gena na drugim

akrocentričnim kromosomima, dakle ne dolazi do gubitka nasljednog materijala. Ukupan

broj kromosoma je smanjen na 45, ali budući da nema manjka ni viška genetskog

materijala radi se o funkcionalno balansiranoj anomaliji. Incidencija Robertsonove

translokacije u općoj populaciji je otprilike 1 na 1000,a najčešće nalazimo na fuziju dugih

krakova kromosoma 13 i 14.

Delecije označavaju gubitak dijela određenog kromosoma i rezultiraju monosomijom za

taj dio kromosoma. Jako velike delecije su nekompatibilne sa životom, odnosno smatra

5

se da bilo koja delecija s gubitkom više od 2 posto haploidnog genoma ima letalan

ishod. Delecije su danas prepoznate na dvije razine – velike i submikroskopske

kromosomske delecije. Velika kromosomska delecija se može vidjeti mikroskopom.

Opisano je nekoliko delecijskih sindroma kao što su Wolf-Hirschhorn (delecija kratkog

kraka kromosoma 4) i cru du chat (delecija kratkog kraka kromosoma 5).

Submikroskopske delecije se mogu identificirati FISH-om. Npr., dokazano je da Prader-

Willi i Angelmanov sindrom mogu biti uzrokovani mikrodelecijama.

Insercija je umetanje dijela jednog kromosoma u drugi kromosom. Ako je se umetnuti

dio pomaknuo iz jednog u drugi kromosom onda je kariotip balansiran, a ako se dio koji

je trebao biti metnut izgubio riječ je o nebalansiranoj anomaliji. Nosioci balansirane

delecije-insercije imaju 50-postotni rizik dobivanja nebalansiranih gameta.

Inverzija nastaje kad na jednom kromosomu nastanu dva loma i tako nastali segmenti

zamijene položaj. Razlikujemo paracentričnu inverziju kad su lomovi na istoj strani

centomere i pericentričnu inverziju kad su na suprotnim stranama centromere. Inverzije

su balansirane anomalije i rijetko uzrokuju probleme kod nosioca osim kad je zahvaćen

važan funkcionalni gen. Pericentrična inverzija kromosoma 9 se pojavljuje kao

uobičajena strukturna varijanta polimorfizma, zvana još i heteromorfizam, i nema

nikakve funkcionalne važnosti. Ostale inverzije, iako ne uzrokuju nikakve probleme kod

balansiranih nosioca, mogu dovesti do ozbiljnih kromosomskih nebalansiranih anomalija

u potomaka sa značajnim kliničkim posljedicama.

Prstenasti kromosom nastaje kad dođe do lomova na svakom kraku kromosoma

ostavljajući dva 'ljepljiva' kraja koja se potom spoje u prsten. Distalni kromosomski

fragmenti se izgube tako da, ako ova anomalija zahvati autosomni kromosom,

posljedice su ozbiljne. Prstenasti kromosom je obično nestabilan u mitozi, pa ga često

nalazimo samo u dijelu stanica. Druge stanice su onda obično monosomne jer se

prstenasti kromosom izgubi.

Izokromosom nastaje kad se centromera, umjesto uzdužno, podijeli poprečno što dovodi

do gubitka jednog kraka i duplikacije drugog. Izokromosom najčešće nastaje od dugih

6

krakova kromosoma X i ta se anomalija nalazi u otprilike 15 posto slučajeva s

Turnerovim sndromom.

4.3. MOZAICIZAM I KIMERIZAM (MIKSOPLOIDIJA)

Mozaicizam se može definirati kao prisutnost dviju ili više staničnih loza u jednoj jedinci

ili vrsti tkiva, koje se razlikuju svojim genetskim sastavom, ali koje potječu iz iste zigote

tj. imaju isto genetičko podrijetlo. Do mozaicizma obično dolazi zbog nerazdvajanja

nakon oplodnje u jednoj od postzigotičnih mitoza. Ako se, na primjer, dvije kromatide

kromosoma 21 ne razdvoje u drugoj mitotičkoj diobi nastat će zigota sa 4 stanice od

kojih će dvije stanice imati 46 kromosoma, jedna 45 i jedna 47 kromosoma. Stanica od

45 kromosoma vjerojatno neće preživjeti, pa će embrij imati 33 posto stanica sa

trisomijom 21. Mozaicizam čini 1 do 2 posto svih slučajeva Downovog sindroma.

Kimerizam je prisutnost dvije ili više različitih staničnih loza kod pojedinca, ali koje su

nastale od različitih zigota, tj. nemaju zajedničko genetsko podrijetlo. Razlikujemo

dispermične i krvne kimere. Dispermične kimere nastaju kad dva različita spermija

oplode dvije različite jajne stanice i tako nastale zigote se spoje i formiraju jedan embrij.

Ako su te dvije zigote različitog spola, može se razviti jedinka s pravim

hermafroditizmom. Krvni kimerizam nastaje zbog razmjene stanica preko placente, kod

dvojajčanih blizanaca. Na primjer jedan blizanac ima kariotip XY i 90 posto eritrocita

krvne grupa A, a drugi kariotip XX i 90 posto eritrocita krvne grupe B. Pokazalo se da

kad se rode dvojajčani blizanci, žensko dijete može imati dvosmisleno spolovilo.

(Turnpenny i Ellard, 2007)

7

5. ETIOLOGIJA KROMOSOMSKIH ANOMALIJA

Uzroci nastanka kromosomskih anomalija, nerazdvajanja ili lomova kromosoma u

pojedinačnim kliničkim slučajevima ostaju nepoznati. Brojna istraživanja su povezala

nerazdvajanja u mejozi sa starijom dobi majke. Majke iznad 35 godina života imaju u

odnosu na prosjek populacije nekoliko puta veću šansu da dobiju dijete s Downovim

sindromom ili s nekom drugom kromosomskom anomalijom. Dakle postavlja se pitanje:

što uzrokuje nerazdvajanje kromosoma u mejozi kod starijih žena? Predloženo je

nekoliko teorija. Jedna od njih je 'production line' hipoteza (Henderson, 1968). Ova

teorija pretpostavlja da oocite u adultnom životu sazrijevaju onim redoslijedom kojim su

korespondirajuće oogonije ulazile u mejozu tijekom fetalnog života. Oogonije koje ulaze

kasnije u mejozu bi prema tome mogle biti defektnije i podložnije nerazdvajanju. Drugi

primjer je 'limited oocyte pool' model (Warburton, 1989). U antralnoj fazi svakog

menstrualnog ciklusa prisutni su mnogobrojni folikuli u različitim stadijima razvoja.

Stimuliran visokim koncentracijama FSH samo jedan od tih folikula, i to onaj koji je u

najoptimalnijem stadiju, će dovršiti mejozu i postići ovulaciju. Broj folikula u antralnoj fazi

se smanjuje kako raste dob žene, tako da kad je broj folikula nizak, veća je vjerojatnost

da će ovulirati ona oocita koja nije u najoptimalnijem stadiju razvoja. Ako su takve

'manje vrijedne' oocite podložnije mejotskom nerazdvajanju, onda to znači da je veća

vjerojatnost pojave aneuploidija kod starijih žena. (Gersen, 2005)

8

6. KLINIČKI SINDROMI NUMERIČKIH AUTOSOMNIH KROMOSOMSKIH

ABERACIJA

6.1. TRISOMIJA 21 (DOWNOV SINDROM)

Downov sindrom ili trisomija 21 je najčešća autosomalna trisomija s incidencijom između

1 na 650 i 1 na 800 u živorođenih. Većina začeća s trisomijom 21 ne preživi do poroda.

Od toga dvije trećine začetih bude pobačeno tijekom prvog trimestra, a preostala trećina

umre u maternici prije poroda. Stopa preživljenja živorođenih je visoka, i njih 85 posto

poživi duže od 50 godina. Glavni uzrok ranog mortaliteta su srčane greške, a dodatni

uzroci su ostale kongenitalne malformacije, respiratorne infekcije i povećan rizik za

leukemije.(Kingston, 2002)

Povećan rizik za Downov sindrom se može prenatalno identificirati biokemijskim

screening testovima ili abnormalnim ultrazvučnim nalazima. Pokazatelji povećanog

rizika za Downov sindrom su zadebljani nuhalni nabor, strukturalne mane na srcu i

atrezija duodenuma. Manje specifični pokazatelji su ciste koroidalnog pleksusa, kratak

femur i humerus i ehogeno crijevo. U kombinaciji s ostalim rizičnim faktorima, njihova

prisutnost ukazuje na potrebu izvođenja prenatalnih kromosomskih testova. (Kingston,

2002)

Većina slučajeva Downovog sindroma (90%) se događa zbog nerazdvajanja

kromosoma tijekom prve mejoze u oogenezi. Manji broj slučajeva je rezultat

nerazdvajanja u mejozi II tijekom oogeneze, spermatogeneze ili tijekom rane mitoze

zigote. Iako se pojavljuje u bilo kojoj dobi, rizik dobivanja djeteta s Downovom

sindromom raste s dobi majke. Rizik ponavljanja bilo koje druge kromosomske

abnormalnosti nakon rođenja djeteta s trisomijom 21 je veći za 1% u odnosu na

populaciju s dobno povezanim rizikom. Rizik ponavljanja je vjerojatno 0,5% za trisomiju

21 i 0,5% za ostale kromosomske abnormalnosti. Ovo povećanje rizika je značajnije za

mlađe žene. U žena starijih od 35 godina povećanje rizika u odnosu na populaciju s

dobno povezanim rizikom je manje očito. Populacijske tablice rizika za Downov sindrom

i za ostale trisomije su dobivene iz incidencije živorođenih i detekcije amniocentezom.

Zbog prirodnog gubitka zahvaćenih trudnoća, rizik kod živorođenih je manji nego rizik

9

otkriven amniocentezom. Većina muškaraca s Downovim sindromom je sterilna, žene s

trisomijom 21 koje zatrudne imaju jako visok rizik (30-50%) dobivanja djeteta s

Downovim sindromom. (Kingston, 2002)

Slika 1 prikazuje kariotip muškog djeteta s Downovim sindromom.

Slika 1. Kariotip djeteta s trisomijom 21 (Gersen, 2005)

Tablica 1 prikazuje ovisnost majčine dobi i incidencije Downova sindroma.

10

TABLICA 1. Incidencija Downova sindroma u ovisnosti o dobi majke (Cuckle i suradnici,

1987)

Dob majke pri porodu (godine) Incidencija Downovog sindroma

20 1 na 1500

25 1 na1350

30 1 na 900

35 1 na 400

36 1 na 300

37 1 na 250

38 1 na 200

39 1 na 150

40 1 na 100

41 1 na 85

42 1 na 65

43 1 na 50

44 1 na 40

45 1 na 30

Translokacije su zaslužne za 5% slučajeva trisomije 21. Najčešće se radi o translokaciji

kromosoma 21 na kromosom 14 ili kromosom 22. U manje od polovice slučajeva jedan

od roditelja ima balansiranu verziju iste translokacije. Rizik za Downov sindrom u

potomka je 10% kad je nositelj balansirane translokacije majka, a 2,5% kad je nositelj

11

otac. Ako nijedan od roditelja nema balansiranu translokaciju, kromosomska

abnormalnost u djeteta je novi, spontani događaj i rizik ponavljanja u druge djece je

malen (manji od 1%). Ponavljanje zbog roditeljskog gonadalnog mozaicizma ne može

biti potpuno isključeno. (Kingston, 2002)

Ponekad je trisomija 21 rezultat translokacije 21;21. Neki od ovih slučajeva se događaju

zbog stvaranja izokromosoma nakon fuzije sestrinskih kromatida. U slučaju prave 21;21

Robertsonove translokacije, roditelj koji nosi balansiranu translokaciju, ne može imati

normalno dijete. (Kingston, 2002)

Novorođenče s Downovim sindromom obično ima tešku hipotoniju mišića i oslabljene

reflekse. Zglobovi su hiperfleksibilni. Glava je smanjenog opsega, zatiljak je plosnat.

Fontanele su veće i zatvaraju se kasnije nego kod djece koja se normalno razvijaju.

Novorođenčad s trisomijom 21 često ima višak kože straga na vratu. Kako dijete raste

vrat je često širi i kraći nego normalno. Oblik lica je okrugao kod novorođenčeta i tijekom

dojenačkog doba. Kako dijete raste njegovo lice poprima više ovalan oblik. Zbog

smanjenog razvoja sredina lica izgleda plosnato. Nos je malen, i nosni greben izgleda

spljošteno. Nosnice su obično malene, a nosni putevi uski pa time i podložniji kongestiji.

Obrazi su okrugli, usta mala i kutevi usana mogu biti spušteni prema dolje. Hipotonija

mišića i mala usna šupljina mogu uzrokovati protruziju jezika. Zubi, koji se razvijaju

kasnije i neuobičajenim redoslijedom, mogu biti mali i neobična oblika. (Evans-Martin,

2009)

Palpebralne fisure su manje nego normalno i zakošene prema gore, uz obod šarenice

se nalaze karakteristične bijele Brushfieldove pjege, a na medijalnom očnom kutu se

nalazi kožni nabor, epikantus. Uši su malene i mogu biti položene niže nego obično.

Gornji dio uha može biti zavrnut, a zvukovod malen i time lakše opstruiran što može

uzrokovati probleme sa sluhom ako se ne liječi. (Evans-Martin, 2009)

Pojedinci s Downovim sindromom obično su niži od ostatka populacije. Šake su im

kratke i široke,a prsti kraći nego normalno. Peti prst može biti uklinjen prema unutra i

imati jednu brazdu umjesto dvije. Otprilike polovica individualaca s trisomijom 21 ima

jednu duboku palmarnu brazdu umjesto uobičajene dvije. Stopala su široka i kratka,

12

često sa povećanim razmakom između palca i drugog prsta. Ako je povećan razmak

prisutan, plantarna brazda se pruža od njega duž stopala. (Evans-Martin, 2009)

Medicinski napredak posljednjih pedesetak godina je doveo do dramatičnog produženja

života osoba sa Downovim sindromom. Približno polovica djece rođene s trisomijom 21

tijekom ranih šezdesetih godina su preživjeli samo 5 godina. Bronhopneumonija i srčane

mane su bili najčešći uzroci smrti. Danas otprilike 80% djece preživi 10 godina, a 50%

živi duže od 50 godina. (Evans-Martin, 2009)

Četrdeset do pedeset posto djece s Downovim sindromom ima neku srčanu manu i to

najčešće zajednički atrioventrikularni kanal, ventrikularni septalni defekt i perzistentni

duktus arteriosus. (Turnpenny i Ellard, 2007) Atlanta Down Syndrome Project je pratio

227 dojenčadi s Downovim sindromom tijekom perioda od 6,5 godina. 44% djece je

imalo neku srčanu grešku. Od njih, 45% je imalo zajednički atrioventrikularni kanal, a

35% ventrikularni septalni defekt. Ostale greške su bile prisutne u manjem postotku ili u

kombinaciji s navedenim greškama. Budući da je oko 65% zajedničkih

atrioventrikularnih kanala nađeno u osoba s Downovim sindromom, pretpostavilo se da

višak gena na ekstra kromosomu 21 uzrokuje ovu srčanu grešku tijekom razvoja. J.R.

Korenberg i suradnici su identificirali regiju na kromosomu 21 povezanu s kongenitalnim

srčanim defektima. (Korenberg i suradnici, 1992) G.M. Barlow i suradnici su suzili tu

regiju i otkrili da je gen zaslužan za srčane greške DSCAM gen koji kodira za

transmembranske CAM proteine koji su među ostalim važni u formiranju organa tijekom

embrionalnog razvoja. (Barlow i suradnici, 2001) Zajednički atrioventrikularni kanal je

2000 puta učestaliji u djece s Downovim sindromom nego u ostaloj populaciji. Cheryl

Maslen je identificirala gen na kromosomu 3, CRELD1 gen, čija je mutacija značajna za

osjetljivost za pojavu AVSD-a. (Maslen i suradnici, 2006)

Djeca s Downovim sindromom imaju češće poteškoće s gastrointestinalnim sustavom

od normalne djece. Česti su stenoza i atrezija jednjaka i anusa, gastroezofagealna

refluksna bolest, celijakija (5-12% djece), Hirschsprungova bolest (2% djece s

Downovim sindromom). Pojedinci s trisomijom 21 imaju 12 puta češće respiratorne

13

infekcije od ostale populacije. Smrtnost od respiratornih infekcija je također veća nego

kod ostatka populacije.

Strabizam se javlja u nešto manje od polovine djece s Downovim sindromom, miopija ili

kratkovidnost u 30%, a dalekovidnost u 70% djece. Ostali česti problemi s vidom su

katarakta (50%), nistagmus (22%), astigmatizam (25%) i blefaritis (46%).

Hipotireoza se javlja u 20 do 50% djece s Downovim sindromom, a hipertireoza u 2,5%.

Tiroidna protutijela su prisutna u 29 do 40% slučajeva. Obično se ne vide prije osme

godine, a kasnije se njihov broj povećava. Simptomi hipotireoze mogu biti prisutni i kad

su laboratorijski nalazi normalni. To je posebno bitno kod djece s Downovim sindromom

jer hipotireoza i Downov sindrom dijele neke iste simptome. Kod dojenčadi ti simptomi

su otečen jezik, napuhnuto lice, hipotonija, uvećane fontanele, pupčana hernija, hladni

ekstremiteti, letargija, mentalna retardacija, usporen rast, stanjena kosa, niska tjelesna

temperatura, slab apetit, promukao plač i trajna konstipacija. Nakon što primjete ove

simptome kod djeteta s Downovim sindromom, unatoč normalnim laboratorijskim

nalazima, roditelji primjete poboljšanje nakon primjene tiroidnog hormona. Vjeruje se da

brojni problemi u razvoju, kao i ostali zdravstveni problemi kod djece s Downovim

sindromom mogu biti povezani s hipotireozom. Zato se preporuča testiranje razina TSH i

hormona štitnjače po rođenju, zatim kad je dijete staro 6 mjeseci, godinu dana i kasnije

jednom godišnje tijekom odrasle dobi. Ako se primjete simptomi hipotireoze testiranje

treba biti učestalije. (Evans-Martin, 2009)

Leukemija pogađa pojedince s Downovim sindromom 10 do 30 puta češće nego ostalu

populaciju. Oko 10% dojenčadi dobije prolaznu leukemiju koja prođe kroz tri mjeseca,

međutim 20 do 30% dojenčadi s prolaznom leukemijom razvije akutnu leukemiju. Zdrava

dojenčad obično nema ovu prolaznu leukemiju. Povećan rizik za leukemiju je u

kontrastu s rizikom za ostale maligne bolesti u pacijenata s trisomijom 21. Naime,

incidencija većine solidnih tumora u osoba s Downovim sindromom je manja nego u

ostaloj populaciji. Osobe sa trisomijom 21 su osjetljivije na kemoterapeutike, posebno na

metotreksat. To je zato što su njihovi leukociti podložniji mutagenima i slabije popravljaju

oštećenu DNA. (Evans-Martin, 2009)

14

Abnormalnosti u stanicama imunološkog sustava, smanjena razina protutijela i

proizvodnja citokina je povezana s trisomijom 21. Neke od ovih abnormalnosti su

uzrokovane prevelikom ekspresijom gena za superoksid dizmutazu, koji se nalazi na 21.

kromosomu. Superoksid dizmutaza neutralizira radikale superoksida, a jedan od

proizvoda neutralizacije je vodikov peroksid, koji u prevelikim količinama uništava

stanične strukture. Kofaktor superoksid dizmutaze, cink, je kod osoba s Downovim

sindromom niži nego normalno. Otkriveno je da nadoknada cinka suprimira superoksid

dizmutazu u žena koje nemaju Downov sindrom. Održavanje optimalne razine cinka

može biti važno u zaustavljanju prevelike proizvodnje superoksid dizmutaze i vodikovog

peroksida zbog prevelike ekspresije SOD1 gena.

Brojne poteškoće muskuloskeletnog sustava pogađaju djecu s Downovim sindromom.

To su najčešće hipotonija i hiperfleksibilnost zglobova. Hiperfleksibilnost zglobova

zahvaća 44% djece od 6 do 10 godina, a hipotonija je jedan od dijagnostičkih znakova

sindroma u novorođenčadi. Nestabinost atlanto-aksijalnog zgloba se pojavljuje u 10 do

20% djece što može dovesti i do subluksacije u tom zglobu. Ostali problemi

muskuloskeletnog sustava koji češće pogađaju djecu s Downovim sindromom su

skolioza, pes planus, patelarna nestabilnost i umbilikalna hernija. (Evans-Martin, 2009)

Raspon inteligencije u pogođene djece se kreće od 25 do 75. Prosječni IQ mlade

odrasle osobe s Downovim sindromom je oko 40-45. Socijalne vještine su relativno

dobro razvijene i većina djece je vesela i jako privržena. (Turnpenny i Ellard, 2007)

Studije su pokazale da je razvoj neurona u fetusa s Downovim sindromom normalan, ali

dendritičko stablo ne dobiva na kompleksnosti kako se dijete razvija. Razvoj mozga,

uključujući mijelinizaciju se čini normalan kod novorođenčadi s Downovim sindromom,

nalaze se relativno malene razlike. Međutim, te razlike se povećavaju već nakon drugog

mjeseca, posebno zahvaćajući mali mozak i hipokampus. Joseph. D. Pinter i suradnici

su upotrijebili snimanje magnetskom rezonancom da bi proučili volumen mozga u

ispitanika s Downovim sindromom. Ispitivana skupina se sastojala od šesnaestero djece

sa sindromom u dobi od 5 do 23 godine. Usporedili su ih sa zdravom kontrolnom

skupinom od 15 ispitanika i ujednačili prema dobi i spolu. Usporedbom sa kontrolnom

skupinom pokazalo se da osobe s Downovim sindromom imaju 18% manji volumen

15

mozga. Moguće je da je ova razlika uzrokovana općenito razlikom u građi jer su djeca s

Downovim sindromom manja od svojih vršnjaka. (Pinter, 2001) Nakon što su obrađeni

podaci dobiveni MRI-om pokazalo se da je mali mozak dispropocionalno malen u

usporedbi s ostatkom. Tome se može pripisati hipotonija muskulature, poteškoće s

govorom ali i smanjenje nekih kognitivnih funkcija kod osoba s trisomijom 21.

Subkortikalna siva tvar i siva tvar u parijetalnom režnju su bile veće nego kod kontrolne

skupine. Temporalni režanj je također bio veći, a nije bilo razlike u frontalnom i

okcipitalnom režnju. Mohammed Rachidi i njegovi suradnici smatraju da je prekomjerna

ekspresija gena C21orf5 odgovorna za anatomske promjene mozga u pacijenata s

trisomijom 21. Taj gen je eksprimiran u fetalnom cerebelumu, hipokampusu i cerebrumu

i moguće je da je zaslužan za kognitivne funkcije koje ovise o ovim mozgovnim

strukturama. (Rachidi, 2006)

Motorni razvoj djece s Downovim sindromom je nešto sporiji nego kod normalne djece.

Ona obično počinju sjediti sama između 8,5 i 11,7 mjeseci, puzati između 12,2 i 17,3

mjeseci, a hodati između 15 i 74 mjeseca. Što se tiče razvoja govora, oko 50% djece

pokazuje zaostatak u govoru s dobi od 24 mjeseca, a gotovo kod sve djece se uočava

deficit s navršenih 36 mjeseca. Brojni faktori pridonose smetnjama u razvoju govora:

problemi sa sluhom, smanjena auditorna memorija, hipotonija mišića uključenih u

produkciju govora, protruzija jezika, otečene glasnice, i razvojne razlike u facijalnim

mišićima. Naime, mišići koji se spajaju za gornju usnu su kod osoba s Downovim

sindromom međusobno spojeni za razliku od ostale populacije gdje su ti mišići

razdvojeni. Također, dodatni facijalni mišić koji ide od kuta usana do zatiljka je prisutan

u ljudi s Downovim sindromom. Djeca s trisomijom 21 svoje prve riječi kažu između 9

mjeseci i 7 godina, za razliku od djece koja se normalno razvijaju kod kojih se prvi govor

javlja između 6 i 14 mjeseci. Govor u odraslih varira između ograničenog do tečnog

govora. Djeca s Downovim sindromom bolje razumiju ono što čuju nego što verbalno

komuniciraju. Prosječna osoba može pohraniti 7 pojmova u kratkotrajno pamćenje.

Osobe s Downovim sindromom ne mogu spremiti toliko pojmova u svoje auditorno

pamćenje, ali mogu u vizualno. Također imaju problema s prostornim pamćenjem za

koje je zaslužan hipokampus koji, kako sam već prije spomenula, je manji u pacijenata s

16

trisomijom 21. Što se tiče dugotrajnog pamćenja osobe s Downovim sindromom imaju

problema sa deklarativnim, eksplicitnim pamćenjem, odnosno teško se prisjećaju

događaja ili informacija, za što je također zaslužan hipokampus. Međutim, nemaju

problema sa nedeklarativnim, implicitnim pamćenjem, odnosno učenjem vještina ili

pravila koje nije lako verbalizirati, za što su zaslužni bazalni gangliji. (Evans-Martin,

2009)

Epileptički napadaji se u djece sa trisomijom 21 pojavljuju 8 do 10 puta češće nego kod

ostale djece. R. J. Thiel je istaknuo određen broj nutritivnih deficijencija koje se

pojavljuju u osoba s Downovim sindromom i u osoba koje imaju epilepsiju. Nedostatak

vitamina je češći u ove dvije skupine nego u općoj populaciji, uključujući nedostatak

vitamina A, tiamina, vitamina B6, B12, C, D, E i folata. Studijama je pokazano da

vitamini E, B6 i B12 smanjuju broj napada u epilepsiji. (Thiel, 2004) Osim deficijencije

vitamina nađena je i deficijencija cinka, magnezija i selena u osoba s Downovim

sindromom koja također može biti triger za epileptički napadaj. (Evans-Martin, 2009)

većina odraslih sa sindromom razvije kasnije Alzheimerovu bolest vjerojatno zbog gena

koji kodira za prekusor proteina amiloida, a nalazi se na 21. kromosomu. Taj gen je

prisutan u nekim obiteljima s Alzheimerovom bolesti. (Turnpenny i Ellard, 2007)

6.2. TRISOMIJA 18 (EDWARDSOV SINDROM)

Trisomija 18 je druga najčešća autosomalna kromosomska aberacija. Incidencija joj je 1

na 6000-8000 živorođenih, 3 do 4 puta češće u djevojčica. (Gersen, 2005) Kao i kod

Downovog sindroma većinom nastaje zbog nerazdvajanja u mejozi i rizik se povećava s

dobi majke. Većina plodova s trisomijom 18 bude spontano pobačena nakon začeća i

samo 2,5% preživi do poroda. Mnogi slučajevi se danas mogu registrirati prenatalnim

ultrazvučnim testiranjem zbog kombinacije intrauterinog zaostatka u rastu,

oligohidramniona ili polihidramniona i velikih malformacija koje su indikacija za

amniocentezu. Oko trećina slučajeva otkrivenih u drugom trimestru preživi do poroda.

(Kingston, 2002) Klinička slika Edwardsovog sindroma uključuje zaostatak u rastu,

kraniofacijalni dismorfizam (izbočen zatiljak, smanjen bifrontalni promjer, kratke

17

palpebralne fisure, hipoplastična mandibula, nisko položene i malformirane uške, usko

nepce, mala usta), karakteristične fleksijske kontrakture prstiju (drugi prst preko trećeg,

peti preko četvrtog), kratki dorzoflektirani nožni palac, hipoplastične nokte, kratak

sternum, anomalije srca (najčešće ventrikularni septalni defekt, atrijski septalni defekt i

perzistentni duktus arteriosus), anomalije bubrega, mijelomeningokelu, omfalokelu,

atreziju jednjaka, hernije, malu zdjelicu, kriptorhizam, hirzutizam i defekte radijusa.

(Gersen, 2007) Nedavne studije su pokazale da je medijan preživljenja djece s

Edwardsovim sindromom 5 dana, a 35 – 45 % preživi prvi tjedan. (Root, 1994)

Devedeset posto pogođene djece umire prije dobi od 6 mjeseci, ali 5% preživi prvu

godinu života. Preživjela djeca imaju tešku mentalnu i fizičku retardaciju. Mozaici s

trisomijom 18 imaju blaži fenotip. Rizik za ponovno dobivanje djeteta s trisomijom 18 je

1% veći od rizika u dobno specifičnoj populaciji. Rizik je još veći u slučajevima koji su

uzrokovani translokacijama i u kojima je jedan od roditelja nosioc. (Kingston, 2002)

6.3. TRISOMIJA 13 (PATAUOV SINDROM)

Incidencija trisomije 13 je 1 na 15000 živorođene djece, češće kod djevojčica nego kod

dječaka. Rizik pojavljivanja raste s dobi majke Većina plodova biva spontano pobačena

rano tijekom trudnoće. Oko 75% slučajeva je uzrokovano nerazdvajanjem tijekom

mejoze, a ostatak translokacijama i to najčešće Robertsonovim translokacijama

kromosoma 13 na kromosom 14. Od ovih, polovica nastaje de novo, a polovica se

nasljeđuje od roditelja nositelja balansirane translokacije. Frekvencija 13;14

translokacije je u općoj populaciji oko 1 na 1000 i rizik za dobivanje djeteta s trisomijom

kad je jedan od roditelja nositelj je oko 1%. Rizik ponovnog dobivanja djeteta s

trisomijom je nizak ali težak za utvrditi. Prenatalnim ultrazvučnim pregledom se mogu

uočiti abnormalnosti koje vode do dijagnoze u 50% slučajeva. Većina živorođene djece

sa sindromom ubrzo nakon rođenja umire. Osamdeset posto umire unutar prvog

mjeseca, samo 3% preživi prvih 6 mjeseci. Klinička slika Patauovog sindroma uključuje

strukturalne abnormalnosti mozga, pogotovo mikrocefaliju i holoprozencefaliju, velike

fontanele, kapilarne hemangiome, abnormalnosti lica i oka, rascjep usne i nepca,

18

polidaktiliju, hernije, kriptorhizam, kongenitalne anomalije srca (najčešće ventrikularni

septalni defekt, atrijski septalni defekt i perzistentni duktus arteriosus), policistične

bubrege, omfalokelu i defekte skalpa. Mozaici imaju nešto slabiju kliničku sliku.

Preživjela djeca su teško mentalno i fizički retardirana, često s udruženom epilepsijom,

sljepoćom i gluhoćom. (Kingston, 2002)

19

7. KLINIČKI SINDROMI STRUKTURNIH AUTOSOMNIH KROMOSOMSKIH

ABERACIJA

7.1. CRI DU CHAT SINDROM

Cri du chat sindrom nastaje zbog terminalne delecije kratkog kraka kromosoma 5 (5p).

Incidencija je otprilike 1 na 50000 rođenih. Prevalencija među mentalno retardiranim

osobama je 1,5 na 1000. U 80% slučajeva riječ je o de novo deleciji, najčešće očevog

kromosoma, a ostali uzroci su nasljedni poremećaji, mozaicizam, prstenasti kromosomi.

(Chen, 2006) Cri du chat sindrom je tako dobio ime zbog malformiranog larinksa kod

djece sa sindromom zbog kojeg imaju tipičan plač koji zvuči poput mačke.

Karakteristična klinička slika uključuje tešku mentalnu retardaciju, zastoj u rastu,

mikrocefaliju, hipertelorizam, epikantus, palprebralne fisure usmjerene prema dolje i

nisko položene uške. Trideset posto pacijenata ima anomalije srca. Iako je većina

slučajeva sporadična, 10-15% slučajeva je rezultat balansirane translokacije kod

roditelja i kod njih je povećan rizik ponavljanja, za razliku od de novo delecija gdje je

rizik manji od 1% (Evans, 2006)

7.2. WOLF-HIRSCHHORNOV SINDROM

Ovaj sindrom nastaje zbog terminalne delecije kratkog kraka kromosoma 4 (4p).

Incidencija je otprilike 1 na 50000 rođenih. Karakteristična klinička slika uključuje

mentalnu retardaciju, zastoj u rastu, mikrocefaliju, anomalije lica, hipertelorizam,

epikantus, rub usana okrenut prema dolje, širok korijen nosa, rascjep usne i/ili nepca,

kriptorhizam, hipospadiju. (Gersen, 2007)

20

8. PRENATALNA DIJAGNOSTIKA

Prenatalna dijagnostika je važna u otkrivanju i sprječavanju genetskih bolesti. Napredak

tehnologije posljednjih dvadesetak godina je omogućio postavljanje dijagnoze određene

genetske bolesti ili otkrivanje malformacija u još nerođenog djeteta s dovoljnom

sigurnošću, ali i s određenim rizikom za majku i plod. Indikacije za prenatalnu

dijagnostiku su: velik genetski rizik za dobivanje djeteta s određenom bolesti, jako teški

poremećaji, ne postojanje liječenja za određenu bolest, pouzdan i dostupan prenatalni

test i test koji je prihvatljiv za roditelje. Metode koje koristimo u prenatalnoj dijagnostici

možemo podijeliti na neinvazivne i invazivne.

8.1. NEINVAZIVNE METODE

Neinvazivne metode su one koje ne diraju plod, plodove ovojnice ni uterus. To su

ultrazvučni pregled, (rjeđe rentgenski pregled i slikanje magnetnom rezonancom) i

biokemijske pretrage majčine krvi.

8.1.1. Pretrage majčine krvi

Procjena koncentracije alfa-fetoproteina (AFP) u majčinom serumu u drugom trimestru

trudnoće je vrijedna u screeningu defekata neuralne cijevi. Alfa-fetoprotein je tvar koja iz

cerebrospinalnog likvora fetusa s rascjepom neuralne cijevi, ali i s nekim drugim

malformacijama prelazi u amnijsku tekućinu, i potom u majčin krvotok. Uzroci povećanoj

koncentraciji AFP-a u majčinom serumu mogu biti: prijeteći pobačaj, višeplodna

trudnoća, fetalna abnormalnost (anencefalija, otvorena spina bifida, defekti trbušne

stijenke, Turnerov sindrom, atrezija crijeva), placentalni hemangiom, podcijenjena

gestacijska dob. Povećana koncentracija AFP-a je indikacija za amniocentezu ili

ultrazvučni pregled.

Osim navedenog, otkriveni su dodatni biljezi u majčinu serumu koji mogu biti korisni u

otkrivanju Downova sindroma. To je takozvani triple test u kojem se mjere koncentracije

nekonjugiranog estriola (uE3), korionskog gonadotropina (hCG) i alfa-fetoproteina.

21

Triple test nije dijagnostički test za Downov sindrom jer rezultati testa mogu biti normalni

u trudnoćama koje su pogođene sindromom.

Izolacija cirkulirajućih fetalnih stanica, kao i eritrocita s jezgrom i trofoblasta iz majčine

krvi daju obećavajuće rezultate. To bi mogao biti neinvazivan način za dobivanje fetalnih

stanica radi izvođenja velikog broja dijagnostičkih postupaka za otkrivanje

kromosomskih anomalija. (Kingston, 2002)

8.1.2. Ultrazvuk

Ultrazvuk se danas široko primjenjuje u nadzoru normalne i patološke trudnoće i

preporučuje se da svaka trudnica bude barem dva puta pregledana tijekom trudnoće

(prvi put ne iza 15. do 20. tjedna). Ultrazvukom se potvrđuje da je riječ o intrauterinoj

trudnoći, procjenjuje se gestacijska dob, prati rast fetusa, locira se posteljica, otkriva

višeplodna trudnoća, procjenjuje količina plodne vode i traga se za malformacijama.

Ultrazvuk je integralni dio amniocenteze, kordocenteze, biopsije korionskih resica,

biopsije jetre i kože fetusa te je uvelike pridonio poboljšanju pouzdanosti i sigurnosti tih

metoda. Posebno je vrijedan zbog svoje neinvazivnosti i ne predstavlja rizik ni za fetus

ni za majku.

Poremećaji kao što su defekti neuralne cijevi, teške koštane displazije, defekti trbušne

stijenke i anomalije bubrega se mogu detektirati ultrazvukom između 17-og i 20-og

tjedna gestacije. Ultrazvučno se mogu uočiti i neka morfološka obilježja fetusa, kao što

je debljina nuhalnog nabora (nakupljanje tekućine straga na vratu) u prvom i drugom

trimestru koja se koristi kao screening test za Downov sindrom. Nalaz nije specifičan za

Downov sindrom i može se vidjeti i u drugim sindromima kao i u kongenitalnoj srčanoj

bolesti. (Turnpenny i Ellard, 2007) Centri specijalizirani za ultrazvučne preglede visoke

rezolucije mogu otkriti još veći broj drugih anomalija, kao što su strukturalne anomalije

mozga, različiti tipovi kongenitalne bolesti srca, rascjepi nepca i usne i mikroftalmija. Za

neke fetalne malformacije poboljšana rezolucija visokofrekventnih ultrazvučnih

prijenosnika je omogućila detekciju malformacija već tijekom prvog trimestra

transvaginalnom sonografijom. Ostale malformacije, kao što su hidrocefalus,

22

mikrocefalija i duodenalna atrezija ponekad nisu vidljive sve do trećeg trimestra.

(Kingston, 2002)

Abnormalnosti mogu biti prepoznate tijekom rutinskih pregleda i u trudnica koje nemaju

povećan rizik. U ovim slučajevima ponekad nije moguće dati preciznu prognozu.

Abnormalnost koja se otkrije, na primjer rascjep usne i nepca može biti izolirani defekt s

jako dobrom prognozom ili može biti povezan s dodatnim anomalijama u okviru nekog

sindroma, koje ne mogu biti otkrivene prije rođenja s jako lošom prognozom. Ovisno o

tipu nađene anomalije može se razmotriti prekid trudnoće ili napraviti plan za liječenje

defekata podložnih kirurškoj korekciji. (Kingston, 2002)

8.2. INVAZIVNE METODE

Invazivne metode su one kojima se izravno, transabdominalno ili transcervikalno

dobivaju fetalne stanice, amnijska tekućina ili fetalna krv. To su amniocenteza, biopsija

korionskih resica, transabdominalna punkcija krvnih žila fetusa (kordocenteza) radi

dobivanja fetalne krvi te rijetko biopsija fetalne kože, mišića ili jetre.

8.2.1. Amniocenteza

Amniocenteza je dobro utvrđena i široko rasprostranjena metoda prenatalne dijagnoze.

Obično se izvodi između 15. i 17. tjedna gestacije, ali u nekim slučajevima se može

izvesti i par tjedana ranije. Metoda je pouzdana i sigurna, dodatni rizik od pobačaja je

oko 0,5 do 1%, dok su druge opasnosti kao krvarenje, infekcija ili trajna ozljeda fetusa

još rjeđe. Transabdominalno se aspirira 10 do 20 mL amnionske tekućine, sa ili bez

lokalne anestezije, nakon lokalizacije placente ultrazvukom. Tekućina je normalno čista i

žućkasta i sadrži amnionske stanice koje se mogu kultivirati. Zagađenje tekućine krvlju

obično znači punkciju placente i može smetati daljnjoj analizi. Zamućenje tekućine može

značiti prijeteću fetalnu smrt.

Glavne indikacije za amniocentezu su kromosomalna analiza kultiviranih amnionskih

stanica u trudnoća rizičnih za Downov sindrom ili druge kromosomske abnormalnosti te

23

utvrđivanje koncentracije alfa-fetoproteina i aktivnosti acetilkolinesteraze u amnijskoj

tekućini u trudnoćama rizičnim za defekte neuralne cijevi. U specifičnim slučajevima

biokemijska analiza amnijske tekućine ili kultura stanica se može koristiti za dijagnozu

nasljednih metaboličkih bolesti. Rezultati biokemijske analize amnijske tekućine se

obično dobiju nakon 7 do 10 dana, a kulture stanica nakon 2 do 3 tjedna. Rezultati nisu

dostupni do 18. tjedna gestacije, a ponekad i kasnije, što je negativna strana metode, u

slučaju potrebe za prekidom trudoće. (Kingston, 2002)

8.2.2. Biopsija korionskih resica

Biopsija korionskih resica je tehnika u kojoj se uzima materijal korionskih resica

transcervikalno aspiracijom između 10. i 12. tjedna gestacije ili transabdominalno bilo

kada do termina poroda. Oba načina se provode pod kontrolom ultrazvuka, a vitalnost

ploda se provjerava prije i nakon zahvata. Rizik nastanka pobačaja je viši nego nakon

amniocenteze i iznosi oko 2%. Biopsija se ne izvodi prije 10. tjedna gestacije jer je

dokazano da može uzrokovati abnormalnosti ekstremiteta ploda.

Biopsijom se dobivaju žive stanice koje se odmah mogu analizirati pa nema potrebe za

kultivacijom. Materijal se može i kultivirati i tako dobiti loze stanica za kasniju analizu. U

oba slučaja se treba disekcijom dobivenog tkiva odstraniti eventualnu kontaminaciju

majčinom deciduom, što bi uništilo vjerodostojnost dobivenog rezultata. Glavne

indikacije za biopsiju korionskih resica su dijagnoza kromosomalnih poremećaja i

genskih poremećaja podložnih dijagnozi biokemijskom ili DNA analizom. Prednost ove

metode nad amniocentezom je ranije izvođenje postupka i brzo dobivanje rezultata što

omogućava raniji prekid trudnoće, ako je to potrebno. (Kingston, 2002)

8.2.3. Kordocenteza

Kordocenteza je transabdominalna punkcija fetalnih umbilikalnih krvnih žila radi

dobivanja fetalne krvi pod ultrazvučnim nadzorom. Uzorci fetalne krvi omogućuju brzo

dobivanje kariotipa u slučajevima koji se prezentiraju kasno, krajem drugog tromjesečja.

Kordocenteza se rutinski izvodi u liječenju fetalne RH-izoimunizacije i može se

upotrijebiti za dobivanje uzoraka za kromosomsku analizu u slučajevima rješavanja

24

mozaicizma u nejasnim uzorcima dobivenima amniocentezom i biopsijom korionskih

resica. Kordocenteza se sve više zamjenjuje analizom DNA materijala dobivenog

biopsijom korionskih resica. (Turnpenny i Ellard, 2007)

8.2.4. Biopsija fetalne kože i jetre

Biopsija fetalne kože se pokazala korisnom u prenetalnoj dijagnozi nekih dermatoloških

poremećaja, a biopsija fetalne jetre se izvodi za dijagnozu deficijencije ornitin

transkarbamilaze. I ove metode su danas naveliko zamijenjene biopsijom korionskih

resica i DNA analizom dobivenog materijala. (Kingston, 2002)

8.3. FETOSKOPIJA

Fetoskopija je vizualizacija fetusa endoskopom. Ova tehnika je danas sve više

zamijenjena detaljnim ultrazvukom, iako se ponekad još uvijek izvodi tijekom drugog

tromjesečja za otkrivanje suptilnih strukturalnih abnormalnosti koje bi ukazivale na

ozbiljnu skrivenu dijagnozu. Fetoskopija se također upotrebljava pri dobivanju uzoraka

fetalnog tkiva koje se onda koristi u prenatalnoj dijagnozi nekoliko rijetkih poremećaja.

To su na primjer bulozna epidermoliza i, prije nego je DNA analiza postala dostupna,

neki metabolički poremećaji poput nedostatka ornitin transkarbamilaze.

Nažalost, fetoskopija povećava rizik za pobačaj 3 do 5%. Ovaj relativno velik rizik, skupa

sa sve većom osjetljivošću ultrazvuka i dostupnosti analize DNA, znači da se fetoskopija

upotrebljava samo rijetko i u visoko specijaliziranim prenatalnim dijagnostičkim centrima.

(Turnpenny i Ellard, 2007)

25

9. ZAKLJUČAK

Kromosomske abnormalnosti su bitan uzrok mortaliteta i morbiditeta u pedijatriji. One

mogu zahvatiti spolne kromosome ili autosome. Zahvaćanje autosoma je češće i

klinička slika je teža. Autosomalne abnormalnosti dijelimo na numeričke ili strukturne

abnormalnosti. Zastoj u rastu i razvoju, malformacije unutarnjih organa (srca, bubrega,

probavnog sustava), dismorfije lica, poremećaj u spolnom razvoju, mentalna retardacija

mogu upućivati na postojanje kromosomskih anomalija. Iako nam se pojedinični

slučajevi čine dosta rijetki, zajedno su aberacije kromosoma najvažniji uzrok ranih

spontanih pobačaja, važan uzrok invalidnosti u djece i smrti u dječjoj dobi. Nažalost,

učinkovitog liječenja još uvijek nema. Posljednjih desetljeća su se razvile metode

prenatalne dijagnoze i metode analize DNA kojima je moguće i prije rođenja djeteta,

utvrditi da li ono ima određenu genetsku bolest ili kakvu drugu malformaciju. Na

prenatalnu dijagnostiku se najčešće odlučuju parovi s velikim rizikom za dobivanje

djeteta s nasljednom bolesti ili nekom kromosomskom abnormalnosti. Metode

prenatalne dijagnostike se široko primjenjuju, dosta su pouzdane te nose mali rizik za

majku i za plod. Patološki nalaz dobiven postupcima prenatalne dijagnoze sam po sebi

ne implicira prekid trudnoće. Izbor mogućnosti u takvom slučaju, pa i sloboda izmjene

izbora je neotuđivo pravo parova koji se podvrgnu prenatalnoj dijagnostici.

26

10. ZAHVALA

Zahvaljujem mentoru prof. dr. sc. Davoru Begoviću, dr. med. na pomoći u izradi ovog

diplomskog rada. Također zahvaljujem svojem dečku Marinu Palaversi koji je bio

tehnička i moralna podrška. Hvala i mojoj obitelji i prijateljima koji su bili uz mene tijekom

čitavog studija.

27

11. LITERATURA

1. Barlow, G.M., Chen X.N., Shi Z.Y., Lyons G.E., Kurnit D.M., Celle, L., Spinner N.B., et

al. (2001) Down syndrome congenital heart disease: a narrowed region and a candidate

gene, Genetics Medicine 3: 91 -101

2. Chen H. (2006), Atlas of genetic diagnosis and counseling, New Yersey, Humana

Press Inc

3. Cuckle H.S., Wald N.J., Thompson S.G. (1987) Estimating a woman's risk of having a

pregnancy associated with Down syndrome using her age and serum alpha-fetoprotein

level, Br J Obstet Gynaecol 94: 387 – 402

3. Evans M.I., Johnson M. P., Yaron Y., Drugan A. (2006) Prenatal Diagnosis

5. Evans – Martin F.F. (2009) Down syndrome

6. Gersen S.L., Keagle M.B. (2005) The Principles of Human Cytogenetics, Second

edition

7. Henderson S.A., Edwards R.G. (1968) Chiasma frequency and maternal age in

mammals, Nature 218: 22 - 28

8. Kingston H.M. (2002) ABC of Clinical Genetics, Third edition

9. Kliegman R. M., Marcdante K. J., Jenson H. B., Behrman R. E. (2006) Nelsons

Essentials of Pediatrics, 5th edition

10. Korenberg J.R., Bradley C., Distechet C.M. (1992) Down syndrome: Molecular

Mapping of the Congenital Heart Disease and Duodenal Stenosis, American Journal of

Human Genetics, 50: 294 – 302

11. Mardešić D. i suradnici, (2003) Pedijatrija, sedmo dopunjeno izdanje, Školska knjiga,

Zagreb

12. Maslen C.L., Babcock D., Robinson S.W., Bean L.J.H., Dooley K.J., Willour V.L.,

Sherman S.L. (2006) CRELD1 Mutations Contribute to the Occurence of Cardiac

28

Atrioventricular Septal Defects in Down Syndrome, American Journal of Medical

Genetics Part A 140A: 2501 – 2505

13. Pinter J.D., Eliez S., Schmitt J.E., Capone G.T., Reiss A.L. (2001) Neuroanatomy of

Down's syndrome: A High-Resolution MRI S tudy, American Journal of Psychiatry 158:

1659-1665

14. Pritchard D.J., Korf B.R. (2003) Medical Genetics at a Glance

15. Rachidi M., Lopes C., Charron G., Delezoide A.L., Paly E., Bloch B., Delabar J.M.

(2006) C21orf5, a human candidate gene for brain abnormalities and mental retardation

in Down syndrome, Cytogenetics and Genome Research 112: 16 – 22

16. Root S., Carey J.C. (1994) Survival in trisomy 18, American Journal of Medical

Genetics, 49: 170 - 174

17. Thiel R.J., Fowkws S.W. (2004) Down syndrome and epilepsy: a nutritional

connection?, Medical Hypotheses 62: 35 - 44

18. Turnpenny P.D., Ellard S (2007) Emery's Elements of Medical Genetics

19. Warburton D. (1989) The effect of maternal age on the frequency of trisomy: change

in meiosis or in utero selection? In Molecular and Cytogenetic Studies of Non-

Disjunction (Hassold T.J. and Epstein C.J., eds.), Alan R. Liss, New York, pp. 165 – 181

29

12. ŽIVOTOPIS

Osobni podaci

Prezime / Ime Režić Tanja

Datum rođenja 18/01/1988

Obrazovanje i osposobljavanje

Datumi 1994 - 2002

Naziv dodijeljene kvalifikacije Osnovna škola Gripe, Split

Datumi 2002 - 2006

Naziv dodijeljene kvalifikacije Prva jezična gimnazija, Split

Datumi 2006 - 2012

Naziv dodijeljene kvalifikacije Medicinski fakultet, Zagreb

Osobne vještine i kompetencije

Materinski jezik Hrvatski

Drugi jezici

Samoprocjena Razumijevanje Govor Pisanje

Europska razina (*) Slušanje Čitanje Govorna interakcija

Govorna produkcija

Engleski C2

Iskusni korisnik

C2 Iskusni korisnik

B2 Samostalni

korisnik B2

Samostalni korisnik

B2 Samostalni

korisnik

Talijanski B2

Samostalni korisnik

B2 Samostalni

korisnik B2

Samostalni korisnik

B2 Samostalni

korisnik B2

Samostalni korisnik

(*) Zajednički europski referentni okvir za jezike

Društvene vještine i kompetencije

članica Sportmef-a, radim u Središnjoj medicinskoj knjižnici

Druge vještine i kompetencije dobitnica Dekanove nagrade za akademsku godinu 2007/2008