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Actualización en el Tratamiento del COVID‐19

Dr. Néstor Sosa 

Universidad de Nuevo Mexico

Abordaje Terapéutico del COVID‐19

COVID‐19

COVID‐19

AntiviralesAntivirales

InmunomoduladoresAnti‐inflamatorios

InmunomoduladoresAnti‐inflamatorios

AnticoagulantesAnticoagulantes

Inmunización PasivaInmunización Pasiva

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Tratamientos más Estudiados

Antivirales

• Hidroxicloroquina y Cloroquina(+ Azitromicina)

• Remdesivir

Inmunomoduladores

• Tocilizumab

• Corticoides

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Repurposed Agents

Agents Mechanism of Action

Chloroquine or Hydroxychloroquine

Viral entry blockade (glycosylation of host receptors)

Endosomal AcidificationImmunomodulatory(decreased cytokine production, autophagy and lysosomal activity)

Lopinavir+ritonavir Inhibition of 3Chymotripsin Like Protease

Umifenovir (Arbidol) S Protein‐ACE2 fusion Inhibitor

Investigational Agents

Agent Mechanism of Action

Remdesivir RNA polymerase inhibitor

Favipiravir RNA polymeraseinhibitor

Tocilizumab IL‐6 inhibitor (mAb)

Convalescent PlasmaMonoclonal Ab

Passive Immunity

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Otros Tratamientos Potenciales

• Favipiravir• IL‐17 inhibition, Inhibidores de Janus tirocinasa (JAK) 

(Ej: Baricitinib) y Bruton tirocinasa (BTK) (ej: Ibrutinib) 

• IV Immunoglobulin • Ribavirin• Lopinavi/ritonavir• Interferon alpha or beta• Ivermectin, Nitazoxanide• Famotidina• Zinc

IVERMECTINA

• 2.5uM (2190ng/ml)es 50‐100x>Cmaxlograda con 14mg po(dosis usual en adultos)

• Una dosis 10x mayorej: 120mg solo lograconc. 250ng/ml

• Habrá que esperarestudios clínicosNeurotóxicidad?

5000x inhibitionAt 2.5uM

Caly et al.

Chacour C. et al. 

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4‐AminoquinolinasCloroquina e Hidroxicloroquina

• Indicadas en el Tratamiento de Malaria y Enfermedades Reumatológicas (Lupus)

• Mecanismo de Acción Antiviral (propuesto)1. Aumenta el pH del Endosoma2. Inhibe la fusión del Autofagosoma‐Lisosomainactivando las enzimas necesarias para la replicación viral3. Glicosilación del receptor ACE‐2

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Estudio de Marsella

• Estudio abierto, pacientes hospitalizados, mediana de edad: 45.1 año, 61% InfecciónRespiratoria Alta, 22.2% Neumonia

• 26 HCQ (6 retirados),  6 recibieronAzithromicina

• 16 pacientes “Control”

• Objetivo: Aclaramiento de la Excresión viral

• Seguimiento promedio 6 días

Raoult D. et al Int. J Antimicrob

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Respuesta de Paris a Marsella(Molina JM. Et al)

• 11 pacientes con COVID 19 tratados con Hidroxicloroquina+Azitromicina, Edad promedio: 58.7 años, 6 días de seguimientoResultados:1 Fallecido2 Transferidos a UCI1 Descontinuó por prolongación del QT

• 8/10 aún con PCR positivo al día 5‐6Molina JM, Delaugerre C, Goff JL, Mela‐Lima B, Ponscarme D, Goldwirt L, de Castro N, No Evidence of Rapid Antiviral Clearance or Clinical Benefit with the Combination of Hydroxychloroquine and Azithromycin in 

Patients with Severe COVID‐19 Infection, Me ́decine et Maladies Infectieuses (2020),

Estudio Comparativo con HCQ en China (Chen Z, et al)

• Estudio Comparativo HCQ vs Control

• 62 pacientes, 31 en cada brazo

• Mediana de edad 44.7 años

• End points (objetivos):‐Tiempo a la recuperación‐Duración de la fiebre y tos‐Mejoría radiográfica

Chen Z, Hu J, Zhang Z, et al. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID‐19: results of a randomized clinical trial. Version 2. medRxiv 2020.03.22.20040758. [Preprint.] doi:10.1101/2020.03.22.20040758

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Mejoría Radiográfica en: 54.8% sin HCQ vs 80.6% HCQp=0.046 

Chen et. al medRxiv preprint doi: 

https://doi.org/10.1101/2020.03.22.20040758.

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Estudio Retrospectivo de la Administración de Veteranos

(Magagnoli et. Al)

• 368 pacientes (todos hombres),

• VA entre March 9, 2020 to April 11, 2020 

Estudios de VeteranosResultados

Número de Pacientes(total=368)

Muertes (%) Progresion a VentilaciónMecánica

HCQ  97 27.8 % 13.3%

HCQ+Azitro 113 22.1% 6.9%

No Hidroxicloroquina 158 11.4% 14.1%

Riesgo de Muerte:HCQ versus No‐HCQ  2.61 (CI 95 1.10 a 6.17)p=0.03HCQ+Azitr versus no HCQ  1.14 (CI 95 0.56‐2.32) p=0.72

Conclusión: 1. No se encontró evidencia que HCQ con o sin Azitroreduce el riesgo de progresión a Vent. Mecánica.2. Se encontró un AUMENTO de la mortalidadcon el uso de HCQ sóla

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Estudio de 1438 pacientes de Nueva York

• Estudio Observacional, Retrospectivo, Multicéntrico,

• 1438 pacientes de 25 hospitales, seleccionados al azar (representan el 88.2% de los pacientes de NY entre Mar 15‐28

• Edad promedio: 63 años

• Mortalidad Global: 20.3%  (95%18.2‐22.4%)

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Estudio de Nueva York

Grupo Terapéutico n=1438 Mortalidad en el Hospital

Ninguno de los Medicamentos 12.7% (95% CI 8.3‐17.1)

HCQ+Azitromicina 25.5% (95% CI 22.3 a 28.9)

HCQ sola 19.9% (95% CI 15.2 a 24.7)

Azitromicina sola 10.0% (95% CI 5.9 a 14.0)

Modelos de Regresión Logística: Arresto Cardíaco era 2.13 veces (95%CI 1.12‐4.05)mayor en el grupo de HCQ+Azitromicina comparado con el sin los tratamientos

Conclusión: No hubo diferencia en la Mortalidad con el uso de estas drogas,Sólas o en combinación

n=1376, seguimiento:22.5 días, 811  recibieron HCQ

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Estudio Retrospectivo de 181 pacientes en Francia, todos hospitalizados, 84 recibieron HCQ y 97 no HCQ, ambos grupos similares en gravedady co‐morbilidades

Resultados:20.2% del Grupo de HCQ murió o fue a UCI22.2% del Grupo sin HCQ murió o fue a UCI9.5% del Grupo de HCQ

Conclusión: No se observó beneficio del uso de HCQ

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Preliminary safety results of a randomized, double‐blinded, phase IIb clinical trial (CloroCovid‐19 Study)Silva M,  Fonseca F, Sousa V et al.

medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.07.20056424. 

¿Puede la HCQ prevenir la infección?

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‐87.6% con exposición de alto riesgo‐Dosis: HCQ 800mg luego 600mg (6‐8h)Y 600mg c/d por 4 días másversus PLACEBO

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ConclusionesHCQ y CQ

• Actividad in‐vitro contra SARSCoV2• Pocos estudios de buena calidad:‐Información es limitada e inconclusa

• No ha demostrado beneficio como tratamiento• Preocupación por resultados negativos y los eventos adversos cardíacos

• No demostró eficacia en profilaxis en un estudiopequeño y con deficiencias de diseño e implementación.

• 10 estudios Controlados Aleatorizados en curso

Remdesivir

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Estudio Abierto de Uso compasionado, no comparativoEUA, EU, Canada y JapónN=53 pacientes, con SARSCoV2 y <94% de saturación30 (57%) en ventilación mecánica4 (8%) en Oxigenación ExtracorpóreaSeguimiento: 18 días

36 (68%) mejoró su estado de oxigenaciónIncluyendo 17 de 30 (57%)que estaban en VMMortalidad global fue de 13% (7 pacientes)Mortalidad en VM 18% y 5% en no VM

158 Remdesivir 79 Placebo

Conclusión: Diferencia numérica pero no Estadisticamente significativa (underpowered)

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Resultados:1. Mediana de Tiempo a Recuperación: 11 (95%CI 9‐12d) versus 15 días (95%CI 13‐19)

2. Tasa de Recuperación fue 1.32 veces con Remdesivir (95%CI 1.12‐1.55)

3. Mortalidad a los 14 días fue 7.1% Remdesivir, 11.9% PlaceboHR 0.7 (CI 0.47‐1.04)

4. Eventos Adversos Serios: Remdesivir 21%   Placebo 27.0%

Conclusión: Remdesivir fue superior al placebo en acortar el tiempo a la recuperaciónen adultos con COVID‐19.

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Conclusiones Remdesivir

• Un sólo estudio con el poder estadístico y el diseño óptimo demostró acortar la duración, especialmente entre los pacientes recibiendo02 pero sin VM o OECM (ECMO)

• Beneficio esmodesto pero importante

• Aparenta tener un perfil de eventos adversosaceptable (aumento de transaminasas)

• Futuros estudios en combinación con otrasdrogas están en curso

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Plasma Convalesciente

‐Dosis: 4‐13ml/kg‐Endpoint: Mejoría de2 ptos en las escala de 6

Abierto, Multicentrico (7 hosp.)AleatorizadoTerminado tempranamente103 de 200 planeadosCOVID19 SEVERO

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RESULTADOS: (plasma con IgG RBD >1:640)1.Mejoría a los 28d Plasma 51.9% vs 43.1% Placebo HR 1.40 (95%CI 0.79‐2.49) *2. Subgrupo con Enfermedad Severa: Mejoría a los 28 d Plasma 91.3% (21/22) Placebo 68.2% (15/22)HR 2.15 (95%CI 1.07‐4.32) 3. Mortalidad General: 15.7% Plasma, 24.0% Placebo OR 0.65(95% CI 0.29‐1.46) *4. Cplasma se asoció con Negativización más rapida de la PCR87.2% vs 37.5% a 72hp<0.001

* No estadísticamente significativo

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FR>30 o Kirby<300 VM o ECMO

Conclusión:1.  No hubo diferencia en el grupo general, si en el subgrupocon enfermedad severa2. Estudio terminado prematuramente sin la n necesaria para establecerDiferencia significativa

Favipiravir

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Estudio Abierto comparativoFavipiravir+Interferon alfa1‐b inhalado versus Lopinavir/ritonavir+Interferon alfa1‐b inhalado

Parámetro Favipiravir n=35 Lopinavir/r n=45 (Control)

Aclaramiento viral 4 dias 11 días (p<.001)

Mejoría radiográfica 91.43% 62.22% (p<0.004)

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Tocilizumab

85 pacientes consecutivos (no aleatorizado ni doble ciego)1) respiratory rate ≥ 30 breaths/ min,2)peripheral capillary oxygen saturation (SpO2) ≤ 93% while breathing room air, 3) PaO2/FiO2 <=300 mmHg. NO en Ventilación Mecánica al momento del enrolamiento

23 (enrolados antes del 23 de Marzo) grupo Control (Lopi/rito+HCQ)62 (enrolados después del 23 de Marzo): TOCILIZUMAB + Lopi/rito+HCQ

HR 0.035 (95% CI 0.004‐0.34) p=0.0004

Muertes: 2/62  Grupo de Tocilizumab11/23 Grupo Control

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Glucocorticoides en COVID19

• Controversiales en infecciones severas• Recomendado en COVID19 severo en diversospaíses en base a:‐Estudios Retrospectivos no controlados :Fadel et al. 231 pacientes, 132 CorticoidesEnd‐point compuesto(progresión+mortalidad)  34.9% vs. 54.3% p=0.005Acortó hospitalización 5 vs. 8 días (p<0.001)

• Un estudio asoció el uso de esteroides a excresión prolongada del virus

Ling Y, et al. Persistence and clearance of viral RNA in 2019 novel coronavirusChin Med J 2020; 133:1039–1043

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RECOVERY TRIALPress Release

• 11,500 patients across the UK(7 different arms Lopi/r, Azithro, HCQ, Plasma Convalesciente, Dexametasona, Tocilizumaband no treatment) ‐2104 patients received Dexamethasone 6mg qd x 10d‐4321 patients were randomized to usual care

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Recovery TrialPress Release

Dexamethasone (6 mg/d  po or IV for 10 days):‐Reduced deaths by one‐third in ventilated patients (rate ratio 0.65 [95% confidence interval 0.48 to 0.88]; p=0.0003)

‐Reduced deaths by 1/5 in other patients receiving oxygen only ( rate ratio 0.80 [95% CI: 0.67 to 0.96]; p=0.0021)

‐There was no benefit among those patients who didnot require respiratory support (1.22 [0.86 to 1.75]; p=0.14). 

Conclusiones

• Plasma Convalesciente: No demostródisminuir el tiempo a la mejoría ni la mortalidad a 28 d  si un más rápidoaclaramiento viral, pero no se logró la n de 200 planeada

• Tocilizumab tiene varios estudios no controlados que sugiere utilidad clínica peroes necesario un estudio clínico de mejorcalidad metodológica

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Conclusiones

• Corticoides: MP y Dexa‐Al menos 2 estudios retrospectivosdemostraron beneficio‐Glucocovid estudio abierto (parcialmentealeatorizado) demostró beneficio en el análisisPer Protocol

• Recovery sería el primero aleatorizado en demostrar beneficio, pero hay que esperarpublicación para estar seguros

Muchas Gracias

NRSosa@salud.unm.edu