acide gras et insulinoresistance jean-françois tanti directeur de recherche cnrs inserm u568,...
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ACIDE GRAS ET INSULINORESISTANCE
Jean-François TantiDirecteur de Recherche CNRS
INSERM U568, Signalisation Moléculaire et Obésité
Faculté de Médecine, Nice
Journées de la SFBBM, 13-14 Septembre 2007, Dijon
FOIE
CAPTATION ET UTILISATION DU GLUCOSE
INSULINORESISTANCE
FACTEURS ACQUIS(surpoids/obesité)
FACTEURS GENETIQUES
MUSCLESADIPOCYTES
DIABETE TYPE 2
ANOMALIESCELLULES
PANCREATIQUES
PRODUCTION DE GLUCOSE
ROLE POTENTIEL DU TISSU ADIPEUX DANS LE DEVELOPPEMENT DE L ’INSULINORESISTANCE
DISLIPIDEMIE CHEZ LES DIABETIQUES
Augmentation
. Triglycerides
. VLDL
. LDL
. Small, Dense LDL
. Apo B
Diminution
. HDL
. Apo A-I
20
800
8 10 12 14 16 18HEURES
AG
L P
las
ma t
iqu
e s
(µm
ol/
L)
0
200
400
600
Diabétiques de type 2
Témoins
VARIATIONS DES CONCENTRATIONS D ’ACIDES GRAS LIBRES
CHEZ DES SUJETS DIABETIQUES DE TYPE 2 ET TEMOINS
D’après Girard J, Médecine Sciences, 2003,19:827-833
II I
I
I
I
G
G
GG
G
GG
GI
G
G
G
Acides gras
Acides gras
Augmentationtissu adipeux
Augmentationlipolysis
Augmentation tissu adipeuxTissu AdipeuxSous Cutané
Tissu AdipeuxVisceral
GG
GG
GG
G
LA LIPOLYSE EST AUGMENTEE LORS DE L’OBESITE
LE CONCEPT DE LIPOTOXICITE
Tissu adipeux
normal
obésité
Tissu adipeux
leptine
Adiponectine
TNFIL-1IL-6MCP-1
leptineadiponectineresistineoestrogènes etc….
LE CONCEPT D’INFLAMMATION
Insulin Resistance
ACCUMULATION ECTOPIC D’ACIDE GRAS ET
SENSIBILITE A L’INSULINE
EFFET DE L’ INFUSION DE LIPIDE CHEZ DESVOLONTAIRES SAINS SUR LE METABOLISME DU
GLUCOSERoden & Shulman, J Clin Invest, 1996
Controle Lipides
0 60 120 180 240 300 360
0 60 120 10 240 300 360
0 60 120 180 240 300 360
Time (min)
Time (min)
1
2
3
4
5 6 7 8 9 10Triglycerides associées au muscle
(mmol/g de poids du tissu)
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
Sen
sib
ilité
à l
’insu
line
(cla
mp
log
10 m
ol/l
) (m
g/m
in.k
g F
FM
+17
.7r=-0.53 P<0.0006
RELATION ENTRE LE CONTENUE MUSCULAIRE EN TRIGLYCERIDE ET
LA SENSIBILITE À L ’INSULINE
D ’après Kelley DE et al Diabetes Care, 2001, 24:933-941
0
100
200
300
400
Contrôles Infusion Régime lipides gras
Tau
x d
’infu
s io
n d
e g
l uco
se( µ
mo
l/ kg
/ mi n
)
Contrôles Infusion Régime lipides gras
Cap
tati
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e g
luco
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mo
l/g/m
in)
0
100
200
300
L’INACTIVATION DU TRANSPORTEUR D ’ACIDE GRAS FATP1 PROTEGE CONTRE L’INSULINORESISTANCE
INDUITE PAR UN EXCES DE LIPIDE
Kim JK et al, J.Clin.Invest, 2004,113, 756
WT
FATP1- /-
LE CYCLE GLUCOSE-ACIDE GRAS: HYPOTHESE DE RANDLE
UNE INFUSION DE LIPIDE CHEZ DES VOLONTAIRES SAINS DIMINUE LE TAUX DE GLUCOSE-6-
PHOSPHATE Roden & Shulman, J Clin Invest, 1996
IRS-1/2
p110p85P P
PDE 3B
mTOR GSK3
GlucoseTransport
PKBaPKC
Anti-Lipolyticeffects
4EBP1
Translationalregulation
eIF2B
Glycogen Synthesis(muscle, liver)Forkhead
PEPCK
-
LiverGlucose production
-
+
++
+
LES ACIDES GRAS INTERFERENT AVEC LA SIGNALISATION INSULINIQUE
HYPOTHESE DE SHULMAN
200
400
600
0Basal Insuline Lipide
+Insuline
Ty
ros
ine
Ph
osp
ho
ryla
tio
n d
’IR
S-1
(% d
u B
asa
l)
UNE INFUSION DE LIPIDE INHIBE LA TYROSINE PHOSPHORYLATION D’IRS-1 PAR L ’INSULINE DANS
LES MUSCLES DE RATS
D ’après Griffin et al, Diabetes, 1999, 48,1270
MECANISMES MOLECULAIRES IMPLIQUES
DANS L’ALTERATION DE LA SIGNALISATION INSULINIQUE
INDUITE PAR LES ACIDES GRAS
Corcoran et al, Am J Clin Nutr, 2007, 85, 662
EXCESSIVE PRODUCTION DE METABOLITES LIPIDIQUESTOXIQUES DANS LE MUSCLE ET LE FOIE D’OBESES
LES ACIDES GRAS SONT DES LIGANDS DES TOLL-LIKE
RECEPTEUR 4
FFA
CONSEQUENCES DE L’ACTIVATION DES TOLL-LIKE RECEPTEURS-4 PAR LES ACIDES GRAS
ERK
LA SERINE PHOSPHORYLATION D’IRS-1:UN MECANISME INHIBITEUR PARTAGE PAR LES ACIDES GRAS ET DIFFERENTS AGENTS
DIABETOGENES
GLUCOSE TRANSPORT
S/T KINASES
INSULINORESISTANCE NORMALES
Okadaic acid
Y-
P
P
P
P
P
PP
P
P
P
P
IRS-1Y Y
YY
YY
PP
P
PP
P
Y-
P
P
P
P
P
PP
P
P
P
P
IRS1IRS-1S S
SS
SY
PP
P
PP
P
X
PDGFR
Tanti et al, JBC, 1994, 269, 6051, Ricort et al, JBC, 1997, 272, 19814
GLUCOSE TRANSPORT
S/T KINASESS/T KINASES
INSULINORESISTANCE NORMALES
Okadaic acid
Y-
P
P
P
P
P
PP
P
P
P
P
IRS-1Y Y
YY
YY
PP
P
PP
P IRS-1Y Y
YY
YY
PPPP
PP
PPPP
PP
Y-
P
P
P
P
P
PP
P
P
P
P
IRS1IRS-1S S
SS
SY
PP
P
PP
PIRS1IRS-1S S
SS
SY
PPPP
PP
PPPP
PP
X
PDGFR
Tanti et al, JBC, 1994, 269, 6051, Ricort et al, JBC, 1997, 272, 19814
LA SERINE PHOSPHORYLATION D’IRS-1 INHIBE SA FONCTION
PP
PH PTBS307
P
S612 S632Y608 Y628
PI 3-KinaseY-
P
P
P
P
P
PP
P
P
P
P
HYPERINSULINEMIE ET SERINE PHOSPHORYLATION D ’IRS-1
LES SERINES 307/612/632 D’IRS-1 SONT PHOSPHORYLEES EN REPONSE A
L ’INSULINE
IRS1Blot anti-pSer612
Insuline : - +
Blot anti-pSer307 IRS1
IP anti-IRS1
Blot anti-pSer632IRS1
Gual et al, Diabetologia, 2003, 46, 1532
Ser307
Ser612 Ser632
mTOR
INSULINE
PH PTB
Y608 Y628
PI3K binding sites IRS-1
JNK
mTOR ERK
INSULINE
SITES ET SERINE KINASES IMPLIQUEES DANS LA SERINE PHOSPHORYLATION D’IRS-1 EN RESPONSE
A L’INSULINE
PKC
Diminution de l’interaction IR-IRS1 Augmentation de sa dégradation
Diminution de l’interactionIRS-1/PI3K
PlasmaGlucose
Y-
P
P
P
P
P
PP
P
P
P
P
IRS-1
Y Y
YY
YY
PP
P
PP
P
p110p85
GlucoseGT4
Le TNFa ou des stress cellulaires augmentent la serine
phosphorylation d ’IRS-1Osmotic
stressmTOR
Oxidative stress
Gual et al, J Biol Chem 2003, 278, 26550
IKK ß JNK-1
IRS-1 Serine Phosphorylation
TNFR
TNF
8
6
4
2
0GLYCEROL LIPIDE
Ph
osp
ho
ryl a
t io
n S
er30
7 d
’IR
S-1
U UNE INFUSION DE LIPIDE AUGMENTE LA PHOSPHORYLATION DE LA SERINE 307
D ’IRS-1Yu et al, J. Biol.Chem, 2002, 277, 50230
PlasmaGlucose
Y-
P
P
P
P
P
PP
P
P
P
P
IRS-1
Y Y
YY
YY
PP
P
PP
P
p110p85
GlucoseGT4
LA SERINE PHOSPHORYLATION D ’IRS-1 PAR IKK ß OU JNK1 EST IMPLIQUEE DANS L ’EFFET INHIBITEUR
DES ACIDE GRAS
JNK-1
IRS-1 Serine Phosphorylation
TNFR
TNF
Fatty Acyl CoADiacyglycerolceramide
IKK ß
PKC
Osmotic stress
mTOR
Oxidative stress
FattyAcids
Hypothèse de Shulman
INHIBITION DE LA SIGNALISATION INSULINIQUE DANS LES CELLULES MUSCULAIRES DE PATIENTS
DIABETIQUE
Controle Diabetique
0
10
20
30
0
1
2
3
Controle Diabetique
Activité PI 3-kinase associée à IRS-1
Tyrosine phosphorylation d’ IRS-1
+ insuline- insuline
Bouzraki et al, Diabetes, 2003, 52, 1319
IRS-1 EST PHOSPHORYLE SUR LA SERINE 632 DANS LES CELLULES MUSCULAIRES DE
PATIENTS DIABETIQUES
arb
itra
ry u
nit
s
0
1
2
3
4
Control Diabetique
Insuline : - + - +
IB: -pSer632
IP -IRS-1
Bouzraki et al, Diabetes, 2003, 52, 1319
CONSEQUENCES DE L’INHIBITION DES VOIESDE SIGNALISATION ACTIVEES PAR LES ACIDES GRAS
SUR LA SENSIBILITE A L’INSULINE
APPORT DES MODELES D’ANIMAUX GENETIQUEMENT MODIFIES
ERK
L’INVALIDATION DES TOLL-LIKE RECEPTEURS 4NE MODIFIE PAS LA PRISE DE POIDS
Poggi et al, Diabetologia, 2007, 50, 1267
WT
TLR4 -/-
TLR4 -/-
WT
L’INVALIDATION DES TOLL-LIKE RECEPTEURS-4AMELIORE L’UTILISATION DU GLUCOSE
PAR LE TISSU ADIPEUXPoggi et al, Diabetologia, 2007, 50, 1267
TLR4 -/-
WTTLR4 -/-
WT
L’INVALIDATION DES TOLL-LIKE RECEPTEURS-4DIMINUE LA STEATOSE HEPATIQUE
Poggi et al, Diabetologia, 2007, 50, 1267
WTTLR4-/-
WT TLR4-/-
TLR4 -/-
WT
TLR4 -/-
WT
L’INVALIDATION DES TOLL-LIKE RECEPTEURS-4PROTEGE DE L’INSULINORESISTANCE INDUITE PAR
UNE INFUSION DE LIPIDE Maia et al, J Clin Invest, 2007, 11, 3015
ERK
- L ’activité JNK est augmentée dans le foie , les muscles, les adipocytes de souris obèses (ob/ob ou régime riche en graisse) ainsi que dans les adipocytes de patients diabétiques de Type 2
- Souris Jnk1 -/- sont partiellement protégées de l’obésité et de l’insulinorésistance induite par un régime riche en graisse.
- La phosphorylation de la Ser307 d’ IRS-1 est augmentée dans le foie de souris WT obèses et sa tyrosine phosphorylation diminuée. Souris Jnk1-/- sous régime riche en graisse: pas d ’augmentation de phosphorylation de la Ser307 et tyrosine phosphorylation d’IRS-1 améliorée
- Les souris ob/ob-Jnk1-/- sont protégées partiellement contre l ’obésité, la résistance à l’insuline et le diabète
.
IMPLICATION DES JNK DANS L’INSULINORESISTANCE
ERK
Salicylates
IkB KINASEs (IKKß) ET INSULINORESISTANCE
- Les souris IKKß +/- sont protégées de l ’insulinorésistance induite par un régime riche en graisse.
- L ’invalidation partielle du gène Ikkß chez les souris ob/ob améliore leur métabolisme lipidique et glucidique
-Salicylate (120mg/kg/j) améliore la résistanceà l ’insuline des rats ou des souris obéses.
- Des doses élevées d’aspirine améliorent le métabolisme lipidique et glucidique de patients diabétiques de type 2
EFFET DE 2 SEMAINES DE TRAITEMENT A L ’ASPIRINE SUR LE METABOLISME DU GLUCOSE
CHEZ DES DIABETIQUES DE TYPE 2
Hundal et al, J Clin, Invest, 2002, 109, 1321).
Protocole:9 sujets (6M/3F)
Age 48 ans
BMI 37
Aspirine 7g/jour pendant 2 semaines.
Avant Aspirine Après Aspirine
Glycémie à jeun (g/l) 1,64 1,25 (-24%)
Triglycérides (g/l) 2,27 1,17 (- 48%)
Cholesterol total (g/l) 2,12 1,81 (- 15%)
HDL (g/l) 0,38 0,34 (-10%) C-reactive protein( mg/dl) 0,71 0,59 (-17%)
AG plasmatique( µM) 727 379 (-50%)
Production de glucose 2,1 1,6 (-25%)(mg/kg/min)
Infusion glucose (clamp) 4,9 5,9 (+16%)(mg/min/kg)
Oxydation du glucoseBasal (mk/kg/min) 0,8 0,9Clamp (mg/kg/min) 1,3 1,7
ERK
ob/ob
erk1-/-, ob/ob
erk1-/-
x
CONSEQUENCES METABOLIQUES DE L’INVALIDATION
DE ERK1 CHEZ LES SOURIS GENETIQUEMENT OBESES
L’INVALIDATION DE ERK1 CHEZ LES SOURIS ob/ob N’EMPECHE PAS LE DEVELOPPEMENT DE L’OBESITE
45
10
15
20
25
30
35
3 4 5 6 7 8
Semaines
Po
ids
de
s s
ou
ris
(g
)
ob/ob erk1-/-
ob/ob
wt
40
L’ABSCENCE DE ERK1 AMELIORE LA TOLERANCE AU GLUCOSE ET A L’INSULINE DES SOURIS OBESES
ob/obob/ob
ob/ob-Erk1-/-
ob/+
0
50
100
150
200
250
300
ob/ob ob/ob-Erk1-/-
AU
C G
TT
(%
ob
/+) *
0
50
100
150
200
250
300
ob/ob ob/ob-Erk1-/-
AU
C G
TT
(%
ob
/+) *
Time after insulin (min)
Blo
od
Glu
cose
(m
g/d
l)
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
0 30 60 90
Time after glucose (min)
Blo
od
Glu
cose
(m
g/d
l)
0
100
200
300
400
500
-30 0 30 60 90 120
Time after glucose (min)
Blo
od
Glu
cose
(m
g/d
l)
0
100
200
300
400
500
-30 0 30 60 90 1200
100
200
300
400
500
-30 0 30 60 90 120
0
50
100
150
200
250
300
AU
C IT
T (
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b/+
)
ob/ob ob/ob-Erk1-/-
*
0
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200
250
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AU
C IT
T (
% o
b/+
)
ob/ob ob/ob-Erk1-/-
*
0
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g/d
l)
0
5
10
15
20
Insu
line
(ng
/ml)
wt ob/oberk1-/-
ob/obwt ob/oberk1-/-
ob/ob
25
1.40
ob/ob ob/oberk1-/-
Tri
gly
céri
des
(g/l) 1.20
1.00
0.80
0.60
0.40
00.20
1.40
ob/ob ob/oberk1-/-
Tri
gly
céri
des
(g/l) 1.20
1.00
0.80
0.60
0.40
00.20
wt ob/oberk1-/-
ob/ob
L’ABSCENCE DE ERK1 AMELIORE LES PARAMETRES METABOLIQUES DES SOURIS
OBESES ob/ob
0
2
4
6
8
10
wt ob/ob ob/oberk1 -/-
Liv
erw
eig
ht
(g/1
00g
)
0
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wt ob/ob ob/oberk1 -/-
Liv
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eig
ht
(g/1
00g
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40
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wt ob/ob ob/oberk1-/-
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G (
mg
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20
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0
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wt ob/ob ob/oberk1-/-
Liv
erT
G (
mg
/g)
L’ABSCENCE DE ERK1 AMELIORE LA STEATOSE
HEPATIQUE DES SOURIS OBESES ob/ob
CONCLUSION- Deux mécanismes importants pour le développement de la résistance à l’insuline: la Lipotoxicité et l’Inflammation.
- L’expansion du tissu adipeux est à l’origine de ces deux phénomènes
- Les acides gras jouent un rôle importants dans ces deux phénomènes:
. L’ accumulation de triglycerides dans le muscle/le foie entraîne la formation de métabolites qui inhibent la signalisation insulinique
. Les acides gras en se liant au récepteurs TLR4 augmentent la réaction inflammatoire et créent un cercle vicieux inflammation-lipolyse
- Les acides gras activent des serine kinases (IKK, JNK, ERK, PKC) qui inhibent la signalisation de l’insuline. Un des mécanismes important est la phosphorylation d’IRS-1 sur serine par ces kinases.
- L’inhibition des voies de signalisations activées par les acides gras améliore la résistance à l’insuline
INSERM U 568, Nice
J JagerP GualT GrémeauxB Binétruy F BostJF Tanti
G Pagès J Pouysségur
CNRS UMR 6543, Nice
INSERM U 626, Marseille MC Alessi
INSERM U 568Philippe GUAL
Thierry GREMEAUXTeresa GONZALESRomain BARRES
Jean-François TANTIYannick LE MARCHAND-BRUSTEL
COLLABORATIONSINSERM U449 LYON
Karim BOUZAKRIHubert VIDAL,