advertiment. lʼaccés als continguts dʼaquesta tesi queda ... · a mis amigos fuera de las...
TRANSCRIPT
ADVERTIMENT. Lʼaccés als continguts dʼaquesta tesi queda condicionat a lʼacceptació de les condicions dʼúsestablertes per la següent llicència Creative Commons: http://cat.creativecommons.org/?page_id=184
ADVERTENCIA. El acceso a los contenidos de esta tesis queda condicionado a la aceptación de las condiciones de usoestablecidas por la siguiente licencia Creative Commons: http://es.creativecommons.org/blog/licencias/
WARNING. The access to the contents of this doctoral thesis it is limited to the acceptance of the use conditions setby the following Creative Commons license: https://creativecommons.org/licenses/?lang=en
ANTICUERPOS ANTINUCLEARES ESPECÍFICOS DE LA ESCLERODERMIA
COMO DETERMINANTES DEL PRONÓSTICO Y DE LOS DIFERENTES
PATRONES CLÍNICOS DE LA ENFERMEDAD
Tesis presentada para optar al grado de Doctor
Doctorando:Alejandra Fernández Luque
Directora:Dra. Carmen Pilar Simeón Aznar
Tutor:Dr. Vicent Fonollosa Plá
TESIS DOCTORAL
UNIVERSITAT AUTÒNOMA DE BARCELONAPrograma de Doctorat en Medicina
Departament de Medicina
BARCELONA 2016
A Manolo, Sofía y Lucas.
A mis padres.
A la memoria de Nines.
A Manolo, Sofía y Lucas.
A mis padres.
A la memoria de Nines.
Han sido muchas las personas que me han acompañado durante esta etapa de mi forma-
ción que ahora concluye y que han contribuido, ya sea directa o indirectamente, a la reali-
zación de esta tesis. A todas ellas me gustaría mostrar mi más sincero agradecimiento.
Gracias especialmente a la directora de esta tesis, Carmen Pilar Simeón, no sólo por
haberme enseñado todo lo que sé sobre la esclerodermia, un mundo del que lo conoce todo,
sino por su calidad personal infinita, por demostrarme que la excelencia no está reñida con
la humildad. Gracias por tu paciencia y tu cariño, y por haber ejercido también de “mami” en
los momentos de crisis.
Al Dr. Vicent Fonollosa, protagonista principal de la historia de la esclerodermia en nuestro
país, por su capacidad de liderazgo y haber sabido transmitirnos la pasión e interés por esta
enfermedad.
A Alfredo, Edu y Adrián, por su compañerismo y su ayuda desinteresada acompañados
siempre de la mejor sonrisa.
A Maria José Rodrigo y Ana Marín, porque sin su contribución desde el laboratorio, esta tesis
no podría haberse llevado a cabo.
A todos los compañeros del servicio de Enfermedades autoinmunes del Hospital Vall d’He-
bron (“la tercera”), mi segundo hogar durante algunos años y donde crecí como médico.
Gracias a todos y cada uno de ellos por haberme enseñado tanto y haberme hecho
sentir como en una gran familia. Quería hacer mención especial al Dr. Miquel Vilardell,
por ser un ejemplo y transmitirnos sus valores, por recordarnos constantemente que
el paciente siempre es lo más importante. Gracias por la cálida acogida en el servicio,
por tu cercanía y por tu preocupación constante por el bienestar de los residentes.
■ ■ AGRADECIMIENTOS Y DEDICATORIAS AGRADECIMIENTOS Y DEDICATORIAS ■ ■
Al Dr. Albert Selva, por ser fuente inagotable de motivación. Por contagiarnos su pasión y
entusiasmo por la medicina, y, ahora en la distancia, seguir siendo una referencia cuando
tengo dudas sobre casos raros con los que se desenvuelve como nadie.
A Ane y a Gemma, mis compañeras y hermanas de fatigas, que espero que sigan siéndolo
a pesar de no tenerlas tan cerca.
A mis compañeros del Hospital de Mollet, por las risas, por el compañerismo, por hacer que
ir a trabajar cada día sea un lujo.
A mis compañeros de residencia del Hospital Vall d’Hebron, muchos ya más amigos que
compañeros, con los que he compartido tanto. Gracias sobre todo a “los malignos”, por
conseguir que, incluso algo tan duro como las guardias se convirtiera en un recuerdo feliz.
A mis amigos fuera de las fronteras hospitalarias: La Gesta, a los Lomos, los portonoveses,
los catalano-mallorquines y las Berlinburguesas, por ser una parte esencial en mi vida.
A mi familia, que cada vez es más grande: a mis padres y hermanas, por vuestro estímulo
y vuestro ejemplo, por inculcarme los valores del trabajo, y por vuestro apoyo y respeto
en cada decisión que he ido tomando en la vida. Os quiero. Y a "las nuevas adquisiciones",
especialmente a ti, Nines, por tu cariño sin límites y por ser un ejemplo constante.
Nunca dejaré de echarte de menos.
Y, por último, el agradecimiento más especial para Manolo, Sofía y Lucas, por hacerme sentir
cada día la más afortunada y por ser para mí, simplemente, todo.
Han sido muchas las personas que me han acompañado durante esta etapa de mi forma-
ción que ahora concluye y que han contribuido, ya sea directa o indirectamente, a la reali-
zación de esta tesis. A todas ellas me gustaría mostrar mi más sincero agradecimiento.
Gracias especialmente a la directora de esta tesis, Carmen Pilar Simeón, no sólo por
haberme enseñado todo lo que sé sobre la esclerodermia, un mundo del que lo conoce todo,
sino por su calidad personal infinita, por demostrarme que la excelencia no está reñida con
la humildad. Gracias por tu paciencia y tu cariño, y por haber ejercido también de “mami” en
los momentos de crisis.
Al Dr. Vicent Fonollosa, protagonista principal de la historia de la esclerodermia en nuestro
país, por su capacidad de liderazgo y haber sabido transmitirnos la pasión e interés por esta
enfermedad.
A Alfredo, Edu y Adrián, por su compañerismo y su ayuda desinteresada acompañados
siempre de la mejor sonrisa.
A Maria José Rodrigo y Ana Marín, porque sin su contribución desde el laboratorio, esta tesis
no podría haberse llevado a cabo.
A todos los compañeros del servicio de Enfermedades autoinmunes del Hospital Vall d’He-
bron (“la tercera”), mi segundo hogar durante algunos años y donde crecí como médico.
Gracias a todos y cada uno de ellos por haberme enseñado tanto y haberme hecho
sentir como en una gran familia. Quería hacer mención especial al Dr. Miquel Vilardell,
por ser un ejemplo y transmitirnos sus valores, por recordarnos constantemente que
el paciente siempre es lo más importante. Gracias por la cálida acogida en el servicio,
por tu cercanía y por tu preocupación constante por el bienestar de los residentes.
■ ■ AGRADECIMIENTOS Y DEDICATORIAS AGRADECIMIENTOS Y DEDICATORIAS ■ ■
Al Dr. Albert Selva, por ser fuente inagotable de motivación. Por contagiarnos su pasión y
entusiasmo por la medicina, y, ahora en la distancia, seguir siendo una referencia cuando
tengo dudas sobre casos raros con los que se desenvuelve como nadie.
A Ane y a Gemma, mis compañeras y hermanas de fatigas, que espero que sigan siéndolo
a pesar de no tenerlas tan cerca.
A mis compañeros del Hospital de Mollet, por las risas, por el compañerismo, por hacer que
ir a trabajar cada día sea un lujo.
A mis compañeros de residencia del Hospital Vall d’Hebron, muchos ya más amigos que
compañeros, con los que he compartido tanto. Gracias sobre todo a “los malignos”, por
conseguir que, incluso algo tan duro como las guardias se convirtiera en un recuerdo feliz.
A mis amigos fuera de las fronteras hospitalarias: La Gesta, a los Lomos, los portonoveses,
los catalano-mallorquines y las Berlinburguesas, por ser una parte esencial en mi vida.
A mi familia, que cada vez es más grande: a mis padres y hermanas, por vuestro estímulo
y vuestro ejemplo, por inculcarme los valores del trabajo, y por vuestro apoyo y respeto
en cada decisión que he ido tomando en la vida. Os quiero. Y a "las nuevas adquisiciones",
especialmente a ti, Nines, por tu cariño sin límites y por ser un ejemplo constante.
Nunca dejaré de echarte de menos.
Y, por último, el agradecimiento más especial para Manolo, Sofía y Lucas, por hacerme sentir
cada día la más afortunada y por ser para mí, simplemente, todo.
ACA: Anticuerpos anticentrómero.
ACR: American College of Rheumatology.
AMA: Anticuerpos antimitocondriales.
ANA: Anticuerpos antinucleares.
ANu: Anticuerpos antinucleolares.
ATA-I: Antitopoisomerasa I / anti-Scl-70.
BNP: Péptido natriurético cerebral.
CENP: Proteínas centroméricas.
CF: Clase funcional.
CREST: Calcinosis, Raynaud, Esclerodactilia, Esófagopatia, Telangiectasias
CRE: Crisis renal esclerodérmica.
CSGR: Grupo de investigación canadiense sobre Esclerodermia.
CTGF: Factor de crecimiento del tejido conectivo.
CVF: Capacidad vital forzada.
DLCO: Capacidad de difusión de monóxido de carbono
ECG: Electrocardiograma.
ELISA: Enzimoinmunoanálisis.
EMG: Electromiograma.
EMTC: Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo
ENA: Antígenos extraíbles del núcleo.
EPI: Enfermedad pulmonar intersticial
ES: Esclerosis Sistémica / Esclerodermia
ES sine ES: ES sine esclerodermia
ET-1: Endotelina-1.
EULAR: European League Against Rheumatism
EUSTAR: European League Against Rheumatism Scleroderma Trials and Research
FGF: Factor de crecimiento de fibroblastos.
FR: Fenómeno de Raynaud.
GAVE: Ectasias vasculares del antro gástrico.
HAP: Hipertensión Arterial Pulmonar.
HLA: Complejo mayor de histocompatibilidad.
HR: Hazard ratio
A
BC
DE
F
GH
■ ■ ABREVIATURAS Y SÍMBOLOS ABREVIATURAS Y SÍMBOLOS ■ ■
IB: Inmunoblot.
IC: Intervalo de confianza.
IECA: Inhibidores del enzima convertidor de la angiotensina.
IFI: Inmunofluorescencia indirecta.
IFN: Interferón.
IMC: Índice de masa corporal.
ISRCS: Investigational Scleroderma Renal Crisis Survey.
IP: Inmunoprecipitación.
LES: Lupus eritematoso sistémico.
mRSS: Modified Rodnan skin score.
NINE: Neumonía intersticial no específica.
NIU: Neumopatía intersticial usual.
NT-proBNP: Porción amino terminal del pro-péptido natriurético cerebral.
NYHA: New York Heart association.
OR: Odds ratio.
PAPm: Presión de la arteria pulmonar media.
PDGF: Factor de crecimiento derivado de las plaquetas.
PDGFR: Receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas.
PCP: Presión de enclavamiento capilar pulmonar.
PET: Tomografía por emisión de protones.
PFR: Pruebas de función respiratoria.
PM: Polimiositis.
Pre-ES: Preesclerodermia.
RESCLE: Grupo español de estudio de la Esclerodermia.
RGE: Reflujo gastroesofágico.
RNAp: Anticuerpos anti RNA polimerasa III.
RNP: Ribonucleoproteínas nucleolares.
RVP: Resistencias vasculares pulmonares.
SPECT: Tomografía computarizada de emisión monofotónica.
TACAR: Tomografía axial computarizada de alta resolución pulmonar.
TEGD: Tránsito esófagogastroduodenal.
TGF-B: Factor de crecimiento transformante beta.
UD: Úlceras digitales.
VSG: Velocidad de sedimentación globular.
I
LMN
OP
R
ST
UV
ACA: Anticuerpos anticentrómero.
ACR: American College of Rheumatology.
AMA: Anticuerpos antimitocondriales.
ANA: Anticuerpos antinucleares.
ANu: Anticuerpos antinucleolares.
ATA-I: Antitopoisomerasa I / anti-Scl-70.
BNP: Péptido natriurético cerebral.
CENP: Proteínas centroméricas.
CF: Clase funcional.
CREST: Calcinosis, Raynaud, Esclerodactilia, Esófagopatia, Telangiectasias
CRE: Crisis renal esclerodérmica.
CSGR: Grupo de investigación canadiense sobre Esclerodermia.
CTGF: Factor de crecimiento del tejido conectivo.
CVF: Capacidad vital forzada.
DLCO: Capacidad de difusión de monóxido de carbono
ECG: Electrocardiograma.
ELISA: Enzimoinmunoanálisis.
EMG: Electromiograma.
EMTC: Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo
ENA: Antígenos extraíbles del núcleo.
EPI: Enfermedad pulmonar intersticial
ES: Esclerosis Sistémica / Esclerodermia
ES sine ES: ES sine esclerodermia
ET-1: Endotelina-1.
EULAR: European League Against Rheumatism
EUSTAR: European League Against Rheumatism Scleroderma Trials and Research
FGF: Factor de crecimiento de fibroblastos.
FR: Fenómeno de Raynaud.
GAVE: Ectasias vasculares del antro gástrico.
HAP: Hipertensión Arterial Pulmonar.
HLA: Complejo mayor de histocompatibilidad.
HR: Hazard ratio
A
BC
DE
F
GH
■ ■ ABREVIATURAS Y SÍMBOLOS ABREVIATURAS Y SÍMBOLOS ■ ■
IB: Inmunoblot.
IC: Intervalo de confianza.
IECA: Inhibidores del enzima convertidor de la angiotensina.
IFI: Inmunofluorescencia indirecta.
IFN: Interferón.
IMC: Índice de masa corporal.
ISRCS: Investigational Scleroderma Renal Crisis Survey.
IP: Inmunoprecipitación.
LES: Lupus eritematoso sistémico.
mRSS: Modified Rodnan skin score.
NINE: Neumonía intersticial no específica.
NIU: Neumopatía intersticial usual.
NT-proBNP: Porción amino terminal del pro-péptido natriurético cerebral.
NYHA: New York Heart association.
OR: Odds ratio.
PAPm: Presión de la arteria pulmonar media.
PDGF: Factor de crecimiento derivado de las plaquetas.
PDGFR: Receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas.
PCP: Presión de enclavamiento capilar pulmonar.
PET: Tomografía por emisión de protones.
PFR: Pruebas de función respiratoria.
PM: Polimiositis.
Pre-ES: Preesclerodermia.
RESCLE: Grupo español de estudio de la Esclerodermia.
RGE: Reflujo gastroesofágico.
RNAp: Anticuerpos anti RNA polimerasa III.
RNP: Ribonucleoproteínas nucleolares.
RVP: Resistencias vasculares pulmonares.
SPECT: Tomografía computarizada de emisión monofotónica.
TACAR: Tomografía axial computarizada de alta resolución pulmonar.
TEGD: Tránsito esófagogastroduodenal.
TGF-B: Factor de crecimiento transformante beta.
UD: Úlceras digitales.
VSG: Velocidad de sedimentación globular.
I
LMN
OP
R
ST
UV
ÍNDICE ■ ■
AGRADECIMIENTOS Y DEDICATORIASABREVIATURAS Y SÍMBOLOS
1. INTRODUCCIÓN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.1. GENERALIDADES ESCLERODERMIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31.1.1. DEFINICIÓN/EPIDEMIOLOGÍA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31.1.2. PATOGENIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31.1.3. CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61.1.4. MANIFESTACIONES CLÍNICAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141.1.5. PRONÓSTICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 241.1.6. TRATAMIENTO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
1.2. LOS ANTICUERPOS Y LA ESCLERODERMIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281.2.1. ASPECTOS CLÍNICOS DE LOS ANTICUERPOS EN LA ESCLERODEMIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281.2.2. CONSIDERACIONES EPIDEMIOLÓGICAS Y GENÉTICAS DE LOS ANTICUERPOS EN LA ES . . . . . . . . . . 291.2.3. ANTICUERPOS Y PATOGÉNESIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 301.2.4. CARACTERÍSTICAS DE LOS ANTICUERPOS DE LA ESCLERODERMIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 311.2.4.1.ANAsespecíficosdeEsclerodermia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 311.2.4.2.ANAsasociadosaEsclerodermia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 311.2.4.3.Otrosanticuerpos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
1.2.5. MÉTODOS DE DETECCIÓN DE AUTOANTICUERPOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
1.2.6. PERFILES CLÍNICOS DE LOS ANTICUERPOS ESPECÍFICOS DE LA ES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 361.2.6.1. Anticentrómero(ACA) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 361.2.6.2.AntitopoisomerasaIoScl70(ATA-I) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 371.2.6.3.AntiRNApolimerasaIII(RNAp) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 391.2.6.4.AntiU3-RNPofibrilarina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 421.2.6.5.AntiTh/To . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 431.2.6.6.AntiU1-RNP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 441.2.6.7.AntiPm/Scl . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 451.2.6.8.AntiKu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 471.2.6.9.Otros(AntiRo52,AntiU11/U12RNP,AntiNor90) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
1.2.7. IMPLICACIÓN DE LOS ANTICUERPOS EN LA SUPERVIVENCIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
1.3. DETERMINACIÓN DEL PODER PRONÓSTICO DE LOS SUBTIPOS CUTÁNEOS VERSUS PERFIL INMUNOLÓGICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
2. OBJETIVOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 612.1. JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 632.2. OBJETIVOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64
3. PACIENTES Y MÉTODOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 673.1. PACIENTES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 693.2. DEFINICIÓN DE LAS VARIABLES CLÍNICAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 703.3. ANÁLISIS INMUNOLÓGICOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .723.4. MÉTODOS ESTADÍSTICOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .72
4. RESULTADOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 754.1. PRIMER ESTUDIO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 774.2. SEGUNDO ESTUDIO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 884.3. TERCER ESTUDIO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92
5. DISCUSIÓN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97
6. CONCLUSIONES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .121
7. BIBLIOGRAFÍA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .125
ÍNDICE ■ ■
AGRADECIMIENTOS Y DEDICATORIASABREVIATURAS Y SÍMBOLOS
1. INTRODUCCIÓN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.1. GENERALIDADES ESCLERODERMIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31.1.1. DEFINICIÓN/EPIDEMIOLOGÍA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31.1.2. PATOGENIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31.1.3. CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61.1.4. MANIFESTACIONES CLÍNICAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141.1.5. PRONÓSTICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 241.1.6. TRATAMIENTO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
1.2. LOS ANTICUERPOS Y LA ESCLERODERMIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281.2.1. ASPECTOS CLÍNICOS DE LOS ANTICUERPOS EN LA ESCLERODEMIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281.2.2. CONSIDERACIONES EPIDEMIOLÓGICAS Y GENÉTICAS DE LOS ANTICUERPOS EN LA ES . . . . . . . . . . 291.2.3. ANTICUERPOS Y PATOGÉNESIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 301.2.4. CARACTERÍSTICAS DE LOS ANTICUERPOS DE LA ESCLERODERMIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 311.2.4.1.ANAsespecíficosdeEsclerodermia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 311.2.4.2.ANAsasociadosaEsclerodermia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 311.2.4.3.Otrosanticuerpos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
1.2.5. MÉTODOS DE DETECCIÓN DE AUTOANTICUERPOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
1.2.6. PERFILES CLÍNICOS DE LOS ANTICUERPOS ESPECÍFICOS DE LA ES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 361.2.6.1. Anticentrómero(ACA) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 361.2.6.2.AntitopoisomerasaIoScl70(ATA-I) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 371.2.6.3.AntiRNApolimerasaIII(RNAp) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 391.2.6.4.AntiU3-RNPofibrilarina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 421.2.6.5.AntiTh/To . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 431.2.6.6.AntiU1-RNP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 441.2.6.7.AntiPm/Scl . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 451.2.6.8.AntiKu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 471.2.6.9.Otros(AntiRo52,AntiU11/U12RNP,AntiNor90) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
1.2.7. IMPLICACIÓN DE LOS ANTICUERPOS EN LA SUPERVIVENCIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
1.3. DETERMINACIÓN DEL PODER PRONÓSTICO DE LOS SUBTIPOS CUTÁNEOS VERSUS PERFIL INMUNOLÓGICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
2. OBJETIVOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 612.1. JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 632.2. OBJETIVOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64
3. PACIENTES Y MÉTODOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 673.1. PACIENTES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 693.2. DEFINICIÓN DE LAS VARIABLES CLÍNICAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 703.3. ANÁLISIS INMUNOLÓGICOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .723.4. MÉTODOS ESTADÍSTICOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .72
4. RESULTADOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 754.1. PRIMER ESTUDIO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 774.2. SEGUNDO ESTUDIO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 884.3. TERCER ESTUDIO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92
5. DISCUSIÓN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97
6. CONCLUSIONES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .121
7. BIBLIOGRAFÍA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .125
11Introducción
1. INTRODUCCIÓN
11Introducción
1. INTRODUCCIÓN
3
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
1.1. GENERALIDADES ESCLERODERMIA
1.1.1. Definición/Epidemiología
La esclerosis sistémica o esclerodermia (ES) es una enfermedad autoinmune y sistémica de
causa desconocida que afecta al tejido conectivo. Se caracteriza por alteraciones vascu-
lares a nivel de la microcirculación, activación del sistema inmunológico con producción
de autoanticuerpos y por una producción excesiva de la matriz extracelular colágena que
condiciona fibrosis en diferentes órganos internos y, en el caso de la piel, endurecimiento o
esclerosis cutánea 1.
La ES es una enfermedad poco frecuente, con una prevalencia muy variable según el área
geográfica o etnia estudiada, que oscila entre 7 y 489 casos por millón de habitantes 2.
La incidencia estimada varía entre 3.7 y 22 casos/millón de habitantes/año 3,4.
Afecta predominantemente a mujeres (3/1 a 10/1) y la edad media del diagnóstico es de
40 años 5.
1.1.2. Patogenia
Actualmente se desconoce el proceso que desencadena la enfermedad, pero se considera que
es una mezcla de factores genéticos y ambientales que lleva al desarrollo de tres procesos
patogénicos fundamentales e interrelacionados entre sí: lesión endotelial y daño vascular, desre-
gulación de la producción de tejido conectivo y activación de la inmunidad y autoinmunidad.
Se han postulado diferentes agentes ambientales como posibles desencadenantes de la ES,
como infecciones víricas (citomegalovirus, parvovirus B19), bacterias como el Helicobacter
pylori, pesticidas o exposición a metales pesados; sin embargo, ninguno se ha definido de
forma contundente como agente responsable del desarrollo de la enfermedad.
Se sabe que los factores genéticos juegan un papel esencial en la patogenia, tanto en su
desarrollo como en la expresión clínica. No hay un claro patrón hereditario, pero sí una clara
3
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
1.1. GENERALIDADES ESCLERODERMIA
1.1.1. Definición/Epidemiología
La esclerosis sistémica o esclerodermia (ES) es una enfermedad autoinmune y sistémica de
causa desconocida que afecta al tejido conectivo. Se caracteriza por alteraciones vascu-
lares a nivel de la microcirculación, activación del sistema inmunológico con producción
de autoanticuerpos y por una producción excesiva de la matriz extracelular colágena que
condiciona fibrosis en diferentes órganos internos y, en el caso de la piel, endurecimiento o
esclerosis cutánea 1.
La ES es una enfermedad poco frecuente, con una prevalencia muy variable según el área
geográfica o etnia estudiada, que oscila entre 7 y 489 casos por millón de habitantes 2.
La incidencia estimada varía entre 3.7 y 22 casos/millón de habitantes/año 3,4.
Afecta predominantemente a mujeres (3/1 a 10/1) y la edad media del diagnóstico es de
40 años 5.
1.1.2. Patogenia
Actualmente se desconoce el proceso que desencadena la enfermedad, pero se considera que
es una mezcla de factores genéticos y ambientales que lleva al desarrollo de tres procesos
patogénicos fundamentales e interrelacionados entre sí: lesión endotelial y daño vascular, desre-
gulación de la producción de tejido conectivo y activación de la inmunidad y autoinmunidad.
Se han postulado diferentes agentes ambientales como posibles desencadenantes de la ES,
como infecciones víricas (citomegalovirus, parvovirus B19), bacterias como el Helicobacter
pylori, pesticidas o exposición a metales pesados; sin embargo, ninguno se ha definido de
forma contundente como agente responsable del desarrollo de la enfermedad.
Se sabe que los factores genéticos juegan un papel esencial en la patogenia, tanto en su
desarrollo como en la expresión clínica. No hay un claro patrón hereditario, pero sí una clara
4
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
agregación familiar, con un riesgo relativo estimado de padecer la enfermedad 15 veces
mayor en hermanos de pacientes con ES y 13 veces mayor en familiares de primer grado,
si bien el riesgo absoluto es bajo (1.6 a 1.7%) 6. Además, en gemelos monocigóticos se ha
encontrado una concordancia en la presencia de anticuerpos específicos de la ES que puede
llegar hasta el 90% 6,7.
Por otro lado, hay diferencias fenotípicas entre diferentes razas, grupos étnicos o regiones
geográficas 8, lo que también apoya la hipótesis de que los factores genéticos contribuyen
al desarrollo de la enfermedad.
Se han descrito alteraciones en la expresión de genes fundamentalmente implicados en la
autoinmunidad, la producción de colágeno y la respuesta vascular, pero siempre en estudios
con cohortes de pacientes muy pequeñas y con resultados que además no se han podido
reproducir 7. En los últimos años se han comenzado a utilizar estudios de asociación del
genoma completo (GWAS, genome wide association studies) que han dado importantes
resultados identificando nuevos marcadores genéticos y nuevas rutas involucradas en la
patogenia de diferentes enfermedades autoinmunes 9.
A pesar de que se han realizado importantes avances en el conocimiento de la base gené-
tica de la ES 10-12, todavía el número de loci conocidos hasta el momento que explican su
componente genético es limitado en comparación con otras patologías autoinmunes como
la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa o el LES 13.
La asociación de ciertos complejos mayores de histocompatibilidad (HLA) tipo II con fenotipos
clínicos y autoanticuerpos determinados 14 ha sido establecida en diferentes trabajos. Se ha
observado una mayor susceptibilidad de padecer la enfermedad según los genes del sistema HLA,
con resultados heterogéneos según la población estudiada. Así, mientras que en estudios reali-
zados en raza caucásica demuestran que los haplotipos HLA-DR5 y DR-3 confieren una mayor
susceptibilidad 15,16, en la población japonesa son el HLA-DR1*1502 y HLA-DQB1*0601 17.
5
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
A continuación se detallan los 3 procesos patogénicos de la enfermedad:
◀ La vasculopatía de la ES afecta a todas las capas de los pequeños vasos y capilares.
Se produce vasoconstricción, hiperplasia de las capas íntima y adventicia, inflamación
y trombosis, siendo el hallazgo fundamental la hiperplasia fibrótica de la capa íntima
de los vasos 18.
Se cree que el daño sobre la célula endotelial es el factor inicial desencadenante de
la enfermedad 19. Éste produce un desbalance entre sustancias vasoconstrictoras y
vasodilatadores y una alteración de los fenómenos reparativos vasculares (vasculogé-
nesis y angiogénesis). Así aumentan las sustancias vasoconstrictoras como la Endote-
lina 1 y disminuyen vasodilatadores como el Óxido nítrico.
La Endotelina 1 es crucial en la patogenia de la ES: promueve la proliferación celular,
la hipertrofia de la pared arterial, estimula la fibrosis y la cascada inflamatoria de la
enfermedad 20,21. A parte de tener un potente efecto vasoconstrictor también dismi-
nuye los niveles de Óxido nítrico, que tiene un papel crucial en la relajación vascular 22.
Por otro lado, por el daño de la célula endotelial se produce una pérdida de capilares
desde fases precoces en la enfermedad 23 y en la ES todos los factores que intervienen
en la reparación del daño vascular están alterados 24.
◀ La fibrosis en la ES es un proceso muy complejo y no del todo conocido, que básicamente
consiste en una activación de los fibroblastos y una diferenciación y sobreproducción de
colágeno, que conlleva una acumulación de éste en la matriz extracelular. Todo este meca-
nismo depende de diferentes citoquinas (TGF-B, CTGF, ET-1 y FGF, principalmente) 25,26.
◀ La inmunidad en la ES está alterada, tanto la innata como la adquirida.
La inmunidad innata no se conoce en profundidad, si bien hay evidencia en diferentes
trabajos de la implicación de mastocitos y células naturalkilleren la patogenia de la enfer-
medad 27,28, así como de diferentes citocinas, especialmente el interferón (IFN). Recientes
estudios demuestran un aumento de la expresión de IFN de tipo I en la ES 29, al igual que
en otras enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico (LES).
El papel de la inmunidad adquirida es más conocido en la ES. Hay un amplio espectro
de autoanticuerpos específicos de la enfermedad que tienen una probable conexión
con el daño tisular. Además, el linfocito T actúa en las fases iniciales de la enfermedad
como inductor de la fibrosis posterior 30,31.
4
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
agregación familiar, con un riesgo relativo estimado de padecer la enfermedad 15 veces
mayor en hermanos de pacientes con ES y 13 veces mayor en familiares de primer grado,
si bien el riesgo absoluto es bajo (1.6 a 1.7%) 6. Además, en gemelos monocigóticos se ha
encontrado una concordancia en la presencia de anticuerpos específicos de la ES que puede
llegar hasta el 90% 6,7.
Por otro lado, hay diferencias fenotípicas entre diferentes razas, grupos étnicos o regiones
geográficas 8, lo que también apoya la hipótesis de que los factores genéticos contribuyen
al desarrollo de la enfermedad.
Se han descrito alteraciones en la expresión de genes fundamentalmente implicados en la
autoinmunidad, la producción de colágeno y la respuesta vascular, pero siempre en estudios
con cohortes de pacientes muy pequeñas y con resultados que además no se han podido
reproducir 7. En los últimos años se han comenzado a utilizar estudios de asociación del
genoma completo (GWAS, genome wide association studies) que han dado importantes
resultados identificando nuevos marcadores genéticos y nuevas rutas involucradas en la
patogenia de diferentes enfermedades autoinmunes 9.
A pesar de que se han realizado importantes avances en el conocimiento de la base gené-
tica de la ES 10-12, todavía el número de loci conocidos hasta el momento que explican su
componente genético es limitado en comparación con otras patologías autoinmunes como
la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa o el LES 13.
La asociación de ciertos complejos mayores de histocompatibilidad (HLA) tipo II con fenotipos
clínicos y autoanticuerpos determinados 14 ha sido establecida en diferentes trabajos. Se ha
observado una mayor susceptibilidad de padecer la enfermedad según los genes del sistema HLA,
con resultados heterogéneos según la población estudiada. Así, mientras que en estudios reali-
zados en raza caucásica demuestran que los haplotipos HLA-DR5 y DR-3 confieren una mayor
susceptibilidad 15,16, en la población japonesa son el HLA-DR1*1502 y HLA-DQB1*0601 17.
5
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
A continuación se detallan los 3 procesos patogénicos de la enfermedad:
◀ La vasculopatía de la ES afecta a todas las capas de los pequeños vasos y capilares.
Se produce vasoconstricción, hiperplasia de las capas íntima y adventicia, inflamación
y trombosis, siendo el hallazgo fundamental la hiperplasia fibrótica de la capa íntima
de los vasos 18.
Se cree que el daño sobre la célula endotelial es el factor inicial desencadenante de
la enfermedad 19. Éste produce un desbalance entre sustancias vasoconstrictoras y
vasodilatadores y una alteración de los fenómenos reparativos vasculares (vasculogé-
nesis y angiogénesis). Así aumentan las sustancias vasoconstrictoras como la Endote-
lina 1 y disminuyen vasodilatadores como el Óxido nítrico.
La Endotelina 1 es crucial en la patogenia de la ES: promueve la proliferación celular,
la hipertrofia de la pared arterial, estimula la fibrosis y la cascada inflamatoria de la
enfermedad 20,21. A parte de tener un potente efecto vasoconstrictor también dismi-
nuye los niveles de Óxido nítrico, que tiene un papel crucial en la relajación vascular 22.
Por otro lado, por el daño de la célula endotelial se produce una pérdida de capilares
desde fases precoces en la enfermedad 23 y en la ES todos los factores que intervienen
en la reparación del daño vascular están alterados 24.
◀ La fibrosis en la ES es un proceso muy complejo y no del todo conocido, que básicamente
consiste en una activación de los fibroblastos y una diferenciación y sobreproducción de
colágeno, que conlleva una acumulación de éste en la matriz extracelular. Todo este meca-
nismo depende de diferentes citoquinas (TGF-B, CTGF, ET-1 y FGF, principalmente) 25,26.
◀ La inmunidad en la ES está alterada, tanto la innata como la adquirida.
La inmunidad innata no se conoce en profundidad, si bien hay evidencia en diferentes
trabajos de la implicación de mastocitos y células naturalkilleren la patogenia de la enfer-
medad 27,28, así como de diferentes citocinas, especialmente el interferón (IFN). Recientes
estudios demuestran un aumento de la expresión de IFN de tipo I en la ES 29, al igual que
en otras enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico (LES).
El papel de la inmunidad adquirida es más conocido en la ES. Hay un amplio espectro
de autoanticuerpos específicos de la enfermedad que tienen una probable conexión
con el daño tisular. Además, el linfocito T actúa en las fases iniciales de la enfermedad
como inductor de la fibrosis posterior 30,31.
6
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
1.1.3. Criteriosdeclasificación
La ES es una enfermedad que presenta una gran variabilidad clínica con un pronóstico
que difiere mucho dependiendo del subtipo clínico. Mientras la mayor parte de enfermos
alcanzan una larga supervivencia, otros experimentan un curso tórpido y de forma rápida-
mente progresiva.
Por este motivo, la consecución de unos criterios de clasificación homogéneos es de gran impor-
tancia tanto para el diagnóstico como para el pronóstico de la enfermedad. La clasificación de la
ES ha sido y sigue siendo en la actualidad un motivo de discusión e investigación.
Criterios de Clasificación oficiales del Colegio Americano de Reumatología (ACR):
El primer intento de clasificación de la enfermedad data de 1980. Los primeros criterios los desa-
rrolló el Colegio Americano de Reumatología (Tabla 1), y son los que se han utilizado durante
años para clasificar la enfermedad. Nació como un intento de establecer unas directrices que
permitiesen comparar grupos de pacientes de diferentes centros para poder desarrollar ensayos
clínicos 32. Sin duda, supusieron un avance muy importante en la definición de la enfermedad,
sin embargo, a pesar de presentar una sensibilidad del 92% y una especificidad del 94%, tienen
una baja sensibilidad para detectar a enfermos con poca afección cutánea 33,34, y un número
no menospreciable de enfermos con ES limitada establecida o con el subtipo sine esclerosis
cutánea que no reúnen ni el criterio mayor (esclerosis proximal a metacarpofalángicas) ni 2 de
los criterios menores, quedan excluidos de los estudios. Tampoco permiten realizar un diagnós-
tico precoz de la enfermedad en pacientes que presenten fenómeno de Raynaud (FR), altera-
ciones capilaroscópicas y autoanticuerpos positivos y que requieren un control médico similar a
la de los enfermos con ES ya establecida para detectar la evolución hacia ésta, ni sirven para
establecer grupos clínicos y pronósticos 1.
Además, enfermos con síndromes esclerodermiformes como la fascitis eosinofílica o escle-
rodermia localizada como la morfea generalizada pueden cumplir los criterios de clasifica-
ción de ES, por lo que pierden especificidad.
7
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
Criterio Mayor
Esclerosis cutánea proximal:Induración de la piel proximal a articulaciones metacarpofalángicas o metatarsofalán-gicas, afectando otras partes de las extremidades, fascies, cuello, tronco, habitualmente bilateral, simétrica y casi siempre incluye esclerodactilia
Criterios menores
1. Esclerodactilia
2. Cicatrices puntiformes en pulpejos, o pérdida de substancia en pulpejos de los dedos
3. Fibrosis pulmonar bibasal
Tabla 1: Criterios de clasificación de la ES (ACR 1980)
La presencia del criterio mayor y dos o más criterios menores dan una sensibilidad del 92% y una
especificidad del 94% para el diagnóstico de ES
Clasificación de la ES en subtipos cutáneos:
En las últimas décadas se han intentado dividir a los pacientes con ES en diferentes subtipos
según características clínicas e inmunológicas determinadas, y así identificar subgrupos de
pacientes que tengan una evolución clínica y pronóstico similar.
Se han establecido diferentes criterios de clasificación, todos ellos considerando como
característica clínica definitoria la extensión de la esclerosis cutánea.
Una revisión realizada por Johnson et al 35 de diferentes criterios de clasificación de la
ES sugeridos entre 1966 y 2005 por diferentes autores, concluyeron que la propuesta de
LeRoy 1 era la que tenía más validez, fiabilidad y un buen valor predictivo, además de ser la
más utilizada hasta el momento y referenciada.
6
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
1.1.3. Criteriosdeclasificación
La ES es una enfermedad que presenta una gran variabilidad clínica con un pronóstico
que difiere mucho dependiendo del subtipo clínico. Mientras la mayor parte de enfermos
alcanzan una larga supervivencia, otros experimentan un curso tórpido y de forma rápida-
mente progresiva.
Por este motivo, la consecución de unos criterios de clasificación homogéneos es de gran impor-
tancia tanto para el diagnóstico como para el pronóstico de la enfermedad. La clasificación de la
ES ha sido y sigue siendo en la actualidad un motivo de discusión e investigación.
Criterios de Clasificación oficiales del Colegio Americano de Reumatología (ACR):
El primer intento de clasificación de la enfermedad data de 1980. Los primeros criterios los desa-
rrolló el Colegio Americano de Reumatología (Tabla 1), y son los que se han utilizado durante
años para clasificar la enfermedad. Nació como un intento de establecer unas directrices que
permitiesen comparar grupos de pacientes de diferentes centros para poder desarrollar ensayos
clínicos 32. Sin duda, supusieron un avance muy importante en la definición de la enfermedad,
sin embargo, a pesar de presentar una sensibilidad del 92% y una especificidad del 94%, tienen
una baja sensibilidad para detectar a enfermos con poca afección cutánea 33,34, y un número
no menospreciable de enfermos con ES limitada establecida o con el subtipo sine esclerosis
cutánea que no reúnen ni el criterio mayor (esclerosis proximal a metacarpofalángicas) ni 2 de
los criterios menores, quedan excluidos de los estudios. Tampoco permiten realizar un diagnós-
tico precoz de la enfermedad en pacientes que presenten fenómeno de Raynaud (FR), altera-
ciones capilaroscópicas y autoanticuerpos positivos y que requieren un control médico similar a
la de los enfermos con ES ya establecida para detectar la evolución hacia ésta, ni sirven para
establecer grupos clínicos y pronósticos 1.
Además, enfermos con síndromes esclerodermiformes como la fascitis eosinofílica o escle-
rodermia localizada como la morfea generalizada pueden cumplir los criterios de clasifica-
ción de ES, por lo que pierden especificidad.
7
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
Criterio Mayor
Esclerosis cutánea proximal:Induración de la piel proximal a articulaciones metacarpofalángicas o metatarsofalán-gicas, afectando otras partes de las extremidades, fascies, cuello, tronco, habitualmente bilateral, simétrica y casi siempre incluye esclerodactilia
Criterios menores
1. Esclerodactilia
2. Cicatrices puntiformes en pulpejos, o pérdida de substancia en pulpejos de los dedos
3. Fibrosis pulmonar bibasal
Tabla 1: Criterios de clasificación de la ES (ACR 1980)
La presencia del criterio mayor y dos o más criterios menores dan una sensibilidad del 92% y una
especificidad del 94% para el diagnóstico de ES
Clasificación de la ES en subtipos cutáneos:
En las últimas décadas se han intentado dividir a los pacientes con ES en diferentes subtipos
según características clínicas e inmunológicas determinadas, y así identificar subgrupos de
pacientes que tengan una evolución clínica y pronóstico similar.
Se han establecido diferentes criterios de clasificación, todos ellos considerando como
característica clínica definitoria la extensión de la esclerosis cutánea.
Una revisión realizada por Johnson et al 35 de diferentes criterios de clasificación de la
ES sugeridos entre 1966 y 2005 por diferentes autores, concluyeron que la propuesta de
LeRoy 1 era la que tenía más validez, fiabilidad y un buen valor predictivo, además de ser la
más utilizada hasta el momento y referenciada.
8
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
En la clasificación de LeRoy (Tabla 2) los enfermos se dividen en 2 subgrupos:
- ES cutánea difusa, pacientes con esclerosis cutánea distal y proximal a codos y rodillas.
- ES cutánea limitada, pacientes con esclerosis cutánea distal a codos o rodillas o sin esclerosis.
Además de la extensión de la esclerosis cutánea, los autores definen una serie de caracte-
rísticas clínicas, capilaroscópicas e inmunológicas que acompañan a los diferentes subtipos.
Los pacientes con ES difusa presentan FR generalmente el primer año o de manera conco-
mitante a la afección cutánea, mayor riesgo de compromiso articular, más frecuencia
de enfermedad pulmonar intersticial (EPI), crisis renal esclerodérmica (CRE), compromiso
gastrointestinal o miocárdico y presentan peor supervivencia que los pacientes con ES limi-
tada. En los pacientes con ES limitada, el FR se manifiesta generalmente mucho antes que
las otras afecciones orgánicas de la enfermedad, además de presentar calcinosis, telan-
giectasias y mayor frecuencia de Hipertensión arterial pulmonar (HAP). El pronóstico de los
pacientes con ES limitada en general es mejor que el de los pacientes con ES difusa.
Los dos subtipos se diferencian además desde el punto de vista serológico: en la ES difusa
hay una mayor presencia de anticuerpos antitopoisomerasa / anti-Scl-70 (ATA-I), mientras
que los pacientes con ES limitada expresan más frecuentemente anticuerpos anticentró-
mero (ACA), con una especificidad serológica del 82% y 93% respectivamente 36.
Tras esta clasificación se han dejado atrás los antiguos términos de “CREST” y “esclerosis
sistémica progresiva” que se correspondían con la forma limitada y difusa de la enfermedad,
respectivamente. El término síndrome de CREST propuesto por Winterbauer etal en 1964 37,
incluía pacientes con calcinosis, FR, afección esofágica, esclerodactilia y telangiectasias,
y eran considerados enfermos con buen pronóstico, a pesar de que no todos presentan un
curso benigno, y el término esclerosis sistémica progresiva se atribuía a un mal pronóstico,
si bien hay pacientes englobados en este grupo que no presentaban un curso rápidamente
progresivo de la enfermedad ni afecciones orgánicas graves.
9
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
Esclerodermia Limitada Difusa
Raynaud Años < 1 año
Afectación cutánea Distal a codos y rodillas, cara o ausente Proximal y distal a codos y rodillas
Afección visceral
- HAP Tardía
- Telangiectasias
- Calcinosis
- EPI temprana, CRE
- GI difusa
- Roces tendinosos
Anticentrómero 70-80 % Excepcional
Antitopoisomerasa I Raro 30 %
Capilaroscopia Megacapilares y escasa pérdida Pérdida importante y escasa dilatación
Tabla 2: Clasificación de la ES según criterios de LeRoy 1
EPI:enfermedad pulmonar intersticial; CRE: crisis renal esclerodérmica;
GI: gastrointestinal; HAP: hipertensión pulmonar.
Sin embargo, la división de pacientes con esclerodermia en 2 grupos, difusa y limitada
en los últimos años se ha considerado incompleta y con limitaciones, ya que no incluye
pacientes con ES en fases iniciales o preesclerodermia (pre-ES), que presentan alteraciones
capilaroscópicas, inmunología específica y FR; e incluye dentro del subtipo limitada aquellos
pacientes con esclerodermia sine esclerosis (ES sine ES), que no presentan evidencia de
afección cutánea pero sí afección orgánica característica de ES (afección esofágica distal
o hipomotilidad del intestino delgado, EPI, HAP, afección miocárdica o CRE ), FR o cambios
vasculares equivalentes ( úlceras digitales, cicatrices puntiformes en pulpejos, alteraciones
capilaroscópicas) y presencia de anticuerpos antinucleares (ANA) 38.
Se consideraba que los pacientes con ES sine ES presentan una evolución similar a aquellos
pacientes con ES limitada 39,40, pero en trabajos recientes se han observado diferencias en cuanto
a la manifestaciones respiratorias y cardíacas 41, lo que supone un infradiagnóstico de esta entidad.
Actualmente, se considera que la clasificación más adecuada de la ES es en 4 subtipos:
ES difusa, ES limitada, sine esclerodermia y preesclerodermia (Tabla 3). Se definen por la
extensión de la esclerosis cutánea y se asocian a determinadas afecciones viscerales, capi-
laroscópicas e inmunológicas.
8
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
En la clasificación de LeRoy (Tabla 2) los enfermos se dividen en 2 subgrupos:
- ES cutánea difusa, pacientes con esclerosis cutánea distal y proximal a codos y rodillas.
- ES cutánea limitada, pacientes con esclerosis cutánea distal a codos o rodillas o sin esclerosis.
Además de la extensión de la esclerosis cutánea, los autores definen una serie de caracte-
rísticas clínicas, capilaroscópicas e inmunológicas que acompañan a los diferentes subtipos.
Los pacientes con ES difusa presentan FR generalmente el primer año o de manera conco-
mitante a la afección cutánea, mayor riesgo de compromiso articular, más frecuencia
de enfermedad pulmonar intersticial (EPI), crisis renal esclerodérmica (CRE), compromiso
gastrointestinal o miocárdico y presentan peor supervivencia que los pacientes con ES limi-
tada. En los pacientes con ES limitada, el FR se manifiesta generalmente mucho antes que
las otras afecciones orgánicas de la enfermedad, además de presentar calcinosis, telan-
giectasias y mayor frecuencia de Hipertensión arterial pulmonar (HAP). El pronóstico de los
pacientes con ES limitada en general es mejor que el de los pacientes con ES difusa.
Los dos subtipos se diferencian además desde el punto de vista serológico: en la ES difusa
hay una mayor presencia de anticuerpos antitopoisomerasa / anti-Scl-70 (ATA-I), mientras
que los pacientes con ES limitada expresan más frecuentemente anticuerpos anticentró-
mero (ACA), con una especificidad serológica del 82% y 93% respectivamente 36.
Tras esta clasificación se han dejado atrás los antiguos términos de “CREST” y “esclerosis
sistémica progresiva” que se correspondían con la forma limitada y difusa de la enfermedad,
respectivamente. El término síndrome de CREST propuesto por Winterbauer etal en 1964 37,
incluía pacientes con calcinosis, FR, afección esofágica, esclerodactilia y telangiectasias,
y eran considerados enfermos con buen pronóstico, a pesar de que no todos presentan un
curso benigno, y el término esclerosis sistémica progresiva se atribuía a un mal pronóstico,
si bien hay pacientes englobados en este grupo que no presentaban un curso rápidamente
progresivo de la enfermedad ni afecciones orgánicas graves.
9
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
Esclerodermia Limitada Difusa
Raynaud Años < 1 año
Afectación cutánea Distal a codos y rodillas, cara o ausente Proximal y distal a codos y rodillas
Afección visceral
- HAP Tardía
- Telangiectasias
- Calcinosis
- EPI temprana, CRE
- GI difusa
- Roces tendinosos
Anticentrómero 70-80 % Excepcional
Antitopoisomerasa I Raro 30 %
Capilaroscopia Megacapilares y escasa pérdida Pérdida importante y escasa dilatación
Tabla 2: Clasificación de la ES según criterios de LeRoy 1
EPI:enfermedad pulmonar intersticial; CRE: crisis renal esclerodérmica;
GI: gastrointestinal; HAP: hipertensión pulmonar.
Sin embargo, la división de pacientes con esclerodermia en 2 grupos, difusa y limitada
en los últimos años se ha considerado incompleta y con limitaciones, ya que no incluye
pacientes con ES en fases iniciales o preesclerodermia (pre-ES), que presentan alteraciones
capilaroscópicas, inmunología específica y FR; e incluye dentro del subtipo limitada aquellos
pacientes con esclerodermia sine esclerosis (ES sine ES), que no presentan evidencia de
afección cutánea pero sí afección orgánica característica de ES (afección esofágica distal
o hipomotilidad del intestino delgado, EPI, HAP, afección miocárdica o CRE ), FR o cambios
vasculares equivalentes ( úlceras digitales, cicatrices puntiformes en pulpejos, alteraciones
capilaroscópicas) y presencia de anticuerpos antinucleares (ANA) 38.
Se consideraba que los pacientes con ES sine ES presentan una evolución similar a aquellos
pacientes con ES limitada 39,40, pero en trabajos recientes se han observado diferencias en cuanto
a la manifestaciones respiratorias y cardíacas 41, lo que supone un infradiagnóstico de esta entidad.
Actualmente, se considera que la clasificación más adecuada de la ES es en 4 subtipos:
ES difusa, ES limitada, sine esclerodermia y preesclerodermia (Tabla 3). Se definen por la
extensión de la esclerosis cutánea y se asocian a determinadas afecciones viscerales, capi-
laroscópicas e inmunológicas.
10
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
Esclerodermia cutánea limitada
• Fenómeno de Raynaud durante años, ocasionalmente décadas .
• Esclerosis limitada distal a codos y rodillas pudiendo afectarse cara y cuello
• Alteraciones capilaroscópicas: dilatación con escasa pérdida
• Incidencia tardía de hipertensión arterial pulmonar, calcinosis, enfermedad gastrointestinal, telangiectasias o enfermedad pulmonar intersticial difusa
• Enfermedad renal muy rara
• Anticuerpos anticentroméricos (ACA) en el 70 a 80%
Esclerodermia cutánea difusa
• Fenómeno de Raynaud, menos de un año de evolución
• Esclerosis proximal a codos y rodillas . Presencia de roces tendinosos
• Alteraciones capilaroscópicas: pérdida capilar
• Incidencia precoz y significativa de enfermedad renal, intersticial pulmonar, gastrointestinal difusa y miocárdica . Desarrollo de hipertensión pulmonar
• Anticuerpos ATA-I (30%) y anti-RNA polimerasa I,II ó III (RNAp) (12-15%)
Esclerodermia sine esclerodermia
• Fenómeno de Raynaud o equivalentes (úlceras, alteraciones capilaroscópicas)
• No esclerosis cutánea
• Anticuerpos antinucleares . Pueden estar presentes: ATA-I, ACA o RNAp .
• Afecciones viscerales típicas de esclerodermia: hipomotilidad esofágica distal o intestinal, enferme-dad pulmonar intersticial, hipertensión pulmonar, enfermedad cardiaca, crisis renal esclerodérmica .
Pre-Esclerodermia
• Fenómeno de Raynaud
• Alteraciones capilaroscópicas
• Autoanticuerpos antinucleares (ANAs) específicos (ATA-I, ACA, RNAp, U3 RNP, Pm-Scl, Th/To) o ANAs positivos con patrón de inmunofluorescencia nucleolar
Tabla 3: Clasificación en subtipos cutáneos de la ES
Clasificación de la Esclerodermia en estadíos iniciales:
En 1996 se propuso incluir en la clasificación de ES un grupo de enfermos que presen-
taban FR, alteraciones capilaroscópicas y/o anticuerpos antinucleares (ATA-I, ACA o patrón
IFI nucleolar), y que incluso habían presentado úlceras digitales 39.
En el 2001, LeRoy y Medsger 42 modificaron su clasificación para incluir a estos pacientes, porque
consideraban que presentaban una alta probabilidad de desarrollar una enfermedad definida,
sobre todo en forma de ES limitada (Tabla 4). La llamaron esclerodermia limitada, término que
11
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
se ha cambiado más recientemente por el de preesclerodermia o esclerodermia temprana o
precoz, para evitar confusiones con el término esclerodermia cutánea limitada 43,44.
A. Esclerodermia limitada
I. Fenómeno de Raynaud objetivo documentado por:
1) Observación directa de 2 de las siguientes manifestaciones: palidez acra, cianosis o sufusión o
2) Respuesta a la exposición al frío por: Test de Nielssen asociado a:
IIa. Alteraciones capilaroscópiccas: dilatación o pérdida capilar
IIb. Presencia de anticuerpos selectivos de la ES: ACA, ATA-I, antifibrilarina, anti Pm-Scl, RNAp.
Si el fenómeno de Raynaud es subjetivo tienen que cumplir los 2 criterios ii) para tener ES limitada definida. ES limitada puede formar parte de un síndrome overlap con otras conectivopatías
B. Esclerodermia cutánea limitada:
Criterios de ES limitada y cambios cutáneos distales.
C. Esclerodermia cutánea difusa:
Criterios de ES limitada y cambios proximales cutáneos
D. Fascitis difusa con eosinofilia:
Cambios cutáneos proximales sin criterios de ES limitada ni de ES cutánea limitada.
Tabla 4: Clasificación de la ES según criterios de LeRoy and Medsger 42
A su vez, dentro de los pacientes con preesclerodermia, se observó que algunos de ellos
presentaban afecciones viscerales incipientes sugestivas de ES cuando se realizaban
exploraciones específicas 45, por lo que, para una mejor clasificación de la ES se debería
dividir el subgrupo preesclerodermia en 2: preesclerodermia o ES muy temprana, cuando se
descartan afecciones viscerales incipientes, y ES temprana o inicial, cuando en las explo-
raciones complementarias correspondientes se detectan afecciones viscerales leves que
no se pueden diagnosticar de afecciones establecidas de ES o bien que presenten úlceras
digitales o telangiectasias.
Estas alteraciones orgánicas subclínicas serían por ejemplo una DLCO disminuida en las
pruebas funcionales respiratorias (PFR) o un esfínter esofágico inferior hipotenso.
10
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
Esclerodermia cutánea limitada
• Fenómeno de Raynaud durante años, ocasionalmente décadas .
• Esclerosis limitada distal a codos y rodillas pudiendo afectarse cara y cuello
• Alteraciones capilaroscópicas: dilatación con escasa pérdida
• Incidencia tardía de hipertensión arterial pulmonar, calcinosis, enfermedad gastrointestinal, telangiectasias o enfermedad pulmonar intersticial difusa
• Enfermedad renal muy rara
• Anticuerpos anticentroméricos (ACA) en el 70 a 80%
Esclerodermia cutánea difusa
• Fenómeno de Raynaud, menos de un año de evolución
• Esclerosis proximal a codos y rodillas . Presencia de roces tendinosos
• Alteraciones capilaroscópicas: pérdida capilar
• Incidencia precoz y significativa de enfermedad renal, intersticial pulmonar, gastrointestinal difusa y miocárdica . Desarrollo de hipertensión pulmonar
• Anticuerpos ATA-I (30%) y anti-RNA polimerasa I,II ó III (RNAp) (12-15%)
Esclerodermia sine esclerodermia
• Fenómeno de Raynaud o equivalentes (úlceras, alteraciones capilaroscópicas)
• No esclerosis cutánea
• Anticuerpos antinucleares . Pueden estar presentes: ATA-I, ACA o RNAp .
• Afecciones viscerales típicas de esclerodermia: hipomotilidad esofágica distal o intestinal, enferme-dad pulmonar intersticial, hipertensión pulmonar, enfermedad cardiaca, crisis renal esclerodérmica .
Pre-Esclerodermia
• Fenómeno de Raynaud
• Alteraciones capilaroscópicas
• Autoanticuerpos antinucleares (ANAs) específicos (ATA-I, ACA, RNAp, U3 RNP, Pm-Scl, Th/To) o ANAs positivos con patrón de inmunofluorescencia nucleolar
Tabla 3: Clasificación en subtipos cutáneos de la ES
Clasificación de la Esclerodermia en estadíos iniciales:
En 1996 se propuso incluir en la clasificación de ES un grupo de enfermos que presen-
taban FR, alteraciones capilaroscópicas y/o anticuerpos antinucleares (ATA-I, ACA o patrón
IFI nucleolar), y que incluso habían presentado úlceras digitales 39.
En el 2001, LeRoy y Medsger 42 modificaron su clasificación para incluir a estos pacientes, porque
consideraban que presentaban una alta probabilidad de desarrollar una enfermedad definida,
sobre todo en forma de ES limitada (Tabla 4). La llamaron esclerodermia limitada, término que
11
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
se ha cambiado más recientemente por el de preesclerodermia o esclerodermia temprana o
precoz, para evitar confusiones con el término esclerodermia cutánea limitada 43,44.
A. Esclerodermia limitada
I. Fenómeno de Raynaud objetivo documentado por:
1) Observación directa de 2 de las siguientes manifestaciones: palidez acra, cianosis o sufusión o
2) Respuesta a la exposición al frío por: Test de Nielssen asociado a:
IIa. Alteraciones capilaroscópiccas: dilatación o pérdida capilar
IIb. Presencia de anticuerpos selectivos de la ES: ACA, ATA-I, antifibrilarina, anti Pm-Scl, RNAp.
Si el fenómeno de Raynaud es subjetivo tienen que cumplir los 2 criterios ii) para tener ES limitada definida. ES limitada puede formar parte de un síndrome overlap con otras conectivopatías
B. Esclerodermia cutánea limitada:
Criterios de ES limitada y cambios cutáneos distales.
C. Esclerodermia cutánea difusa:
Criterios de ES limitada y cambios proximales cutáneos
D. Fascitis difusa con eosinofilia:
Cambios cutáneos proximales sin criterios de ES limitada ni de ES cutánea limitada.
Tabla 4: Clasificación de la ES según criterios de LeRoy and Medsger 42
A su vez, dentro de los pacientes con preesclerodermia, se observó que algunos de ellos
presentaban afecciones viscerales incipientes sugestivas de ES cuando se realizaban
exploraciones específicas 45, por lo que, para una mejor clasificación de la ES se debería
dividir el subgrupo preesclerodermia en 2: preesclerodermia o ES muy temprana, cuando se
descartan afecciones viscerales incipientes, y ES temprana o inicial, cuando en las explo-
raciones complementarias correspondientes se detectan afecciones viscerales leves que
no se pueden diagnosticar de afecciones establecidas de ES o bien que presenten úlceras
digitales o telangiectasias.
Estas alteraciones orgánicas subclínicas serían por ejemplo una DLCO disminuida en las
pruebas funcionales respiratorias (PFR) o un esfínter esofágico inferior hipotenso.
12
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
Más adelante se hablará de los últimos criterios de clasificación de la ES propuestos en
2013 de forma conjunta por la ACR y el grupo EULAR (European LeagueAgainst Rheu-
matism), que son los que hasta ahora se consideran más sensibles y específicos, y consi-
guen acercarse a los criterios diagnósticos. Cabe destacar que mientras los pacientes con
pre-ES o ES muy temprana nunca cumplen estos criterios, algunos pacientes con ES inicial
o temprana sí pueden hacerlo en aquellas casos en que desarrollan alteraciones vasculares
en forma de lesiones en los pulpejos de los dedos o telangiectasias.
Clasificación basada en la combinación de subtipos cutáneos y anticuerpos:
La clasificación de la ES por subtipos cutáneos, sin embargo, también presenta limitaciones,
ya que pacientes con un mismo subtipo cutáneo pueden presentar gran variabilidad en las
afecciones viscerales y la gravedad de las mismas.
Esto ha llevado a que se hayan propuesto subclasificaciones dentro de los subgrupos cutá-
neos según el perfil inmunológico. Así Steen 46 considera que son los diferentes anticuerpos
específicos de la enfermedad los que marcan el comportamiento clínico y pronóstico de la
misma, observando una diferente gravedad de las afecciones viscerales según el anticuerpo
presentado. Propone, por tanto, una clasificación de la enfermedad en al menos 7 grupos
diferentes en función del perfil inmunológico, repartidos en 2 grandes subtipos cutáneos.
De esta forma el subtipo ES limitada se subclasificaría en 4 grupos inmunológicos según la
positividad de los siguientes autoanticuerpos: ACA, Th/To, Pm/Scl y U1-RNP, y el subtipo ES
difusa en 3 subgrupos por los anticuerpos ATA-I, RNAp o U3-RNP.
Más recientemente, el Profesor Medsger 47 también recomienda la utilización de los anti-
cuerpos para subclasificar los pacientes de los 2 grandes subtipos cutáneos (Tabla 5).
Parece evidente que la combinación del subtipo cutáneo y el perfil inmunológico
aporta mayor especificidad en la predicción del desarrollo de las diferentes afecciones
13
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
orgánicas y de su gravedad. Sin embargo, la utilización de esta clasificación está limi-
tada por la dificultad de determinar todos los diferentes autoanticuerpos específicos de
la ES, cuya técnica no está disponible en todos los centros.
Antígeno Patrón IFI ANA
Frecuencia aproximada
Subtipo clínico Afección orgánica
ATA-I Moteado 10-40% ES difusa EPI
RNAp Moteado fino Nucleolar
4-25% ES difusa- CRE
- Esclerosis cutánea
U3 RNP Nucleolar 1-5% ES difusa
- Cardiomiopatía
- Miopatía
- HAP
Pm-Scl Nucleolar 3-6% Overlap Miopatía
U1 RNP Moteado 5-35% Overlap Miopatía
ACA Centromérico 15-40% ES limitada
- HAP,
- Afección esofágica
- Protector EPI
Th/To Nucleolar 1-7% ES limitada
- HAP
- EPI
- Afección intestinal
Tabla 5: Asociaciones clínico serológicas en ES
Nuevos criterios de clasificación de Esclerosis sistémica de la ACR/EULAR 2013:
La última propuesta de clasificación de la ES ha surgido recientemente mediante la valo-
ración de manera conjunta de una serie de ítems por parte de la ACR y el EuropeanLeague
AgainstRheumatism (EULAR), con el objetivo de incluir a todos los pacientes que realmente
tienen ES, y poder reconocerlos precozmente. Estos criterios han sido testados en diferentes
cohortes de enfermos con ES, otras enfermedades sistémicas autoinmunes y síndromes
esclerodermiformes, observándose una sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de
la enfermedad del 91% y 92% respectivamente 48.
Estos criterios superan la mayor parte de limitaciones de los establecidos en 1980 en relación a
sensibilidad y especificidad, consiguiendo el práctico solapamiento entre los criterios de clasifi-
cación y diagnósticos. Sin embargo, no distinguen entre los diferentes subtipos de la enfermedad
12
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
Más adelante se hablará de los últimos criterios de clasificación de la ES propuestos en
2013 de forma conjunta por la ACR y el grupo EULAR (European LeagueAgainst Rheu-
matism), que son los que hasta ahora se consideran más sensibles y específicos, y consi-
guen acercarse a los criterios diagnósticos. Cabe destacar que mientras los pacientes con
pre-ES o ES muy temprana nunca cumplen estos criterios, algunos pacientes con ES inicial
o temprana sí pueden hacerlo en aquellas casos en que desarrollan alteraciones vasculares
en forma de lesiones en los pulpejos de los dedos o telangiectasias.
Clasificación basada en la combinación de subtipos cutáneos y anticuerpos:
La clasificación de la ES por subtipos cutáneos, sin embargo, también presenta limitaciones,
ya que pacientes con un mismo subtipo cutáneo pueden presentar gran variabilidad en las
afecciones viscerales y la gravedad de las mismas.
Esto ha llevado a que se hayan propuesto subclasificaciones dentro de los subgrupos cutá-
neos según el perfil inmunológico. Así Steen 46 considera que son los diferentes anticuerpos
específicos de la enfermedad los que marcan el comportamiento clínico y pronóstico de la
misma, observando una diferente gravedad de las afecciones viscerales según el anticuerpo
presentado. Propone, por tanto, una clasificación de la enfermedad en al menos 7 grupos
diferentes en función del perfil inmunológico, repartidos en 2 grandes subtipos cutáneos.
De esta forma el subtipo ES limitada se subclasificaría en 4 grupos inmunológicos según la
positividad de los siguientes autoanticuerpos: ACA, Th/To, Pm/Scl y U1-RNP, y el subtipo ES
difusa en 3 subgrupos por los anticuerpos ATA-I, RNAp o U3-RNP.
Más recientemente, el Profesor Medsger 47 también recomienda la utilización de los anti-
cuerpos para subclasificar los pacientes de los 2 grandes subtipos cutáneos (Tabla 5).
Parece evidente que la combinación del subtipo cutáneo y el perfil inmunológico
aporta mayor especificidad en la predicción del desarrollo de las diferentes afecciones
13
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
orgánicas y de su gravedad. Sin embargo, la utilización de esta clasificación está limi-
tada por la dificultad de determinar todos los diferentes autoanticuerpos específicos de
la ES, cuya técnica no está disponible en todos los centros.
Antígeno Patrón IFI ANA
Frecuencia aproximada
Subtipo clínico Afección orgánica
ATA-I Moteado 10-40% ES difusa EPI
RNAp Moteado fino Nucleolar
4-25% ES difusa- CRE
- Esclerosis cutánea
U3 RNP Nucleolar 1-5% ES difusa
- Cardiomiopatía
- Miopatía
- HAP
Pm-Scl Nucleolar 3-6% Overlap Miopatía
U1 RNP Moteado 5-35% Overlap Miopatía
ACA Centromérico 15-40% ES limitada
- HAP,
- Afección esofágica
- Protector EPI
Th/To Nucleolar 1-7% ES limitada
- HAP
- EPI
- Afección intestinal
Tabla 5: Asociaciones clínico serológicas en ES
Nuevos criterios de clasificación de Esclerosis sistémica de la ACR/EULAR 2013:
La última propuesta de clasificación de la ES ha surgido recientemente mediante la valo-
ración de manera conjunta de una serie de ítems por parte de la ACR y el EuropeanLeague
AgainstRheumatism (EULAR), con el objetivo de incluir a todos los pacientes que realmente
tienen ES, y poder reconocerlos precozmente. Estos criterios han sido testados en diferentes
cohortes de enfermos con ES, otras enfermedades sistémicas autoinmunes y síndromes
esclerodermiformes, observándose una sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de
la enfermedad del 91% y 92% respectivamente 48.
Estos criterios superan la mayor parte de limitaciones de los establecidos en 1980 en relación a
sensibilidad y especificidad, consiguiendo el práctico solapamiento entre los criterios de clasifi-
cación y diagnósticos. Sin embargo, no distinguen entre los diferentes subtipos de la enfermedad
14
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
y únicamente determinan la presencia de ES, por lo que para los subtipos clínicos se tendrá que
utilizar la clasificación en subtipos cutáneos: ES limitada, ES difusa y ES sineES para la enfer-
medad definida, y preesclerodermia y esclerodermia inicial o precoz, para las fases iniciales.
Los criterios de clasificación de la ACR/EULAR 2013 están recogidos en la Tabla 6.
Ítem Subítem Puntuación
Endurecimiento cutáneo de dedos de ambas manos que se extiende a región proximal de articulaciones metacarpofalángicas
9
Endurecimiento de la piel de los dedos Dedos edematosos 2
Esclerodactilia 4
Lesiones en pulpejos Úlceras digitales 2
Cicatrices puntiformes en pulpejos 3
Telangiectasia 2
Alteraciones en la capilaroscopia periungueal 2
Hipertensión arterial pulmonar y/o Enfermedad pulmonar intersticial
2
Autoanticuerpos específicos ACA 3
ATA-I
RNAp
Tabla 6: Criterios ACR/EULAR para la clasificación de la ES de 2013
Pacientes con una puntuación igual o mayor a 9 se pueden catalogar como pacientes con ES definida
1.1.4. Manifestaciones clínicas
La ES es una enfermedad sistémica muy heterogénea que puede afectar a múltiples loca-
lizaciones y con diferente gravedad.
Mientras la clínica cutánea es la más característica y representativa de la enfermedad,
es la afección orgánica la que condiciona la mortalidad y mayor morbilidad y, por tanto, el
pronóstico. Según el tipo de manifestaciones orgánicas y su gravedad, la ES puede ir desde
una enfermedad con evolución lenta y relativamente indolente, a presentar un deterioro
rápidamente progresivo que conlleva un pronóstico infausto.
15
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
Las características clínicas más relevantes se detallan a continuación:
Afección cutánea
La afección cutánea es la manifestación más característica de la enfermedad y es clave
para la clasificación de los pacientes con ES.
Se manifiesta como una induración de la piel que presenta tres fases clínicas evolutivas:
una primera fase edematosa, que se sigue de una segunda en forma de endurecimiento
cutáneo y, finalmente, una última fase de atrofia cutánea 49.
El grado de extensión de afección cutánea varía según el subtipo de ES y puede cambiar en
un mismo paciente a lo largo de la enfermedad.
El único método validado del que disponemos para cuantificar el grado de afección cutánea es el
índice de Rodnan (modified Rodnan skin score-mRSS), en el que se utiliza una escala del 0 al 3 (según
sea piel normal hasta induración extrema) que se aplica en 17 áreas anatómicas diferentes 50.
El grado de afección cutánea se relaciona con la presencia de mayor afección orgánica,
lo que explica que la ES difusa tenga peor pronóstico que la ES limitada 51. Así, el mRSS
presenta un valor pronóstico dentro de la enfermedad 52.
Característicamente, cuando la fibrosis cutánea afecta a la cara puede producir disminu-
ción de las arrugas y una limitación de la apertura bucal (microstomía) por endurecimiento
de la piel y mucosa peribucal. A nivel de los dedos se produce la esclerodactilia pudiendo
ocasionar tanto a nivel de manos sobre todo, y de pies, contracturas en flexión de las arti-
culaciones con gran limitación funcional secundaria.
Dentro de las manifestaciones cutáneas se encuentran las telangiectasias y la calcinosis,
que no son infrecuentes en pacientes con ES.
14
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
y únicamente determinan la presencia de ES, por lo que para los subtipos clínicos se tendrá que
utilizar la clasificación en subtipos cutáneos: ES limitada, ES difusa y ES sineES para la enfer-
medad definida, y preesclerodermia y esclerodermia inicial o precoz, para las fases iniciales.
Los criterios de clasificación de la ACR/EULAR 2013 están recogidos en la Tabla 6.
Ítem Subítem Puntuación
Endurecimiento cutáneo de dedos de ambas manos que se extiende a región proximal de articulaciones metacarpofalángicas
9
Endurecimiento de la piel de los dedos Dedos edematosos 2
Esclerodactilia 4
Lesiones en pulpejos Úlceras digitales 2
Cicatrices puntiformes en pulpejos 3
Telangiectasia 2
Alteraciones en la capilaroscopia periungueal 2
Hipertensión arterial pulmonar y/o Enfermedad pulmonar intersticial
2
Autoanticuerpos específicos ACA 3
ATA-I
RNAp
Tabla 6: Criterios ACR/EULAR para la clasificación de la ES de 2013
Pacientes con una puntuación igual o mayor a 9 se pueden catalogar como pacientes con ES definida
1.1.4. Manifestaciones clínicas
La ES es una enfermedad sistémica muy heterogénea que puede afectar a múltiples loca-
lizaciones y con diferente gravedad.
Mientras la clínica cutánea es la más característica y representativa de la enfermedad,
es la afección orgánica la que condiciona la mortalidad y mayor morbilidad y, por tanto, el
pronóstico. Según el tipo de manifestaciones orgánicas y su gravedad, la ES puede ir desde
una enfermedad con evolución lenta y relativamente indolente, a presentar un deterioro
rápidamente progresivo que conlleva un pronóstico infausto.
15
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
Las características clínicas más relevantes se detallan a continuación:
Afección cutánea
La afección cutánea es la manifestación más característica de la enfermedad y es clave
para la clasificación de los pacientes con ES.
Se manifiesta como una induración de la piel que presenta tres fases clínicas evolutivas:
una primera fase edematosa, que se sigue de una segunda en forma de endurecimiento
cutáneo y, finalmente, una última fase de atrofia cutánea 49.
El grado de extensión de afección cutánea varía según el subtipo de ES y puede cambiar en
un mismo paciente a lo largo de la enfermedad.
El único método validado del que disponemos para cuantificar el grado de afección cutánea es el
índice de Rodnan (modified Rodnan skin score-mRSS), en el que se utiliza una escala del 0 al 3 (según
sea piel normal hasta induración extrema) que se aplica en 17 áreas anatómicas diferentes 50.
El grado de afección cutánea se relaciona con la presencia de mayor afección orgánica,
lo que explica que la ES difusa tenga peor pronóstico que la ES limitada 51. Así, el mRSS
presenta un valor pronóstico dentro de la enfermedad 52.
Característicamente, cuando la fibrosis cutánea afecta a la cara puede producir disminu-
ción de las arrugas y una limitación de la apertura bucal (microstomía) por endurecimiento
de la piel y mucosa peribucal. A nivel de los dedos se produce la esclerodactilia pudiendo
ocasionar tanto a nivel de manos sobre todo, y de pies, contracturas en flexión de las arti-
culaciones con gran limitación funcional secundaria.
Dentro de las manifestaciones cutáneas se encuentran las telangiectasias y la calcinosis,
que no son infrecuentes en pacientes con ES.
16
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
Las primeras son dilataciones post-capilares de las vénulas o neo-vascularización 53,
que aparecen inicialmente en la cara y en las manos y se extienden en el transcurso de la
enfermedad a tronco y raramente a extremidades inferiores.
La calcificación se produce por precipitación de cristales de fosfato cálcico en piel y partes
blandas que afectan fundamentalmente a partes acras (dedos, antebrazos).
Fenómeno de Raynaud, úlceras digitales y vasculopatía digital
El FR es la manifestación clínica más frecuente de la ES, siendo además el primer síntoma
en más del 90% de enfermos 54.
Se define como episodios recurrentes de vasoespasmo en partes acras desencadenados
generalmente por un estímulo, que suele ser el frío.
Mientras en pacientes con ES limitada puede preceder en varios años a otras manifestaciones
de la enfermedad, en la ES difusa aparece normalmente a la vez que otras afecciones 55.
El FR no es sólo una alteración funcional. Traduce una alteración estructural de la microcir-
culación, con proliferación de la íntima, fibrosis y trombosis intraluminal.
Estas alteraciones de la pared vascular pueden producir hasta en casi un 50% de los pacientes
complicaciones vasculares 56; la más frecuente es la afección vascular digital en forma de
úlceras, localizadas predominantemente en el pulpejo de los dedos o en prominencias óseas,
seguidas de isquemia, necrosis digital e incluso infecciones de partes blandas y osteomielitis.
Afección gastrointestinal
La afección gastrointestinal se puede dar en cualquier parte del aparato digestivo alterando
las funciones de motilidad, digestión, absorción y excreción. El tracto digestivo superior es el
más frecuentemente afectado: entre un 70 y un 90% de los pacientes desarrollan alteración
17
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
esofágica 57,58, que no siempre es sintomática. Típicamente se manifiesta con una dismi-
nución de presión del esfínter esofágico inferior y una alteración de la motilidad de los 2/3
inferiores del esófago que traduce una pérdida de ondas peristálticas 59, lo que condiciona
reflujo gastroesofágico, disfagia, pirosis y síntomas respiratorios secundarios al reflujo.
El compromiso de otras áreas del tracto intestinal es mucho menos frecuente en la ES.
La afección del estómago se manifiesta característicamente como retraso del vaciamiento y,
en algunos pacientes en forma de ectasias vasculares del antro gástrico (GAVE), también
conocido como estómago “en sandía” 60. La GAVE se podría considerar como un componente
del espectro de alteraciones vasculares de la ES debido a las similitudes anatomopatoló-
gicas con los otros cambios vasculares de la enfermedad.
A nivel del intestino delgado la alteración de la motilidad favorece el sobrecrecimiento
bacteriano 61. Finalmente es relativamente frecuente la incontinencia fecal por sustitución
del esfínter anal interno por colágeno, que afecta al 38% de los pacientes 62.
Afección pulmonar
La afección pulmonar es la segunda en orden de frecuencia en la ES. Más de un 70% de los
pacientes la presentan 63, dividida en enfermedad pulmonar intersticial (EPI) e hipertensión
arterial pulmonar (HAP). Actualmente es la principal causa de mortalidad de la enfermedad 64.
◀ Hipertensión arterial pulmonar: Es la afección vascular más grave de la enfermedad
y se presenta en aproximadamente el 9% de los pacientes 65. Se manifiesta clínicamente
por disnea y en los estadios finales con signos de insuficiencia cardiaca derecha.
El diagnóstico de la HAP es exclusivamente hemodinámico. Se realiza mediante catete-
rismo cardiaco derecho, y se define como una presión arterial pulmonar media (PAPm)
en reposo ≥25mmHg asociada a una presión capilar pulmonar (PCP) ≤15mmHg y unas
resistencias vasculares pulmonares (RVP) > a 3 unidades Wood 66.
Histopatológicamente los cambios observados en la arteria pulmonar son similares a
los de la vasculopatía digital, con presencia de hiperplasia de la íntima, proliferación
16
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
Las primeras son dilataciones post-capilares de las vénulas o neo-vascularización 53,
que aparecen inicialmente en la cara y en las manos y se extienden en el transcurso de la
enfermedad a tronco y raramente a extremidades inferiores.
La calcificación se produce por precipitación de cristales de fosfato cálcico en piel y partes
blandas que afectan fundamentalmente a partes acras (dedos, antebrazos).
Fenómeno de Raynaud, úlceras digitales y vasculopatía digital
El FR es la manifestación clínica más frecuente de la ES, siendo además el primer síntoma
en más del 90% de enfermos 54.
Se define como episodios recurrentes de vasoespasmo en partes acras desencadenados
generalmente por un estímulo, que suele ser el frío.
Mientras en pacientes con ES limitada puede preceder en varios años a otras manifestaciones
de la enfermedad, en la ES difusa aparece normalmente a la vez que otras afecciones 55.
El FR no es sólo una alteración funcional. Traduce una alteración estructural de la microcir-
culación, con proliferación de la íntima, fibrosis y trombosis intraluminal.
Estas alteraciones de la pared vascular pueden producir hasta en casi un 50% de los pacientes
complicaciones vasculares 56; la más frecuente es la afección vascular digital en forma de
úlceras, localizadas predominantemente en el pulpejo de los dedos o en prominencias óseas,
seguidas de isquemia, necrosis digital e incluso infecciones de partes blandas y osteomielitis.
Afección gastrointestinal
La afección gastrointestinal se puede dar en cualquier parte del aparato digestivo alterando
las funciones de motilidad, digestión, absorción y excreción. El tracto digestivo superior es el
más frecuentemente afectado: entre un 70 y un 90% de los pacientes desarrollan alteración
17
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
esofágica 57,58, que no siempre es sintomática. Típicamente se manifiesta con una dismi-
nución de presión del esfínter esofágico inferior y una alteración de la motilidad de los 2/3
inferiores del esófago que traduce una pérdida de ondas peristálticas 59, lo que condiciona
reflujo gastroesofágico, disfagia, pirosis y síntomas respiratorios secundarios al reflujo.
El compromiso de otras áreas del tracto intestinal es mucho menos frecuente en la ES.
La afección del estómago se manifiesta característicamente como retraso del vaciamiento y,
en algunos pacientes en forma de ectasias vasculares del antro gástrico (GAVE), también
conocido como estómago “en sandía” 60. La GAVE se podría considerar como un componente
del espectro de alteraciones vasculares de la ES debido a las similitudes anatomopatoló-
gicas con los otros cambios vasculares de la enfermedad.
A nivel del intestino delgado la alteración de la motilidad favorece el sobrecrecimiento
bacteriano 61. Finalmente es relativamente frecuente la incontinencia fecal por sustitución
del esfínter anal interno por colágeno, que afecta al 38% de los pacientes 62.
Afección pulmonar
La afección pulmonar es la segunda en orden de frecuencia en la ES. Más de un 70% de los
pacientes la presentan 63, dividida en enfermedad pulmonar intersticial (EPI) e hipertensión
arterial pulmonar (HAP). Actualmente es la principal causa de mortalidad de la enfermedad 64.
◀ Hipertensión arterial pulmonar: Es la afección vascular más grave de la enfermedad
y se presenta en aproximadamente el 9% de los pacientes 65. Se manifiesta clínicamente
por disnea y en los estadios finales con signos de insuficiencia cardiaca derecha.
El diagnóstico de la HAP es exclusivamente hemodinámico. Se realiza mediante catete-
rismo cardiaco derecho, y se define como una presión arterial pulmonar media (PAPm)
en reposo ≥25mmHg asociada a una presión capilar pulmonar (PCP) ≤15mmHg y unas
resistencias vasculares pulmonares (RVP) > a 3 unidades Wood 66.
Histopatológicamente los cambios observados en la arteria pulmonar son similares a
los de la vasculopatía digital, con presencia de hiperplasia de la íntima, proliferación
18
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
de adventicia, fenómenos de trombosis in situ y diversos grados de inflamación y arte-
riopatía plexiforme 18.
Todos los pacientes con ES están en riesgo de desarrollar HAP a lo largo del transcurso
de la enfermedad, pero hay un subgrupo en los que este riesgo es mayor, que son los
que presentan: afección cutánea limitada de larga evolución, telangiectasias y ACA o
ANAs con patrón nucleolar por IFI y sin la presencia de ATA-I 67,68.
Además, existen otros factores asociados a mayor riesgo de HAP: valores despropor-
cionadamente bajos de capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) en las
pruebas de función respiratoria (PFR), ratio de la capacidad vital forzada (CVF) / porcen-
taje esperado de la DLCO >1.6 68,69, diferentes parámetros ecocardiográficos 68,70,
valores elevados del péptido natriurético cerebral (BNP) o su porción amino terminal
del pro-péptido natriurético cerebral (NT-proBNP) 71 e incluso la presencia de pérdida
de densidad capilar en la capilaroscopia 72.
El cribado precoz de la HAP se realiza mediante Ecocardiograma y PFR, y es de vital
importancia, ya que los pacientes diagnosticados en clases funcionales bajas de la
NYHA (I y II) tienen mejor pronóstico a largo plazo que los diagnosticados con clase
funcional más evolucionada (III y IV) 73.
◀ Enfermedad Pulmonar Intersticial: La EPI es la afección pulmonar más frecuente y
relevante de la enfermedad con una prevalencia aproximada del 60% clínica y 90% en
las autopsias realizadas 74. Se cree que se produce por una combinación de factores
inflamatorios y lesiones fibróticas.
La EPI actualmente es la principal causa de mortalidad de la ES 64. En un 45-55%
de los pacientes con ES y EPI se produce un deterioro en las PFR y, de estos, un 16%
desarrollará una EPI grave que se define como una CVF <55% 51.
Los principales factores pronósticos de desarrollar una EPI grave son: CVF o DLCO <70%
en las PFR, una extensión >20% de cambios de EPI en la Tomografía axial computeri-
zada de alta resolución pulmonar (TACAR) o el deterioro rápidamente progresivo de la
función pulmonar (definido como un descenso de 10% de CVF o 15% de la DLCO en
los 12 meses previos). Los pacientes que cumplan estas características serían tributa-
rios de recibir tratamiento específico 75. La presencia de ACA o la ausencia de lesiones
en TACAR en el momento del diagnóstico se han relacionado con un riesgo menor de
presentar EPI grave 76,77.
19
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
Respecto al patrón histológico, el más prevalente es el de neumonía intersticial no
específica (NINE) que se presenta en el 76% de los casos, seguido por la neumopatía
intersticial usual (NIU) en el 11% de los pacientes 78.
Dado el gran impacto de la EPI en la ES, al igual que ocurre con la HAP, es fundamental
una detección precoz de la misma. Se recomienda realizar una TACAR pulmonar a
todos los pacientes con ES al diagnóstico de la enfermedad así como PFR completas
periódicas tanto para evaluar la gravedad de la EPI como para monitorizarla.
Afección renal
El riñón se puede afectar de varias formas dentro de la ES. La más característica y relevante
es la crisis renal esclerodérmica (CRE), que se define por los criterios de Traub 79, como la
presencia de hipertensión arterial grave de inicio brusco y/o insuficiencia renal oligoanúrica.
Son comunes la microangiopatía trombótica, la anemia y la insuficiencia cardiaca, y algunos
pacientes desarrollan encefalopatía hipertensiva y retinopatía 80.
En hasta un 10% de los casos la CRE cursa sin hipertensión (CRE normotensiva) y parece
asociarse al uso previo de antagonistas del calcio o inhibidores del enzima convertidor de
la angiotensina (IECA) 80,81.
Normalmente aparece en los primeros años de diagnóstico de la ES e incluso en algunos
casos es la clínica que lleva al diagnóstico de la enfermedad 82.
Su incidencia ha disminuido en los últimos años hasta ser actualmente en Europa de 5%.
Afecta a un 10% de pacientes con ES difusa y a un 2% con ES limitada 81.
Antes de la introducción de los IECA, la CRE era la primera causa de muerte y presentaba
una incidencia mucho mayor que la actual, de hasta un 20%. Actualmente justifica sólo el
4% de las muertes de los pacientes con ES 83.
18
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
de adventicia, fenómenos de trombosis in situ y diversos grados de inflamación y arte-
riopatía plexiforme 18.
Todos los pacientes con ES están en riesgo de desarrollar HAP a lo largo del transcurso
de la enfermedad, pero hay un subgrupo en los que este riesgo es mayor, que son los
que presentan: afección cutánea limitada de larga evolución, telangiectasias y ACA o
ANAs con patrón nucleolar por IFI y sin la presencia de ATA-I 67,68.
Además, existen otros factores asociados a mayor riesgo de HAP: valores despropor-
cionadamente bajos de capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) en las
pruebas de función respiratoria (PFR), ratio de la capacidad vital forzada (CVF) / porcen-
taje esperado de la DLCO >1.6 68,69, diferentes parámetros ecocardiográficos 68,70,
valores elevados del péptido natriurético cerebral (BNP) o su porción amino terminal
del pro-péptido natriurético cerebral (NT-proBNP) 71 e incluso la presencia de pérdida
de densidad capilar en la capilaroscopia 72.
El cribado precoz de la HAP se realiza mediante Ecocardiograma y PFR, y es de vital
importancia, ya que los pacientes diagnosticados en clases funcionales bajas de la
NYHA (I y II) tienen mejor pronóstico a largo plazo que los diagnosticados con clase
funcional más evolucionada (III y IV) 73.
◀ Enfermedad Pulmonar Intersticial: La EPI es la afección pulmonar más frecuente y
relevante de la enfermedad con una prevalencia aproximada del 60% clínica y 90% en
las autopsias realizadas 74. Se cree que se produce por una combinación de factores
inflamatorios y lesiones fibróticas.
La EPI actualmente es la principal causa de mortalidad de la ES 64. En un 45-55%
de los pacientes con ES y EPI se produce un deterioro en las PFR y, de estos, un 16%
desarrollará una EPI grave que se define como una CVF <55% 51.
Los principales factores pronósticos de desarrollar una EPI grave son: CVF o DLCO <70%
en las PFR, una extensión >20% de cambios de EPI en la Tomografía axial computeri-
zada de alta resolución pulmonar (TACAR) o el deterioro rápidamente progresivo de la
función pulmonar (definido como un descenso de 10% de CVF o 15% de la DLCO en
los 12 meses previos). Los pacientes que cumplan estas características serían tributa-
rios de recibir tratamiento específico 75. La presencia de ACA o la ausencia de lesiones
en TACAR en el momento del diagnóstico se han relacionado con un riesgo menor de
presentar EPI grave 76,77.
19
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
Respecto al patrón histológico, el más prevalente es el de neumonía intersticial no
específica (NINE) que se presenta en el 76% de los casos, seguido por la neumopatía
intersticial usual (NIU) en el 11% de los pacientes 78.
Dado el gran impacto de la EPI en la ES, al igual que ocurre con la HAP, es fundamental
una detección precoz de la misma. Se recomienda realizar una TACAR pulmonar a
todos los pacientes con ES al diagnóstico de la enfermedad así como PFR completas
periódicas tanto para evaluar la gravedad de la EPI como para monitorizarla.
Afección renal
El riñón se puede afectar de varias formas dentro de la ES. La más característica y relevante
es la crisis renal esclerodérmica (CRE), que se define por los criterios de Traub 79, como la
presencia de hipertensión arterial grave de inicio brusco y/o insuficiencia renal oligoanúrica.
Son comunes la microangiopatía trombótica, la anemia y la insuficiencia cardiaca, y algunos
pacientes desarrollan encefalopatía hipertensiva y retinopatía 80.
En hasta un 10% de los casos la CRE cursa sin hipertensión (CRE normotensiva) y parece
asociarse al uso previo de antagonistas del calcio o inhibidores del enzima convertidor de
la angiotensina (IECA) 80,81.
Normalmente aparece en los primeros años de diagnóstico de la ES e incluso en algunos
casos es la clínica que lleva al diagnóstico de la enfermedad 82.
Su incidencia ha disminuido en los últimos años hasta ser actualmente en Europa de 5%.
Afecta a un 10% de pacientes con ES difusa y a un 2% con ES limitada 81.
Antes de la introducción de los IECA, la CRE era la primera causa de muerte y presentaba
una incidencia mucho mayor que la actual, de hasta un 20%. Actualmente justifica sólo el
4% de las muertes de los pacientes con ES 83.
20
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
Los factores que aumentan el riesgo de sufrir CRE son: una duración de la enfermedad
menor de 4 años, ES difusa con afectación cutánea rápidamente progresiva, presencia de
anticuerpos RNAp, la exposición previa a dosis altas de corticoides, los roces tendinosos y
nuevos eventos cardiacos 81,84,85. Steen, además, demostró que la reducción del flujo renal
debido a sepsis, deshidratación y disfunción cardiaca es un potencial desencadenante de
CRE 80, y recientemente estudios genéticos han evidenciado que los antígenos de histo-
compatibilidad HLA-DRB1*0407 y *1304 son un factor de riesgo independiente para el
desarrollo de CRE 86.
Por otro lado, se ha considerado el uso profiláctico de IECAs para intentar prevenir la CRE,
teniendo en cuenta sus buenos resultados en el tratamiento de la misma 87. Sin embargo,
el hecho de que existan casos de CRE en pacientes con exposición previa a IECAs, unido a
la teoría de que el tratamiento con IECAs puede enmascarar la hipertensión arterial que
acontece en una CRE y, con ello, dificultar el diagnóstico, pone en serias dudas el beneficio
de su uso de forma preventiva 88. Además, no hay una explicación fisiopatológica racional
que lo apoye, ya que la mayor parte de pacientes con ES no presentan hiperreninemia antes
del desarrollo de una CRE 89.
De hecho, hay datos extraídos de estudios retrospectivos que sugieren que la exposición
previa a IECAs no sólo no reduce el riesgo de CRE, sino que se asocia con una peor evolución
y mayor riesgo de requerir diálisis permanente 90-92.
En un reciente estudio de ISRCS (Investigational Scleroderma Renal Crisis Survey) se encontró
que el uso de IECAs previo al debut de la CRE se relacionaba con un riesgo dos veces mayor
de mortalidad (2.42, 95% CI 1.0-5.75, p=0.046) 93.
Por tanto, se puede afirmar que, en el momento actual, el papel de los IECAs en la preven-
ción de la CRE no está resuelto.
21
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
Las características histopatológicas de la CRE consisten en una vasculopatía obliterativa de
las arteriolas renales que provocan una isquemia del glomérulo.
Por otro lado, la afección renal subclínica afecta aproximadamente al 50% de pacientes
con ES y se puede asociar con otras manifestaciones vasculares 94. Esta afección subclínica
raramente progresa a una insuficiencia renal terminal, sin embargo se ha asociado en estu-
dios recientes con un peor pronóstico de otras complicaciones vasculares, como la HAP 81,95.
Afección cardiaca
La afección cardiaca primaria debida directamente a la ES es muy heterogénea. Puede afectar
al miocardio, pericardio, al sistema de conducción, endocardio y menos frecuentemente, a las
válvulas cardiacas 96. Hasta hace unos años se considerada que la ateroesclerosis y las lesiones
coronarias macrovasculares no estaban aumentadas en la ES, al contrario de lo que ocurría
en otras enfermedades sistémicas como el LES o la artritis reumatoide donde predomina más
la inflamación 97, pero recientemente se ha evidenciado un riesgo aumentado de enfermedad
coronaria en pacientes con ES respecto al de la población general 98.
Así, Man etalconcluyeron que la ES se asocia con un mayor riesgo de presentar infarto de
miocardio, infarto cerebral o patología vascular periférica 99. De la misma manera en una
amplia cohorte australiana se observó una prevalencia de enfermedad coronaria tres veces
mayor en los pacientes con ES que en la población general 100.
Sin embargo, al contrario que en otras enfermedades autoinmunes, los mecanismos poten-
ciales de una ateroesclerosis acelerada en el curso de la ES todavía no están claros. Se
necesitan más estudios para demostrar la posible contribución de la inflamación activa y el
daño vascular fibroproliferativo.
La prevalencia de la patología cardiaca en la ES es variable y difícil de determinar por la
diversidad de las manifestaciones clínicas y los diferentes métodos diagnósticos utilizados.
20
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
Los factores que aumentan el riesgo de sufrir CRE son: una duración de la enfermedad
menor de 4 años, ES difusa con afectación cutánea rápidamente progresiva, presencia de
anticuerpos RNAp, la exposición previa a dosis altas de corticoides, los roces tendinosos y
nuevos eventos cardiacos 81,84,85. Steen, además, demostró que la reducción del flujo renal
debido a sepsis, deshidratación y disfunción cardiaca es un potencial desencadenante de
CRE 80, y recientemente estudios genéticos han evidenciado que los antígenos de histo-
compatibilidad HLA-DRB1*0407 y *1304 son un factor de riesgo independiente para el
desarrollo de CRE 86.
Por otro lado, se ha considerado el uso profiláctico de IECAs para intentar prevenir la CRE,
teniendo en cuenta sus buenos resultados en el tratamiento de la misma 87. Sin embargo,
el hecho de que existan casos de CRE en pacientes con exposición previa a IECAs, unido a
la teoría de que el tratamiento con IECAs puede enmascarar la hipertensión arterial que
acontece en una CRE y, con ello, dificultar el diagnóstico, pone en serias dudas el beneficio
de su uso de forma preventiva 88. Además, no hay una explicación fisiopatológica racional
que lo apoye, ya que la mayor parte de pacientes con ES no presentan hiperreninemia antes
del desarrollo de una CRE 89.
De hecho, hay datos extraídos de estudios retrospectivos que sugieren que la exposición
previa a IECAs no sólo no reduce el riesgo de CRE, sino que se asocia con una peor evolución
y mayor riesgo de requerir diálisis permanente 90-92.
En un reciente estudio de ISRCS (Investigational Scleroderma Renal Crisis Survey) se encontró
que el uso de IECAs previo al debut de la CRE se relacionaba con un riesgo dos veces mayor
de mortalidad (2.42, 95% CI 1.0-5.75, p=0.046) 93.
Por tanto, se puede afirmar que, en el momento actual, el papel de los IECAs en la preven-
ción de la CRE no está resuelto.
21
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
Las características histopatológicas de la CRE consisten en una vasculopatía obliterativa de
las arteriolas renales que provocan una isquemia del glomérulo.
Por otro lado, la afección renal subclínica afecta aproximadamente al 50% de pacientes
con ES y se puede asociar con otras manifestaciones vasculares 94. Esta afección subclínica
raramente progresa a una insuficiencia renal terminal, sin embargo se ha asociado en estu-
dios recientes con un peor pronóstico de otras complicaciones vasculares, como la HAP 81,95.
Afección cardiaca
La afección cardiaca primaria debida directamente a la ES es muy heterogénea. Puede afectar
al miocardio, pericardio, al sistema de conducción, endocardio y menos frecuentemente, a las
válvulas cardiacas 96. Hasta hace unos años se considerada que la ateroesclerosis y las lesiones
coronarias macrovasculares no estaban aumentadas en la ES, al contrario de lo que ocurría
en otras enfermedades sistémicas como el LES o la artritis reumatoide donde predomina más
la inflamación 97, pero recientemente se ha evidenciado un riesgo aumentado de enfermedad
coronaria en pacientes con ES respecto al de la población general 98.
Así, Man etalconcluyeron que la ES se asocia con un mayor riesgo de presentar infarto de
miocardio, infarto cerebral o patología vascular periférica 99. De la misma manera en una
amplia cohorte australiana se observó una prevalencia de enfermedad coronaria tres veces
mayor en los pacientes con ES que en la población general 100.
Sin embargo, al contrario que en otras enfermedades autoinmunes, los mecanismos poten-
ciales de una ateroesclerosis acelerada en el curso de la ES todavía no están claros. Se
necesitan más estudios para demostrar la posible contribución de la inflamación activa y el
daño vascular fibroproliferativo.
La prevalencia de la patología cardiaca en la ES es variable y difícil de determinar por la
diversidad de las manifestaciones clínicas y los diferentes métodos diagnósticos utilizados.
22
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
Actualmente, el uso de técnicas como el ecocardiograma, la tomografía cardiaca, la tomo-
grafía computarizada de emisión monofotónica (SPECT) miocárdica, la resonancia magné-
tica cardiaca, la tomografía por emisión de positrones (PET) o la ventriculografía nuclear,
que presentan una alta sensibilidad para su diagnóstico, permite una detección precoz tanto
de las patologías cardiacas estructurales como funcionales asociadas a la ES 101.
Con frecuencia, la afección cardiaca es silente y hay una clara disparidad entre su prevalencia
determinada por estudios clínicos y la encontrada tras resultados histológicos. Así, en algún estudio
se recoge una prevalencia clínica global del 10%, siendo ésta en la autopsia mayor del 50% 102.
Los hallazgos histopatológicos típicos incluyen un compromiso del miocardio con fibrosis en
placas sin afección de epicardio pero con presencia de hipertrofia de la capa íntima arte-
riolar de las arterias intramurales coronarias 103.
Cada vez hay mayor evidencia de que la afección miocárdica es debida a procesos isqué-
micos focales repetidos que llevan a fibrosis miocárdica con lesiones irreversibles, con una
alteración de la microcirculación y vasorreactividad alterada, con o sin anormalidades vascu-
lares estructurales. Esto lleva a una disfunción del ventrículo izquierdo sistólica o diastólica
y también del ventrículo derecho 104.
Recientemente se ha demostrado que el uso de vasodilatadores, incluyendo antagonistas
del calcio y IECAs, mejoran tanto la perfusión como la función, lo que apoya el papel del
daño de la microcirculación 97.
Cuando se manifiesta clínicamente, la patología cardiaca asociada a la ES supone un factor
pronóstico importante 97. En los últimos años, ante la mejoría del pronóstico de la CRE con
el uso de IECAs, la afección cardiaca y la pulmonar son las principales causas de muerte
asociadas a la enfermedad en los pacientes con ES 96.
23
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
En una cohorte de 953 pacientes con ES y subtipo cutáneo difusa se encontró una prevalencia
del 15% de afección cardiaca basada en hallazgos clínicos, ecocardiografía, electrocardiografía
o Holter. Además, se estudió la distribución de las muertes en estos pacientes en función del
tiempo transcurrido entre el debut de la enfermedad y el momento de la muerte, y se observó
que de las muertes asociadas a la ES un 20% eran debidas a patología cardiaca, con un claro
mayor impacto de esta afección en la mortalidad en los primeros 5 años 51.
La afección cardiaca se presenta tanto en la forma limitada como en la forma difusa de la
enfermedad, si bien su prevalencia es mayor en esta última. Se ha encontrado asociación
entre los anticuerpos ATA-I y RNAp, la presencia de miopatía o afección cutánea rápida-
mente progresiva y el desarrollo de afección cardiaca 105,106.
Afección osteoarticular
Las artralgias son muy frecuentes en la ES, al contrario que la artritis que se presenta con
un porcentaje de 16% 107. Se puede observar solapamiento con artritis reumatoide en el
1-5% de los pacientes con ES 108, que es más frecuente en pacientes con ES limitada.
La presencia de roces tendinosos es del 11% de los pacientes europeos con ES, asociándose
a mayor afección vascular digital, muscular, renal y una peor supervivencia 107. Además, el
20% de los enfermos presentan acroosteolisis o resorción ósea del penacho distal de las
falanges 109, hallazgo muy característico de la enfermedad.
Afección muscular
En la ES se pueden presentar 2 tipos de miopatías: la no inflamatoria descrita como debi-
lidad muscular unida a alteraciones de los enzimas musculares y patrón miógeno en EMG,
presente hasta en un 53% y la inflamatoria,menos frecuente, que afecta al 17% de pacientes
con ES que clínicamente es indistinguible a la presentada en entidades como la polimiositis o
dermatomiositis 110. Se asocia a presencia de anticuerpos anti Pm/Scl 111 o antiKu 112.
22
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
Actualmente, el uso de técnicas como el ecocardiograma, la tomografía cardiaca, la tomo-
grafía computarizada de emisión monofotónica (SPECT) miocárdica, la resonancia magné-
tica cardiaca, la tomografía por emisión de positrones (PET) o la ventriculografía nuclear,
que presentan una alta sensibilidad para su diagnóstico, permite una detección precoz tanto
de las patologías cardiacas estructurales como funcionales asociadas a la ES 101.
Con frecuencia, la afección cardiaca es silente y hay una clara disparidad entre su prevalencia
determinada por estudios clínicos y la encontrada tras resultados histológicos. Así, en algún estudio
se recoge una prevalencia clínica global del 10%, siendo ésta en la autopsia mayor del 50% 102.
Los hallazgos histopatológicos típicos incluyen un compromiso del miocardio con fibrosis en
placas sin afección de epicardio pero con presencia de hipertrofia de la capa íntima arte-
riolar de las arterias intramurales coronarias 103.
Cada vez hay mayor evidencia de que la afección miocárdica es debida a procesos isqué-
micos focales repetidos que llevan a fibrosis miocárdica con lesiones irreversibles, con una
alteración de la microcirculación y vasorreactividad alterada, con o sin anormalidades vascu-
lares estructurales. Esto lleva a una disfunción del ventrículo izquierdo sistólica o diastólica
y también del ventrículo derecho 104.
Recientemente se ha demostrado que el uso de vasodilatadores, incluyendo antagonistas
del calcio y IECAs, mejoran tanto la perfusión como la función, lo que apoya el papel del
daño de la microcirculación 97.
Cuando se manifiesta clínicamente, la patología cardiaca asociada a la ES supone un factor
pronóstico importante 97. En los últimos años, ante la mejoría del pronóstico de la CRE con
el uso de IECAs, la afección cardiaca y la pulmonar son las principales causas de muerte
asociadas a la enfermedad en los pacientes con ES 96.
23
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
En una cohorte de 953 pacientes con ES y subtipo cutáneo difusa se encontró una prevalencia
del 15% de afección cardiaca basada en hallazgos clínicos, ecocardiografía, electrocardiografía
o Holter. Además, se estudió la distribución de las muertes en estos pacientes en función del
tiempo transcurrido entre el debut de la enfermedad y el momento de la muerte, y se observó
que de las muertes asociadas a la ES un 20% eran debidas a patología cardiaca, con un claro
mayor impacto de esta afección en la mortalidad en los primeros 5 años 51.
La afección cardiaca se presenta tanto en la forma limitada como en la forma difusa de la
enfermedad, si bien su prevalencia es mayor en esta última. Se ha encontrado asociación
entre los anticuerpos ATA-I y RNAp, la presencia de miopatía o afección cutánea rápida-
mente progresiva y el desarrollo de afección cardiaca 105,106.
Afección osteoarticular
Las artralgias son muy frecuentes en la ES, al contrario que la artritis que se presenta con
un porcentaje de 16% 107. Se puede observar solapamiento con artritis reumatoide en el
1-5% de los pacientes con ES 108, que es más frecuente en pacientes con ES limitada.
La presencia de roces tendinosos es del 11% de los pacientes europeos con ES, asociándose
a mayor afección vascular digital, muscular, renal y una peor supervivencia 107. Además, el
20% de los enfermos presentan acroosteolisis o resorción ósea del penacho distal de las
falanges 109, hallazgo muy característico de la enfermedad.
Afección muscular
En la ES se pueden presentar 2 tipos de miopatías: la no inflamatoria descrita como debi-
lidad muscular unida a alteraciones de los enzimas musculares y patrón miógeno en EMG,
presente hasta en un 53% y la inflamatoria,menos frecuente, que afecta al 17% de pacientes
con ES que clínicamente es indistinguible a la presentada en entidades como la polimiositis o
dermatomiositis 110. Se asocia a presencia de anticuerpos anti Pm/Scl 111 o antiKu 112.
24
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
Los hallazgos histológicos de los pacientes con ES y miopatía inflamatoria son muy hete-
rogéneos e incluyen fenómenos de necrosis, fibrosis, anomalías vasculares e inflamación.
Otras manifestaciones clínicas
Otras manifestaciones menos frecuentes de la enfermedad son el síndrome seco asociado
o no al síndrome de Sjögren, la cirrosis biliar primaria, neuropatía periférica (neuralgia del
trigémino), atrapamiento nervioso (túnel carpiano), disfunción eréctil en los varones y afec-
tación tiroidea.
1.1.5. Pronóstico
La ES es una enfermedad muy heterogénea con un pronóstico muy variable. Presenta
una elevada mortalidad debida generalmente a las propias complicaciones orgánicas
específicas.
Hace unos años se publicaron las causas de muerte de la cohorte de pacientes con ES del
grupo EUSTAR 83 que incluía un total de 5860 pacientes. El 55% de todas las muertes regis-
tradas estaban directamente relacionadas con la ES y el 54.6% de los pacientes fallecidos
pertenecían al subtipo con ES difusa. Las principales causas de muerte eran la EPI (19%)
y la HAP (14%). Un 14% de las muertes se atribuyeron a afección cardíaca (la mayoría por
arritmias) y sólo un 4% fueron secundarias a CRE. Los porcentajes de las causas de muerte
no relacionadas con la ES fueron las siguientes: 13% infecciones, 13% neoplasias y 12%
causas cardiovasculares.
Resultados similares hemos observado posteriormente en el estudio realizado por el Grupo
español (RESCLE) 40 en el que un 55% de las muertes se debían a una causa directamente
relacionada con la ES, de las cuales la más frecuente fue la HAP aislada (16.6%), seguida de
la EPI (13%) y HAP relacionada con EPI en el 12.3%. La CRE fue una causa poco frecuente
de muerte (8.7%).
25
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
De las causas no relacionadas con la ES el cáncer suponía el 11.6%, seguido por la insufi-
ciencia cardiaca (no atribuida a la ES) en 8.7%.
También un metanálisis realizado recientemente que incluye los datos de 17 estudios,
estimó un 47.6% de muertes debidas a complicaciones directas de la ES, y, de éstas, un
73% eran por causa cardiopulmonar. Por otro lado, este estudio objetivó que las afecciones
gastrointestinal y renal grave se habían reducido en las últimas 2 décadas considerable-
mente, representando actualmente sólo un 18% de las muertes 113.
Estudios recientes evidencian una mejoría del pronóstico en los últimos años, probable-
mente debido a la detección precoz de algunas complicaciones orgánicas, con un mejor
manejo y tratamiento de las mismas, especialmente de la CRE 64.
En el metanálisis previamente citado, se analizó la supervivencia de la ES antes y después
de 1990, encontrando que a los 10 años del debut de la enfermedad, ésta era mayor en la
época actual que antes de 1990; sin embargo no se consiguió la significación estadística
que sí se encontró en la supervivencia a los 5 años de seguimiento de los pacientes. A raíz
de estos datos, el autor sugiere que los nuevos tratamientos utilizados para la patología
pulmonar parenquimatosa y vascular han mejorado la esperanza de vida, pero fracasan en
mantener su efecto de forma prolongada.
Ferri etal publicaron recientemente un interesante estudio donde revisaron la literatura médica
y encontraron que había un incremento considerable en la supervivencia de los enfermos con
ES en las últimas décadas a los 10 años, que pasaba del 54% en los pacientes reclutados
entre 1955 y 1985 al 83.5% en pacientes reclutados entre 1999 y 2011 114. Los autores, en su
cohorte de pacientes reclutados entre el 2000 y el 2011, objetivaron una supervivencia a los 10
años calculada desde la aparición del FR del 95%, similar a la de Simeón-Aznar etal (93%) 40.
24
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
Los hallazgos histológicos de los pacientes con ES y miopatía inflamatoria son muy hete-
rogéneos e incluyen fenómenos de necrosis, fibrosis, anomalías vasculares e inflamación.
Otras manifestaciones clínicas
Otras manifestaciones menos frecuentes de la enfermedad son el síndrome seco asociado
o no al síndrome de Sjögren, la cirrosis biliar primaria, neuropatía periférica (neuralgia del
trigémino), atrapamiento nervioso (túnel carpiano), disfunción eréctil en los varones y afec-
tación tiroidea.
1.1.5. Pronóstico
La ES es una enfermedad muy heterogénea con un pronóstico muy variable. Presenta
una elevada mortalidad debida generalmente a las propias complicaciones orgánicas
específicas.
Hace unos años se publicaron las causas de muerte de la cohorte de pacientes con ES del
grupo EUSTAR 83 que incluía un total de 5860 pacientes. El 55% de todas las muertes regis-
tradas estaban directamente relacionadas con la ES y el 54.6% de los pacientes fallecidos
pertenecían al subtipo con ES difusa. Las principales causas de muerte eran la EPI (19%)
y la HAP (14%). Un 14% de las muertes se atribuyeron a afección cardíaca (la mayoría por
arritmias) y sólo un 4% fueron secundarias a CRE. Los porcentajes de las causas de muerte
no relacionadas con la ES fueron las siguientes: 13% infecciones, 13% neoplasias y 12%
causas cardiovasculares.
Resultados similares hemos observado posteriormente en el estudio realizado por el Grupo
español (RESCLE) 40 en el que un 55% de las muertes se debían a una causa directamente
relacionada con la ES, de las cuales la más frecuente fue la HAP aislada (16.6%), seguida de
la EPI (13%) y HAP relacionada con EPI en el 12.3%. La CRE fue una causa poco frecuente
de muerte (8.7%).
25
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
De las causas no relacionadas con la ES el cáncer suponía el 11.6%, seguido por la insufi-
ciencia cardiaca (no atribuida a la ES) en 8.7%.
También un metanálisis realizado recientemente que incluye los datos de 17 estudios,
estimó un 47.6% de muertes debidas a complicaciones directas de la ES, y, de éstas, un
73% eran por causa cardiopulmonar. Por otro lado, este estudio objetivó que las afecciones
gastrointestinal y renal grave se habían reducido en las últimas 2 décadas considerable-
mente, representando actualmente sólo un 18% de las muertes 113.
Estudios recientes evidencian una mejoría del pronóstico en los últimos años, probable-
mente debido a la detección precoz de algunas complicaciones orgánicas, con un mejor
manejo y tratamiento de las mismas, especialmente de la CRE 64.
En el metanálisis previamente citado, se analizó la supervivencia de la ES antes y después
de 1990, encontrando que a los 10 años del debut de la enfermedad, ésta era mayor en la
época actual que antes de 1990; sin embargo no se consiguió la significación estadística
que sí se encontró en la supervivencia a los 5 años de seguimiento de los pacientes. A raíz
de estos datos, el autor sugiere que los nuevos tratamientos utilizados para la patología
pulmonar parenquimatosa y vascular han mejorado la esperanza de vida, pero fracasan en
mantener su efecto de forma prolongada.
Ferri etal publicaron recientemente un interesante estudio donde revisaron la literatura médica
y encontraron que había un incremento considerable en la supervivencia de los enfermos con
ES en las últimas décadas a los 10 años, que pasaba del 54% en los pacientes reclutados
entre 1955 y 1985 al 83.5% en pacientes reclutados entre 1999 y 2011 114. Los autores, en su
cohorte de pacientes reclutados entre el 2000 y el 2011, objetivaron una supervivencia a los 10
años calculada desde la aparición del FR del 95%, similar a la de Simeón-Aznar etal (93%) 40.
26
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
Nihtyanova et al nos muestran en otro trabajo reciente unas tasas de supervivencia en
una cohorte de enfermos en el Reino Unido del 94%, 81.7% y 69.2% a los 5, 10 y 15 años,
respectivamente para la ES limitada y del 85.5%, 71.6% y 55.1% para la ES difusa 115.
Respecto a los factores pronósticos de mortalidad de la ES, se han identificado los siguientes
en los estudios multivariables:
- Extensión cutánea: el subtipo cutáneo difuso, sobre todo con rápida progresión
cutánea;
- Afección orgánica: CVF <70%, HAP, CRE, derrame pleural, arritmia clínicamente signifi-
cativa en ECG ;
- Autoinmunidad: presencia de ATA-I y ausencia de ACA;
- Epidemiológicos: edad al diagnóstico >60 años, raza no caucásica, sexo masculino;
- Genéticos: presencia de alelos HLA-DRB*0802 y DQA1*0501;
- Serológicos: VSG >15, hemoglobina <12.5;
- Capilaroscópicos: patrón activo 116.
1.1.6. Tratamiento
En la actualidad, todavía no disponemos de un tratamiento curativo ni que pueda modificar
el curso de la ES, por lo que el abordaje de la enfermedad se basa en tratar las complica-
ciones orgánicas e intentar impedir la progresión de éstas, así como el tratamiento sinto-
mático de las diferentes manifestaciones clínicas.
En la siguiente tabla se recogen las recomendaciones terapéuticas de las complicaciones
más frecuentes de la ES, publicadas por el grupo EUSTAR en el 2009 117. Este grupo publi-
cará próximamente una actualización de las mismas.
27
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
Número Recomendación Evidencia
I Vasculopatía Digital Grave
1. Un meta-análisis de antagonistas de los receptores de la endotelina y un meta-análisis de prostanoides indica que nifedipino e iloprost reducen la frecuencia y severidad de los ataques del FR-ES. Los antagonista del calcio dihidropiridínicos, usualmente el nifedipino oral, deben ser considerados para el tratamiento de primera línea del FR-ES y el Iloprost intravenoso u otro prostanoide intravenoso para el tratamiento del FR-ES severo.
A
2. Dos ECA indican que los prostanoides intravenosos (particularmente iloprost) son eficaces para curar las UD-ES. Los prostanoides intravenosos se deben de considerar para el tratamiento de UD activas en pacien-tes con ES.
A
3. Bosentan no ha confirmado su eficacia en el tratamiento de UD activas. Bosentan ha confirmado eficacia en dos ECA para prevenir las UD en ES, especialmente en pacientes con múltiples UD. Se puede considerar el uso de Bosentan en pacientes con UD múltiples después de fallo a antagonistas del calcio o terapia prostanoide
A
II Hipertensión arterial pulmonar
4. Dos ECA de alta calidad indican que bosentan mejora la capacidad de ejercicio, la CF y algunos parámetros hemodinámicos en la HAP. Bosentan debe ser fuertemente considerado para el tratamiento de la HAP-ES.
A/B
5. Dos ECA de alta calidad indican que sitaxsentan mejora la capacidad de ejercicio, la CF y algunos paráme-tros hemodinámicos en la HAP. Sitaxsentan puede ser considerado para tratar la HAP-ES
A/B
6. Un ECA de alta calidad indica que sildenafilo mejora la capacidad de ejercicio, CF y algunos parámetros hemodinámicos en HAP. Sildenafilo se puede considerar para tratar la HAP-ES.
A/B
7. Un ECA de alta calidad indica que epoprostenol intravenoso en infusión continua mejora la capacidad de ejercicio, CF y parámetros hemodinámicos en HAP . La retirada repentina del fármaco puede ser peligrosa para la vida. Epoprostenol debe ser considerado para el tratamiento de la HAP-ES grave
A
III Compromiso cutáneo
8. Dos ECA han mostrado que MTX mejora la afección cutánea en la ES inicial. Otros efectos beneficiosos en otros órganos no se han observado . MTX debe ser considerado para el tratamiento de las manifestaciones cutáneas de la ES inicial.
A
IV Enfermedad pulmonar intersticial
9. Tras el resultado de 2 ECA y a pesar de su conocida toxicidad, CFM debe ser considerada para el tratamien-to de la EPI-ES
A
V CRE
10. A pesar de la ausencia de ECA, los expertos consideran que los IECA tiene que usarse en el tratamiento de la CRE
C
11. Cuatro estudios retrospectivos sugieren que los esteroides están asociados con un riesgo elevado de CRE . Hay que controlar de manera estricta la presión arterial y la función renal en pacientes con corticoterapia
C
VI Compromiso gastrointestinal
12. A pesar de la ausencia de ECA específicos en la ES, el comité de expertos considera que los IBP deben usarse para la prevención de el RGE asociado a la ES, úlceras esofágicas y estenosis esofágicas
B
13. A pesar de la ausencia de ECA específicos, el comité de expertos considera que el uso de fármacos proqui-néticos debe usarse para el manejo de las alteraciones de la motilidad sintomáticas (disfagia, dispepsia, pseudo-obstrución, etc .) .
C
14. A pesar de la ausencia de ECA específicos, el comité de expertos cree que cuando la malabsorción está causada por el sobrecrecimiento bacteriano, el uso de antibióticos rotatorio puede ser útil
D
Tabla 7: Recomendaciones EULAR 2009 para el tratamiento de las complicaciones de la Esclerosis Sistémica.
ECA : ensayo clínico aleatorizado; CF: Clase funcional de la NYHA; MTX: metotrexato; CFM: ciclofosfamida;
IECA : inhibidores del enzima convertidor de la angiotensina; IBP: inhibidores de la bomba de protones;
RGE: reflujo gastroesofágico.
26
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
Nihtyanova et al nos muestran en otro trabajo reciente unas tasas de supervivencia en
una cohorte de enfermos en el Reino Unido del 94%, 81.7% y 69.2% a los 5, 10 y 15 años,
respectivamente para la ES limitada y del 85.5%, 71.6% y 55.1% para la ES difusa 115.
Respecto a los factores pronósticos de mortalidad de la ES, se han identificado los siguientes
en los estudios multivariables:
- Extensión cutánea: el subtipo cutáneo difuso, sobre todo con rápida progresión
cutánea;
- Afección orgánica: CVF <70%, HAP, CRE, derrame pleural, arritmia clínicamente signifi-
cativa en ECG ;
- Autoinmunidad: presencia de ATA-I y ausencia de ACA;
- Epidemiológicos: edad al diagnóstico >60 años, raza no caucásica, sexo masculino;
- Genéticos: presencia de alelos HLA-DRB*0802 y DQA1*0501;
- Serológicos: VSG >15, hemoglobina <12.5;
- Capilaroscópicos: patrón activo 116.
1.1.6. Tratamiento
En la actualidad, todavía no disponemos de un tratamiento curativo ni que pueda modificar
el curso de la ES, por lo que el abordaje de la enfermedad se basa en tratar las complica-
ciones orgánicas e intentar impedir la progresión de éstas, así como el tratamiento sinto-
mático de las diferentes manifestaciones clínicas.
En la siguiente tabla se recogen las recomendaciones terapéuticas de las complicaciones
más frecuentes de la ES, publicadas por el grupo EUSTAR en el 2009 117. Este grupo publi-
cará próximamente una actualización de las mismas.
27
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
Número Recomendación Evidencia
I Vasculopatía Digital Grave
1. Un meta-análisis de antagonistas de los receptores de la endotelina y un meta-análisis de prostanoides indica que nifedipino e iloprost reducen la frecuencia y severidad de los ataques del FR-ES. Los antagonista del calcio dihidropiridínicos, usualmente el nifedipino oral, deben ser considerados para el tratamiento de primera línea del FR-ES y el Iloprost intravenoso u otro prostanoide intravenoso para el tratamiento del FR-ES severo.
A
2. Dos ECA indican que los prostanoides intravenosos (particularmente iloprost) son eficaces para curar las UD-ES. Los prostanoides intravenosos se deben de considerar para el tratamiento de UD activas en pacien-tes con ES.
A
3. Bosentan no ha confirmado su eficacia en el tratamiento de UD activas. Bosentan ha confirmado eficacia en dos ECA para prevenir las UD en ES, especialmente en pacientes con múltiples UD. Se puede considerar el uso de Bosentan en pacientes con UD múltiples después de fallo a antagonistas del calcio o terapia prostanoide
A
II Hipertensión arterial pulmonar
4. Dos ECA de alta calidad indican que bosentan mejora la capacidad de ejercicio, la CF y algunos parámetros hemodinámicos en la HAP. Bosentan debe ser fuertemente considerado para el tratamiento de la HAP-ES.
A/B
5. Dos ECA de alta calidad indican que sitaxsentan mejora la capacidad de ejercicio, la CF y algunos paráme-tros hemodinámicos en la HAP. Sitaxsentan puede ser considerado para tratar la HAP-ES
A/B
6. Un ECA de alta calidad indica que sildenafilo mejora la capacidad de ejercicio, CF y algunos parámetros hemodinámicos en HAP. Sildenafilo se puede considerar para tratar la HAP-ES.
A/B
7. Un ECA de alta calidad indica que epoprostenol intravenoso en infusión continua mejora la capacidad de ejercicio, CF y parámetros hemodinámicos en HAP . La retirada repentina del fármaco puede ser peligrosa para la vida. Epoprostenol debe ser considerado para el tratamiento de la HAP-ES grave
A
III Compromiso cutáneo
8. Dos ECA han mostrado que MTX mejora la afección cutánea en la ES inicial. Otros efectos beneficiosos en otros órganos no se han observado . MTX debe ser considerado para el tratamiento de las manifestaciones cutáneas de la ES inicial.
A
IV Enfermedad pulmonar intersticial
9. Tras el resultado de 2 ECA y a pesar de su conocida toxicidad, CFM debe ser considerada para el tratamien-to de la EPI-ES
A
V CRE
10. A pesar de la ausencia de ECA, los expertos consideran que los IECA tiene que usarse en el tratamiento de la CRE
C
11. Cuatro estudios retrospectivos sugieren que los esteroides están asociados con un riesgo elevado de CRE . Hay que controlar de manera estricta la presión arterial y la función renal en pacientes con corticoterapia
C
VI Compromiso gastrointestinal
12. A pesar de la ausencia de ECA específicos en la ES, el comité de expertos considera que los IBP deben usarse para la prevención de el RGE asociado a la ES, úlceras esofágicas y estenosis esofágicas
B
13. A pesar de la ausencia de ECA específicos, el comité de expertos considera que el uso de fármacos proqui-néticos debe usarse para el manejo de las alteraciones de la motilidad sintomáticas (disfagia, dispepsia, pseudo-obstrución, etc .) .
C
14. A pesar de la ausencia de ECA específicos, el comité de expertos cree que cuando la malabsorción está causada por el sobrecrecimiento bacteriano, el uso de antibióticos rotatorio puede ser útil
D
Tabla 7: Recomendaciones EULAR 2009 para el tratamiento de las complicaciones de la Esclerosis Sistémica.
ECA : ensayo clínico aleatorizado; CF: Clase funcional de la NYHA; MTX: metotrexato; CFM: ciclofosfamida;
IECA : inhibidores del enzima convertidor de la angiotensina; IBP: inhibidores de la bomba de protones;
RGE: reflujo gastroesofágico.
28
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
1.2. LOS ANTICUERPOS Y LA ESCLERODERMIA
1.2.1. AspectosclínicosdelosanticuerposenlaEsclerodemia
Los anticuerpos antinucleares son la marca de las enfermedades autoinmunes y en la ES
están presentes es más del 95% de pacientes 46. Son biomarcadores atractivos de la enfer-
medad debido a su alta especificidad, la exclusividad mutua, su persistencia durante el
curso la enfermedad y, sobre todo, la relación de cada uno de ellos con perfiles clínicos
determinados 118.
Los ANA específicos de la ES normalmente son excluyentes entre sí, de tal manera que
es excepcional que en un paciente se detecten 2 ó más tipos. Así, en un estudio de 5423
pacientes, en sólo 28 (0.52%) coexistían el ATA-I y el ACA 119, los 2 anticuerpos más
frecuentes.
Están presentes normalmente al principio de la enfermedad y se mantienen durante todo el
curso de la misma, y, por otro lado, es muy infrecuente su presencia en otras enfermedades
autoinmunes y excepcional en patologías no inmunomediadas 118.
Los primeros autoanticuerpos relacionados con la ES fueron identificados en 1960 120,
y se asociaron con los 2 tipos de esclerodermia que se conocían. Los anticuerpos ATA-I se
relacionaron clínicamente con la ES difusa y los anticuerpos ACA, con la ES Limitada. En la
década de los 90, se identificaron nuevos anticuerpos específicos de esta enfermedad, que
se relacionaron con diferencias significativas en la frecuencia y la especificidad de la afec-
tación de los diferentes órganos 121,122.
Actualmente se conocen siete anticuerpos antinucleares específicos para la ES. Así, pacientes
con ES limitada presentan generalmente uno de los siguientes cuatro anticuerpos: ACA,
anti Th/To, Pm/Scl y U1-RNP; y los pacientes con ES difusa pueden presentar ATA-I, RNAp
y U3-RNP 46.
29
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
Por tanto, los ACA y ATA-I son los ANAs clásicos de la ES, pero a éstos se unen los anti-
cuerpos antinucleolares (ANu) que aunque se detectan de forma menos frecuente, también
son altamente específicos de la enfermedad. Los ANu tienen un patrón nucleolar en la IFI
en las células Hep-2 y se dirigen contra diferentes proteínas nucleolares como la RNA poli-
merasa, pequeñas ribonucleoproteínas nucleolares (snRNP, Th/To) y contra componentes de
la fibrilarina (U3RNP). El anticuerpo anti Pm-Scl, marcador del síndrome de solapamiento
Escleromiositis, también presenta, en la mayor parte de casos, un patrón nucleolar en la IFI.
Dentro de los ANu, los más frecuentes son los RNAp, cuya importancia queda demostrada
por su reciente inclusión como criterio en la última clasificación de la enfermedad consen-
suada por expertos europeos y americanos.
El objetivo de los nuevos criterios de clasificación de la ACR/EULAR (38) era incluir a todos los
pacientes que realmente tienen ES y reconocerlos de manera precoz. En éstos, y por primera vez,
la detección de ACA, ATA-I o RNAp, constituye un ítem que conlleva una puntuación de 3 puntos 48.
1.2.2. ConsideracionesepidemiológicasygenéticasdelosanticuerposenlaES
Los hallazgos clínicos y la frecuencia de los subtipos cutáneos en la ES varía según la zona
geográfica y la etnia. Gran parte de esta variación puede ser explicada por la diferente
prevalencia de los anticuerpos específicos de la ES entre las distintas poblaciones.
Así, los ACA son los anticuerpos específicos más frecuentes en pacientes con ES de raza
caucasiana (30% aproximadamente), frente un 4% en afroamericanos o un 3% de pacientes
tailandeses 23,123. En enfermos afroamericanos la presencia de ATA-I, U3-RNP, U1RNP y
antiRo es mayor que en otras poblaciones caucasianas.
Los anticuerpos anti Pm-Scl se detectan en aproximadamente el 4% de pacientes de raza blanca
o afroamericanos, y en cambio no se han aislado en ningún paciente de cohortes japonesas 124.
28
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
1.2. LOS ANTICUERPOS Y LA ESCLERODERMIA
1.2.1. AspectosclínicosdelosanticuerposenlaEsclerodemia
Los anticuerpos antinucleares son la marca de las enfermedades autoinmunes y en la ES
están presentes es más del 95% de pacientes 46. Son biomarcadores atractivos de la enfer-
medad debido a su alta especificidad, la exclusividad mutua, su persistencia durante el
curso la enfermedad y, sobre todo, la relación de cada uno de ellos con perfiles clínicos
determinados 118.
Los ANA específicos de la ES normalmente son excluyentes entre sí, de tal manera que
es excepcional que en un paciente se detecten 2 ó más tipos. Así, en un estudio de 5423
pacientes, en sólo 28 (0.52%) coexistían el ATA-I y el ACA 119, los 2 anticuerpos más
frecuentes.
Están presentes normalmente al principio de la enfermedad y se mantienen durante todo el
curso de la misma, y, por otro lado, es muy infrecuente su presencia en otras enfermedades
autoinmunes y excepcional en patologías no inmunomediadas 118.
Los primeros autoanticuerpos relacionados con la ES fueron identificados en 1960 120,
y se asociaron con los 2 tipos de esclerodermia que se conocían. Los anticuerpos ATA-I se
relacionaron clínicamente con la ES difusa y los anticuerpos ACA, con la ES Limitada. En la
década de los 90, se identificaron nuevos anticuerpos específicos de esta enfermedad, que
se relacionaron con diferencias significativas en la frecuencia y la especificidad de la afec-
tación de los diferentes órganos 121,122.
Actualmente se conocen siete anticuerpos antinucleares específicos para la ES. Así, pacientes
con ES limitada presentan generalmente uno de los siguientes cuatro anticuerpos: ACA,
anti Th/To, Pm/Scl y U1-RNP; y los pacientes con ES difusa pueden presentar ATA-I, RNAp
y U3-RNP 46.
29
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
Por tanto, los ACA y ATA-I son los ANAs clásicos de la ES, pero a éstos se unen los anti-
cuerpos antinucleolares (ANu) que aunque se detectan de forma menos frecuente, también
son altamente específicos de la enfermedad. Los ANu tienen un patrón nucleolar en la IFI
en las células Hep-2 y se dirigen contra diferentes proteínas nucleolares como la RNA poli-
merasa, pequeñas ribonucleoproteínas nucleolares (snRNP, Th/To) y contra componentes de
la fibrilarina (U3RNP). El anticuerpo anti Pm-Scl, marcador del síndrome de solapamiento
Escleromiositis, también presenta, en la mayor parte de casos, un patrón nucleolar en la IFI.
Dentro de los ANu, los más frecuentes son los RNAp, cuya importancia queda demostrada
por su reciente inclusión como criterio en la última clasificación de la enfermedad consen-
suada por expertos europeos y americanos.
El objetivo de los nuevos criterios de clasificación de la ACR/EULAR (38) era incluir a todos los
pacientes que realmente tienen ES y reconocerlos de manera precoz. En éstos, y por primera vez,
la detección de ACA, ATA-I o RNAp, constituye un ítem que conlleva una puntuación de 3 puntos 48.
1.2.2. ConsideracionesepidemiológicasygenéticasdelosanticuerposenlaES
Los hallazgos clínicos y la frecuencia de los subtipos cutáneos en la ES varía según la zona
geográfica y la etnia. Gran parte de esta variación puede ser explicada por la diferente
prevalencia de los anticuerpos específicos de la ES entre las distintas poblaciones.
Así, los ACA son los anticuerpos específicos más frecuentes en pacientes con ES de raza
caucasiana (30% aproximadamente), frente un 4% en afroamericanos o un 3% de pacientes
tailandeses 23,123. En enfermos afroamericanos la presencia de ATA-I, U3-RNP, U1RNP y
antiRo es mayor que en otras poblaciones caucasianas.
Los anticuerpos anti Pm-Scl se detectan en aproximadamente el 4% de pacientes de raza blanca
o afroamericanos, y en cambio no se han aislado en ningún paciente de cohortes japonesas 124.
30
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
Incluso en Europa se encuentran diferencias en la prevalencia de anticuerpos específicos si
comparamos poblaciones de Reino Unido, Francia, Italia y Suecia. En una larga cohorte de
paciente suecos con ES, el anticuerpo más frecuentemente aislado fue el U1RNP, siendo
éste el doble de prevalente que el ATA-I (21.4 VS 9.4%) 125.
Sin embargo, tanto en Francia como en Italia hay una prevalencia mayor de ATA-I y el RNAp es
comparativamente menos frecuente que en las cohortes de EEUU y Reino Unido 111,126-128.
En Italia sólo un 8% presentan RNAp frente al 25-33% de otros países 127.
Como ya se comentó en apartados previos, todos estos datos apoyan la teoría de que los
factores genéticos juegan un papel fundamental en el desarrollo de la enfermedad, tanto
por la susceptibilidad a la misma como en la determinación de la expresividad clínica e inmu-
nológica. Además, son precisamente los autoanticuerpos los que más se han asociado a un
substrato genético determinado. Se ha demostrado una clara asociación de determinados
HLA clase II con la presencia de anticuerpos específicos, especialmente los ATA-I y ACA.
Más adelante en el texto se especificarán estas asociaciones cuando se comente cada
anticuerpo por separado.
Finalmente, la relación mujer/hombre en los enfermos con ES difiere en los diferentes estu-
dios, aunque en todos ellos hay un claro predominio del sexo femenino. También hay dife-
rencias por sexo en las especificidades serológicas: así, por ejemplo, ACA es particularmente
predominante en mujeres con ES (92-95% de pacientes ACA positivas son mujeres frente
al 83% de pacientes con ATA-I) 129. En contraste, los anticuerpos anti U3-RNP son más
frecuentes en hombres 130.
1.2.3. Anticuerposypatogénesis
Hay fuertes asociaciones entre anticuerpos específicos de la esclerodermia y distintos
subtipos fenotípicos de la misma, pero los mecanismos implicados todavía son inciertos.
31
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
Las dianas frente a las que se dirigen estos anticuerpos son componentes específicos de la célula,
incluyendo proteínas ribonucleares, cinetocoros, topoisomerasa y enzimas RNA polimerasa 118.
Es posible que los anticuerpos específicos jueguen un papel patogénico directo en la propa-
gación y amplificación de reacciones autoinmunes y en la patología de la ES.
1.2.4. CaracterísticasdelosAnticuerposdelaEsclerodermia
1.2.4.1.ANAsespecíficosdeEsclerodermia
Los ANA son los anticuerpos más representativos de la ES. Existen al menos 7 específicos
en la enfermedad, de los que los anticuerpos ACA y ATA-I son los más frecuentes. A éstos
se unen los anticuerpos ANu, que son menos prevalentes y se caracterizan por producir
patrones nucleolares en las células de epitelioma humano tipo 2 (HEp-2). Los ANu se dirigen
contra diferentes proteínas nucleolares como la RNA polimerasa, pequeñas ribonucleopro-
teínas nucleolares (snRNP, Th/To), el antígeno localizado en el lugar de ensamblaje del ribo-
soma en el nucleolo (Pm-Scl) y componentes de la fibrilarina (U3RNP). De ellos, sin embargo,
los RNAp presentan con más frecuencia un patrón moteado en la IFI que el nucleolar 120.
El tipo de ANA, los autoantígenos diana, la frecuencia y las asociaciones clínicas se resumen
en la Tabla 8.
Otros ANA descritos en la ES, son el anti-U11/12 RNP y anti human upstream-binding factor
(Nor-90) 131,132. Los anti-U11/12 RNP, que no se pueden determinar en laboratorios habi-
tuales, se considera que identifican pacientes con una alta prevalencia de EPI 133.
1.2.4.2.ANAsasociadosaEsclerodermia
En un pequeño número de pacientes con ES se determinan autoanticuerpos que pueden
estar presentes en otras enfermedades del tejido conectivo. En estos casos suele haber una
superposición de la clínica propia de la ES con la de otras enfermedades sistémicas: son los
llamados "Síndromes overlap".
30
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
Incluso en Europa se encuentran diferencias en la prevalencia de anticuerpos específicos si
comparamos poblaciones de Reino Unido, Francia, Italia y Suecia. En una larga cohorte de
paciente suecos con ES, el anticuerpo más frecuentemente aislado fue el U1RNP, siendo
éste el doble de prevalente que el ATA-I (21.4 VS 9.4%) 125.
Sin embargo, tanto en Francia como en Italia hay una prevalencia mayor de ATA-I y el RNAp es
comparativamente menos frecuente que en las cohortes de EEUU y Reino Unido 111,126-128.
En Italia sólo un 8% presentan RNAp frente al 25-33% de otros países 127.
Como ya se comentó en apartados previos, todos estos datos apoyan la teoría de que los
factores genéticos juegan un papel fundamental en el desarrollo de la enfermedad, tanto
por la susceptibilidad a la misma como en la determinación de la expresividad clínica e inmu-
nológica. Además, son precisamente los autoanticuerpos los que más se han asociado a un
substrato genético determinado. Se ha demostrado una clara asociación de determinados
HLA clase II con la presencia de anticuerpos específicos, especialmente los ATA-I y ACA.
Más adelante en el texto se especificarán estas asociaciones cuando se comente cada
anticuerpo por separado.
Finalmente, la relación mujer/hombre en los enfermos con ES difiere en los diferentes estu-
dios, aunque en todos ellos hay un claro predominio del sexo femenino. También hay dife-
rencias por sexo en las especificidades serológicas: así, por ejemplo, ACA es particularmente
predominante en mujeres con ES (92-95% de pacientes ACA positivas son mujeres frente
al 83% de pacientes con ATA-I) 129. En contraste, los anticuerpos anti U3-RNP son más
frecuentes en hombres 130.
1.2.3. Anticuerposypatogénesis
Hay fuertes asociaciones entre anticuerpos específicos de la esclerodermia y distintos
subtipos fenotípicos de la misma, pero los mecanismos implicados todavía son inciertos.
31
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
Las dianas frente a las que se dirigen estos anticuerpos son componentes específicos de la célula,
incluyendo proteínas ribonucleares, cinetocoros, topoisomerasa y enzimas RNA polimerasa 118.
Es posible que los anticuerpos específicos jueguen un papel patogénico directo en la propa-
gación y amplificación de reacciones autoinmunes y en la patología de la ES.
1.2.4. CaracterísticasdelosAnticuerposdelaEsclerodermia
1.2.4.1.ANAsespecíficosdeEsclerodermia
Los ANA son los anticuerpos más representativos de la ES. Existen al menos 7 específicos
en la enfermedad, de los que los anticuerpos ACA y ATA-I son los más frecuentes. A éstos
se unen los anticuerpos ANu, que son menos prevalentes y se caracterizan por producir
patrones nucleolares en las células de epitelioma humano tipo 2 (HEp-2). Los ANu se dirigen
contra diferentes proteínas nucleolares como la RNA polimerasa, pequeñas ribonucleopro-
teínas nucleolares (snRNP, Th/To), el antígeno localizado en el lugar de ensamblaje del ribo-
soma en el nucleolo (Pm-Scl) y componentes de la fibrilarina (U3RNP). De ellos, sin embargo,
los RNAp presentan con más frecuencia un patrón moteado en la IFI que el nucleolar 120.
El tipo de ANA, los autoantígenos diana, la frecuencia y las asociaciones clínicas se resumen
en la Tabla 8.
Otros ANA descritos en la ES, son el anti-U11/12 RNP y anti human upstream-binding factor
(Nor-90) 131,132. Los anti-U11/12 RNP, que no se pueden determinar en laboratorios habi-
tuales, se considera que identifican pacientes con una alta prevalencia de EPI 133.
1.2.4.2.ANAsasociadosaEsclerodermia
En un pequeño número de pacientes con ES se determinan autoanticuerpos que pueden
estar presentes en otras enfermedades del tejido conectivo. En estos casos suele haber una
superposición de la clínica propia de la ES con la de otras enfermedades sistémicas: son los
llamados "Síndromes overlap".
32
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
Dentro de estos anticuerpos, los más característicos son: anti-PmScl, anti-U1RNP, anti-Ro
(SSA), anti-La (SSB) y anti-Ku.
Autoanticuerpo (AC)
Autoantígeno Diana
Frecuencia En ES
Principal técnica de detección
Principales asociaciones clínicas
AC específicos
ACA Proteínas CENP (A, B y C) 30%IFI, ELISA para CENP-B, IB
ES limitada, isquemia digital (CENP-C), mujer
ATA-I Topoisomerasa 20% ID, ELISA, IB, IP EPI
RNAp RNA pol III (+/- I y II) 10% IFI, IP CRE, ES difusa
Anti-U3RNP Fibrilarina 34kDa 5% IFI, IPHAP, afro-americanos, musculo-esquelética
Anti Th/To RNAsa MRP/RNAsa P 5% IFI, IP ES limitada, EPI
AC asociados a ES
Anti PmSclComponentes del exoso-ma humano Pm-Scl 100, Pm-Scl 70.
5% IFI, ID, IB, IPSolapamiento con miositis
AntiRo/AntiLa 5% ID, IB, IP Sd.Sjögren secundario
Anti-U1RNP Proteínas espliceosoma (70K, A y C)
5% IFI, ID, IPDedos en salchicha, solapamiento con EMTC
Anti-Ku Subunidades 70Kda y 80Kda
<5% IPSolapamiento con LES, miosistis
AntiJo/otras antisintetasas Histidil y otras Sintetasas tRNA
<5% ID, IB, IPSolapamiento con miositis
Antifosfolípido Cardiolipina, β2GP1 Variable ELISAIsquemia digital, daño endotelial
AMA Piruvato deshidrogenasa <5 IFI, ELISA, IBSolapamiento con Cirrosis Biliar Primaria
Tabla 8: Principales autoanticuerpos asociados con ES
ACA : anticuerpos anticentrómero; ATA-I: Anticuerpos anti-Topoisomerasa; IFI: inmunofluorescencia
indirecta; IB: Inmunoblott; ID: difusión en gel Ouchterlony; IP: Inmunoprecipitaciónde proteínas o RNA;
ES limitada: subtipo cutáneo limitada; ES difusa: subtipo cutáneo difusa; EPI: Enfermedad pulmonar
intersticial; CRE: Crisis renal esclerodérmica; HAP: Hipertensión arterial pulmonar.
1.2.4.3. Otros anticuerpos
Recientemente se han descrito anticuerpos contra antígenos no nucleares, incluyendo
anticuerpos contra antígenos de la superficie celular (Tabla 9). Los anticuerpos contra el
PDGFR (receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas), por ejemplo, parece que
33
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
estimulan una cascada inflamatoria específica, activando fibroblastos y los anticuerpos
contra metaloproteinasas de la matriz extracelular pueden producir una desregulación del
recambio de la propia matriz extracelular. Sin embargo, la especificidad de estos anticuerpos
no queda clara. Se ha detectado un mismo tipo de anticuerpos con actividad agonista PDGF
en el suero de pacientes con afección esclerodermiforme secundaria a la enfermedad injerto
contra huésped. Además se ha descrito un efecto beneficioso de inhibidores de la señal
PDGFR en casos resistentes de síndrome esclerodermiforme por enfermedad injerto contra
huésped 33,134.
Nuevos anticuerpos Papel
Anti célula endothelial Induce la apoptosis de las células endoteliales
Anti-Fibrillin 1 (Anti–FBN 1) Activa los fibroblastos humanos
Anti–Metaloproteinasa de matriz 1 and 3 (Anti-MMP) Previene la degradación de proteínas ECM
Anti-PDGFR Estimula los fibroblastos humanos normales a través de Ha-Ras-ERK1/2-ROS
Anti–Nag-2 Induce la apoptosis de las células endoteliales
Tabla 9: Nuevos autoanticuerpos
Balada etal no evidenciaron relación entre la presencia de anticuerpos anti-PDGFR-alfa
en la ES con características clínicas y serológicas, y encontraron que también se podían
detectar encontroles 33. Otros grupos obtuvieron posteriormente resultados similares:
Loizos etal encontraron autoanticuerpos anti-PDGFR en el mismo porcentaje de pacientes
con ES que de controles (en un tercio de sueros) 135. Classen etal no consiguieron evidenciar
anticuerpos anti-PDGFR en pacientes con ES y sugirieron que los ligandos y receptores de
PDGF, que sí que están ampliamente expresados en lesiones esclerodérmicas, pueden jugar
un papel en la enfermedad independientemente de la presencia de anticuerpos 136.
Por tanto, el potencial patogénico de estos anticuerpos y el papel de los mismos tiene que
establecerse todavía.
32
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
Dentro de estos anticuerpos, los más característicos son: anti-PmScl, anti-U1RNP, anti-Ro
(SSA), anti-La (SSB) y anti-Ku.
Autoanticuerpo (AC)
Autoantígeno Diana
Frecuencia En ES
Principal técnica de detección
Principales asociaciones clínicas
AC específicos
ACA Proteínas CENP (A, B y C) 30%IFI, ELISA para CENP-B, IB
ES limitada, isquemia digital (CENP-C), mujer
ATA-I Topoisomerasa 20% ID, ELISA, IB, IP EPI
RNAp RNA pol III (+/- I y II) 10% IFI, IP CRE, ES difusa
Anti-U3RNP Fibrilarina 34kDa 5% IFI, IPHAP, afro-americanos, musculo-esquelética
Anti Th/To RNAsa MRP/RNAsa P 5% IFI, IP ES limitada, EPI
AC asociados a ES
Anti PmSclComponentes del exoso-ma humano Pm-Scl 100, Pm-Scl 70.
5% IFI, ID, IB, IPSolapamiento con miositis
AntiRo/AntiLa 5% ID, IB, IP Sd.Sjögren secundario
Anti-U1RNP Proteínas espliceosoma (70K, A y C)
5% IFI, ID, IPDedos en salchicha, solapamiento con EMTC
Anti-Ku Subunidades 70Kda y 80Kda
<5% IPSolapamiento con LES, miosistis
AntiJo/otras antisintetasas Histidil y otras Sintetasas tRNA
<5% ID, IB, IPSolapamiento con miositis
Antifosfolípido Cardiolipina, β2GP1 Variable ELISAIsquemia digital, daño endotelial
AMA Piruvato deshidrogenasa <5 IFI, ELISA, IBSolapamiento con Cirrosis Biliar Primaria
Tabla 8: Principales autoanticuerpos asociados con ES
ACA : anticuerpos anticentrómero; ATA-I: Anticuerpos anti-Topoisomerasa; IFI: inmunofluorescencia
indirecta; IB: Inmunoblott; ID: difusión en gel Ouchterlony; IP: Inmunoprecipitaciónde proteínas o RNA;
ES limitada: subtipo cutáneo limitada; ES difusa: subtipo cutáneo difusa; EPI: Enfermedad pulmonar
intersticial; CRE: Crisis renal esclerodérmica; HAP: Hipertensión arterial pulmonar.
1.2.4.3. Otros anticuerpos
Recientemente se han descrito anticuerpos contra antígenos no nucleares, incluyendo
anticuerpos contra antígenos de la superficie celular (Tabla 9). Los anticuerpos contra el
PDGFR (receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas), por ejemplo, parece que
33
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
estimulan una cascada inflamatoria específica, activando fibroblastos y los anticuerpos
contra metaloproteinasas de la matriz extracelular pueden producir una desregulación del
recambio de la propia matriz extracelular. Sin embargo, la especificidad de estos anticuerpos
no queda clara. Se ha detectado un mismo tipo de anticuerpos con actividad agonista PDGF
en el suero de pacientes con afección esclerodermiforme secundaria a la enfermedad injerto
contra huésped. Además se ha descrito un efecto beneficioso de inhibidores de la señal
PDGFR en casos resistentes de síndrome esclerodermiforme por enfermedad injerto contra
huésped 33,134.
Nuevos anticuerpos Papel
Anti célula endothelial Induce la apoptosis de las células endoteliales
Anti-Fibrillin 1 (Anti–FBN 1) Activa los fibroblastos humanos
Anti–Metaloproteinasa de matriz 1 and 3 (Anti-MMP) Previene la degradación de proteínas ECM
Anti-PDGFR Estimula los fibroblastos humanos normales a través de Ha-Ras-ERK1/2-ROS
Anti–Nag-2 Induce la apoptosis de las células endoteliales
Tabla 9: Nuevos autoanticuerpos
Balada etal no evidenciaron relación entre la presencia de anticuerpos anti-PDGFR-alfa
en la ES con características clínicas y serológicas, y encontraron que también se podían
detectar encontroles 33. Otros grupos obtuvieron posteriormente resultados similares:
Loizos etal encontraron autoanticuerpos anti-PDGFR en el mismo porcentaje de pacientes
con ES que de controles (en un tercio de sueros) 135. Classen etal no consiguieron evidenciar
anticuerpos anti-PDGFR en pacientes con ES y sugirieron que los ligandos y receptores de
PDGF, que sí que están ampliamente expresados en lesiones esclerodérmicas, pueden jugar
un papel en la enfermedad independientemente de la presencia de anticuerpos 136.
Por tanto, el potencial patogénico de estos anticuerpos y el papel de los mismos tiene que
establecerse todavía.
34
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
Por otro lado, los anticuerpos anti-cardiolipina y anti-beta2 glicoproteína 1 que se asocian típica-
mente con el síndrome antifosfolípido, se aislan en el 19% de los pacientes con ES. Se relacionan
con isquemia digital severa, complicaciones macrovasculares, HAP y mortalidad 137.
1.2.5.MétodosdedeteccióndeAutoanticuerpos
El método más usado para el despistaje de la presencia de ANAs es la IFI (inmunofluo-
rescencia indirecta), que consiste en la detección de autoanticuerpos mediante la
utilización de un anticuerpo específico frente las inmunoglobulinas humanas conjugado
con un fluorocromo sobre un substrato celular 138. Es un método altamente sensible que
utiliza líneas celulares tumorales humanas, las células HEp-2 118, ya que sus grandes
núcleos permiten diferenciar un mayor número de patrones 138. En ocasiones se utilizan
otro tipo de substratos tisulares como son el hígado o riñón de ratón, pero son menos
sensibles y pueden no detectarse determinados anticuerpos como el patrón anticentro-
mérico 139.
Sin embargo, estos substratos pueden ser útiles para otros anticuerpos que a veces se
aislan en pacientes con ES como los anticuerpos antimitocondriales (AMA).
Los patrones de IFI reflejan la distribución topográfica de los antígenos, por lo que muchas
veces nos dan una valiosa información e incluso permiten identificar los autoanticuerpos. En
ocasiones, como es el caso del ACA, el propio patrón es suficientemente específico.
El patrón nucleolar es muy característico de la ES. Los ANu, sin embargo, aunque por
IFI pueden tener unas características determinadas (por ej. Anti-Pm-Scl, patrón homo-
géneo nucleolar o el anti-U3RNP patrón granular grueso nucleolar), requieren general-
mente otro tipo de técnicas adicionales para establecer completamente la identidad
del autoanticuerpo, como el ELISA (enzimoinmunoanálisis), la inmunodifusión o la inmu-
noprecipitación 139.
35
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
Además la IFI no es un método de detección perfecto y para algunas especificidades como
el anti-Ro (SSA), que se expresa en pequeñas cantidades y se suele degradar durante el
procesamiento de las células Hep-2 138, los ANAs pueden ser negativos o a títulos bajos.
Las técnicas de difusión de gel como la inmunoelectroforesis o inmunodifusión doble
Ouchterlony tienen todavía validez para detectar antígenos extraíbles del núcleo (ENA).
Tradicionalmente anticuerpos como Ro (SSA), La (SSB), U1RNP, Sm, Jo-1, ATA-I y PmScl, se
identificaban de este modo. Sin embargo estas técnicas son muy prolongadas y relativa-
mente poco sensibles.
Actualmente se utilizan más las técnicas de enzimoinmunoanálisis (ELISA) que están
más automatizadas, son más baratas y permiten un despistaje más amplio de anticuerpos,
aunque presentan más resultados falsos positivos 139. La técnica ELISA da resultados semi-
cuantitativos. Es un método excelente para detectar anticuerpos como anti-RNA polimerasa
III, pero parece ser por ejemplo menos específico para ATA-I. Para otras especificidades
menos habituales como anti-Fibrilarina está en desarrollo y todavía necesita validación 140.
Los métodos de Inmunoblot pueden aportar ventajas para reconocer el autoantígeno más
específico. Los Lineblots son métodos derivados que contienen unos perfiles seleccionados
de autoantígenos bien purificados, bien recombinantes y son semi-cuantitativos.
En la actualidad se han comercializado técnicas de laboratorio (blot) basadas en la identifi-
cación de anticuerpos específicos. Entre las más utilizadas se cuenta la técnica comercial de
EUROLINE (EUROIMMUN®) o blot en papel que permite detectar 12 anticuerpos específicos de
ES en la misma tira reactiva, contra los siguientes antígenos: ATA-I, CENP A, CENP B, RNAP-III
(RP11), RNAPIII (RP155), Fibrillarin, NOR-90, Th/To, PM-Scl100, Pm-Scl75, Ku, PDGFR, Ro-52.
Finalmente, la inmunoprecipitación (IP) es el “gold standard” para detectar un amplio
abanico de autoanticuerpos específicos que son complicados de detectar por otras técnicas.
34
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
Por otro lado, los anticuerpos anti-cardiolipina y anti-beta2 glicoproteína 1 que se asocian típica-
mente con el síndrome antifosfolípido, se aislan en el 19% de los pacientes con ES. Se relacionan
con isquemia digital severa, complicaciones macrovasculares, HAP y mortalidad 137.
1.2.5.MétodosdedeteccióndeAutoanticuerpos
El método más usado para el despistaje de la presencia de ANAs es la IFI (inmunofluo-
rescencia indirecta), que consiste en la detección de autoanticuerpos mediante la
utilización de un anticuerpo específico frente las inmunoglobulinas humanas conjugado
con un fluorocromo sobre un substrato celular 138. Es un método altamente sensible que
utiliza líneas celulares tumorales humanas, las células HEp-2 118, ya que sus grandes
núcleos permiten diferenciar un mayor número de patrones 138. En ocasiones se utilizan
otro tipo de substratos tisulares como son el hígado o riñón de ratón, pero son menos
sensibles y pueden no detectarse determinados anticuerpos como el patrón anticentro-
mérico 139.
Sin embargo, estos substratos pueden ser útiles para otros anticuerpos que a veces se
aislan en pacientes con ES como los anticuerpos antimitocondriales (AMA).
Los patrones de IFI reflejan la distribución topográfica de los antígenos, por lo que muchas
veces nos dan una valiosa información e incluso permiten identificar los autoanticuerpos. En
ocasiones, como es el caso del ACA, el propio patrón es suficientemente específico.
El patrón nucleolar es muy característico de la ES. Los ANu, sin embargo, aunque por
IFI pueden tener unas características determinadas (por ej. Anti-Pm-Scl, patrón homo-
géneo nucleolar o el anti-U3RNP patrón granular grueso nucleolar), requieren general-
mente otro tipo de técnicas adicionales para establecer completamente la identidad
del autoanticuerpo, como el ELISA (enzimoinmunoanálisis), la inmunodifusión o la inmu-
noprecipitación 139.
35
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
Además la IFI no es un método de detección perfecto y para algunas especificidades como
el anti-Ro (SSA), que se expresa en pequeñas cantidades y se suele degradar durante el
procesamiento de las células Hep-2 138, los ANAs pueden ser negativos o a títulos bajos.
Las técnicas de difusión de gel como la inmunoelectroforesis o inmunodifusión doble
Ouchterlony tienen todavía validez para detectar antígenos extraíbles del núcleo (ENA).
Tradicionalmente anticuerpos como Ro (SSA), La (SSB), U1RNP, Sm, Jo-1, ATA-I y PmScl, se
identificaban de este modo. Sin embargo estas técnicas son muy prolongadas y relativa-
mente poco sensibles.
Actualmente se utilizan más las técnicas de enzimoinmunoanálisis (ELISA) que están
más automatizadas, son más baratas y permiten un despistaje más amplio de anticuerpos,
aunque presentan más resultados falsos positivos 139. La técnica ELISA da resultados semi-
cuantitativos. Es un método excelente para detectar anticuerpos como anti-RNA polimerasa
III, pero parece ser por ejemplo menos específico para ATA-I. Para otras especificidades
menos habituales como anti-Fibrilarina está en desarrollo y todavía necesita validación 140.
Los métodos de Inmunoblot pueden aportar ventajas para reconocer el autoantígeno más
específico. Los Lineblots son métodos derivados que contienen unos perfiles seleccionados
de autoantígenos bien purificados, bien recombinantes y son semi-cuantitativos.
En la actualidad se han comercializado técnicas de laboratorio (blot) basadas en la identifi-
cación de anticuerpos específicos. Entre las más utilizadas se cuenta la técnica comercial de
EUROLINE (EUROIMMUN®) o blot en papel que permite detectar 12 anticuerpos específicos de
ES en la misma tira reactiva, contra los siguientes antígenos: ATA-I, CENP A, CENP B, RNAP-III
(RP11), RNAPIII (RP155), Fibrillarin, NOR-90, Th/To, PM-Scl100, Pm-Scl75, Ku, PDGFR, Ro-52.
Finalmente, la inmunoprecipitación (IP) es el “gold standard” para detectar un amplio
abanico de autoanticuerpos específicos que son complicados de detectar por otras técnicas.
36
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
Esta técnica está limitada a laboratorios especializados debido a la dificultad e intensidad de
la misma. Hasta hace unos años ciertos anticuerpos antinucleolares sólo se podían detectar
por este método, como son el antiTh/To, anti U3RNP o fibrilarina o el perfil completo de
RNAp. Además la IP puede detectar autoantígenos cuya especificidad es desconocida 139.
1.2.6. PerfilesclínicosdelosanticuerposespecíficosdelaES
1.2.6.1. Anticentrómero(ACA)
Los ACA fueron descritos por primera vez por Moroi etal en 1980 141 y su prevalencia en pacientes
con ES oscila entre 16-39%, por variaciones en función de las áreas geográficas y las etnias 142.
Son anticuerpos altamente específicos de la ES que se encuentran de forma excepcional en
sujetos sanos o con otras enfermedades del tejido conectivo. La detección de ACA, al igual que
la de ATA-I o RNAp, se ha incluido como ítem en los últimos criterios de clasificación de la enfer-
medad de 2013 de ACR/EULAR conllevando su presencia una puntuación de 3 puntos 48.
Identifican anticuerpos que se unen a proteínas centroméricas (CENP), localizadas en la parte
interna y externa del cinetocoro y que se unen al aparato mitótico durante la mitosis 138. Se han
descrito al menos 6, de los que el CENP-A y el CENP-B son los más frecuentes 143.
Tradicionalmente el método de detección de los ACA era la IFI; pero posteriormente se han
desarrollado otras técnicas como un sistema ELISA que usa el antígeno CENP-B, y que tiene
una buena sensibilidad y especificidad.
Se ha observado que el título de ACA medidos por ELISA permanece estable en el tiempo en
pacientes con ES y que no se asocia con la actividad de la enfermedad 144.
Como se ha descrito previamente, las especificidades serológicas se asocian con factores
genéticos y los ACA se relacionan con determinados antígenos HLA como son: DR1, DR4,
DR8, DR11 y DQ7 (DQB1*0301) 145.
37
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
Los enfermos con ACA frecuentemente tienen el subtipo cutáneo limitado, afección vascular
periférica y calcinosis 146. Presentan un FR de larga evolución con desarrollo posterior de
distintas afecciones orgánicas.
Son frecuentes las telangiectasias en cara, lengua y dedos tras años de enfermedad y
pueden desarrollar calcinosis de predominio en antebrazos, pretibiales y dedos.
Aunque casi todos los pacientes ACA positivo presentan FR, el grado de isquemia depende
de las etnias: así, mientras la frecuencia de “pitting” o úlceras vasculares oscila entre 42
y 61% en pacientes caucasianos y afroamericanos 111, sólo un 11-17% de pacientes japo-
neses con ACA positiva las presentan 147.
La presencia de ACAs es un factor predictor del desarrollo de HAP, que ocurre en hasta
un 20%. Sin embargo es factor protector de EPI y de CRE 125. En la mayoría de los casos
hay afección gastrointestinal en forma de dismotilidad esofágica y, a largo plazo, pueden
presentar complicaciones esofágicas más graves, afección del intestino delgado con malab-
sorción y pseudoobstrucción e incluso hipomotilidad grave del colon.
1.2.6.2.AntitopoisomerasaIoScl70(ATA-I)
Los ATA-I fueron descritos por primera vez en pacientes con ES en 1979 148. Tienen una
prevalencia en la enfermedad que varía entre 9 y 39% 142, pudiendo llegar hasta el 70%
según la etnia 111,149.
Es excepcional detectarlos en suero de pacientes sanos o con otras enfermedades del tejido
conectivo diferentes a la ES, como ocurre con otros anticuerpos específicos de la ES.
Su presencia en suero, al igual que la de ACA o RNAp, constituye un ítem en los últimos
criterios de clasificación de la enfermedad 48.
36
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
Esta técnica está limitada a laboratorios especializados debido a la dificultad e intensidad de
la misma. Hasta hace unos años ciertos anticuerpos antinucleolares sólo se podían detectar
por este método, como son el antiTh/To, anti U3RNP o fibrilarina o el perfil completo de
RNAp. Además la IP puede detectar autoantígenos cuya especificidad es desconocida 139.
1.2.6. PerfilesclínicosdelosanticuerposespecíficosdelaES
1.2.6.1. Anticentrómero(ACA)
Los ACA fueron descritos por primera vez por Moroi etal en 1980 141 y su prevalencia en pacientes
con ES oscila entre 16-39%, por variaciones en función de las áreas geográficas y las etnias 142.
Son anticuerpos altamente específicos de la ES que se encuentran de forma excepcional en
sujetos sanos o con otras enfermedades del tejido conectivo. La detección de ACA, al igual que
la de ATA-I o RNAp, se ha incluido como ítem en los últimos criterios de clasificación de la enfer-
medad de 2013 de ACR/EULAR conllevando su presencia una puntuación de 3 puntos 48.
Identifican anticuerpos que se unen a proteínas centroméricas (CENP), localizadas en la parte
interna y externa del cinetocoro y que se unen al aparato mitótico durante la mitosis 138. Se han
descrito al menos 6, de los que el CENP-A y el CENP-B son los más frecuentes 143.
Tradicionalmente el método de detección de los ACA era la IFI; pero posteriormente se han
desarrollado otras técnicas como un sistema ELISA que usa el antígeno CENP-B, y que tiene
una buena sensibilidad y especificidad.
Se ha observado que el título de ACA medidos por ELISA permanece estable en el tiempo en
pacientes con ES y que no se asocia con la actividad de la enfermedad 144.
Como se ha descrito previamente, las especificidades serológicas se asocian con factores
genéticos y los ACA se relacionan con determinados antígenos HLA como son: DR1, DR4,
DR8, DR11 y DQ7 (DQB1*0301) 145.
37
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
Los enfermos con ACA frecuentemente tienen el subtipo cutáneo limitado, afección vascular
periférica y calcinosis 146. Presentan un FR de larga evolución con desarrollo posterior de
distintas afecciones orgánicas.
Son frecuentes las telangiectasias en cara, lengua y dedos tras años de enfermedad y
pueden desarrollar calcinosis de predominio en antebrazos, pretibiales y dedos.
Aunque casi todos los pacientes ACA positivo presentan FR, el grado de isquemia depende
de las etnias: así, mientras la frecuencia de “pitting” o úlceras vasculares oscila entre 42
y 61% en pacientes caucasianos y afroamericanos 111, sólo un 11-17% de pacientes japo-
neses con ACA positiva las presentan 147.
La presencia de ACAs es un factor predictor del desarrollo de HAP, que ocurre en hasta
un 20%. Sin embargo es factor protector de EPI y de CRE 125. En la mayoría de los casos
hay afección gastrointestinal en forma de dismotilidad esofágica y, a largo plazo, pueden
presentar complicaciones esofágicas más graves, afección del intestino delgado con malab-
sorción y pseudoobstrucción e incluso hipomotilidad grave del colon.
1.2.6.2.AntitopoisomerasaIoScl70(ATA-I)
Los ATA-I fueron descritos por primera vez en pacientes con ES en 1979 148. Tienen una
prevalencia en la enfermedad que varía entre 9 y 39% 142, pudiendo llegar hasta el 70%
según la etnia 111,149.
Es excepcional detectarlos en suero de pacientes sanos o con otras enfermedades del tejido
conectivo diferentes a la ES, como ocurre con otros anticuerpos específicos de la ES.
Su presencia en suero, al igual que la de ACA o RNAp, constituye un ítem en los últimos
criterios de clasificación de la enfermedad 48.
38
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
Los anticuerpos ATA-I se dirigen contra una proteína asociada a la cromatina de 70-100kDa 148
y hay varios test comerciales disponibles para su detección; los más usados utilizan el
método ELISA y el inmunoblot con una alta especificidad y sensibilidad.
Se asocian con los antígenos HLA-DRB1, DQB1 y DPB1 17,150. Entre ellos, DRB1*11 se
encuentra en todos los grupos étnicos, HLA-DRB1*1101 en raza caucásica y afroameri-
canos, HLA-DRB1*1104 en japoneses y HLA-DRB1*1502 en caucásicos e hispánicos.
La mayor parte de pacientes ATA-I positivos presentan el subtipo cutáneo difuso 46, con un
endurecimiento cutáneo precoz en la enfermedad, si bien en algún caso puede ocurrir hasta
3-4 años después del debut de la misma.
Clínicamente el primer síntoma suele ser el FR y en la mayoría de casos se produce tume-
facción de los dedos de la mano durante los siguientes 2 años 46.
Presentan un riesgo elevado de desarrollar EPI (60-70% 46,151,152), normalmente de forma
precoz, que no siempre es grave. Por esto, en pacientes ATA-I positivos, se recomienda
realizar PFR y TACAR al momento del diagnóstico y control cada 3-6 meses mediante PFR 46,
incluso sin existencia de síntomas respiratorios.
La progresión o empeoramiento de la EPI suele ser más rápido al principio de la enfermedad,
atribuido a una mayor actividad en fases tempranas. Sin embargo, de forma tardía también se
puede producir un empeoramiento más lentamente progresivo en contexto de persistencia de
actividad de bajo grado, complicaciones infecciosas o secundarias al reflujo gastroesofágico 46.
No todos los pacientes presentan la misma evolución: mientras que en algunos enfermos
la EPI puede ser moderada y permanecer estable, en otros (23%) hay un empeoramiento
progresivo que puede conducir incluso a la muerte.
39
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
Los pacientes ATA-I positivo pueden presentar, además, CRE (10%), afección cardiaca
(16%) y afección gastrointestinal grave (8%) 46,151, que afectan más frecuentemente a los
pacientes con una rápida progresión cutánea 46.
También son comunes en estos enfermos la clínica tendinosa (20-50%) y articular (44-86%)
que aparecen precozmente en el curso de la ES 46,153.
En varios estudios recientes se ha descrito una relación entre los títulos de ATA-I determi-
nados por ELISA y el curso y gravedad de la enfermedad. Títulos más elevados de ATA-I se
pueden asociar con mayor agresividad y gravedad de la clínica incluyendo la extensión del
endurecimiento cutáneo, y la negativización serológica puede resultar en la remisión de la
enfermedad 154,155.
1.2.6.3.AntiRNApolimerasaIII(RNAp)
El anticuerpo RNAp fue aislado en 1993 por primera vez, pero hasta que no se dispuso de
los test de ELISA para su determinación no se pudieron realizar estudios para determinar su
importancia en la ES 156,157.
La prevalencia de RNAp en los pacientes con ES varía significativamente según las dife-
rentes cohortes, oscilando entre el 23% en algún centro de EEUU (147), 12% en datos reco-
gidos de series de Reino Unido 156 y 3.4% en Corea 158. En un estudio de Meyer etal de una
amplia cohorte francesa de pacientes con ES, se detectó RNAp en un 9.1% de pacientes 159.
En los pacientes con ES y anticuerpos RNAp, con frecuencia coexisten anticuerpos contra
uno o más subtipos de RNAp, especialmente RNAp I y III, altamente específicos de ES
(98-100%) 156,157.
Los anticuerpos RNAp II aislados son raros y no son específicos de ES, pudiéndose aislar en
el Lupus eritematoso sistémico (LES) y en síndromes overlap.
38
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
Los anticuerpos ATA-I se dirigen contra una proteína asociada a la cromatina de 70-100kDa 148
y hay varios test comerciales disponibles para su detección; los más usados utilizan el
método ELISA y el inmunoblot con una alta especificidad y sensibilidad.
Se asocian con los antígenos HLA-DRB1, DQB1 y DPB1 17,150. Entre ellos, DRB1*11 se
encuentra en todos los grupos étnicos, HLA-DRB1*1101 en raza caucásica y afroameri-
canos, HLA-DRB1*1104 en japoneses y HLA-DRB1*1502 en caucásicos e hispánicos.
La mayor parte de pacientes ATA-I positivos presentan el subtipo cutáneo difuso 46, con un
endurecimiento cutáneo precoz en la enfermedad, si bien en algún caso puede ocurrir hasta
3-4 años después del debut de la misma.
Clínicamente el primer síntoma suele ser el FR y en la mayoría de casos se produce tume-
facción de los dedos de la mano durante los siguientes 2 años 46.
Presentan un riesgo elevado de desarrollar EPI (60-70% 46,151,152), normalmente de forma
precoz, que no siempre es grave. Por esto, en pacientes ATA-I positivos, se recomienda
realizar PFR y TACAR al momento del diagnóstico y control cada 3-6 meses mediante PFR 46,
incluso sin existencia de síntomas respiratorios.
La progresión o empeoramiento de la EPI suele ser más rápido al principio de la enfermedad,
atribuido a una mayor actividad en fases tempranas. Sin embargo, de forma tardía también se
puede producir un empeoramiento más lentamente progresivo en contexto de persistencia de
actividad de bajo grado, complicaciones infecciosas o secundarias al reflujo gastroesofágico 46.
No todos los pacientes presentan la misma evolución: mientras que en algunos enfermos
la EPI puede ser moderada y permanecer estable, en otros (23%) hay un empeoramiento
progresivo que puede conducir incluso a la muerte.
39
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
Los pacientes ATA-I positivo pueden presentar, además, CRE (10%), afección cardiaca
(16%) y afección gastrointestinal grave (8%) 46,151, que afectan más frecuentemente a los
pacientes con una rápida progresión cutánea 46.
También son comunes en estos enfermos la clínica tendinosa (20-50%) y articular (44-86%)
que aparecen precozmente en el curso de la ES 46,153.
En varios estudios recientes se ha descrito una relación entre los títulos de ATA-I determi-
nados por ELISA y el curso y gravedad de la enfermedad. Títulos más elevados de ATA-I se
pueden asociar con mayor agresividad y gravedad de la clínica incluyendo la extensión del
endurecimiento cutáneo, y la negativización serológica puede resultar en la remisión de la
enfermedad 154,155.
1.2.6.3.AntiRNApolimerasaIII(RNAp)
El anticuerpo RNAp fue aislado en 1993 por primera vez, pero hasta que no se dispuso de
los test de ELISA para su determinación no se pudieron realizar estudios para determinar su
importancia en la ES 156,157.
La prevalencia de RNAp en los pacientes con ES varía significativamente según las dife-
rentes cohortes, oscilando entre el 23% en algún centro de EEUU (147), 12% en datos reco-
gidos de series de Reino Unido 156 y 3.4% en Corea 158. En un estudio de Meyer etal de una
amplia cohorte francesa de pacientes con ES, se detectó RNAp en un 9.1% de pacientes 159.
En los pacientes con ES y anticuerpos RNAp, con frecuencia coexisten anticuerpos contra
uno o más subtipos de RNAp, especialmente RNAp I y III, altamente específicos de ES
(98-100%) 156,157.
Los anticuerpos RNAp II aislados son raros y no son específicos de ES, pudiéndose aislar en
el Lupus eritematoso sistémico (LES) y en síndromes overlap.
40
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
Como ya se comentó previamente, la detección de RNAp, al igual que la de ACA y ATA-I se
ha incluido como ítem en los últimos criterios de la ACR/EULAR de 2013 de clasificación de la
enfermedad.
Respecto a técnicas de detección de RNAp, en los últimos años varios estudios han mostrado
que la técnica ELISA se puede usar para identificarlos con muy alta sensibilidad (91-96%)
y especificidad (99%) 161. En la IFI tienen un patrón moteado asociado o no a un patrón
nucleolar. Raramente el patrón es únicamente nuclear 46.
Al contrario de lo que ocurre con los ACA, ATA-I y anti-Th/To donde sí hay asociaciones signi-
ficativas con determinados HLA, la asociación de RNAp con HLA es controvertida 162.
La presencia de los anticuerpos RNAp I y III, con o sin RNAp II, se asocia con el subtipo cutáneo
difusa (67-93%) y un riesgo elevado de desarrollar CRE (28-43%) 46,111,124,163,164. La afección
pulmonar, sin embargo, es poco habitual en pacientes con este anticuerpo: menos del 10% de
pacientes tienen una EPI grave (3%) o hipertensión pulmonar (6%) 165. Frecuentemente tienen
unas PFR completamente normales a pesar de la rapidez de la progresión de la afección cutánea.
Hay múltiples estudios que demuestran una asociación entre la presencia de anticuerpos RNAp
y el desarrollo de CRE, si bien varía de forma llamativa la incidencia entre las diferentes series,
posiblemente debido a diferencias étnicas, ambientales o incluso en la selección de pacientes
82,160,166. Hamaguchi etal 85 observaron recientemente que la presencia de RNAp II en combi-
nación conRNAp I/III es un factor predictivo de CRE y que la presencia de los tres anticuerpos se
relacionaba con una incidencia llamativamente mayor de CRE que en el grupo que presentaba
sólo RNApI y RNApIII (40% frente a 14.3%), si bien no encontraron una diferencia significativa,
posiblemente debido al pequeño número de pacientes en ambos grupos. Steenetal 111 cons-
tataron una prevalencia del 25% de CRE en pacientes con RNAp en contraste con un 12% en
los pacientes con subtipo difusa que presentaban otros anticuerpos. Además en un estudio de
un único centro con 95 pacientes con ES que desarrollaron CRE, el 59% eran RNAp positivos 90.
41
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
La afección cutánea en los pacientes con RNAp se instaura de forma muy rápida al inicio de
la enfermedad y en ocasiones puede regresar parcialmente con el tiempo 111. En diferentes
estudios se asocia el título de anticuerpos RNAp con el grado de extensión cutánea. Sin
embargo, este título no parece predecir el desarrollo de complicaciones orgánicas 167.
El FR en pacientes RNAp positivos no está presente en el momento del diagnóstico en
el 15%. Desarrollan con frecuencia síntomas articulares, tumefacción de manos y pies o
síndrome del túnel carpiano y presentan un alto riesgo de contracturas graves secundarias
a la rapidez y a la extensión de la afección cutánea. Es raro encontrar en estos pacientes
afección vascular periférica grave, pero sin embargo presentan úlceras en el dorso de los
dedos de difícil manejo secundarias a la tirantez cutánea y traumatismos repetidos.
Aunque la presencia de enfermedad gastrointestinal grave es infrecuente, los anticuerpos
RNAp sí se asocian a GAVE (ectasia vascular antral gástrica) 168. Emilie etalanalizaron
los 17 pacientes de su cohorte de ES que presentaron positividad para RNAp, y de ellos,
3 desarrollaron GAVE 169. Posteriormente, el grupo EUSTAR, en el estudio con la serie más
larga de pacientes con ES y GAVE hasta el momento, concluyó que los anticuerpos RNAp se
asociaban de forma independiente con la presencia de GAVE. Encontraron una prevalencia
claramente mayor de RNAp en el grupo de pacientes con GAVE frente al grupo sin GAVE
(48% vs 16%; p=0.01) 170.
Finalmente, en estudios recientes se ha demostrado que los pacientes con ES y RNAp tienen un
riesgo mayor de desarrollar una neoplasia durante un corto periodo de tiempo desde el debut de
la enfermedad que los pacientes sin este anticuerpo, considerándose incluso en algunos casos
la ES como un síndrome paraneoplásico 171. En una amplia cohorte con 2177 pacientes con
ES, Moinzadehetal encontraron una frecuencia de cáncer de 14.2% en pacientes con RNAp en
comparación con el 6.3% en pacientes con ATA-I y 6.8% en pacientes ACA positivos. Además, de
los pacientes diagnosticados de cáncer durante los 36 meses siguientes al diagnóstico de ES,
53% presentaban anticuerpos RNAp, 23.5% ACA y 13.6% ATA-I 172.
40
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
Como ya se comentó previamente, la detección de RNAp, al igual que la de ACA y ATA-I se
ha incluido como ítem en los últimos criterios de la ACR/EULAR de 2013 de clasificación de la
enfermedad.
Respecto a técnicas de detección de RNAp, en los últimos años varios estudios han mostrado
que la técnica ELISA se puede usar para identificarlos con muy alta sensibilidad (91-96%)
y especificidad (99%) 161. En la IFI tienen un patrón moteado asociado o no a un patrón
nucleolar. Raramente el patrón es únicamente nuclear 46.
Al contrario de lo que ocurre con los ACA, ATA-I y anti-Th/To donde sí hay asociaciones signi-
ficativas con determinados HLA, la asociación de RNAp con HLA es controvertida 162.
La presencia de los anticuerpos RNAp I y III, con o sin RNAp II, se asocia con el subtipo cutáneo
difusa (67-93%) y un riesgo elevado de desarrollar CRE (28-43%) 46,111,124,163,164. La afección
pulmonar, sin embargo, es poco habitual en pacientes con este anticuerpo: menos del 10% de
pacientes tienen una EPI grave (3%) o hipertensión pulmonar (6%) 165. Frecuentemente tienen
unas PFR completamente normales a pesar de la rapidez de la progresión de la afección cutánea.
Hay múltiples estudios que demuestran una asociación entre la presencia de anticuerpos RNAp
y el desarrollo de CRE, si bien varía de forma llamativa la incidencia entre las diferentes series,
posiblemente debido a diferencias étnicas, ambientales o incluso en la selección de pacientes
82,160,166. Hamaguchi etal 85 observaron recientemente que la presencia de RNAp II en combi-
nación conRNAp I/III es un factor predictivo de CRE y que la presencia de los tres anticuerpos se
relacionaba con una incidencia llamativamente mayor de CRE que en el grupo que presentaba
sólo RNApI y RNApIII (40% frente a 14.3%), si bien no encontraron una diferencia significativa,
posiblemente debido al pequeño número de pacientes en ambos grupos. Steenetal 111 cons-
tataron una prevalencia del 25% de CRE en pacientes con RNAp en contraste con un 12% en
los pacientes con subtipo difusa que presentaban otros anticuerpos. Además en un estudio de
un único centro con 95 pacientes con ES que desarrollaron CRE, el 59% eran RNAp positivos 90.
41
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
La afección cutánea en los pacientes con RNAp se instaura de forma muy rápida al inicio de
la enfermedad y en ocasiones puede regresar parcialmente con el tiempo 111. En diferentes
estudios se asocia el título de anticuerpos RNAp con el grado de extensión cutánea. Sin
embargo, este título no parece predecir el desarrollo de complicaciones orgánicas 167.
El FR en pacientes RNAp positivos no está presente en el momento del diagnóstico en
el 15%. Desarrollan con frecuencia síntomas articulares, tumefacción de manos y pies o
síndrome del túnel carpiano y presentan un alto riesgo de contracturas graves secundarias
a la rapidez y a la extensión de la afección cutánea. Es raro encontrar en estos pacientes
afección vascular periférica grave, pero sin embargo presentan úlceras en el dorso de los
dedos de difícil manejo secundarias a la tirantez cutánea y traumatismos repetidos.
Aunque la presencia de enfermedad gastrointestinal grave es infrecuente, los anticuerpos
RNAp sí se asocian a GAVE (ectasia vascular antral gástrica) 168. Emilie etalanalizaron
los 17 pacientes de su cohorte de ES que presentaron positividad para RNAp, y de ellos,
3 desarrollaron GAVE 169. Posteriormente, el grupo EUSTAR, en el estudio con la serie más
larga de pacientes con ES y GAVE hasta el momento, concluyó que los anticuerpos RNAp se
asociaban de forma independiente con la presencia de GAVE. Encontraron una prevalencia
claramente mayor de RNAp en el grupo de pacientes con GAVE frente al grupo sin GAVE
(48% vs 16%; p=0.01) 170.
Finalmente, en estudios recientes se ha demostrado que los pacientes con ES y RNAp tienen un
riesgo mayor de desarrollar una neoplasia durante un corto periodo de tiempo desde el debut de
la enfermedad que los pacientes sin este anticuerpo, considerándose incluso en algunos casos
la ES como un síndrome paraneoplásico 171. En una amplia cohorte con 2177 pacientes con
ES, Moinzadehetal encontraron una frecuencia de cáncer de 14.2% en pacientes con RNAp en
comparación con el 6.3% en pacientes con ATA-I y 6.8% en pacientes ACA positivos. Además, de
los pacientes diagnosticados de cáncer durante los 36 meses siguientes al diagnóstico de ES,
53% presentaban anticuerpos RNAp, 23.5% ACA y 13.6% ATA-I 172.
42
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
1.2.6.4.AntiU3-RNPofibrilarina
Los anticuerpos anti U3-RNP o fibrilarina fueron descritos por primera vez en el suero de
pacientes con ES en 1985 173. Se detectan en 4-10% de pacientes con ES.
Se consideran específicos de la enfermedad y tienen exclusividad mutua con ACA, ATA-I y
RNAp. Sin embargo, también se han descrito en alguna ocasión en pacientes con LES 173.
Es el anticuerpo más frecuente en pacientes afroamericanos 174 y la edad media de debut
de la enfermedad es de 35 años, por lo que los pacientes con U3-RNP son los más jóvenes
de las cohortes de enfermos con ES. También son más frecuentes en enfermos varones.
Su mayor autoantígeno es la fibrilarina que es una proteína de 34 kDa y un componente del
complejo U3-Ribonucleoproteína nucleolar.
Tienen un patrón nucleolar en la IFI, al igual que los anticuerpos anti Th/To y Pm-Scl.
Se ha descrito en alguna ocasión que el anti-U3RNP está asociado con el HLA DQB1*0604 174,
aunque esta relación no se confirmó en otros estudios.
Clínicamente, los pacientes con U3-RNP presentan afección visceral muy grave, lo que
les confiere el peor pronóstico respecto a otros pacientes con ES y otros autoanticuerpos.
Presentan EPI grave similar a la de los pacientes con ATA-I y pueden desarrollar también
HAP similar a la observada en los pacientes con antiTh/To con una prevalecia de 24-32% 46.
La HAP con frecuencia se presenta con un debut agudo y es claramente desproporcionada
a la gravedad de la fibrosis, suponiendo la primera causa de muerte en estos pacientes.
También presentan afección grave del intestino delgado (59%) con episodios de malabsor-
ción y pseudoobstrucción, así como afección cardiaca grave(18%) y CRE (7%) 46.
43
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
La mayor parte de pacientes presentan ES difusa con áreas de hipo o hiperpigmentación, si
bien la afección cutánea es menos grave y extensa que en los pacientes con subtipo difusa con
otros anticuerpos. Presentan frecuentemente afección muscular inflamatoria y fibrótica, pero sin
embargo, los problemas articulares y tendinosos son raros. Algunos pacientes desarrollan polineu-
ropatías periféricas sintomáticas que son excepcionales en pacientes con ES y otros anticuerpos
Algunas características clínicas están influenciadas por la etnia: EPI, HAP y CRE son más
frecuentes en pacientes de raza caucásica y afroamericanos y, por ello, estos pacientes
tienen un peor pronóstico.
1.2.6.5.AntiTh/To
El anti Th/To se describió en 1982-1983, pero no se han podido utilizar clínicamente hasta
muchos años después por no disponer de los métodos inmunológicos necesarios para su
detección 175,176.
Estos anticuerpos están presentes en un subgrupo pequeño de pacientes con ES (2-5%). Al igual
que los ACA, son más frecuentes en la raza caucásica y el número de varones es mayor que en el
grupo de pacientes ACA positivos (19 vs 8%). Inicialmente se consideraban específicos de la ES,
pero recientemente se han aislado en esclerodermia localizada o en el LES.
Reconocen un complejo de 6 proteínas asociadas a RNA 7-2 y 8-2, que han sido identifi-
cadas como 2 endonucleasas, los complejos de RNasa MRP humana y RNasa P.
En la IFI presentan un patrón nucleolar: es uno de los tres anticuerpos antinucleolares que
se aislan en la ES, junto con anti-U3RNP y anti-Pm/Scl.
Frecuentemente no pueden ser identificados por ELISA, e incluso pueden ser ANA negativos
por este método. La mejor técnica para identificarlos es la inmunoprecipitación que es alta-
mente compleja y difícilmente disponible en los diferentes laboratorios 46.
42
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
1.2.6.4.AntiU3-RNPofibrilarina
Los anticuerpos anti U3-RNP o fibrilarina fueron descritos por primera vez en el suero de
pacientes con ES en 1985 173. Se detectan en 4-10% de pacientes con ES.
Se consideran específicos de la enfermedad y tienen exclusividad mutua con ACA, ATA-I y
RNAp. Sin embargo, también se han descrito en alguna ocasión en pacientes con LES 173.
Es el anticuerpo más frecuente en pacientes afroamericanos 174 y la edad media de debut
de la enfermedad es de 35 años, por lo que los pacientes con U3-RNP son los más jóvenes
de las cohortes de enfermos con ES. También son más frecuentes en enfermos varones.
Su mayor autoantígeno es la fibrilarina que es una proteína de 34 kDa y un componente del
complejo U3-Ribonucleoproteína nucleolar.
Tienen un patrón nucleolar en la IFI, al igual que los anticuerpos anti Th/To y Pm-Scl.
Se ha descrito en alguna ocasión que el anti-U3RNP está asociado con el HLA DQB1*0604 174,
aunque esta relación no se confirmó en otros estudios.
Clínicamente, los pacientes con U3-RNP presentan afección visceral muy grave, lo que
les confiere el peor pronóstico respecto a otros pacientes con ES y otros autoanticuerpos.
Presentan EPI grave similar a la de los pacientes con ATA-I y pueden desarrollar también
HAP similar a la observada en los pacientes con antiTh/To con una prevalecia de 24-32% 46.
La HAP con frecuencia se presenta con un debut agudo y es claramente desproporcionada
a la gravedad de la fibrosis, suponiendo la primera causa de muerte en estos pacientes.
También presentan afección grave del intestino delgado (59%) con episodios de malabsor-
ción y pseudoobstrucción, así como afección cardiaca grave(18%) y CRE (7%) 46.
43
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
La mayor parte de pacientes presentan ES difusa con áreas de hipo o hiperpigmentación, si
bien la afección cutánea es menos grave y extensa que en los pacientes con subtipo difusa con
otros anticuerpos. Presentan frecuentemente afección muscular inflamatoria y fibrótica, pero sin
embargo, los problemas articulares y tendinosos son raros. Algunos pacientes desarrollan polineu-
ropatías periféricas sintomáticas que son excepcionales en pacientes con ES y otros anticuerpos
Algunas características clínicas están influenciadas por la etnia: EPI, HAP y CRE son más
frecuentes en pacientes de raza caucásica y afroamericanos y, por ello, estos pacientes
tienen un peor pronóstico.
1.2.6.5.AntiTh/To
El anti Th/To se describió en 1982-1983, pero no se han podido utilizar clínicamente hasta
muchos años después por no disponer de los métodos inmunológicos necesarios para su
detección 175,176.
Estos anticuerpos están presentes en un subgrupo pequeño de pacientes con ES (2-5%). Al igual
que los ACA, son más frecuentes en la raza caucásica y el número de varones es mayor que en el
grupo de pacientes ACA positivos (19 vs 8%). Inicialmente se consideraban específicos de la ES,
pero recientemente se han aislado en esclerodermia localizada o en el LES.
Reconocen un complejo de 6 proteínas asociadas a RNA 7-2 y 8-2, que han sido identifi-
cadas como 2 endonucleasas, los complejos de RNasa MRP humana y RNasa P.
En la IFI presentan un patrón nucleolar: es uno de los tres anticuerpos antinucleolares que
se aislan en la ES, junto con anti-U3RNP y anti-Pm/Scl.
Frecuentemente no pueden ser identificados por ELISA, e incluso pueden ser ANA negativos
por este método. La mejor técnica para identificarlos es la inmunoprecipitación que es alta-
mente compleja y difícilmente disponible en los diferentes laboratorios 46.
44
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
Desde el punto de vista genético, se relacionan con el complejo HLA DRB1*11 177.
Clínicamente se asocian con el subtipo cutáneo limitada con una duración del FR más corta
hasta la aparición de otros síntomas y con más tumefacción de los dedos de la mano que
los enfermos con ACA.
Aunque la gran proximidad temporal entre la tumefacción de manos y el FR sugiere ES
difusa, es excepcional que los pacientes con Th/To alcancen afección cutánea por encima
de codos y rodillas así como que desarrollen CRE 46,176.
Tienen un riesgo muy elevado de desarrollar complicaciones orgánicas graves, lo que les
confiere un peor pronóstico 178. Así, es frecuente que presenten EPI que puede ser grave y
suele ser precoz (hasta un 16% 46), y posteriormente HAP. La prevalencia de HAP aislada es
de hasta un 32% 46.
Tienen menor afección esofágica, pero sin embargo presentan patología de intestino
delgado de mayor gravedad.
La vasculopatía digital es menos frecuente, pero sí presentan telangiectasias y calcinosis
que suelen aparecer muchos años después del debut de la enfermedad.
1.2.6.6.AntiU1-RNP
Los anticuerpos anti U1-RNP presentan una prevalencia en la ES del 6% (rango de 2 a 14%) 111.
Se encuentra con frecuencia en pacientes con otras enfermedades autoinmunes, particular-
mente en la Enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC) donde su presencia es un criterio
diagnóstico.
Su prevalencia es mayor en pacientes afroamericanos, en quienes es el anticuerpo más
frecuente entre los que presentan el subtipo limitada.
45
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
El antígeno de los anticuerpos anti-U1RNP es una ribonucleasa involucrada en empalmar el
RNA nuclear heterogéneo con el mRNA (RNP).
En estos enfermos se encuentran ANA a títulos elevados con un patrón moteado en la IFI.
Clínicamente predomina el subtipo limitada (sólo el 20% presenta el subtipo difusa) y desa-
rrollan con una elevada frecuencia afección muscular (27%) y problemas articulares (94%).
El FR y tumefacción de manos aparecen precozmente, pero más adelante desarrollan otras
complicaciones severas de la ES. El debut de la ES en estos pacientes es a edad temprana.
Aunque pueden sufrir todas las manifestaciones orgánicas de la ES, las complicaciones más
graves de la enfermedad aparecen con menor frecuencia. La más habitual es la HAP que es la
principal causa de muerte en estos pacientes. La disfunción esofágica es también muy caracte-
rística y en algún caso pueden desarrollar EPI. El riesgo de afección renal en forma de CRE es bajo.
1.2.6.7.AntiPm/Scl
El anticuerpo antiPmScl fue descrito por primera vez por Wolfe etal en 1977 en pacientes
con síndromes overlap Polimiositis/Esclerodermia (PM/ES), e inicialmente se propuso como
marcador de polimiositis 179,180.
La prevalencia en ES es de 2 -5%, y varía entre las diferentes etnias. En los afroamericanos,
por ejemplo, es menos habitual 181.
Se aislan en pacientes con el síndrome de solapamiento escleromiositis, aunque también
pueden estar presentes en polimiositis, dermatomiositis y otras conectivopatías, e incluso
en pacientes con ES sin evidencia de afección muscular inflamatoria 182.
Los pacientes Pm-Scl positivos presentan con elevada frecuencia otros anticuerpos espe-
cíficos de la ES, especialmente ATA-I. En un estudio reciente realizado en Canadá con
44
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
Desde el punto de vista genético, se relacionan con el complejo HLA DRB1*11 177.
Clínicamente se asocian con el subtipo cutáneo limitada con una duración del FR más corta
hasta la aparición de otros síntomas y con más tumefacción de los dedos de la mano que
los enfermos con ACA.
Aunque la gran proximidad temporal entre la tumefacción de manos y el FR sugiere ES
difusa, es excepcional que los pacientes con Th/To alcancen afección cutánea por encima
de codos y rodillas así como que desarrollen CRE 46,176.
Tienen un riesgo muy elevado de desarrollar complicaciones orgánicas graves, lo que les
confiere un peor pronóstico 178. Así, es frecuente que presenten EPI que puede ser grave y
suele ser precoz (hasta un 16% 46), y posteriormente HAP. La prevalencia de HAP aislada es
de hasta un 32% 46.
Tienen menor afección esofágica, pero sin embargo presentan patología de intestino
delgado de mayor gravedad.
La vasculopatía digital es menos frecuente, pero sí presentan telangiectasias y calcinosis
que suelen aparecer muchos años después del debut de la enfermedad.
1.2.6.6.AntiU1-RNP
Los anticuerpos anti U1-RNP presentan una prevalencia en la ES del 6% (rango de 2 a 14%) 111.
Se encuentra con frecuencia en pacientes con otras enfermedades autoinmunes, particular-
mente en la Enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC) donde su presencia es un criterio
diagnóstico.
Su prevalencia es mayor en pacientes afroamericanos, en quienes es el anticuerpo más
frecuente entre los que presentan el subtipo limitada.
45
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
El antígeno de los anticuerpos anti-U1RNP es una ribonucleasa involucrada en empalmar el
RNA nuclear heterogéneo con el mRNA (RNP).
En estos enfermos se encuentran ANA a títulos elevados con un patrón moteado en la IFI.
Clínicamente predomina el subtipo limitada (sólo el 20% presenta el subtipo difusa) y desa-
rrollan con una elevada frecuencia afección muscular (27%) y problemas articulares (94%).
El FR y tumefacción de manos aparecen precozmente, pero más adelante desarrollan otras
complicaciones severas de la ES. El debut de la ES en estos pacientes es a edad temprana.
Aunque pueden sufrir todas las manifestaciones orgánicas de la ES, las complicaciones más
graves de la enfermedad aparecen con menor frecuencia. La más habitual es la HAP que es la
principal causa de muerte en estos pacientes. La disfunción esofágica es también muy caracte-
rística y en algún caso pueden desarrollar EPI. El riesgo de afección renal en forma de CRE es bajo.
1.2.6.7.AntiPm/Scl
El anticuerpo antiPmScl fue descrito por primera vez por Wolfe etal en 1977 en pacientes
con síndromes overlap Polimiositis/Esclerodermia (PM/ES), e inicialmente se propuso como
marcador de polimiositis 179,180.
La prevalencia en ES es de 2 -5%, y varía entre las diferentes etnias. En los afroamericanos,
por ejemplo, es menos habitual 181.
Se aislan en pacientes con el síndrome de solapamiento escleromiositis, aunque también
pueden estar presentes en polimiositis, dermatomiositis y otras conectivopatías, e incluso
en pacientes con ES sin evidencia de afección muscular inflamatoria 182.
Los pacientes Pm-Scl positivos presentan con elevada frecuencia otros anticuerpos espe-
cíficos de la ES, especialmente ATA-I. En un estudio reciente realizado en Canadá con
46
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
763 pacientes, encontraron una prevalencia de PmScl del 7.2%, de los cuales, casi el 50%
presentaba otro anticuerpo específico asociado (ACA, RNAp y ATA-I, en su mayoría) 183.
El antígeno del Pm-Scl está formado por 11-16 polipéptidos de los cuales 2 proteínas de 75
y 100 kDa han sido identificadas como los mayores componentes antigénicos 184.
El método de detección de los anticuerpos antiPm-Scl es el ELISA, bien usando el péptido
PM-1 α o el antígeno humano recombinante PM/Scl-100 (EUROIMMUN) 185. También se
puede determinar por doble inmunodifusión 186.
El patrón en la IFI es nucleolar predominantemente, aunque no siempre.
Se relacionan con el HLA DQA1*0501 y HLA DRB1*030 187.
Aunque es de los menos frecuentes dentro de los siete anticuerpos específicos de la ES, los
pacientes que lo presentan son los más fácilmente reconocibles.
Es habitual que los pacientes Pm-Scl positivos tengan un debut de la enfermedad más
precoz, siendo frecuente su presencia en las ES que debutan en la infancia. Su prevalencia
disminuye progresivamente a medida que aumenta la edad del enfermo 188.
La mayor parte de pacientes debutan clínicamente en forma de enfermedad muscular infla-
matoria, en ocasiones acompañada de cambios cutáneos típicos de dermatomiositis.
También tienen FR y cambios cutáneos esclerodérmicos, y normalmente expresan el subtipo
cutáneo limitada. Sólo un 20% de pacientes presenta ES difusa.
La afección orgánica es poco grave: no suelen presentar enfermedad gastrointestinal ni
miocárdica significativa, pero igual que otras miopatías inflamatorias como el síndrome
47
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
antisintetasa, tienen una frecuencia aumentada de EPI (30-78%), si bien la gravedad de
ésta es menor que la de pacientes con ES y otros anticuerpos 182.
Un estudio reciente comparó las características de la EPI en pacientes con ES dependiendo
de la positividad de los anticuerpos Pm-Scl o ATA-I, y se evidenció que el curso de la EPI en
los primeros era más favorable. En los pacientes con Pm-Scl la CVF se mantenía estable
durante el seguimiento, e incluso, en un tercio de ellos mejoraba más del 10% 182.
Frecuentemente desarrollan úlceras en pulpejos de los dedos y es común tanto la calcinosis
como la acroosteolisis.
1.2.6.8. AntiKu
El anticuerpo anti-Ku fue aislado por primera vez en 1994 en pacientes con síndrome de
overlap PM/ES 189.
La prevalencia de anti-Ku fue evaluada hace unos años en un estudio multicéntrico promo-
vido por el grupo EUSTAR, donde se analizaron 625 pacientes con ES, de los cuales 14
fueron anti-Ku positivos (2.2%) 112.
Aunque inicialmente los anticuerpos anti-Ku se describieron en pacientes con síndrome
overlap ES/PM, se han encontrado en muchas otras patologías sistémicas, particularmente en
pacientes con LES, ES y EMTC 190. En un estudio de Franceschini etal con 14 pacientes anti-Ku
positivos la mitad presentaban un síndrome overlap (PM/ES 5, LES/ES/PM 1 y LES/PM 1),
y de éstos, 85% presentaban características de ES 191.
El complejo Ku es un heterodímero constituido por las subunidades p70 y p80, que juegan
un papel importante en la reparación del DNA, la regulación transcripcional y replicación, así
como en el mantenimiento del telómero 192.
46
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
763 pacientes, encontraron una prevalencia de PmScl del 7.2%, de los cuales, casi el 50%
presentaba otro anticuerpo específico asociado (ACA, RNAp y ATA-I, en su mayoría) 183.
El antígeno del Pm-Scl está formado por 11-16 polipéptidos de los cuales 2 proteínas de 75
y 100 kDa han sido identificadas como los mayores componentes antigénicos 184.
El método de detección de los anticuerpos antiPm-Scl es el ELISA, bien usando el péptido
PM-1 α o el antígeno humano recombinante PM/Scl-100 (EUROIMMUN) 185. También se
puede determinar por doble inmunodifusión 186.
El patrón en la IFI es nucleolar predominantemente, aunque no siempre.
Se relacionan con el HLA DQA1*0501 y HLA DRB1*030 187.
Aunque es de los menos frecuentes dentro de los siete anticuerpos específicos de la ES, los
pacientes que lo presentan son los más fácilmente reconocibles.
Es habitual que los pacientes Pm-Scl positivos tengan un debut de la enfermedad más
precoz, siendo frecuente su presencia en las ES que debutan en la infancia. Su prevalencia
disminuye progresivamente a medida que aumenta la edad del enfermo 188.
La mayor parte de pacientes debutan clínicamente en forma de enfermedad muscular infla-
matoria, en ocasiones acompañada de cambios cutáneos típicos de dermatomiositis.
También tienen FR y cambios cutáneos esclerodérmicos, y normalmente expresan el subtipo
cutáneo limitada. Sólo un 20% de pacientes presenta ES difusa.
La afección orgánica es poco grave: no suelen presentar enfermedad gastrointestinal ni
miocárdica significativa, pero igual que otras miopatías inflamatorias como el síndrome
47
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
antisintetasa, tienen una frecuencia aumentada de EPI (30-78%), si bien la gravedad de
ésta es menor que la de pacientes con ES y otros anticuerpos 182.
Un estudio reciente comparó las características de la EPI en pacientes con ES dependiendo
de la positividad de los anticuerpos Pm-Scl o ATA-I, y se evidenció que el curso de la EPI en
los primeros era más favorable. En los pacientes con Pm-Scl la CVF se mantenía estable
durante el seguimiento, e incluso, en un tercio de ellos mejoraba más del 10% 182.
Frecuentemente desarrollan úlceras en pulpejos de los dedos y es común tanto la calcinosis
como la acroosteolisis.
1.2.6.8. AntiKu
El anticuerpo anti-Ku fue aislado por primera vez en 1994 en pacientes con síndrome de
overlap PM/ES 189.
La prevalencia de anti-Ku fue evaluada hace unos años en un estudio multicéntrico promo-
vido por el grupo EUSTAR, donde se analizaron 625 pacientes con ES, de los cuales 14
fueron anti-Ku positivos (2.2%) 112.
Aunque inicialmente los anticuerpos anti-Ku se describieron en pacientes con síndrome
overlap ES/PM, se han encontrado en muchas otras patologías sistémicas, particularmente en
pacientes con LES, ES y EMTC 190. En un estudio de Franceschini etal con 14 pacientes anti-Ku
positivos la mitad presentaban un síndrome overlap (PM/ES 5, LES/ES/PM 1 y LES/PM 1),
y de éstos, 85% presentaban características de ES 191.
El complejo Ku es un heterodímero constituido por las subunidades p70 y p80, que juegan
un papel importante en la reparación del DNA, la regulación transcripcional y replicación, así
como en el mantenimiento del telómero 192.
48
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
Es un complejo antigénico ubicuo que se encuentra en el núcleo, aunque también se ha
localizado en el citoplasma y en superficies celulares 193,194.
La determinación serológica de los anti-Ku se puede realizar mediante inmunoblot, inmu-
noensayo en línea y contrainmunoelectroforesis 192.
Rozman et al 112 asociaron estos anticuerpos clínicamente a sinovitis, contracturas arti-
culares y miositis. Encontraron, sin embargo, que los enfermos con anticuerpos anti-Ku no
desarrollaban la afección vascular típica de la ES.
En otra serie de Cavazzanaetal 190, la EPI, miositis, síntomas articulares, FR y síndrome
seco fueron las principales características clínicas encontradas.
1.2.6.9.Otros(AntiRo52,AntiU11/U12RNP,AntiNor90)
En la ES se han descrito 2 tipos principales de anticuerpos SSA/Ro: uno directo contra una
proteína de 60kDa conocida como SSA/Ro60, que es parte de un complejo multiproteína de
una pequeña ribonucleoproteína citoplasmática (cRNP), y otro que coexiste frecuentemente
con el antiSSa/Ro60, y que se dirige contra una proteína de 52kDa (Ro52), que también es
normalmente parte del complejo cRNP y es miembro de una familia de proteínas conocida
como TRIM21 195. Mientras que los Ro60 se asocian con enfermedades sistémicas deter-
minadas, especialmente LES, Lupus cutáneo subagudo y Síndrome de Sjögren, los Ro52 se
han descrito en una amplia variedad de enfermedades autoinmunes y asociados con otros
autoanticuerpos.
Se conoce poco sobre sus asociaciones clínicas y es controvertido si hay una relación inde-
pendiente con enfermedades sistémicas 196. Se ha asociado con EPI en varias enfermedades
autoinmunes, particularmente cuando coexiste con el anticuerpo antiJo1. En 2012, el grupo de
investigación canadiense sobre ES (CSGR) con una base de 1200 pacientes con ES, encontró
que el 20% de pacientes presentaban Ro52, siendo éste, por tanto, el segundo anticuerpo en
49
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
frecuencia en esta cohorte 197. En este estudio se concluyó que existía una asociación entre los
anticuerpos antiRo52/TRIM21 y la EPI en ES, con una probabilidad 1.5 veces mayor de desarro-
llarla si el anticuerpo estaba presente. Sin embargo, esta asociación puede ser influenciada por la
presencia de otros autoanticuerpos específicos de la ES coexistentes, particularmente los ATA-I.
Por este motivo, el mismo grupo realizó un nuevo estudio 3 años más tarde junto a un grupo
americano y otro australiano con el fin de determinar las asociaciones clínicas del antiRo52
aislado, en ausencia de otros anticuerpos específicos de la ES 195. En este estudio encontraron
que el anticuerpo antiRo52/TRIM21 aislado sí se asociaba de forma independiente con EPI y con
un aumento de mortalidad en ES. Sin embargo, aquellos pacientes en los que el Ro52 coexistía
con otros anticuerpos específicos de la ES no desarrollaban EPI con más frecuencia.
En un estudio inglés con una larga cohorte de pacientes con ES el Ro52 se aislaba junto a
todos los principales anticuerpos de la ES, ACA, ATA-I y RNAp, con frecuencias de 28, 19 y
25%, respectivamente 198.
Los anti U11/U12 RNP reaccionan contra antígenos que se encuentran en las células
eucarióticas en escasa cantidad y en componentes del espliceosoma 131. Fertig etal estu-
diaron las características clínicas de 33 pacientes con este anticuerpo 133 y encontraron
que todos ellos presentaban FR y el 82% afección gastrointestinal. Una gran mayoría (79%)
desarrolló EPI.
Los anticuerpos anti-Nor 90, contra el antígeno Nor en el nucleolo, se describieron por
primera vez en 1987 132. No es un anticuerpo específico de la ES ya que se puede encontrar
en otras enfermedades sistémicas como el LES, la artritis reumatoide y Sd.Sjögren, e incluso
en contexto de algunas neoplasias 199,200. El anti Nor 90 se vincula al alelo HLA-DR1 201.
Clínicamente se asocia con el subtipo cutáneo limitado y con afección orgánica leve, por lo
que se le atribuye un buen pronóstico, si bien no hay estudios con un número elevado de
pacientes que lo corroboren.
48
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
Es un complejo antigénico ubicuo que se encuentra en el núcleo, aunque también se ha
localizado en el citoplasma y en superficies celulares 193,194.
La determinación serológica de los anti-Ku se puede realizar mediante inmunoblot, inmu-
noensayo en línea y contrainmunoelectroforesis 192.
Rozman et al 112 asociaron estos anticuerpos clínicamente a sinovitis, contracturas arti-
culares y miositis. Encontraron, sin embargo, que los enfermos con anticuerpos anti-Ku no
desarrollaban la afección vascular típica de la ES.
En otra serie de Cavazzanaetal 190, la EPI, miositis, síntomas articulares, FR y síndrome
seco fueron las principales características clínicas encontradas.
1.2.6.9.Otros(AntiRo52,AntiU11/U12RNP,AntiNor90)
En la ES se han descrito 2 tipos principales de anticuerpos SSA/Ro: uno directo contra una
proteína de 60kDa conocida como SSA/Ro60, que es parte de un complejo multiproteína de
una pequeña ribonucleoproteína citoplasmática (cRNP), y otro que coexiste frecuentemente
con el antiSSa/Ro60, y que se dirige contra una proteína de 52kDa (Ro52), que también es
normalmente parte del complejo cRNP y es miembro de una familia de proteínas conocida
como TRIM21 195. Mientras que los Ro60 se asocian con enfermedades sistémicas deter-
minadas, especialmente LES, Lupus cutáneo subagudo y Síndrome de Sjögren, los Ro52 se
han descrito en una amplia variedad de enfermedades autoinmunes y asociados con otros
autoanticuerpos.
Se conoce poco sobre sus asociaciones clínicas y es controvertido si hay una relación inde-
pendiente con enfermedades sistémicas 196. Se ha asociado con EPI en varias enfermedades
autoinmunes, particularmente cuando coexiste con el anticuerpo antiJo1. En 2012, el grupo de
investigación canadiense sobre ES (CSGR) con una base de 1200 pacientes con ES, encontró
que el 20% de pacientes presentaban Ro52, siendo éste, por tanto, el segundo anticuerpo en
49
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
frecuencia en esta cohorte 197. En este estudio se concluyó que existía una asociación entre los
anticuerpos antiRo52/TRIM21 y la EPI en ES, con una probabilidad 1.5 veces mayor de desarro-
llarla si el anticuerpo estaba presente. Sin embargo, esta asociación puede ser influenciada por la
presencia de otros autoanticuerpos específicos de la ES coexistentes, particularmente los ATA-I.
Por este motivo, el mismo grupo realizó un nuevo estudio 3 años más tarde junto a un grupo
americano y otro australiano con el fin de determinar las asociaciones clínicas del antiRo52
aislado, en ausencia de otros anticuerpos específicos de la ES 195. En este estudio encontraron
que el anticuerpo antiRo52/TRIM21 aislado sí se asociaba de forma independiente con EPI y con
un aumento de mortalidad en ES. Sin embargo, aquellos pacientes en los que el Ro52 coexistía
con otros anticuerpos específicos de la ES no desarrollaban EPI con más frecuencia.
En un estudio inglés con una larga cohorte de pacientes con ES el Ro52 se aislaba junto a
todos los principales anticuerpos de la ES, ACA, ATA-I y RNAp, con frecuencias de 28, 19 y
25%, respectivamente 198.
Los anti U11/U12 RNP reaccionan contra antígenos que se encuentran en las células
eucarióticas en escasa cantidad y en componentes del espliceosoma 131. Fertig etal estu-
diaron las características clínicas de 33 pacientes con este anticuerpo 133 y encontraron
que todos ellos presentaban FR y el 82% afección gastrointestinal. Una gran mayoría (79%)
desarrolló EPI.
Los anticuerpos anti-Nor 90, contra el antígeno Nor en el nucleolo, se describieron por
primera vez en 1987 132. No es un anticuerpo específico de la ES ya que se puede encontrar
en otras enfermedades sistémicas como el LES, la artritis reumatoide y Sd.Sjögren, e incluso
en contexto de algunas neoplasias 199,200. El anti Nor 90 se vincula al alelo HLA-DR1 201.
Clínicamente se asocia con el subtipo cutáneo limitado y con afección orgánica leve, por lo
que se le atribuye un buen pronóstico, si bien no hay estudios con un número elevado de
pacientes que lo corroboren.
50
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
1.2.7. ImplicacióndelosAnticuerposenlasupervivencia
Respecto a la implicación del perfil serológico en el pronóstico de la enfermedad, se han
identificado asociaciones entre los diferentes anticuerpos específicos y la mortalidad.
Dentro de los anticuerpos más frecuentes en la ES (ACA, ATA-I y RNAp), múltiples estudios
han demostrado un peor pronóstico en pacientes ATA-I positivos 66,152,202, por presentar
un mayor riesgo de desarrollar enfermedad orgánica grave (sobre todo EPI) y rápidamente
progresiva. Ferri etal, en un reciente estudio, encontraron una supervivencia a los 10 años
del diagnóstico de la enfermedad del 75.6% en pacientes con ATA-I, frente al 82.5% de los
pacientes que presentaban otro anticuerpo, siendo la diferencia estadísticamente significa-
tiva. En su estudio univariable la presencia de ATA-I se asoció con un aumento del 61% del
riesgo de mortalidad 114.
De hecho, entre los factores de riesgo de mortalidad más consistentes en la ES identificados
en diferentes estudios observacionales, además de la afección cardiopulmonar, la renal y la
extensión de la afección cutánea, se encuentra la presencia de ATA-I 203.
El pronóstico de los pacientes con ES y RNAp, sin embargo, actualmente es mejor que el
de los ATA-I positivos. Presentan una menor incidencia de EPI y la mortalidad por CRE ha
disminuido francamente desde que se realiza un tratamiento más precoz con IECAs, tradu-
ciéndose en un aumento de la supervivencia en estos enfermos 111,151.
Recientemente, Domsic etal estudiaron en una cohorte de pacientes de USA un modelo de
predicción de la mortalidad a 5 años en los pacientes con ES difusa en fase precoz (< de 2
años transcurridos tras el primer síntoma de la enfermedad), que luego validaron en una
cohorte británica. En ese modelo la presencia del anticuerpo RNAp era un factor protector,
disminuyendo el riesgo de mortalidad durante esos 5 años 204.
51
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
Los ACA confieren un mejor pronóstico que los otros anticuerpos específicos 125,202. Estudios
recientes han corroborado una mortalidad menor en pacientes ACA positivos que en aque-
llos que presentan ATA-I o ANu 205.
Steenetal objetivaron una supervivencia a los 5 y a los 10 años de 85 y 75%, respectiva-
mente, para ACA, frente a 78% y 65% para los ATA-I. Sin embargo, en su serie, los pacientes
con RNAp presentaron una mayor supervivencia que los ACA positivos con porcentajes de
90 y 75%, a los 5 y 10 años, respectivamente 46.
Según un estudio realizado por Steen y Medsger la mitad de las causas de muerte en
pacientes ACA positivos son por HAP 68.
Más recientemente, el Grupo español de estudio de ES (RESCLE) objetivó en su cohorte de
879 pacientes, que tanto la presencia de ATA-I como la ausencia de ACA se asociaban con
un peor pronóstico en el análisis univariable del estudio de supervivencia. Sin embargo, no
pudieron demostrar que se tratase de factores de riesgo independientes 40. Las superviven-
cias encontradas en este estudio a los 10, 20 y 30 años desde el debut de la enfermedad,
considerando al FR como primer síntoma de la enfermedad, fueron de 95%, 78% y 60%,
respectivamente, para los pacientes con ATA-I y 98%, 92% y 85%, respectivamente, para
los pacientes con ACA.
El grupo canadiense, por otro lado, sugirió que la supervivencia en la ES parecía estar
asociada tanto con el tipo de anticuerpo como con el subtipo cutáneo. Así, valoró y comparó
la supervivencia en función de las 2 clasificaciones, cutánea y serológica (ACA o ATA-I),
con el siguiente resultado: Los pacientes con subtipo difusa y ATA-I positivos eran los que
presentaban la peor supervivencia en comparación con subtipo limitada y ACA (p=0.0216),
subtipo difusa y ACA (p=0.0313) y subtipo limitada y ATA-I (p=0.0115). La supervivencia
encontrada a los 10 años fue de 60%, 80%, 85% y casi el 100%, respectivamente 206.
50
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
1.2.7. ImplicacióndelosAnticuerposenlasupervivencia
Respecto a la implicación del perfil serológico en el pronóstico de la enfermedad, se han
identificado asociaciones entre los diferentes anticuerpos específicos y la mortalidad.
Dentro de los anticuerpos más frecuentes en la ES (ACA, ATA-I y RNAp), múltiples estudios
han demostrado un peor pronóstico en pacientes ATA-I positivos 66,152,202, por presentar
un mayor riesgo de desarrollar enfermedad orgánica grave (sobre todo EPI) y rápidamente
progresiva. Ferri etal, en un reciente estudio, encontraron una supervivencia a los 10 años
del diagnóstico de la enfermedad del 75.6% en pacientes con ATA-I, frente al 82.5% de los
pacientes que presentaban otro anticuerpo, siendo la diferencia estadísticamente significa-
tiva. En su estudio univariable la presencia de ATA-I se asoció con un aumento del 61% del
riesgo de mortalidad 114.
De hecho, entre los factores de riesgo de mortalidad más consistentes en la ES identificados
en diferentes estudios observacionales, además de la afección cardiopulmonar, la renal y la
extensión de la afección cutánea, se encuentra la presencia de ATA-I 203.
El pronóstico de los pacientes con ES y RNAp, sin embargo, actualmente es mejor que el
de los ATA-I positivos. Presentan una menor incidencia de EPI y la mortalidad por CRE ha
disminuido francamente desde que se realiza un tratamiento más precoz con IECAs, tradu-
ciéndose en un aumento de la supervivencia en estos enfermos 111,151.
Recientemente, Domsic etal estudiaron en una cohorte de pacientes de USA un modelo de
predicción de la mortalidad a 5 años en los pacientes con ES difusa en fase precoz (< de 2
años transcurridos tras el primer síntoma de la enfermedad), que luego validaron en una
cohorte británica. En ese modelo la presencia del anticuerpo RNAp era un factor protector,
disminuyendo el riesgo de mortalidad durante esos 5 años 204.
51
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
Los ACA confieren un mejor pronóstico que los otros anticuerpos específicos 125,202. Estudios
recientes han corroborado una mortalidad menor en pacientes ACA positivos que en aque-
llos que presentan ATA-I o ANu 205.
Steenetal objetivaron una supervivencia a los 5 y a los 10 años de 85 y 75%, respectiva-
mente, para ACA, frente a 78% y 65% para los ATA-I. Sin embargo, en su serie, los pacientes
con RNAp presentaron una mayor supervivencia que los ACA positivos con porcentajes de
90 y 75%, a los 5 y 10 años, respectivamente 46.
Según un estudio realizado por Steen y Medsger la mitad de las causas de muerte en
pacientes ACA positivos son por HAP 68.
Más recientemente, el Grupo español de estudio de ES (RESCLE) objetivó en su cohorte de
879 pacientes, que tanto la presencia de ATA-I como la ausencia de ACA se asociaban con
un peor pronóstico en el análisis univariable del estudio de supervivencia. Sin embargo, no
pudieron demostrar que se tratase de factores de riesgo independientes 40. Las superviven-
cias encontradas en este estudio a los 10, 20 y 30 años desde el debut de la enfermedad,
considerando al FR como primer síntoma de la enfermedad, fueron de 95%, 78% y 60%,
respectivamente, para los pacientes con ATA-I y 98%, 92% y 85%, respectivamente, para
los pacientes con ACA.
El grupo canadiense, por otro lado, sugirió que la supervivencia en la ES parecía estar
asociada tanto con el tipo de anticuerpo como con el subtipo cutáneo. Así, valoró y comparó
la supervivencia en función de las 2 clasificaciones, cutánea y serológica (ACA o ATA-I),
con el siguiente resultado: Los pacientes con subtipo difusa y ATA-I positivos eran los que
presentaban la peor supervivencia en comparación con subtipo limitada y ACA (p=0.0216),
subtipo difusa y ACA (p=0.0313) y subtipo limitada y ATA-I (p=0.0115). La supervivencia
encontrada a los 10 años fue de 60%, 80%, 85% y casi el 100%, respectivamente 206.
52
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
Respecto a los anticuerpos menos frecuentes:
- Los anticuerpo anti-U3RNP se asocian también a una elevada mortalidad debido a la
frecuencia y gravedad de HAP 207. Aggarwal etal compararon en su cohorte de enfermos
con ES un grupo de pacientes que presentaban U3-RNP frente a un grupo U3-RNP nega-
tivo : encontraron que el grupo con U3-RNP presentaba un peor pronóstico, con una super-
vivencia acumulada a los 5 y a los 10 años desde el diagnóstico de la enfermedad de
75% y 56%, respectivamente, frente a porcentajes de 81% y 66%, respectivamente, en
pacientes que no presentaban el anticuerpo (p=0.102 a los 10 años). Después de realizar
un ajuste por edad y sexo, en el grupo con U3-RNP el pronóstico era significativamente
peor que en el grupo sin U3-RNP, con un HR de 1.38 (IC 95% 1.05-1.82 (p=0.019)) 207.
- Los anti-Th/To tienen un riesgo muy elevado de desarrollar complicaciones orgánicas
graves, por lo que los pacientes que los presentan tienen una menor supervivencia 178.
La supervivencia acumulada a los 5 y a los 10 años encontrada por Steen en pacientes
con ES y anti-Th/To fue de 78% y 65%, respectivamente 46.
- La presencia de anticuerpos U1RNP es predictora de una respuesta favorable a corti-
coides lo que le confiere un mejor pronóstico. En la cohorte de Steen et al 111 los
pacientes con U1-RNP positivos tenían la mayor supervivencia, con un porcentaje de
95% a los 5 años y 88% a los 10 años.
- El anticuerpo anti Pm-Scl también se asocia con un buen pronóstico. En una cohorte
de pacientes de Pittsburg aquellos que presentaban anti Pm-Scl eran los que mejor
pronóstico tenían entre todos los subtipos serológicos de la ES. En este grupo se
encontró una supervivencia a los 5 y a los 10 años en los enfermos Pm-Scl positivos
de 83% y 72%, respectivamente 186.
En la serie de Steen la supervivencia de los pacientes con anti Pm-Scl fue del 95% a
los 5 años (igual que la de los enfermos U1-RNP positivos). A los 10 años disminuyó de
forma importante hasta el 72% 111.
Una menor edad en el momento del diagnóstico y la presencia de escasas compli-
caciones orgánicas, sobre todo de EPI, son indicadores de buena evolución en los
enfermos que presentan este anticuerpo.
En el estudio más largo realizado hasta la fecha con 1432 pacientes 111 se objetivó que la
supervivencia más baja a los 10 años en los pacientes con el subtipo limitada era la de los
53
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
enfermos con anticuerpos antiTh/To (65% frente al 88% y el 75% de U1-RNP y ACA, respec-
tivamente). En el subtipo difusa, la mayor supervivencia a los 10 años fue encontrada en los
pacientes con RNAp (75%) y la más baja en pacientes con U3-RNP (61%).
1.3. DETERMINACIÓN DEL PODER PRONÓSTICO DE LOS SUBTIPOS
CUTÁNEOS VERSUS PERFIL INMUNOLÓGICO
La ES se caracteriza por su gran heterogeneidad clínica. La consecución de criterios de
clasificación homogéneos de la enfermedad no sólo tiene implicaciones teóricas, sino que
también es útil para establecer diferentes subtipos pronósticos. La clasificación en subtipos
cutáneos está limitada por la gran variabilidad de afecciones viscerales y de gravedad de
las mismas que pueden presentar enfermos del mismo subgrupo. Algunos estudios clínicos
sugerían que la clasificación por extensión cutánea no predecía adecuadamente el desa-
rrollo de afecciones orgánicas ni el pronóstico de la enfermedad y, sin embargo, cuando los
pacientes se clasificaban según su perfil inmunológico, diferían en frecuencia y gravedad de
las afecciones viscerales. Además, en los estudios genéticos se han descrito más asocia-
ciones de anticuerpos con determinados alelos del sistema de histocompatibilidad mayor
(HLA) que con los subtipos cutáneos de la enfermedad. Por estos motivos algunos autores
sugieren que los anticuerpos específicos son mejores indicadores del perfil clínico del
paciente 46 y consideran que dentro de un mismo subtipo cutáneo puede haber diferentes
grupos de enfermos con un determinado substrato genético e inmunológico que les confiere
un patrón clínico y pronóstico determinado.
Así, Steen 46 propone una clasificación de la enfermedad en función de los 7 autoanticuerpos
más específicos de la ES y considera que con el término de ES se engloban como mínimo
7 enfermedades diferentes agrupadas en 2 grandes subtipos cutáneos y definidas por la
presencia de un autoanticuerpo u otro (Tablas 10 y 11). Considera que son los anticuerpos
los que marcan el pronóstico de los pacientes basándose en el hecho de que diferentes
afecciones viscerales tienen un comportamiento diferente según el anticuerpo que esté
presente. Así, por ejemplo, los enfermos que presentan EPI asociada al anticuerpo Pm-Scl
52
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
Respecto a los anticuerpos menos frecuentes:
- Los anticuerpo anti-U3RNP se asocian también a una elevada mortalidad debido a la
frecuencia y gravedad de HAP 207. Aggarwal etal compararon en su cohorte de enfermos
con ES un grupo de pacientes que presentaban U3-RNP frente a un grupo U3-RNP nega-
tivo : encontraron que el grupo con U3-RNP presentaba un peor pronóstico, con una super-
vivencia acumulada a los 5 y a los 10 años desde el diagnóstico de la enfermedad de
75% y 56%, respectivamente, frente a porcentajes de 81% y 66%, respectivamente, en
pacientes que no presentaban el anticuerpo (p=0.102 a los 10 años). Después de realizar
un ajuste por edad y sexo, en el grupo con U3-RNP el pronóstico era significativamente
peor que en el grupo sin U3-RNP, con un HR de 1.38 (IC 95% 1.05-1.82 (p=0.019)) 207.
- Los anti-Th/To tienen un riesgo muy elevado de desarrollar complicaciones orgánicas
graves, por lo que los pacientes que los presentan tienen una menor supervivencia 178.
La supervivencia acumulada a los 5 y a los 10 años encontrada por Steen en pacientes
con ES y anti-Th/To fue de 78% y 65%, respectivamente 46.
- La presencia de anticuerpos U1RNP es predictora de una respuesta favorable a corti-
coides lo que le confiere un mejor pronóstico. En la cohorte de Steen et al 111 los
pacientes con U1-RNP positivos tenían la mayor supervivencia, con un porcentaje de
95% a los 5 años y 88% a los 10 años.
- El anticuerpo anti Pm-Scl también se asocia con un buen pronóstico. En una cohorte
de pacientes de Pittsburg aquellos que presentaban anti Pm-Scl eran los que mejor
pronóstico tenían entre todos los subtipos serológicos de la ES. En este grupo se
encontró una supervivencia a los 5 y a los 10 años en los enfermos Pm-Scl positivos
de 83% y 72%, respectivamente 186.
En la serie de Steen la supervivencia de los pacientes con anti Pm-Scl fue del 95% a
los 5 años (igual que la de los enfermos U1-RNP positivos). A los 10 años disminuyó de
forma importante hasta el 72% 111.
Una menor edad en el momento del diagnóstico y la presencia de escasas compli-
caciones orgánicas, sobre todo de EPI, son indicadores de buena evolución en los
enfermos que presentan este anticuerpo.
En el estudio más largo realizado hasta la fecha con 1432 pacientes 111 se objetivó que la
supervivencia más baja a los 10 años en los pacientes con el subtipo limitada era la de los
53
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
enfermos con anticuerpos antiTh/To (65% frente al 88% y el 75% de U1-RNP y ACA, respec-
tivamente). En el subtipo difusa, la mayor supervivencia a los 10 años fue encontrada en los
pacientes con RNAp (75%) y la más baja en pacientes con U3-RNP (61%).
1.3. DETERMINACIÓN DEL PODER PRONÓSTICO DE LOS SUBTIPOS
CUTÁNEOS VERSUS PERFIL INMUNOLÓGICO
La ES se caracteriza por su gran heterogeneidad clínica. La consecución de criterios de
clasificación homogéneos de la enfermedad no sólo tiene implicaciones teóricas, sino que
también es útil para establecer diferentes subtipos pronósticos. La clasificación en subtipos
cutáneos está limitada por la gran variabilidad de afecciones viscerales y de gravedad de
las mismas que pueden presentar enfermos del mismo subgrupo. Algunos estudios clínicos
sugerían que la clasificación por extensión cutánea no predecía adecuadamente el desa-
rrollo de afecciones orgánicas ni el pronóstico de la enfermedad y, sin embargo, cuando los
pacientes se clasificaban según su perfil inmunológico, diferían en frecuencia y gravedad de
las afecciones viscerales. Además, en los estudios genéticos se han descrito más asocia-
ciones de anticuerpos con determinados alelos del sistema de histocompatibilidad mayor
(HLA) que con los subtipos cutáneos de la enfermedad. Por estos motivos algunos autores
sugieren que los anticuerpos específicos son mejores indicadores del perfil clínico del
paciente 46 y consideran que dentro de un mismo subtipo cutáneo puede haber diferentes
grupos de enfermos con un determinado substrato genético e inmunológico que les confiere
un patrón clínico y pronóstico determinado.
Así, Steen 46 propone una clasificación de la enfermedad en función de los 7 autoanticuerpos
más específicos de la ES y considera que con el término de ES se engloban como mínimo
7 enfermedades diferentes agrupadas en 2 grandes subtipos cutáneos y definidas por la
presencia de un autoanticuerpo u otro (Tablas 10 y 11). Considera que son los anticuerpos
los que marcan el pronóstico de los pacientes basándose en el hecho de que diferentes
afecciones viscerales tienen un comportamiento diferente según el anticuerpo que esté
presente. Así, por ejemplo, los enfermos que presentan EPI asociada al anticuerpo Pm-Scl
54
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
tienen un pronóstico mucho más favorable que los enfermos con EPI asociada a ATA-I. Esta
opinión ha sido ratificada más recientemente por Medsger 47 que también defiende el papel
esencial de los autoanticuerpos en la ES y recomienda la utilización de éstos como método
para subclasificar a los pacientes de los 2 grandes subtipos cutáneos en categorías (Tabla 5).
A cada anticuerpo se le asocia una serie de manifestaciones clínicas que son particular-
mente frecuentes. Por ejemplo, el RNAp está asociado con ES difusa (90%) y con alto riesgo
de CRE (25%). Por el contrario los anticuerpos ACA están asociados a ES limitada (95%) y
a un mayor riesgo de desarrollar en épocas tardías HAP (10%). Los anticuerpos ATA-I se
asocian a un mayor riesgo de EPI tanto en el grupo con ES Difusa como en el de ES limitada.
En los últimos años ha sido un motivo de debate el establecer qué tenía más peso como
factor predictivo de la clínica del paciente: la extensión cutánea o el tipo de anticuerpo,
y se han realizado estudios en los que se ha valorado por métodos multivariables el
poder predictivo de los dos grandes subtipos frente a los anticuerpos asociados a ES
más frecuentes y más ampliamente utilizados (ACA y ATA-I), observándose resultados
similares. En el estudio realizado por el Grupo Español dentro de la cohorte del RESCLE
43 con 916 pacientes, encontraron que la clasificación en función de la presencia de
anticuerpos ATA-I o ACA era casi tan eficiente como la categorización en subtipos cutá-
neos para evaluar la frecuencia de las manifestaciones clínicas y las características
epidemiológicas. En su análisis multivariable el número de manifestaciones clínicas
asociadas a subtipos cutáneos fue mayor que en las que participan los anticuerpos
(16 versus 13). Sin embargo, algunos perfiles serológicos favorecían algunas altera-
ciones viscerales específicas e importantes. Así por ejemplo, los pacientes ACA nega-
tivos tenían más frecuentemente una CVF <70% del valor esperado y, con ello, un peor
pronóstico. Por lo tanto, los pacientes con el subtipo cutáneo limitada que no presen-
taban ACA tenían más probabilidad de desarrollar EPI que los pacientes ACA positivos,
concluyendo en esta cohorte que el anticuerpo ACA es un factor protector indepen-
diente para EPI. Además, en el análisis de los factores independientes predictores de
las diferentes complicaciones de la ES encontraron también los siguientes resultados:
55
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
- El subtipo cutáneo difusa es el dato que predecía mejor el desarrollo de artritis, afec-
ción digestiva a todos los niveles, la afección renal y las úlceras digitales.
- Respecto a los anticuerpos, el ATA-I se asociaba de forma independiente al desa-
rrollo de pericarditis y de EPI; si bien su peso como predictor independiente de EPI fue
menor que el del subtipo cutáneo difusa. Sin embargo, el anticuerpo ACA, además de
un factor protector independiente para la EPI, también lo era para la miositis, y era
predictor de la aparición de síndrome seco 43.
Por lo tanto, Simeón etal, del grupo RESCLE, concluyen que la clasificación de la ES en los subtipos
cutáneos es la que mejor refleja la historia natural de la enfermedad y que los diferentes subgrupos
presentan claras diferencias clínicas, pero que el perfil inmunológico ayuda a definir las altera-
ciones viscerales y ofrece importante poder predictivo en la EPI y su gravedad. Además encon-
traron grandes diferencias clínicas entre pacientes con el subtipo cutáneo limitada y el subtipo ES
sine ES, que durante años se habían considerado similares 38. Así, el grupo de pacientes con ES
sine ES presentó mayor afección cardiaca que el grupo ES limitada, especialmente cardiopatía
isquémica; la PAPs media también fue mayor en el grupo ES sine ES y, aunque la incidencia de EPI
fue similar en ambos grupos, la CVF fue significativamente menor en el grupo ES sine ES que en
el grupo ES limitada. Ante estos resultados concluyen que, para la valoración del perfil clínico de
los pacientes, es necesario clasificar a los pacientes con ES en 3 subtipos cutáneos.
El grupo EUSTAR 151 en 2007, con una cohorte de 3656 pacientes con ES procedentes de dife-
rentes centros, describe resultados similares al RESCLE. En su estudio multivariable el grupo
encontró que los anticuerpos ACA y ATA-I tenían un poder predictivo en 15 de las manifesta-
ciones clínicas estudiadas y los subtipos cutáneos en 11. Analizaron los factores independientes
predictores de las diferentes complicaciones de la ES y encontraron los siguientes resultados:
- El principal factor predictor de la EPI y las úlceras digitales era el ATA-I y no el subtipo
cutáneo difusa.
- Los ACA predecían el desarrollo de HAP.
- El subtipo cutáneo difusa predecía únicamente el desarrollo de la CRE y los roces
tendinosos.
54
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
tienen un pronóstico mucho más favorable que los enfermos con EPI asociada a ATA-I. Esta
opinión ha sido ratificada más recientemente por Medsger 47 que también defiende el papel
esencial de los autoanticuerpos en la ES y recomienda la utilización de éstos como método
para subclasificar a los pacientes de los 2 grandes subtipos cutáneos en categorías (Tabla 5).
A cada anticuerpo se le asocia una serie de manifestaciones clínicas que son particular-
mente frecuentes. Por ejemplo, el RNAp está asociado con ES difusa (90%) y con alto riesgo
de CRE (25%). Por el contrario los anticuerpos ACA están asociados a ES limitada (95%) y
a un mayor riesgo de desarrollar en épocas tardías HAP (10%). Los anticuerpos ATA-I se
asocian a un mayor riesgo de EPI tanto en el grupo con ES Difusa como en el de ES limitada.
En los últimos años ha sido un motivo de debate el establecer qué tenía más peso como
factor predictivo de la clínica del paciente: la extensión cutánea o el tipo de anticuerpo,
y se han realizado estudios en los que se ha valorado por métodos multivariables el
poder predictivo de los dos grandes subtipos frente a los anticuerpos asociados a ES
más frecuentes y más ampliamente utilizados (ACA y ATA-I), observándose resultados
similares. En el estudio realizado por el Grupo Español dentro de la cohorte del RESCLE
43 con 916 pacientes, encontraron que la clasificación en función de la presencia de
anticuerpos ATA-I o ACA era casi tan eficiente como la categorización en subtipos cutá-
neos para evaluar la frecuencia de las manifestaciones clínicas y las características
epidemiológicas. En su análisis multivariable el número de manifestaciones clínicas
asociadas a subtipos cutáneos fue mayor que en las que participan los anticuerpos
(16 versus 13). Sin embargo, algunos perfiles serológicos favorecían algunas altera-
ciones viscerales específicas e importantes. Así por ejemplo, los pacientes ACA nega-
tivos tenían más frecuentemente una CVF <70% del valor esperado y, con ello, un peor
pronóstico. Por lo tanto, los pacientes con el subtipo cutáneo limitada que no presen-
taban ACA tenían más probabilidad de desarrollar EPI que los pacientes ACA positivos,
concluyendo en esta cohorte que el anticuerpo ACA es un factor protector indepen-
diente para EPI. Además, en el análisis de los factores independientes predictores de
las diferentes complicaciones de la ES encontraron también los siguientes resultados:
55
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
- El subtipo cutáneo difusa es el dato que predecía mejor el desarrollo de artritis, afec-
ción digestiva a todos los niveles, la afección renal y las úlceras digitales.
- Respecto a los anticuerpos, el ATA-I se asociaba de forma independiente al desa-
rrollo de pericarditis y de EPI; si bien su peso como predictor independiente de EPI fue
menor que el del subtipo cutáneo difusa. Sin embargo, el anticuerpo ACA, además de
un factor protector independiente para la EPI, también lo era para la miositis, y era
predictor de la aparición de síndrome seco 43.
Por lo tanto, Simeón etal, del grupo RESCLE, concluyen que la clasificación de la ES en los subtipos
cutáneos es la que mejor refleja la historia natural de la enfermedad y que los diferentes subgrupos
presentan claras diferencias clínicas, pero que el perfil inmunológico ayuda a definir las altera-
ciones viscerales y ofrece importante poder predictivo en la EPI y su gravedad. Además encon-
traron grandes diferencias clínicas entre pacientes con el subtipo cutáneo limitada y el subtipo ES
sine ES, que durante años se habían considerado similares 38. Así, el grupo de pacientes con ES
sine ES presentó mayor afección cardiaca que el grupo ES limitada, especialmente cardiopatía
isquémica; la PAPs media también fue mayor en el grupo ES sine ES y, aunque la incidencia de EPI
fue similar en ambos grupos, la CVF fue significativamente menor en el grupo ES sine ES que en
el grupo ES limitada. Ante estos resultados concluyen que, para la valoración del perfil clínico de
los pacientes, es necesario clasificar a los pacientes con ES en 3 subtipos cutáneos.
El grupo EUSTAR 151 en 2007, con una cohorte de 3656 pacientes con ES procedentes de dife-
rentes centros, describe resultados similares al RESCLE. En su estudio multivariable el grupo
encontró que los anticuerpos ACA y ATA-I tenían un poder predictivo en 15 de las manifesta-
ciones clínicas estudiadas y los subtipos cutáneos en 11. Analizaron los factores independientes
predictores de las diferentes complicaciones de la ES y encontraron los siguientes resultados:
- El principal factor predictor de la EPI y las úlceras digitales era el ATA-I y no el subtipo
cutáneo difusa.
- Los ACA predecían el desarrollo de HAP.
- El subtipo cutáneo difusa predecía únicamente el desarrollo de la CRE y los roces
tendinosos.
56
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
Por tanto, estos resultados evidencian que, para algunas manifestaciones de la enfer-
medad, la contribución del tipo de anticuerpo supera a la de la dicotomía clínica ES
limitada y ES difusa, y que para muchas de ellas, el perfil inmunológico contribuye
como una variable independiente. Así, este grupo concluye que los subtipos cutáneos se
asocian con manifestaciones clínicas determinadas, pero que una clasificación basada
en el tipo de anticuerpo parece que supera a la de los subtipos cutáneos en la predicción
de las complicaciones de la ES 151. Confirman, por tanto, la importancia de la subdi-
visión en subgrupos cutáneos limitada y difusa en la asociación con manifestaciones
orgánicas determinadas, pero consideran que se deben combinar la extensión cutánea
y los perfiles inmunológicos para predecir la clínica y el pronóstico de la enfermedad.
Tanto en el estudio realizado por el grupo EULAR como en el del grupo RESCLE, se analizan
sólo las características clínicas de los pacientes con los anticuerpos más prevalentes, ATA-I
y ACA, que son los que se detectan más fácilmente y de forma habitual en los diferentes
laboratorios. De los anticuerpos RNAp, terceros en frecuencia y con una prevalencia consi-
derable en pacientes con ES, todavía no hay estudios suficientes debido a la dificultad que
existe para determinarlos.
Posteriormente, Nihtyanova etal, con una larga cohorte de enfermos con ES procedentes de
un solo centro sugería que, si bien el perfil serológico puede ser útil para predecir determinadas
afecciones orgánicas, los subtipos cutáneos eran mejores predictores de mortalidad 208.
En su estudio multivariable el anticuerpo ATA-I era el factor predictor de mayor peso para
EPI, y el ACA el de mayor efecto protector para esta afección. También se confirmó la fuerte
asociación entre RNAp y la CRE, así como el efecto protector del anticuerpo ACA sobre ella.
Respecto a la mortalidad, el único anticuerpo que demostró una asociación significativa con
la supervivencia fue el ACA; si bien en el análisis por subtipos cutáneos el resultado ya no
fue significativo. Este resultado sugería que el mejor pronóstico de los pacientes con ACA era
debido a una predominancia del subtipo cutáneo limitada y no al propio anticuerpo.
57
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
Más recientemente, sin embargo, el grupo canadiense de investigación en ES, que realizó un
estudio en pacientes con positividad para ACA y ATA-I, afirmó que la valoración del pronóstico
basándose únicamente en el perfil serológico o la extensión cutánea es subóptima y que debería
utilizarse una asociación de marcadores inmunológicos y extensión cutánea para conseguir una
mejor estimación de la mortalidad 206. Respecto a las características demográficas y las afec-
ciones orgánicas, este mismo grupo encontró en su estudio que éstas se relacionaban más con
el perfil serológico que con el subtipo cutáneo. Así, la HAP fue más frecuente en pacientes con
ACA y subtipo difusa o limitada (16.3% y 13.7%, respectivamente), que en pacientes con ATA-I
y subtipo difusa o limitada (9.9% y 4.8%, respectivamente), y la prevalencia de EPI fue mayor
en pacientes con ATA-I y subtipo difusa o limitada (56.4% y 49%) que en pacientes con ACA y
subtipo difusa o limitada (22.1% y 13.35). La presencia de CRE también varió según el anti-
cuerpo: la desarrollaron con mayor frecuencia los pacientes con ATA-I y subtipo difusa y limitada
(2.7% y 3.8%), que los pacientes con ACA y subtipo difusa o limitada (0% y 0.7%). Por el contrario,
otras manifestaciones como la calcinosis, manifestaciones vasculares periféricas o clínica arti-
cular presentaban una mayor asociación con la extensión cutánea.
Respecto a la supervivencia, el grupo RESCLE también estudió los factores independientes
predictores de un mal pronóstico de la enfermedad, entre los cuales se encontraba el subtipo
difusa. Sin embargo, mientras que la presencia de ATA-I y ausencia de ACA se asociaron
con peor pronóstico en el análisis univariable, no se pudo demostrar que fuesen factores
independientes del pronóstico en el estudio multivariable 10. El metanálisis de Rubio-Rivas
etal,tampoco evidencia que el perfil serológico esté dentro de los principales factores de
riesgo relacionados con peor pronóstico, y, sin embargo, sí lo está el subtipo cutáneo difusa
113. Por otro lado, mientras que datos de 1980 revelaban una gran diferencia de mortalidad
entre los pacientes con el subtipo limitada y el subtipo difusa, un estudio reciente demostró
una diferencia de mortalidad a los 10 años del 10%, una cifra mucho menos dramática.
Es interesante destacar que en el estudio del grupo canadiense antes citado 206, donde
evidenciaban una mayor relación del perfil inmunológico con las manifestaciones orgánicas
56
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
Por tanto, estos resultados evidencian que, para algunas manifestaciones de la enfer-
medad, la contribución del tipo de anticuerpo supera a la de la dicotomía clínica ES
limitada y ES difusa, y que para muchas de ellas, el perfil inmunológico contribuye
como una variable independiente. Así, este grupo concluye que los subtipos cutáneos se
asocian con manifestaciones clínicas determinadas, pero que una clasificación basada
en el tipo de anticuerpo parece que supera a la de los subtipos cutáneos en la predicción
de las complicaciones de la ES 151. Confirman, por tanto, la importancia de la subdi-
visión en subgrupos cutáneos limitada y difusa en la asociación con manifestaciones
orgánicas determinadas, pero consideran que se deben combinar la extensión cutánea
y los perfiles inmunológicos para predecir la clínica y el pronóstico de la enfermedad.
Tanto en el estudio realizado por el grupo EULAR como en el del grupo RESCLE, se analizan
sólo las características clínicas de los pacientes con los anticuerpos más prevalentes, ATA-I
y ACA, que son los que se detectan más fácilmente y de forma habitual en los diferentes
laboratorios. De los anticuerpos RNAp, terceros en frecuencia y con una prevalencia consi-
derable en pacientes con ES, todavía no hay estudios suficientes debido a la dificultad que
existe para determinarlos.
Posteriormente, Nihtyanova etal, con una larga cohorte de enfermos con ES procedentes de
un solo centro sugería que, si bien el perfil serológico puede ser útil para predecir determinadas
afecciones orgánicas, los subtipos cutáneos eran mejores predictores de mortalidad 208.
En su estudio multivariable el anticuerpo ATA-I era el factor predictor de mayor peso para
EPI, y el ACA el de mayor efecto protector para esta afección. También se confirmó la fuerte
asociación entre RNAp y la CRE, así como el efecto protector del anticuerpo ACA sobre ella.
Respecto a la mortalidad, el único anticuerpo que demostró una asociación significativa con
la supervivencia fue el ACA; si bien en el análisis por subtipos cutáneos el resultado ya no
fue significativo. Este resultado sugería que el mejor pronóstico de los pacientes con ACA era
debido a una predominancia del subtipo cutáneo limitada y no al propio anticuerpo.
57
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
Más recientemente, sin embargo, el grupo canadiense de investigación en ES, que realizó un
estudio en pacientes con positividad para ACA y ATA-I, afirmó que la valoración del pronóstico
basándose únicamente en el perfil serológico o la extensión cutánea es subóptima y que debería
utilizarse una asociación de marcadores inmunológicos y extensión cutánea para conseguir una
mejor estimación de la mortalidad 206. Respecto a las características demográficas y las afec-
ciones orgánicas, este mismo grupo encontró en su estudio que éstas se relacionaban más con
el perfil serológico que con el subtipo cutáneo. Así, la HAP fue más frecuente en pacientes con
ACA y subtipo difusa o limitada (16.3% y 13.7%, respectivamente), que en pacientes con ATA-I
y subtipo difusa o limitada (9.9% y 4.8%, respectivamente), y la prevalencia de EPI fue mayor
en pacientes con ATA-I y subtipo difusa o limitada (56.4% y 49%) que en pacientes con ACA y
subtipo difusa o limitada (22.1% y 13.35). La presencia de CRE también varió según el anti-
cuerpo: la desarrollaron con mayor frecuencia los pacientes con ATA-I y subtipo difusa y limitada
(2.7% y 3.8%), que los pacientes con ACA y subtipo difusa o limitada (0% y 0.7%). Por el contrario,
otras manifestaciones como la calcinosis, manifestaciones vasculares periféricas o clínica arti-
cular presentaban una mayor asociación con la extensión cutánea.
Respecto a la supervivencia, el grupo RESCLE también estudió los factores independientes
predictores de un mal pronóstico de la enfermedad, entre los cuales se encontraba el subtipo
difusa. Sin embargo, mientras que la presencia de ATA-I y ausencia de ACA se asociaron
con peor pronóstico en el análisis univariable, no se pudo demostrar que fuesen factores
independientes del pronóstico en el estudio multivariable 10. El metanálisis de Rubio-Rivas
etal,tampoco evidencia que el perfil serológico esté dentro de los principales factores de
riesgo relacionados con peor pronóstico, y, sin embargo, sí lo está el subtipo cutáneo difusa
113. Por otro lado, mientras que datos de 1980 revelaban una gran diferencia de mortalidad
entre los pacientes con el subtipo limitada y el subtipo difusa, un estudio reciente demostró
una diferencia de mortalidad a los 10 años del 10%, una cifra mucho menos dramática.
Es interesante destacar que en el estudio del grupo canadiense antes citado 206, donde
evidenciaban una mayor relación del perfil inmunológico con las manifestaciones orgánicas
58
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
que el subtipo cutáneo, la supervivencia, sin embargo, parecía asociarse con ambas clasi-
ficaciones. Así, los pacientes con ATA-I y subtipo difusa tenían una peor supervivencia en
comparación con los enfermos con ACA y subtipo limitada (p=0.0216), ACA y subtipo difusa
(p=0.0313) y con ATA-I y subtipo limitada (p=0.0115).
Anticuerpo ATA-I RNAp U3 RNP
Nº pacientes 318 120 55
Hombres %* 27 19 29
Edad de inicio* 43 44 35
Difusa %* 71 85 64
Duración enfermedad 2 .2 1 .5 2.9
Afección articular % 86 88 89
Túnel carpiano %* 28 43 27
Roces tendinosos % 50 61 42
Úlceras digitales %* 63 42 58
Gangrena %* 13 3 9
Dedos en “salchicha” % 28 5 9
Osteolisis* 49/173 3/54 2/22
Calcinosis %* 17 14 22
Miositis %* 9 4 18
GI % 56 37 59
GI grave %* 8 5 25
Afección respiratoria % 73 49 67
Fibrosis pulmonar grave %* 23 7 24
CVF %* prevista 67 81 68
HAP aislada % 2 6 24
Afección cardíaca grave %* 16 7 18
Crisis renal %* 10 28 7
Supervivencia, % a los 5/10 años de diagnóstico 78/65 90/75 80/61
Tabla 10: Características de pacientes con anticuerpos más prevalentes en ES difusa
Tabla modificada de V. Steen 46. Las diferencias más significativas están en negrita
ACA: Anticuerpos anticentrómero; CVF: Capacidad vital forzada ; GI: Afección gastrointestinal;
HAP : Hipertensión arterial pulmonar; * P < 0.001 por análisis de variable
59
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
Anticuerpo ACA Th/To Pm/Scl U1-RNP
Nº pacientes 291 72 36 71
Hombres %* 8 19 19 21
Edad de inicio* 42 40 38 33
Difusa %* 5 7 22 20
Duración enfermedad 8.7 7.9 3 .2 3 .2
Afección articular % 60 60 75 94
Úlceras digitales %* 61 29 47 49
Gangrena %* 18 5 5 11
Dedos en “salchicha” 27 7 32 17
Osteolisis* (41/151) (2/28) (7/22) (5/29)
Calcinosis %* 46 22 39 14
Miositis %* 1 6 58 27
GI % 57 33 39 39
GI grave %* 8 13 0 14
Afección respiratoria % 45 62 58 53
Fibrosis pulmonar grave %* 6 16 27 22
CVF %* prevista 87 70 74 75
HAP aislada* 19 32 3 14
Afección cardíaca grave %* 4 7 6 11
Crisis renal %* 1 4 4 7
Supervivencia, % a los 5/10 años de diagnóstico 85/75 78/65 95/72 78/65
Tabla 11: Características de pacientes con anticuerpos más prevalentes en ES limitada
Tabla modificada de V. Steen 46. Las diferencias más significativas están en negrita
ACA: Anticuerpos anticentrómero; CVF: Capacidad vital forzada ; GI: Afección gastrointestinal;
HAP : Hipertensión arterial pulmonar; * P < 0.001 por análisis de variable
58
1 ■ ■ INTRODUCCIÓN
que el subtipo cutáneo, la supervivencia, sin embargo, parecía asociarse con ambas clasi-
ficaciones. Así, los pacientes con ATA-I y subtipo difusa tenían una peor supervivencia en
comparación con los enfermos con ACA y subtipo limitada (p=0.0216), ACA y subtipo difusa
(p=0.0313) y con ATA-I y subtipo limitada (p=0.0115).
Anticuerpo ATA-I RNAp U3 RNP
Nº pacientes 318 120 55
Hombres %* 27 19 29
Edad de inicio* 43 44 35
Difusa %* 71 85 64
Duración enfermedad 2 .2 1 .5 2.9
Afección articular % 86 88 89
Túnel carpiano %* 28 43 27
Roces tendinosos % 50 61 42
Úlceras digitales %* 63 42 58
Gangrena %* 13 3 9
Dedos en “salchicha” % 28 5 9
Osteolisis* 49/173 3/54 2/22
Calcinosis %* 17 14 22
Miositis %* 9 4 18
GI % 56 37 59
GI grave %* 8 5 25
Afección respiratoria % 73 49 67
Fibrosis pulmonar grave %* 23 7 24
CVF %* prevista 67 81 68
HAP aislada % 2 6 24
Afección cardíaca grave %* 16 7 18
Crisis renal %* 10 28 7
Supervivencia, % a los 5/10 años de diagnóstico 78/65 90/75 80/61
Tabla 10: Características de pacientes con anticuerpos más prevalentes en ES difusa
Tabla modificada de V. Steen 46. Las diferencias más significativas están en negrita
ACA: Anticuerpos anticentrómero; CVF: Capacidad vital forzada ; GI: Afección gastrointestinal;
HAP : Hipertensión arterial pulmonar; * P < 0.001 por análisis de variable
59
INTRODUCCIÓN ■ ■ 1
Anticuerpo ACA Th/To Pm/Scl U1-RNP
Nº pacientes 291 72 36 71
Hombres %* 8 19 19 21
Edad de inicio* 42 40 38 33
Difusa %* 5 7 22 20
Duración enfermedad 8.7 7.9 3 .2 3 .2
Afección articular % 60 60 75 94
Úlceras digitales %* 61 29 47 49
Gangrena %* 18 5 5 11
Dedos en “salchicha” 27 7 32 17
Osteolisis* (41/151) (2/28) (7/22) (5/29)
Calcinosis %* 46 22 39 14
Miositis %* 1 6 58 27
GI % 57 33 39 39
GI grave %* 8 13 0 14
Afección respiratoria % 45 62 58 53
Fibrosis pulmonar grave %* 6 16 27 22
CVF %* prevista 87 70 74 75
HAP aislada* 19 32 3 14
Afección cardíaca grave %* 4 7 6 11
Crisis renal %* 1 4 4 7
Supervivencia, % a los 5/10 años de diagnóstico 85/75 78/65 95/72 78/65
Tabla 11: Características de pacientes con anticuerpos más prevalentes en ES limitada
Tabla modificada de V. Steen 46. Las diferencias más significativas están en negrita
ACA: Anticuerpos anticentrómero; CVF: Capacidad vital forzada ; GI: Afección gastrointestinal;
HAP : Hipertensión arterial pulmonar; * P < 0.001 por análisis de variable
22Objetivos
2. OBJETIVOS
22Objetivos
2. OBJETIVOS
63
OBJETIVOS ■ ■ 2
2.1. JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO
La ES es una enfermedad poco prevalente y con una expresividad clínica muy variable. Tiene
un pronóstico que difiere enormemente dependiendo del subtipo clínico, que va desde una
supervivencia prolongada a un curso rápidamente progresivo y fatal.
La mejoría de la supervivencia va ligada a un mejor control de las complicaciones de la enfer-
medad, como por ejemplo la utilización de inhibidores de la enzima convertidora de angioten-
sina (IECA) en la crisis renal esclerodérmica (CRE); los inmunosupresores para la enfermedad
pulmonar intersticial difusa (EPI) y la terapia vasodilatadora para control de la hipertensión
arterial pulmonar (HAP).
Cuando se evalúa una enfermedad rara como la ES es importante conocer las tendencias en la
presentación e historia natural de la enfermedad, identificar los factores predictores de compli-
caciones y los subgrupos de pacientes de alto riesgo. Estas herramientas ayudan al clínico
a establecer un diagnóstico precoz de las complicaciones viscerales e iniciar un tratamiento
dirigido lo antes posible con un mejor control y pronóstico de las mismas.
Varios estudios clínicos sugieren que la extensión cutánea no predice adecuadamente las
complicaciones viscerales ni el pronóstico en muchos pacientes. Cuando los pacientes se
clasifican en función del perfil serológico, los subgrupos difieren en frecuencia y gravedad de
las afecciones orgánicas, lo que sugiere que los anticuerpos específicos pueden ser mejores
predictores de la enfermedad que el subtipo cutáneo.
A la luz de lo expuesto, el objetivo global de la presente tesis doctoral es profundizar en el
conocimiento de los perfiles clínicos de diferentes subgrupos de pacientes con ES clasificados
en función del anticuerpo específico que presenten, prestando especial atención a las compli-
caciones orgánicas graves.
63
OBJETIVOS ■ ■ 2
2.1. JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO
La ES es una enfermedad poco prevalente y con una expresividad clínica muy variable. Tiene
un pronóstico que difiere enormemente dependiendo del subtipo clínico, que va desde una
supervivencia prolongada a un curso rápidamente progresivo y fatal.
La mejoría de la supervivencia va ligada a un mejor control de las complicaciones de la enfer-
medad, como por ejemplo la utilización de inhibidores de la enzima convertidora de angioten-
sina (IECA) en la crisis renal esclerodérmica (CRE); los inmunosupresores para la enfermedad
pulmonar intersticial difusa (EPI) y la terapia vasodilatadora para control de la hipertensión
arterial pulmonar (HAP).
Cuando se evalúa una enfermedad rara como la ES es importante conocer las tendencias en la
presentación e historia natural de la enfermedad, identificar los factores predictores de compli-
caciones y los subgrupos de pacientes de alto riesgo. Estas herramientas ayudan al clínico
a establecer un diagnóstico precoz de las complicaciones viscerales e iniciar un tratamiento
dirigido lo antes posible con un mejor control y pronóstico de las mismas.
Varios estudios clínicos sugieren que la extensión cutánea no predice adecuadamente las
complicaciones viscerales ni el pronóstico en muchos pacientes. Cuando los pacientes se
clasifican en función del perfil serológico, los subgrupos difieren en frecuencia y gravedad de
las afecciones orgánicas, lo que sugiere que los anticuerpos específicos pueden ser mejores
predictores de la enfermedad que el subtipo cutáneo.
A la luz de lo expuesto, el objetivo global de la presente tesis doctoral es profundizar en el
conocimiento de los perfiles clínicos de diferentes subgrupos de pacientes con ES clasificados
en función del anticuerpo específico que presenten, prestando especial atención a las compli-
caciones orgánicas graves.
64
2 ■ ■ OBJETIVOS
2.2. OBJETIVOS
1. Describir la prevalencia de las características clínicas y epidemiológicas de una larga
cohorte de enfermos con ES controlada en el Hospital Vall d’Hebron y estudiar las
manifestaciones asociadas a los diferentes subtipos cutáneos.
2. Describir las características clínico-epidemiológicas en función del perfil serológico.
3. Determinar si la clasificación en subtipos limitada y difusa es más adecuada para
definir la enfermedad y sus manifestaciones orgánicas que la categorización en
función de los anticuerpos ACA o ATA-I.
4. Estimar la frecuencia de presentación de anti-RNA polimerasa III en una serie amplia
de pacientes con esclerosis sistémica en nuestro medio y establecer un perfil clínico de
los pacientes con positividad para este anticuerpo.
5. Determinar la correlación entre los anticuerpos antiSSa/Ro52 y las características
demográficas, clínicas y pronósticas determinadas en pacientes con ES.
64
2 ■ ■ OBJETIVOS
2.2. OBJETIVOS
1. Describir la prevalencia de las características clínicas y epidemiológicas de una larga
cohorte de enfermos con ES controlada en el Hospital Vall d’Hebron y estudiar las
manifestaciones asociadas a los diferentes subtipos cutáneos.
2. Describir las características clínico-epidemiológicas en función del perfil serológico.
3. Determinar si la clasificación en subtipos limitada y difusa es más adecuada para
definir la enfermedad y sus manifestaciones orgánicas que la categorización en
función de los anticuerpos ACA o ATA-I.
4. Estimar la frecuencia de presentación de anti-RNA polimerasa III en una serie amplia
de pacientes con esclerosis sistémica en nuestro medio y establecer un perfil clínico de
los pacientes con positividad para este anticuerpo.
5. Determinar la correlación entre los anticuerpos antiSSa/Ro52 y las características
demográficas, clínicas y pronósticas determinadas en pacientes con ES.
33Pacientes y Métodos
3. PACIENTES Y MÉTODOS
33Pacientes y Métodos
3. PACIENTES Y MÉTODOS
69
PACIENTES Y MÉTODOS ■ ■ 3
El cuerpo de la investigación de esta tesis doctoral está formado por tres estudios independientes,
diseñados para dar respuesta a los objetivos planteados. Estos estudios son los siguientes:
◀ Patrón clínico en función del subtipo cutáneo y el perfil inmunológico ATA-I y ACA en
esclerodermia. Análisis del poder predictivo de la categorización en subtipos cutáneos
(Difusa y limitada) y en subtipos inmunológicos (ATA y ACA).
◀ Características clínicas de la esclerosis sistémica asociada a anticuerpos anti-RNA
polimerasa III en la cohorte del hospital Vall d´Hebron.
◀ Anticuerpos antiSSa/Ro52 en esclerodermia. Resultados de un estudio observacional
y transversal.
A continuación se ofrece una descripción detallada de cada uno de los estudios.
Se describen en primer lugar los pacientes y métodos que son comunes en los tres y, poste-
riormente, se exponen los resultados de forma secuencial para facilitar su lectura.
3.1. PACIENTES
Se realizó un estudio retrospectivo de una cohorte de pacientes diagnosticados de ES y visitados
en la unidad de Enfermedades autoinmunes del Hospital Vall d’Hebron. Para evitar excluir a
pacientes con un claro diagnóstico clínico de ES que no cumplían los criterios de clasificación de
la ACR de 1980 32, utilizamos la clasificación propuesta por LeRoy and Medsger 42.
◀ En el primer estudio se incluyeron 319 pacientes con ES recogidos en una base de
datos entre los años 1976 y 2009. Se analizaron datos epidemiológicos, clínicos y
serológicos, y se compararon los datos de los grupos de pacientes con ACA y con ATA-I
positivo, y de los grupos con ES cutánea difusa y ES cutánea limitada.
◀ Para el segundo estudio se seleccionaron de la cohorte 24 pacientes que presentaban
anticuerpos RNAp positivos mediante la técnica de inmunoblot en papel o enzimoinmunoen-
sayo, y se compararon con 151 pacientes con negatividad para dichos anticuerpos. Se anali-
zaron las diferentes variables epidemiológicas, clínicas, capilaroscópicas e inmunológicas.
◀ En el tercer estudio se incluyeron los 132 pacientes de la cohorte con determinación
de los anticuerpos antiSSa/Ro52 y se analizaron y compararon los parámetros demo-
gráficos, clínicos y pronósticos dependiendo de la positividad de dicho anticuerpo.
69
PACIENTES Y MÉTODOS ■ ■ 3
El cuerpo de la investigación de esta tesis doctoral está formado por tres estudios independientes,
diseñados para dar respuesta a los objetivos planteados. Estos estudios son los siguientes:
◀ Patrón clínico en función del subtipo cutáneo y el perfil inmunológico ATA-I y ACA en
esclerodermia. Análisis del poder predictivo de la categorización en subtipos cutáneos
(Difusa y limitada) y en subtipos inmunológicos (ATA y ACA).
◀ Características clínicas de la esclerosis sistémica asociada a anticuerpos anti-RNA
polimerasa III en la cohorte del hospital Vall d´Hebron.
◀ Anticuerpos antiSSa/Ro52 en esclerodermia. Resultados de un estudio observacional
y transversal.
A continuación se ofrece una descripción detallada de cada uno de los estudios.
Se describen en primer lugar los pacientes y métodos que son comunes en los tres y, poste-
riormente, se exponen los resultados de forma secuencial para facilitar su lectura.
3.1. PACIENTES
Se realizó un estudio retrospectivo de una cohorte de pacientes diagnosticados de ES y visitados
en la unidad de Enfermedades autoinmunes del Hospital Vall d’Hebron. Para evitar excluir a
pacientes con un claro diagnóstico clínico de ES que no cumplían los criterios de clasificación de
la ACR de 1980 32, utilizamos la clasificación propuesta por LeRoy and Medsger 42.
◀ En el primer estudio se incluyeron 319 pacientes con ES recogidos en una base de
datos entre los años 1976 y 2009. Se analizaron datos epidemiológicos, clínicos y
serológicos, y se compararon los datos de los grupos de pacientes con ACA y con ATA-I
positivo, y de los grupos con ES cutánea difusa y ES cutánea limitada.
◀ Para el segundo estudio se seleccionaron de la cohorte 24 pacientes que presentaban
anticuerpos RNAp positivos mediante la técnica de inmunoblot en papel o enzimoinmunoen-
sayo, y se compararon con 151 pacientes con negatividad para dichos anticuerpos. Se anali-
zaron las diferentes variables epidemiológicas, clínicas, capilaroscópicas e inmunológicas.
◀ En el tercer estudio se incluyeron los 132 pacientes de la cohorte con determinación
de los anticuerpos antiSSa/Ro52 y se analizaron y compararon los parámetros demo-
gráficos, clínicos y pronósticos dependiendo de la positividad de dicho anticuerpo.
70
3 ■ ■ PACIENTES Y MÉTODOS
El inicio de la enfermedad se consideró la fecha de la aparición de la primera manifestación
clínica relacionada con la ES, incluyendo el FR.
Se recogieron los siguientes datos clínicos y demográficos: sexo, edad del debut de la enfer-
medad (aparición de primera manifestación clínica, incluido FR), edad al diagnóstico, subtipo
cutáneo de ES según la clasificación de LeRoy, afección vascular periférica, afección diges-
tiva, cirrosis biliar primaria, EPI, HAP, afección cardiaca, CRE, patrón capilaroscópico, preva-
lencia de cáncer, muertes y causas de muerte.
3.2. DEFINICIÓN DE LAS VARIABLES CLÍNICAS
◀ Afeccióncutánea: Se consideraron cuatro subtipos cutáneos basándose en la exten-
sión de la esclerosis cutánea según la clasificación de LeRoy modificada de 2001 42:
1. ES cutánea difusa, que incluye a pacientes con esclerosis cutánea proximal a codos
y rodillas;
2. ES cutánea limitada, que incluye pacientes con esclerosis cutánea distal a codos y
rodillas, incluyendo cara y cuello;
3. ES sine escleroderma, definida por la presencia de FR o equivalentes, afección
visceral característica de la ES y presencia de ANAs; y
4. Preesclerodermia, definida por FR, anticuerpos específicos de la ES y/o alteraciones
capilaroscópicas características de la enfermedad, pero sin esclerosis cutánea ni
afección visceral característica.
Dado que el grupo preesclerodermia carece de afección visceral, los pacientes de este
subgrupo no se incluyeron en el estudio de asociación con las diferentes afecciones.
◀ Afecciónvascularperiférica: Definida como la presencia de FR con o sin úlceras digi-
tales. Incluimos en este apartado las telangiectasias.
◀ Afeccióndigestiva: Los siguientes diagnósticos se consideraron relacionados con la ES: pato-
logía esofágica que se definió como hipomotilidad de los dos tercios inferiores del esófago
y/o disminución de la peristalsis confirmadas en las pruebas complementarias dirigidas
como TEGD, manometría o estudio isotópico, con o sin síntomas; afección gástrica defi-
nida por la presencia de hipotonía gástrica detectada por estudio radiológico o isotópico y/o
71
PACIENTES Y MÉTODOS ■ ■ 3
ectasia vascular gástrica identificada mediante endoscopia; afección intestinal cuando se
confirma una dismotilidad intestinal por manometría o estudio cine-radiográfico, malabsor-
ción intestinal por sobrecrecimiento bacteriano mediante test del aliento de glucosa o pseu-
doobstrucción intestinal diagnosticada por radiografía o tomografía computerizada 39,116.
◀ Afecciónpulmonar: La afección pulmonar se define por la presencia de enfermedad
pulmonar intersticial (EPI) o hipertensión arterial pulmonar (HAP). El diagnóstico de EPI
se estableció si se cumplía uno de los siguientes criterios: 1-patrón restrictivo pulmonar
en las PFR con CVF <80% del valor esperado sin otra causa que la justifique, 2-patrón
intersticial evidenciado por radiografía de tórax o TACAR, o 3-alveolitis confirmada por
lavado broncoalveolar. Se consideró EPI grave si la CVF era <55% 75.
El diagnóstico de HAP se realizó mediante cateterismo cardíaco derecho, definido
como una PAPm ≥25mmHg junto a una PCP <15mmHg y unas RVP > a 3 unidades
Wood 66. La HAP se consideró aislada cuando el paciente no presentaba EPI grave
coexistente (CVF <60%).
◀ Afecciónrenal: Para definir la Crisis renal esclerodérmica (CRE) se utilizaron los criterios
de Traub 79, que se basan en la presencia de hipertensión arterial grave de inicio brusco
y/o insuficiencia renal oligoanúrica.
◀ Afeccióncardiaca: La afección cardiaca se define como pericarditis, cardiopatía isqué-
mica de causa desconocida, defectos reversibles en la perfusión de Talio después de
crioestimulación, alteraciones en la Ecocardiografía-Doppler color, alteraciones elec-
trocardiográficas sin causa aparente, función sistólica del ventrículo izquierdo menor
del 50% o del ventrículo derecho menor de 40% por ecocardiograma o ventriculo-
grafía, todo ello no justificado por factores de riesgo cardiovascular.
◀ Afecciónosteomuscular: Incluye el diagnóstico de artralgias, artritis, roces tendinosos,
miopatía inflamatoria o miopatía no inflamatoria, esta última definida como debilidad
muscular unida a alteración de los enzimas musculares y un patrón miógeno en el EMG
con o sin biopsia muscular.
◀ Patróncapilaroscópico: Se estudió mediante un estereomicroscopio electrónico Wild
M3 con luz fría Intralux 5000 Volpi (Urdorf, Zurich, Switzerland). Se valoraron altera-
ciones cualitativas como el aumento del tamaño capilar (megacapilares, dilataciones),
pérdida capilar, presencia de tortuosidades, ramificaciones y/o hemorragias.
70
3 ■ ■ PACIENTES Y MÉTODOS
El inicio de la enfermedad se consideró la fecha de la aparición de la primera manifestación
clínica relacionada con la ES, incluyendo el FR.
Se recogieron los siguientes datos clínicos y demográficos: sexo, edad del debut de la enfer-
medad (aparición de primera manifestación clínica, incluido FR), edad al diagnóstico, subtipo
cutáneo de ES según la clasificación de LeRoy, afección vascular periférica, afección diges-
tiva, cirrosis biliar primaria, EPI, HAP, afección cardiaca, CRE, patrón capilaroscópico, preva-
lencia de cáncer, muertes y causas de muerte.
3.2. DEFINICIÓN DE LAS VARIABLES CLÍNICAS
◀ Afeccióncutánea: Se consideraron cuatro subtipos cutáneos basándose en la exten-
sión de la esclerosis cutánea según la clasificación de LeRoy modificada de 2001 42:
1. ES cutánea difusa, que incluye a pacientes con esclerosis cutánea proximal a codos
y rodillas;
2. ES cutánea limitada, que incluye pacientes con esclerosis cutánea distal a codos y
rodillas, incluyendo cara y cuello;
3. ES sine escleroderma, definida por la presencia de FR o equivalentes, afección
visceral característica de la ES y presencia de ANAs; y
4. Preesclerodermia, definida por FR, anticuerpos específicos de la ES y/o alteraciones
capilaroscópicas características de la enfermedad, pero sin esclerosis cutánea ni
afección visceral característica.
Dado que el grupo preesclerodermia carece de afección visceral, los pacientes de este
subgrupo no se incluyeron en el estudio de asociación con las diferentes afecciones.
◀ Afecciónvascularperiférica: Definida como la presencia de FR con o sin úlceras digi-
tales. Incluimos en este apartado las telangiectasias.
◀ Afeccióndigestiva: Los siguientes diagnósticos se consideraron relacionados con la ES: pato-
logía esofágica que se definió como hipomotilidad de los dos tercios inferiores del esófago
y/o disminución de la peristalsis confirmadas en las pruebas complementarias dirigidas
como TEGD, manometría o estudio isotópico, con o sin síntomas; afección gástrica defi-
nida por la presencia de hipotonía gástrica detectada por estudio radiológico o isotópico y/o
71
PACIENTES Y MÉTODOS ■ ■ 3
ectasia vascular gástrica identificada mediante endoscopia; afección intestinal cuando se
confirma una dismotilidad intestinal por manometría o estudio cine-radiográfico, malabsor-
ción intestinal por sobrecrecimiento bacteriano mediante test del aliento de glucosa o pseu-
doobstrucción intestinal diagnosticada por radiografía o tomografía computerizada 39,116.
◀ Afecciónpulmonar: La afección pulmonar se define por la presencia de enfermedad
pulmonar intersticial (EPI) o hipertensión arterial pulmonar (HAP). El diagnóstico de EPI
se estableció si se cumplía uno de los siguientes criterios: 1-patrón restrictivo pulmonar
en las PFR con CVF <80% del valor esperado sin otra causa que la justifique, 2-patrón
intersticial evidenciado por radiografía de tórax o TACAR, o 3-alveolitis confirmada por
lavado broncoalveolar. Se consideró EPI grave si la CVF era <55% 75.
El diagnóstico de HAP se realizó mediante cateterismo cardíaco derecho, definido
como una PAPm ≥25mmHg junto a una PCP <15mmHg y unas RVP > a 3 unidades
Wood 66. La HAP se consideró aislada cuando el paciente no presentaba EPI grave
coexistente (CVF <60%).
◀ Afecciónrenal: Para definir la Crisis renal esclerodérmica (CRE) se utilizaron los criterios
de Traub 79, que se basan en la presencia de hipertensión arterial grave de inicio brusco
y/o insuficiencia renal oligoanúrica.
◀ Afeccióncardiaca: La afección cardiaca se define como pericarditis, cardiopatía isqué-
mica de causa desconocida, defectos reversibles en la perfusión de Talio después de
crioestimulación, alteraciones en la Ecocardiografía-Doppler color, alteraciones elec-
trocardiográficas sin causa aparente, función sistólica del ventrículo izquierdo menor
del 50% o del ventrículo derecho menor de 40% por ecocardiograma o ventriculo-
grafía, todo ello no justificado por factores de riesgo cardiovascular.
◀ Afecciónosteomuscular: Incluye el diagnóstico de artralgias, artritis, roces tendinosos,
miopatía inflamatoria o miopatía no inflamatoria, esta última definida como debilidad
muscular unida a alteración de los enzimas musculares y un patrón miógeno en el EMG
con o sin biopsia muscular.
◀ Patróncapilaroscópico: Se estudió mediante un estereomicroscopio electrónico Wild
M3 con luz fría Intralux 5000 Volpi (Urdorf, Zurich, Switzerland). Se valoraron altera-
ciones cualitativas como el aumento del tamaño capilar (megacapilares, dilataciones),
pérdida capilar, presencia de tortuosidades, ramificaciones y/o hemorragias.
72
3 ■ ■ PACIENTES Y MÉTODOS
Se definieron dos patrones capilaroscópicos según la división de Maricq et al 209:
patrónactivo; con predominancia de pérdida capilar y un patrónlento con presencia,
preferentemente, de dilataciones vasculares y megacapilares, sin pérdida capilar.
3.3. ANÁLISIS INMUNOLÓGICOS
◀ Inmunofluorescencia indirecta: Se utilizó Inmunofluorescencia indirecta (IFI) de Nova
Lite (IFA) ANA en riñón y estómago de ratón (Inova Diagnostics, San Diego CA, Inc) para la
detección de anticuerpos IgG ANA, según instrucciones del fabricante. La dilución de cribado
fue 1:40. Para analizar los títulos de ANA, las muestras positivas se testaron por IFI utili-
zando células HEp 2 (Inova Diagnostics, San Diego CA, Inc) y anti-IgG humana secundaria
(H + L) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se analizaron diluciones de suero
en dos veces (de 1/40 a 1/2560) en PBS. Brevemente, las láminas de substrato ANA
HEp-2 se incubaron con muestras de suero del paciente. Después de los apropiados
lavados, se añadió un anticuerpo IgG anti-humano acoplado a FITC. Los resultados se
visualizaron a través de microscopio fluorescente y se compararon con los controles
negativos y positivos proporcionados por el test. Un técnico experto leyó los patrones de
fluorescencia (homogéneo, moteado, centrómero, nucleolar y periférico). Cuando había
dudas, el resultado se contrastó con un segundo técnico.
◀ Inmunoblot en papel: Se utilizó inmunoblot en papel para determinar la presencia
de anticentrómero (ACA), anti PmScl y frente a antígenos extraíbles del núcleo (Ro, La,
RNP, Sm y ATA-I).
◀ Anticuerpos RNAp: Para la detección de los anticuerpos RNAp se utilizaron 2
técnicas diferentes: en los primeros 63 sueros de pacientes con ES se deter-
minaron los anticuerpos RNAp mediante ELISA que utiliza un péptido recom-
binante de RNA polimerasa III (Quanta LiteRNA Pol III ELISA, INOVA Diag-
nostics, San Diego, CA, USA), según las instrucciones del fabricante 161,
y en el resto de enfermos se utilizó Inmunoensayo en línea (Euroline Systemic Scle-
rosis profile, Euroimmun, Lübeck, Ger many) que contiene anticuerpos contra RP11
(RNAP-III) y RP155 (RNAP-III).
3.4. MÉTODOS ESTADÍSTICOS
El análisis estadístico se realizó mediante SPSS 20.0.
73
PACIENTES Y MÉTODOS ■ ■ 3
Se calculó la media y la desviación estándar para las variables cuantitativas (edad, fecha
del debut de la enfermedad y fecha del diagnóstico), y se calculó el porcentaje y las frecuen-
cias para las variables cualitativas.
Para el análisis univariable se utilizaron los tests de Chi-cuadrado, el exacto de Fisher, las odds
ratio y sus límites de confianza 95% para los análisis comparativos de los porcentajes, y se utilizó
la prueba ANOVA (análisis de varianza) y el test de Kruskall-Wallis para las variables cuantitativas,
Los resultados se consideraron significativos cuando el valor de la p era <0.05.
En el primer estudio se realizó, además, un análisis del valor predictivo de los anticuerpos
(ACA y ATA-I como variables dicotómicas) y el subtipo clínico (limitada y difusa) para las
afecciones más prevalentes y/o con más importancia en el pronóstico: EPI, HAP, CRE y afec-
ción esofágica. Se utilizó un proceso de selección por pasos hacia atrás.
Se estimó un modelo de regresión de Cox para EPI, HAP y CRE. Dada la baja prevalencia
observada de esta última patología, el elevado número de tiempos de supervivencia censu-
rados conlleva a la aparición del fenómeno de separación. Se aplicó el método de ajuste
propuesto por Firth adaptado a los modelos de supervivencia para mejorar la estimación de
la razón de riesgos y de su intervalo de confianza 210.
Se utilizó la medida V propuesta por Schemper y Henderson para los modelos de regresión
de Cox 211 para valorar la variación explicada del modelo por cada una de las variables
seleccionadas y la suma de cuadrados R2 ss propuesta por Mittlböck y Schemper para el
modelo de regresión logística 212. Ambas medidas se interpretan de forma análoga al coefi-
ciente de determinación (R2) de la regresión lineal.
Los cálculos se realizaron con el programa SAS 9.1.
72
3 ■ ■ PACIENTES Y MÉTODOS
Se definieron dos patrones capilaroscópicos según la división de Maricq et al 209:
patrónactivo; con predominancia de pérdida capilar y un patrónlento con presencia,
preferentemente, de dilataciones vasculares y megacapilares, sin pérdida capilar.
3.3. ANÁLISIS INMUNOLÓGICOS
◀ Inmunofluorescencia indirecta: Se utilizó Inmunofluorescencia indirecta (IFI) de Nova
Lite (IFA) ANA en riñón y estómago de ratón (Inova Diagnostics, San Diego CA, Inc) para la
detección de anticuerpos IgG ANA, según instrucciones del fabricante. La dilución de cribado
fue 1:40. Para analizar los títulos de ANA, las muestras positivas se testaron por IFI utili-
zando células HEp 2 (Inova Diagnostics, San Diego CA, Inc) y anti-IgG humana secundaria
(H + L) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se analizaron diluciones de suero
en dos veces (de 1/40 a 1/2560) en PBS. Brevemente, las láminas de substrato ANA
HEp-2 se incubaron con muestras de suero del paciente. Después de los apropiados
lavados, se añadió un anticuerpo IgG anti-humano acoplado a FITC. Los resultados se
visualizaron a través de microscopio fluorescente y se compararon con los controles
negativos y positivos proporcionados por el test. Un técnico experto leyó los patrones de
fluorescencia (homogéneo, moteado, centrómero, nucleolar y periférico). Cuando había
dudas, el resultado se contrastó con un segundo técnico.
◀ Inmunoblot en papel: Se utilizó inmunoblot en papel para determinar la presencia
de anticentrómero (ACA), anti PmScl y frente a antígenos extraíbles del núcleo (Ro, La,
RNP, Sm y ATA-I).
◀ Anticuerpos RNAp: Para la detección de los anticuerpos RNAp se utilizaron 2
técnicas diferentes: en los primeros 63 sueros de pacientes con ES se deter-
minaron los anticuerpos RNAp mediante ELISA que utiliza un péptido recom-
binante de RNA polimerasa III (Quanta LiteRNA Pol III ELISA, INOVA Diag-
nostics, San Diego, CA, USA), según las instrucciones del fabricante 161,
y en el resto de enfermos se utilizó Inmunoensayo en línea (Euroline Systemic Scle-
rosis profile, Euroimmun, Lübeck, Ger many) que contiene anticuerpos contra RP11
(RNAP-III) y RP155 (RNAP-III).
3.4. MÉTODOS ESTADÍSTICOS
El análisis estadístico se realizó mediante SPSS 20.0.
73
PACIENTES Y MÉTODOS ■ ■ 3
Se calculó la media y la desviación estándar para las variables cuantitativas (edad, fecha
del debut de la enfermedad y fecha del diagnóstico), y se calculó el porcentaje y las frecuen-
cias para las variables cualitativas.
Para el análisis univariable se utilizaron los tests de Chi-cuadrado, el exacto de Fisher, las odds
ratio y sus límites de confianza 95% para los análisis comparativos de los porcentajes, y se utilizó
la prueba ANOVA (análisis de varianza) y el test de Kruskall-Wallis para las variables cuantitativas,
Los resultados se consideraron significativos cuando el valor de la p era <0.05.
En el primer estudio se realizó, además, un análisis del valor predictivo de los anticuerpos
(ACA y ATA-I como variables dicotómicas) y el subtipo clínico (limitada y difusa) para las
afecciones más prevalentes y/o con más importancia en el pronóstico: EPI, HAP, CRE y afec-
ción esofágica. Se utilizó un proceso de selección por pasos hacia atrás.
Se estimó un modelo de regresión de Cox para EPI, HAP y CRE. Dada la baja prevalencia
observada de esta última patología, el elevado número de tiempos de supervivencia censu-
rados conlleva a la aparición del fenómeno de separación. Se aplicó el método de ajuste
propuesto por Firth adaptado a los modelos de supervivencia para mejorar la estimación de
la razón de riesgos y de su intervalo de confianza 210.
Se utilizó la medida V propuesta por Schemper y Henderson para los modelos de regresión
de Cox 211 para valorar la variación explicada del modelo por cada una de las variables
seleccionadas y la suma de cuadrados R2 ss propuesta por Mittlböck y Schemper para el
modelo de regresión logística 212. Ambas medidas se interpretan de forma análoga al coefi-
ciente de determinación (R2) de la regresión lineal.
Los cálculos se realizaron con el programa SAS 9.1.
44Resultados
4. RESULTADOS
44Resultados
4. RESULTADOS
77
RESULTADOS ■ ■ 4
4.1. PRIMER ESTUDIO
PATRÓNCLÍNICOENFUNCIÓNDELSUBTIPOCUTÁNEOYELPERFILINMUNOLÓGICO
ATA-IYACAENESCLERODERMIA.ANÁLISISDELPODERPREDICTIVODELACATEGO-
RIZACIÓNENSUBTIPOSCUTÁNEOS(DIFUSAYLIMITADA)YENSUBTIPOSINMUNOLÓ-
GICOS(ATAyACA)
Entre 1976 y 2009, se reclutaron 319 pacientes con ES en una base de datos del Hospital Vall
d’Hebron de Barcelona (288 [90,3%] mujeres con una ratio Mujer:hombre de 7:1) (Tabla 13).
La edad media en el momento del diagnóstico fue 51.5±15.1 años, y la edad media del inicio
de la enfermedad fue 43±15.9 años, con un tiempo de evolución en el momento del diagnóstico
de 8.5±10.1 años. Doscientos-catorce pacientes (67%) cumplían los criterios de clasificación
para ES de la ACR de 1980 32. Por subtipos cutáneos: Todos los pacientes con ES difusa frente
al 77.4% de aquellos con ES limitada y 12.8% de los pacientes con ES sine ES cumplieron los
criterios de la ACR de 1980.
Los pacientes con pre-ES no se consideraron para el estudio por no presentar manifesta-
ciones orgánicas.
Características demográficas, subtipos cutáneos y primera manifestación clínica
en función del Anticuerpo
ACA fue el anticuerpo más frecuente, presente en un 39.5% de pacientes de la cohorte, seguido
por el ATA-I (16.5%) (Tabla 12). No hubo diferencias en la edad media de inicio de la enfer-
medad entre los grupos con ACA y ATA-I, aunque los pacientes con ATA-I eran más jóvenes en
el momento del diagnóstico de la enfermedad que los ACA positivos (48±14.5 vs 54.3±12.5
años, respectivamente; p <0.05). Respecto al sexo, no hubo diferencias en la ratio Mujer: Hombre
entre ambos subgrupos. La mayor parte de pacientes con ACA (73%) tenían ES limitada, el 0.8%
presentaban el subtipo difusa y el 17.5% el subtipo ES sine ES. De los pacientes con ATA-I el
59% presentaban ES difusa, el 30% el subtipo ES limitada y el 5.4% el subtipo ES sine ES. Se
encontraron diferencias significativas entre los 2 grupos en el subtipo ES limitada (p=0.000) y
77
RESULTADOS ■ ■ 4
4.1. PRIMER ESTUDIO
PATRÓNCLÍNICOENFUNCIÓNDELSUBTIPOCUTÁNEOYELPERFILINMUNOLÓGICO
ATA-IYACAENESCLERODERMIA.ANÁLISISDELPODERPREDICTIVODELACATEGO-
RIZACIÓNENSUBTIPOSCUTÁNEOS(DIFUSAYLIMITADA)YENSUBTIPOSINMUNOLÓ-
GICOS(ATAyACA)
Entre 1976 y 2009, se reclutaron 319 pacientes con ES en una base de datos del Hospital Vall
d’Hebron de Barcelona (288 [90,3%] mujeres con una ratio Mujer:hombre de 7:1) (Tabla 13).
La edad media en el momento del diagnóstico fue 51.5±15.1 años, y la edad media del inicio
de la enfermedad fue 43±15.9 años, con un tiempo de evolución en el momento del diagnóstico
de 8.5±10.1 años. Doscientos-catorce pacientes (67%) cumplían los criterios de clasificación
para ES de la ACR de 1980 32. Por subtipos cutáneos: Todos los pacientes con ES difusa frente
al 77.4% de aquellos con ES limitada y 12.8% de los pacientes con ES sine ES cumplieron los
criterios de la ACR de 1980.
Los pacientes con pre-ES no se consideraron para el estudio por no presentar manifesta-
ciones orgánicas.
Características demográficas, subtipos cutáneos y primera manifestación clínica
en función del Anticuerpo
ACA fue el anticuerpo más frecuente, presente en un 39.5% de pacientes de la cohorte, seguido
por el ATA-I (16.5%) (Tabla 12). No hubo diferencias en la edad media de inicio de la enfer-
medad entre los grupos con ACA y ATA-I, aunque los pacientes con ATA-I eran más jóvenes en
el momento del diagnóstico de la enfermedad que los ACA positivos (48±14.5 vs 54.3±12.5
años, respectivamente; p <0.05). Respecto al sexo, no hubo diferencias en la ratio Mujer: Hombre
entre ambos subgrupos. La mayor parte de pacientes con ACA (73%) tenían ES limitada, el 0.8%
presentaban el subtipo difusa y el 17.5% el subtipo ES sine ES. De los pacientes con ATA-I el
59% presentaban ES difusa, el 30% el subtipo ES limitada y el 5.4% el subtipo ES sine ES. Se
encontraron diferencias significativas entre los 2 grupos en el subtipo ES limitada (p=0.000) y
78
4 ■ ■ RESULTADOS
en ES difusa (p=0.000), pero no en el subtipo ES sine ES. El FR fue el primer síntoma más común
en ambos grupos, pero fue más frecuente como primera manifestación de la enfermedad en el
grupo ACA positivo que en el grupo ATA-I positivo, con diferencias estadísticamente significativas
(96.8% vs 88.9%, respectivamente; p <0.01).
Diferencias en las manifestaciones clínicas en función del Anticuerpo
Las afecciones orgánicas en los subgrupos con ACA y ATA-I están recogidas en la Tabla 12.
En las siguientes manifestaciones se observaron diferencias estadísticamente significativas
entre los subtipos con ATA-I y ACA: la afección esofágica, presente en 70.4% de pacientes
con ATA-I y en 48.4% de pacientes con ACA (p <0.01), la EPI (75.9 vs 39.7%, respectiva-
mente; p = 0.0001), la EPI grave (24.5 vs 5.6%, respectivamente; p <0.001), y la CRE que
desarrolló el 7.4% de pacientes con ATA-I frente a ninguno de los ACA positivos (p <0.01).
No hubo diferencias en la incidencia de HAP en ambos grupos, tanto en HAP aislada como
en la asociada a EPI. Tampoco se encontraron diferencias en la afección cardiaca entre los
dos grupos de pacientes (Tabla 12).
Respecto a las manifestaciones no orgánicas, también se encontraron diferencias signifi-
cativas entre los grupos de pacientes ACA y ATA-I positivos en: úlceras digitales (42% vs
59.3%, respectivamente; p = 0.034), artritis (9.5% vs 22.2%, respectivamente; p = 0.022) y
roces tendinosos (0% vs 7.4%, respectivamente; p = 0.007).
En resumen, la afección visceral más frecuente en pacientes ACA positivos fue la esofágica;
aproximadamente un 35% de pacientes presentó EPI pero en sólo un 13.6% de éstos se
consideró grave. La HAP aislada se objetivó únicamente en 5.6% de estos pacientes. Los
pacientes ATA-I positivos presentaron prevalencias elevadas de afección esofágica (69.1%)
y EPI (76.3%). Además, de los pacientes que desarrollaron EPI, en casi el 31% fue grave.
Menos de un 10% presentaron CRE.
79
RESULTADOS ■ ■ 4
En el estudio también se han tenido en cuenta otros anticuerpos antinucleares específicos.
Los anticuerpos U1RNP se aislaron en 5 (1.6%) de los 319 pacientes. Sesenta por ciento de
ellos presentaron ES limitada y se observó una prevalencia relativamente alta de artritis
(40%), telangiectasias (80%), cardiopatía isquémica (40%) y EPI (60%). Los anticuerpos
anti Pm-Scl, característicos del Síndrome de superposición Escleromiositis también fueron
positivos en 5 pacientes (1.6%) de la cohorte general. Como era esperado, su presencia se
asoció con una alta incidencia de miositis (80%) y subtipo cutáneo limitada (60%). De forma
llamativa, todos ellos desarrollaron EPI (100%), que fue grave en un solo paciente.
Causas de muerte según Anticuerpo
En la cohorte total de 319 pacientes, fallecieron 73 (22.9%) durante el seguimiento. No
hubo diferencias significativas entre los grupos de enfermos con ACA y ATA-I (19.8% y
25.9%, respectivamente).
En los pacientes ACA positivos, 9 de las 25 muertes fueron debidas a complicaciones directamente
relacionadas con la ES. La causa más frecuente de muerte en este grupo fue la HAP que motivó
casi el 30% de los fallecimientos. Sólo un paciente falleció a causa de EPI y ninguno por CRE.
En el grupo de pacientes con ATA-I la etiología de la muerte estaba directamente relacio-
nada con la enfermedad en 10 de 14 pacientes. La causa más frecuente de muerte en
este grupo fue la CRE (28.6%), seguida por HAP, EPI y HAP asociada a EPI, que motivaron 2
muertes (14.3%) cada una (Tabla 14).
Alteraciones capilaroscópicas según anticuerpo
Se realizó estudio capilaroscópico en 115 (91.3%) pacientes ACA positivos y en 43 (79.6%)
ATA-I positivos. El patrón lento se identificó con más frecuencia en el grupo de pacientes
con ACA que en el grupo de pacientes con ATA-I (87 vs 62.85%, respectivamente; p <0.001).
Contrariamente, el patrón activo fue más frecuente en el grupo ATA-I positivo que en el ACA
positivo (27.9 vs 7.8%, respectivamente; p <0.001).
78
4 ■ ■ RESULTADOS
en ES difusa (p=0.000), pero no en el subtipo ES sine ES. El FR fue el primer síntoma más común
en ambos grupos, pero fue más frecuente como primera manifestación de la enfermedad en el
grupo ACA positivo que en el grupo ATA-I positivo, con diferencias estadísticamente significativas
(96.8% vs 88.9%, respectivamente; p <0.01).
Diferencias en las manifestaciones clínicas en función del Anticuerpo
Las afecciones orgánicas en los subgrupos con ACA y ATA-I están recogidas en la Tabla 12.
En las siguientes manifestaciones se observaron diferencias estadísticamente significativas
entre los subtipos con ATA-I y ACA: la afección esofágica, presente en 70.4% de pacientes
con ATA-I y en 48.4% de pacientes con ACA (p <0.01), la EPI (75.9 vs 39.7%, respectiva-
mente; p = 0.0001), la EPI grave (24.5 vs 5.6%, respectivamente; p <0.001), y la CRE que
desarrolló el 7.4% de pacientes con ATA-I frente a ninguno de los ACA positivos (p <0.01).
No hubo diferencias en la incidencia de HAP en ambos grupos, tanto en HAP aislada como
en la asociada a EPI. Tampoco se encontraron diferencias en la afección cardiaca entre los
dos grupos de pacientes (Tabla 12).
Respecto a las manifestaciones no orgánicas, también se encontraron diferencias signifi-
cativas entre los grupos de pacientes ACA y ATA-I positivos en: úlceras digitales (42% vs
59.3%, respectivamente; p = 0.034), artritis (9.5% vs 22.2%, respectivamente; p = 0.022) y
roces tendinosos (0% vs 7.4%, respectivamente; p = 0.007).
En resumen, la afección visceral más frecuente en pacientes ACA positivos fue la esofágica;
aproximadamente un 35% de pacientes presentó EPI pero en sólo un 13.6% de éstos se
consideró grave. La HAP aislada se objetivó únicamente en 5.6% de estos pacientes. Los
pacientes ATA-I positivos presentaron prevalencias elevadas de afección esofágica (69.1%)
y EPI (76.3%). Además, de los pacientes que desarrollaron EPI, en casi el 31% fue grave.
Menos de un 10% presentaron CRE.
79
RESULTADOS ■ ■ 4
En el estudio también se han tenido en cuenta otros anticuerpos antinucleares específicos.
Los anticuerpos U1RNP se aislaron en 5 (1.6%) de los 319 pacientes. Sesenta por ciento de
ellos presentaron ES limitada y se observó una prevalencia relativamente alta de artritis
(40%), telangiectasias (80%), cardiopatía isquémica (40%) y EPI (60%). Los anticuerpos
anti Pm-Scl, característicos del Síndrome de superposición Escleromiositis también fueron
positivos en 5 pacientes (1.6%) de la cohorte general. Como era esperado, su presencia se
asoció con una alta incidencia de miositis (80%) y subtipo cutáneo limitada (60%). De forma
llamativa, todos ellos desarrollaron EPI (100%), que fue grave en un solo paciente.
Causas de muerte según Anticuerpo
En la cohorte total de 319 pacientes, fallecieron 73 (22.9%) durante el seguimiento. No
hubo diferencias significativas entre los grupos de enfermos con ACA y ATA-I (19.8% y
25.9%, respectivamente).
En los pacientes ACA positivos, 9 de las 25 muertes fueron debidas a complicaciones directamente
relacionadas con la ES. La causa más frecuente de muerte en este grupo fue la HAP que motivó
casi el 30% de los fallecimientos. Sólo un paciente falleció a causa de EPI y ninguno por CRE.
En el grupo de pacientes con ATA-I la etiología de la muerte estaba directamente relacio-
nada con la enfermedad en 10 de 14 pacientes. La causa más frecuente de muerte en
este grupo fue la CRE (28.6%), seguida por HAP, EPI y HAP asociada a EPI, que motivaron 2
muertes (14.3%) cada una (Tabla 14).
Alteraciones capilaroscópicas según anticuerpo
Se realizó estudio capilaroscópico en 115 (91.3%) pacientes ACA positivos y en 43 (79.6%)
ATA-I positivos. El patrón lento se identificó con más frecuencia en el grupo de pacientes
con ACA que en el grupo de pacientes con ATA-I (87 vs 62.85%, respectivamente; p <0.001).
Contrariamente, el patrón activo fue más frecuente en el grupo ATA-I positivo que en el ACA
positivo (27.9 vs 7.8%, respectivamente; p <0.001).
80
4 ■ ■ RESULTADOS
Se realizó un subanálisis descriptivo del patrón capilaroscópico de los pacientes fallecidos en nuestra
serie. De los pacientes que presentaban ATA-I y patrón activo en la capilaroscopia fallecieron 7,
aproximadamente el 60%, mientras que de los que presentaban este anticuerpo y patrón lento lo
hicieron un 26% (7 enfermos). Ningún paciente con capilaroscopia estrictamente normal falleció.
Sólo en 2 de los 7 pacientes fallecidos con ATA-I y patrón activo en la capilaroscopia, la
causa estaba relacionada directamente con la ES (1 por CRE y otro por HAP). En el subgrupo
con ATA-I y patrón lento, sin embargo, 4 de los 7 muertes fueron secundarias a complica-
ciones de la enfermedad (1 por CRE y 3 por EPI).
Características demográficas, inmunológicas y primera manifestación clínica en
función del subtipo cutáneo
La distribución por subtipos cutáneos fue la siguiente: 186 (58.3%) pacientes presentaban
ES limitada, 64 (20%) ES difusa, 47 (14.7%) ES sine ES y 22 (6.9%) pre-ES (Tabla 13).
Los pacientes con ES difusa eran más jóvenes en el momento del diagnóstico de la enfer-
medad que los pacientes con ES limitada (43.9±15.3 vs 54±14.16, respectivamente;
p=0.000). No hubo diferencias, por el contrario, en la edad de debut de la enfermedad entre
los 2 grupos, si bien el resultado se encontraba en el límite de la significación estadística
(44±15.9 para ES limitada vs 39.7±14.6 para ES difusa, p=0.05). Tampoco se encontraron
diferencias significativas en el ratio de hombres y mujeres entre ambos grupos.
El FR, como era esperable, fue el primer síntoma de la enfermedad en la mayor parte de
pacientes, con una mayor prevalencia en el subtipo limitada respecto al subtipo difusa
(94.6% vs 71.9%, respectivamente; p=0.001).
En el perfil inmunológico, se observaron diferencias significativas entre los 2 subtipos tanto
en el porcentaje de ACA positivos (49.5% en ES limitada vs 1.6% en ES difusa, p=0.000),
como en el de ATA-I (8.6% vs 50%, respectivamente; p=0.000).
81
RESULTADOS ■ ■ 4
Diferencias en la presentación de la enfermedad en función de los diferentes
subtipos cutáneos
Respecto a las manifestaciones vasculares, el FR fue más frecuente en el grupo ES limitada
que en el grupo ES difusa (96.2% vs 78.1%, respectivamente; p=0.000) y, sin embargo, los
pacientes con ES difusa desarrollaron úlceras digitales con mayor frecuencia que los del
grupo ES limitada (81.3% vs 50.5%, respectivamente; p=0.000).
Las manifestaciones orgánicas de los subtipos ES limitada, ES difusa y sine ES están reco-
gidas en la Tabla 13.
Los pacientes con ES difusa presentaron la prevalencia más alta de EPI y afección renal en
forma de CRE, así como de manifestaciones osteomusculares como artritis y roces tendi-
nosos. La HAP aislada fue más frecuente en los pacientes con ES limitada.
No hubo diferencias entre los grupos ES limitada y difusa en las complicaciones gastroin-
testinales. La patología esofágica fue la manifestación gastrointestinal más frecuente en
ambos grupos.
Respecto a la afección pulmonar, la frecuencia de EPI fue mayor en los pacientes con ES
difusa que en los pacientes con ES limitada (73.4% vs 46.8%, respectivamente; p=000).
Además, para la EPI grave también se encontraron diferencias significativas entre ambos
grupos (36.6% en ES difusa vs 18.8% en ES limitada; p=0.045).
La HAP aislada fue más prevalente en el grupo ES limitada (5.3% vs 0%, respectivamente;
p=0.044); sin embargo, no hubo diferencias entre ambos grupos en la HAP asociada a EPI
y tampoco en la afección cardiaca.
La incidencia de CRE fue mayor en el subtipo ES difusa que en el ES limitada (15.6% vs
1.6%, respectivamente; p=0.000).
80
4 ■ ■ RESULTADOS
Se realizó un subanálisis descriptivo del patrón capilaroscópico de los pacientes fallecidos en nuestra
serie. De los pacientes que presentaban ATA-I y patrón activo en la capilaroscopia fallecieron 7,
aproximadamente el 60%, mientras que de los que presentaban este anticuerpo y patrón lento lo
hicieron un 26% (7 enfermos). Ningún paciente con capilaroscopia estrictamente normal falleció.
Sólo en 2 de los 7 pacientes fallecidos con ATA-I y patrón activo en la capilaroscopia, la
causa estaba relacionada directamente con la ES (1 por CRE y otro por HAP). En el subgrupo
con ATA-I y patrón lento, sin embargo, 4 de los 7 muertes fueron secundarias a complica-
ciones de la enfermedad (1 por CRE y 3 por EPI).
Características demográficas, inmunológicas y primera manifestación clínica en
función del subtipo cutáneo
La distribución por subtipos cutáneos fue la siguiente: 186 (58.3%) pacientes presentaban
ES limitada, 64 (20%) ES difusa, 47 (14.7%) ES sine ES y 22 (6.9%) pre-ES (Tabla 13).
Los pacientes con ES difusa eran más jóvenes en el momento del diagnóstico de la enfer-
medad que los pacientes con ES limitada (43.9±15.3 vs 54±14.16, respectivamente;
p=0.000). No hubo diferencias, por el contrario, en la edad de debut de la enfermedad entre
los 2 grupos, si bien el resultado se encontraba en el límite de la significación estadística
(44±15.9 para ES limitada vs 39.7±14.6 para ES difusa, p=0.05). Tampoco se encontraron
diferencias significativas en el ratio de hombres y mujeres entre ambos grupos.
El FR, como era esperable, fue el primer síntoma de la enfermedad en la mayor parte de
pacientes, con una mayor prevalencia en el subtipo limitada respecto al subtipo difusa
(94.6% vs 71.9%, respectivamente; p=0.001).
En el perfil inmunológico, se observaron diferencias significativas entre los 2 subtipos tanto
en el porcentaje de ACA positivos (49.5% en ES limitada vs 1.6% en ES difusa, p=0.000),
como en el de ATA-I (8.6% vs 50%, respectivamente; p=0.000).
81
RESULTADOS ■ ■ 4
Diferencias en la presentación de la enfermedad en función de los diferentes
subtipos cutáneos
Respecto a las manifestaciones vasculares, el FR fue más frecuente en el grupo ES limitada
que en el grupo ES difusa (96.2% vs 78.1%, respectivamente; p=0.000) y, sin embargo, los
pacientes con ES difusa desarrollaron úlceras digitales con mayor frecuencia que los del
grupo ES limitada (81.3% vs 50.5%, respectivamente; p=0.000).
Las manifestaciones orgánicas de los subtipos ES limitada, ES difusa y sine ES están reco-
gidas en la Tabla 13.
Los pacientes con ES difusa presentaron la prevalencia más alta de EPI y afección renal en
forma de CRE, así como de manifestaciones osteomusculares como artritis y roces tendi-
nosos. La HAP aislada fue más frecuente en los pacientes con ES limitada.
No hubo diferencias entre los grupos ES limitada y difusa en las complicaciones gastroin-
testinales. La patología esofágica fue la manifestación gastrointestinal más frecuente en
ambos grupos.
Respecto a la afección pulmonar, la frecuencia de EPI fue mayor en los pacientes con ES
difusa que en los pacientes con ES limitada (73.4% vs 46.8%, respectivamente; p=000).
Además, para la EPI grave también se encontraron diferencias significativas entre ambos
grupos (36.6% en ES difusa vs 18.8% en ES limitada; p=0.045).
La HAP aislada fue más prevalente en el grupo ES limitada (5.3% vs 0%, respectivamente;
p=0.044); sin embargo, no hubo diferencias entre ambos grupos en la HAP asociada a EPI
y tampoco en la afección cardiaca.
La incidencia de CRE fue mayor en el subtipo ES difusa que en el ES limitada (15.6% vs
1.6%, respectivamente; p=0.000).
82
4 ■ ■ RESULTADOS
A modo de resumen, la afección visceral más frecuente en la ES limitada fue la esofágica; la
presencia de EPI fue del 46.8% en estos enfermos, si bien fue grave (CVF <55%) en sólo el 18%.
La HAP aislada fue diagnosticada en menos del 10% de los pacientes con ES limitada (5.3%).
En el subtipo ES difusa la afección visceral más frecuente fue la EPI (73.4%), más de un
tercio de las cuales fueron graves, seguida de la esofágica (64.1%). Ningún paciente de este
grupo desarrolló HAP aislada y el porcentaje de CRE fue del 15%.
Además de los subtipos difusa y limitada, cuarenta y siete pacientes (14.7%) de la cohorte
presentaban el subtipo cutáneo Es sine ES. La mayor parte (93%) eran mujeres y tanto la
edad de inicio como la de diagnóstico de la enfermedad fue similar a la de los enfermos
con el subtipo limitada, con una media de 44.6±15.8 años al debut de la enfermedad y de
53.6±14 años en el momento del diagnóstico. En todos los pacientes a excepción de uno la
primera manifestación de la enfermedad fue el FR (97.9%). El anticuerpo más frecuente-
mente identificado fue el ACA (46.8%).
Respecto a las manifestaciones orgánicas de los enfermos con ES sine ES, sólo 22 pacientes
(46.8%) presentaron afección esofágica, 40.4% desarrollaron EPI, de los cuales un tercio fue
grave, 25.5% cardiopatía isquémica no relacionada con factores de riesgo cardiovascular,
4.3% HAP aislada y un solo paciente (2.1%) CRE. La mayor parte de pacientes (81.4%)
tenían un patrón lento en la capilaroscopia.
De los 5 pacientes con ES sine ES fallecidos (10.6%), 2 lo hicieron por una causa atribuida a
la propia enfermedad (uno por HAP aislada y otro por HAP+EPI).
Causas de muerte según subtipo cutáneo
No hubo diferencias significativas en la incidencia de muertes entre los grupos ES limitada
y difusa (24.2% y 35.9%, respectivamente).
83
RESULTADOS ■ ■ 4
Respecto a la etiología de la muerte, 9 de 45 pacientes (20%) con ES limitada y 16 de 23
pacientes (69%) con ES difusa fallecieron a causa de una complicación directamente rela-
cionada con la ES.
En el grupo de pacientes con ES limitada la etiología más frecuente de la muerte por
complicación orgánica esclerodérmica fue la HAP (26.7%), seguida por HAP asociada a EPI
(6.6%), CRE (6.6%) y EPI (4.4%). En el grupo ES difusa, la más frecuente fue la CRE (34.8%),
seguida de la EPI (17.4%), y posteriormente HAP y HAP asociada a EPI en 2 pacientes cada
uno (8.7%).
Dentro del número total de muertes, la causa secundaria a CRE fue más frecuente en el
subtipo ES difusa que en el subtipo ES limitada (34.8% vs 6.6%, respectivamente; p=0.001).
La muerte por EPI también fue más frecuente en ES difusa (17.4% vs 4.4%; p=0.039).
Alteraciones capilaroscópicas en función del subtipo cutáneo
Se realizó estudio capilaroscópico en 162 (87%) pacientes del subgrupo ES limitada y en 48
(75%) del subgrupo ES difusa (Tabla 13). El patrón lento se identificó con más frecuencia en
el grupo ES limitada que en el de ES difusa (82.7% vs 18.6%, respectivamente; p=0.000), y
el patrón activo, por el contrario, fue más frecuente en el grupo ES difusa (11.1% vs 45.8%,
respectivamente; p=0.000).
Cabe destacar, que existe una correlación evidente entre las prevalencias de las manifes-
taciones clínicas según la presencia del subtipo cutáneo limitada o difusa, y dichas preva-
lencias según la presencia del anticuerpo ACA o ATA-I, respectivamente. Sin embargo, se
han encontrado algunas diferencias en el estudio univariable entre ambas categorizaciones:
el anticuerpo ATA-I presenta una mayor frecuencia de afección esofágica que el subtipo
cutáneo difusa, y, por el contrario, de forma llamativa, los pacientes en el subtipo limitada
es más frecuente la HAP que en los pacientes ACA positivos.
82
4 ■ ■ RESULTADOS
A modo de resumen, la afección visceral más frecuente en la ES limitada fue la esofágica; la
presencia de EPI fue del 46.8% en estos enfermos, si bien fue grave (CVF <55%) en sólo el 18%.
La HAP aislada fue diagnosticada en menos del 10% de los pacientes con ES limitada (5.3%).
En el subtipo ES difusa la afección visceral más frecuente fue la EPI (73.4%), más de un
tercio de las cuales fueron graves, seguida de la esofágica (64.1%). Ningún paciente de este
grupo desarrolló HAP aislada y el porcentaje de CRE fue del 15%.
Además de los subtipos difusa y limitada, cuarenta y siete pacientes (14.7%) de la cohorte
presentaban el subtipo cutáneo Es sine ES. La mayor parte (93%) eran mujeres y tanto la
edad de inicio como la de diagnóstico de la enfermedad fue similar a la de los enfermos
con el subtipo limitada, con una media de 44.6±15.8 años al debut de la enfermedad y de
53.6±14 años en el momento del diagnóstico. En todos los pacientes a excepción de uno la
primera manifestación de la enfermedad fue el FR (97.9%). El anticuerpo más frecuente-
mente identificado fue el ACA (46.8%).
Respecto a las manifestaciones orgánicas de los enfermos con ES sine ES, sólo 22 pacientes
(46.8%) presentaron afección esofágica, 40.4% desarrollaron EPI, de los cuales un tercio fue
grave, 25.5% cardiopatía isquémica no relacionada con factores de riesgo cardiovascular,
4.3% HAP aislada y un solo paciente (2.1%) CRE. La mayor parte de pacientes (81.4%)
tenían un patrón lento en la capilaroscopia.
De los 5 pacientes con ES sine ES fallecidos (10.6%), 2 lo hicieron por una causa atribuida a
la propia enfermedad (uno por HAP aislada y otro por HAP+EPI).
Causas de muerte según subtipo cutáneo
No hubo diferencias significativas en la incidencia de muertes entre los grupos ES limitada
y difusa (24.2% y 35.9%, respectivamente).
83
RESULTADOS ■ ■ 4
Respecto a la etiología de la muerte, 9 de 45 pacientes (20%) con ES limitada y 16 de 23
pacientes (69%) con ES difusa fallecieron a causa de una complicación directamente rela-
cionada con la ES.
En el grupo de pacientes con ES limitada la etiología más frecuente de la muerte por
complicación orgánica esclerodérmica fue la HAP (26.7%), seguida por HAP asociada a EPI
(6.6%), CRE (6.6%) y EPI (4.4%). En el grupo ES difusa, la más frecuente fue la CRE (34.8%),
seguida de la EPI (17.4%), y posteriormente HAP y HAP asociada a EPI en 2 pacientes cada
uno (8.7%).
Dentro del número total de muertes, la causa secundaria a CRE fue más frecuente en el
subtipo ES difusa que en el subtipo ES limitada (34.8% vs 6.6%, respectivamente; p=0.001).
La muerte por EPI también fue más frecuente en ES difusa (17.4% vs 4.4%; p=0.039).
Alteraciones capilaroscópicas en función del subtipo cutáneo
Se realizó estudio capilaroscópico en 162 (87%) pacientes del subgrupo ES limitada y en 48
(75%) del subgrupo ES difusa (Tabla 13). El patrón lento se identificó con más frecuencia en
el grupo ES limitada que en el de ES difusa (82.7% vs 18.6%, respectivamente; p=0.000), y
el patrón activo, por el contrario, fue más frecuente en el grupo ES difusa (11.1% vs 45.8%,
respectivamente; p=0.000).
Cabe destacar, que existe una correlación evidente entre las prevalencias de las manifes-
taciones clínicas según la presencia del subtipo cutáneo limitada o difusa, y dichas preva-
lencias según la presencia del anticuerpo ACA o ATA-I, respectivamente. Sin embargo, se
han encontrado algunas diferencias en el estudio univariable entre ambas categorizaciones:
el anticuerpo ATA-I presenta una mayor frecuencia de afección esofágica que el subtipo
cutáneo difusa, y, por el contrario, de forma llamativa, los pacientes en el subtipo limitada
es más frecuente la HAP que en los pacientes ACA positivos.
84
4 ■ ■ RESULTADOS
Por otro lado, hay una mayor tendencia de EPI grave en pacientes con ATA-I que en pacientes
con ES difusa, y de úlceras digitales en el subtipo ES difusa que en el ATA-I.
Análisis multivariables de los factores independientes
Los resultados obtenidos por el análisis univariable fueron confirmados por análisis multi-
variable para las complicaciones orgánicas de la enfermedad con más implicación en el
pronóstico y más prevalentes: afección esofágica, EPI, HAP y CRE (Tabla 15). Este análisis
muestra que para algunas de las principales manifestaciones orgánicas de la ES, como la
CRE, pesa más el subtipo cutáneo que el tipo de anticuerpo (subtipo difusa, OR 5.06, IC
1.20-29.71, p=0.0267). La afección esofágica, sin embargo, se relaciona con la ausencia de
ACA (OR 1.96, IC 1.13-3.39, p=0.0170).
Para el desarrollo de EPI se encontraron dos factores pronósticos independientes tanto la
ausencia de ACA (OR 1.55, IC 1.03-2.33, p=0.0357) como el subtipo cutáneo difusa (OR
2.16, IC 1.43-3.27, p=0.0003).
El perfil inmunológico justifica, por tanto, 2 de las variables clínicas de mayor implicación
pronóstica, y la categorización por subtipo cutáneo explica también el mismo número de
estas variables.
85
RESULTADOS ■ ■ 4
ACA (%) ATA-I (%) p(ACA vs ATA-I)Pacientes 126 (39 .5) 54 (16 .9)Subtipos de ESDifusa 1 (0 .8) 32 (59 .3) 0.000Limitada 92 (73 .0) 16 (29 .6) 0.000Sine ES 22 (17 .5) 3 (5 .6) 0 .057Sexo (mujer) 118 (93 .7) 49 (90 .7) 0 .535Edad al debut de la enfermedad (años) med±SD (min-max) 44±14 .8 41 .5±14 .5 0 .291
Edad al diagnóstico (años) med±SD(min-max) 54 .3±12 .5 48±14 .5 0.04
Primera manifestaciónFenómeno de Raynaud 122 (96 .8) 48 (88 .9) 0.009Tumefacción manos/artritis 1 (0 .8) 2 (3 .7) Esclerosis cutánea 0 (0) 1 (1 .9)Artralgias 0 (0) 2 (3 .7)Criterios ARA 1980 72 (57 .1) 46 (85 .2)Otras manifestaciones clínicasAfecciónvascularperiféricaFenómeno de Raynaud 123 (97 .6) 47 (87) 0.009Úlceras digitales 53 (42 .1) 32 (59 .3) 0.034Telangiectasias 89 (70 .6) 37 (68 .5) 0 .777MusculoesqueléticasArtritis 12 (9 .5) 12 (22 .2) 0.022 Calcinosis 28 (22 .2) 8 (14 .8) 0 .255 Roces tendinosos 0 (0) 4 (7 .4) 0.007MNI 3 (2 .4) 5 (9 .3) 0 .054MI 0 (0) 1 (1 .9) 0 .306AfeccióndigestivaEsófago 61 (48 .4) 38 (70 .4) 0.009Estómago 17 (13 .5) 5 (9 .3) 0 .427Malabsorción 4 (3 .2) 1 (1 .9) 1Afecciónpulmonar(EPIy/oHAP)EPI 50 (39 .7) 41 (75 .9) 0.0001EPI grave (CVF <55%) 7 (5 .6%) 12 (24 .5) 0.000HAP 25 (19 .8) 14 (25 .9) 0 .364 Con fibrosis 18 (14 .3) 13 (24 .1) 0 .111 Sin fibrosis 7 (5 .6) 1 (1 .9) 0 .439AfecciónrenalCRE 0 (0) 4 (7 .4) 0.007AfeccióncardiacaPericarditis 4 (3 .2) 2 (3 .7) 1 C.Isquémica (NO FRCV) 28 (22 .2) 8 (14 .8) 0 .255Capilaroscopia (Porcentaje realizado so-bre el total de capilaroscopias realizadas)
115 43
Patrón lento 100 (87) 27 (62 .8) 0.001Patrón activo 9 (7 .8) 12 (27 .9) 0.001Normal 6 (5 .2) 4 (9 .3) 0 .348No realizado 11 11Muertes 25 (19 .8) 14 (25 .9) 0 .364Causas de muerte (Porcentaje realizado sobre el total de muertes)CRE 0 4 (28 .6) 0.007EPI 1 (4 .3) 2 (14 .3) 0 .43HAP 7 (30 .4) 2 (14 .3) 0 .291EPI+HAP 1 (4) 2 (14 .3)Cirrosis hepática 3 (12) 0Insuficiencia Cardiaca 6 (24) 0Neoplasias 2 (8 .7) 2 (14 .3)
Tabla 12: Características clínicas de los pacientes con esclerodermia según anticuerpo. Comparación entre los pacientes ACA positivos y ATA-I positivos.
MI: Miopatía inflamatoria; MNI: Miopatía no inflamatoria; EPI: Enfermedad pulmonar intersiticial difusa;
CVF: Capacidad vital forzada; HAP: Hipertensión arterial pulmonar; CRE: Crisis renal esclerodérmica;
C.Isquémica: Cardiopatía isquémica; FRCV: Factores de riesgo cardiovascular.
84
4 ■ ■ RESULTADOS
Por otro lado, hay una mayor tendencia de EPI grave en pacientes con ATA-I que en pacientes
con ES difusa, y de úlceras digitales en el subtipo ES difusa que en el ATA-I.
Análisis multivariables de los factores independientes
Los resultados obtenidos por el análisis univariable fueron confirmados por análisis multi-
variable para las complicaciones orgánicas de la enfermedad con más implicación en el
pronóstico y más prevalentes: afección esofágica, EPI, HAP y CRE (Tabla 15). Este análisis
muestra que para algunas de las principales manifestaciones orgánicas de la ES, como la
CRE, pesa más el subtipo cutáneo que el tipo de anticuerpo (subtipo difusa, OR 5.06, IC
1.20-29.71, p=0.0267). La afección esofágica, sin embargo, se relaciona con la ausencia de
ACA (OR 1.96, IC 1.13-3.39, p=0.0170).
Para el desarrollo de EPI se encontraron dos factores pronósticos independientes tanto la
ausencia de ACA (OR 1.55, IC 1.03-2.33, p=0.0357) como el subtipo cutáneo difusa (OR
2.16, IC 1.43-3.27, p=0.0003).
El perfil inmunológico justifica, por tanto, 2 de las variables clínicas de mayor implicación
pronóstica, y la categorización por subtipo cutáneo explica también el mismo número de
estas variables.
85
RESULTADOS ■ ■ 4
ACA (%) ATA-I (%) p(ACA vs ATA-I)Pacientes 126 (39 .5) 54 (16 .9)Subtipos de ESDifusa 1 (0 .8) 32 (59 .3) 0.000Limitada 92 (73 .0) 16 (29 .6) 0.000Sine ES 22 (17 .5) 3 (5 .6) 0 .057Sexo (mujer) 118 (93 .7) 49 (90 .7) 0 .535Edad al debut de la enfermedad (años) med±SD (min-max) 44±14 .8 41 .5±14 .5 0 .291
Edad al diagnóstico (años) med±SD(min-max) 54 .3±12 .5 48±14 .5 0.04
Primera manifestaciónFenómeno de Raynaud 122 (96 .8) 48 (88 .9) 0.009Tumefacción manos/artritis 1 (0 .8) 2 (3 .7) Esclerosis cutánea 0 (0) 1 (1 .9)Artralgias 0 (0) 2 (3 .7)Criterios ARA 1980 72 (57 .1) 46 (85 .2)Otras manifestaciones clínicasAfecciónvascularperiféricaFenómeno de Raynaud 123 (97 .6) 47 (87) 0.009Úlceras digitales 53 (42 .1) 32 (59 .3) 0.034Telangiectasias 89 (70 .6) 37 (68 .5) 0 .777MusculoesqueléticasArtritis 12 (9 .5) 12 (22 .2) 0.022 Calcinosis 28 (22 .2) 8 (14 .8) 0 .255 Roces tendinosos 0 (0) 4 (7 .4) 0.007MNI 3 (2 .4) 5 (9 .3) 0 .054MI 0 (0) 1 (1 .9) 0 .306AfeccióndigestivaEsófago 61 (48 .4) 38 (70 .4) 0.009Estómago 17 (13 .5) 5 (9 .3) 0 .427Malabsorción 4 (3 .2) 1 (1 .9) 1Afecciónpulmonar(EPIy/oHAP)EPI 50 (39 .7) 41 (75 .9) 0.0001EPI grave (CVF <55%) 7 (5 .6%) 12 (24 .5) 0.000HAP 25 (19 .8) 14 (25 .9) 0 .364 Con fibrosis 18 (14 .3) 13 (24 .1) 0 .111 Sin fibrosis 7 (5 .6) 1 (1 .9) 0 .439AfecciónrenalCRE 0 (0) 4 (7 .4) 0.007AfeccióncardiacaPericarditis 4 (3 .2) 2 (3 .7) 1 C.Isquémica (NO FRCV) 28 (22 .2) 8 (14 .8) 0 .255Capilaroscopia (Porcentaje realizado so-bre el total de capilaroscopias realizadas)
115 43
Patrón lento 100 (87) 27 (62 .8) 0.001Patrón activo 9 (7 .8) 12 (27 .9) 0.001Normal 6 (5 .2) 4 (9 .3) 0 .348No realizado 11 11Muertes 25 (19 .8) 14 (25 .9) 0 .364Causas de muerte (Porcentaje realizado sobre el total de muertes)CRE 0 4 (28 .6) 0.007EPI 1 (4 .3) 2 (14 .3) 0 .43HAP 7 (30 .4) 2 (14 .3) 0 .291EPI+HAP 1 (4) 2 (14 .3)Cirrosis hepática 3 (12) 0Insuficiencia Cardiaca 6 (24) 0Neoplasias 2 (8 .7) 2 (14 .3)
Tabla 12: Características clínicas de los pacientes con esclerodermia según anticuerpo. Comparación entre los pacientes ACA positivos y ATA-I positivos.
MI: Miopatía inflamatoria; MNI: Miopatía no inflamatoria; EPI: Enfermedad pulmonar intersiticial difusa;
CVF: Capacidad vital forzada; HAP: Hipertensión arterial pulmonar; CRE: Crisis renal esclerodérmica;
C.Isquémica: Cardiopatía isquémica; FRCV: Factores de riesgo cardiovascular.
86
4 ■ ■ RESULTADOS
ES Limitada n (%)
ES Difusa n(%)
ES sine ES n(%)
Pre-ES n(%) Total (%)
Pacientes 186 (58 .3) 64 (20) 47 (14 .7) 22 (6 .9) 319AnticuerposACA 92 (49 .5) 1 (1 .6) 22 (46 .8) 11 (50) 126 (39 .5)ATA-I 16 (8 .6) 32 (50) 3 (6 .4) 3 (13 .6) 54 (16 .9)U1-RNP 3 (1 .6) 1 (1 .6) 1 (2 .1) 1 (14 .6) 5 (1 .6)Pm-Scl 3 (1 .6) 1 (1 .6) 1 (2 .1) 0 (0) 5 (1 .6)Sexo (mujer) 167 (89 .8) 57 (89) 44 (93 .6) 20 (90 .9) 288 (90 .3)Edad al debut de la enfermedad (años) med±SD(min-max) 44 .6±16 40 .2±14 .7 44 .6±15 .8 33 .9±16 .2 43±15 .9
Edad al diagnóstico (años) med±SD(min-max) 54 .5 44 .3±15 .3 53 .6±14 42 .7±15 .6 51 .5±15 .1
Primera manifestaciónFenómeno de Raynaud 176 (94 .6) 46 (71 .9) 46 (97 .9) 21 (95 .5) 288 (90 .6) Tumefacción manos/artritis 2 (1 .1) 5 (7 .8) 0 (0) 0 (0) 7 (2 .2) Esclerosis cutánea 1 (0 .54) 4 (6 .3) 0 (0) 0 (0) 5 (1 .6) Artralgias 3 (1 .6) 7 (10 .9) 0 (0) 1 (4 .5) 11 (3 .4)Criterios ARA 1980 144 (77 .4) 64 (100) 6 (12 .8) 0 (0) 214 (67 .1)Otras manifestaciones clínicasManifestacionesvascularesFenómeno de Raynaud 179 (96 .2) 50 (78 .1) 46 (97 .9) 22 (100) 296 (92 .8) Úlceras digitales 94 (50 .5) 52 (81 .3) 8 (17) 4 (18 .2) 158 (49 .5) Telangiectasias 141 (75 .8) 48 (75) 30 (63 .8) 6 (27 .3) 225 (70 .5)MusculoesqueléticasCalcinosis 48 (25 .8) 17 (26 .6) 5 (10 .6) 0 (0) 70 (21 .9)Artritis 25 (13 .4) 19 (26 .7) 5 (10 .6) 0 (0) 49 (15 .4)Roces tendinosos 2 (1 .1) 8 (12 .5) 0 (0) 0 (0) 10 (3 .1)MNI 6 (3 .2) 6 (9 .4) 1 (2 .1) 1 (4 .6) 14 (4 .4)MI 6 (3 .2) 3 (4 .7) 1 (2 .1) 0 (0) 11 (3 .4)AfeccióndigestivaEsófago 113 (60 .8) 41 (64) 22 (46 .8) 0 (0) 177 (55 .5)Estómago 24 (12 .9) 9 (14) 6 (12 .8) 0 (0) 40 (12 .5)Malabsorción 6 (3 .2) 6 (9 .4) 1 (2 .1) 0 (0) 13 (4 .1)Afecciónpulmonar(EPIy/oHAP)EPI 95 (51 .1) 49 (76 .6) 19 (40 .4) 0 (0) 155 (48 .6)EPI grave (CVF <55%) 15 (8 .4) 15 (25 .4) 6 (12 .8) 0 (0) 41 (12 .9)HAP 38 (20 .4) 13 (20 .3) 14 (29 .8) 0 (0) 61 (19 .1)Con fibrosis 25 (13 .4) 13 (20 .3) 12 (25 .5) 50 (15 .7)Sin fibrosis 10 (5 .3) 0 (0) 2 (4 .3) 11 (3 .4)AfecciónrenalCRE 3 (1 .6) 10 (15 .6) 1 (2 .1) 0 (0) 14 (4 .1)AfeccióncardiacaPericarditis 5 (2 .7) 1 (1 .6) 0 (0) 0 (0) 6 (1 .9)C .Isquémica 43 (23 .1) 11 (17 .2) 12 (25 .5) 0 (0) 67 (21)
Capilaroscopia (Porcentajes realizado sobre el total de capilaroscopias realizadas)Patrón lento 134 (82 .7) 25 (18 .6) 35 (81 .4) 18 (85 .7) 212 (77 .3)Patrón activo 18 (11 .1) 22 (45 .8) 1 (2 .3) 0 (0) 41 (14 .9)Normal 10 (6 .2) 1 (2) 7 (16 .2) 3 (14 .3) 21 (7 .6)No realizado 24 16 4 1 45Muertes 45 (24 .2) 23 (35 .9) 5 (10 .6) 0 (0) 73 (22 .9)Causas de muerte (Porcentaje realizado sobre el total de muertes)CRE 3 (6 .6) 8 (34 .8) 0 (0) 11 (15)EPI 2 (4 .4) 4 (17 .4) 0 (0) 6 (8 .4)HAP 12 (26 .7) 2 (8 .7) 1 (20) 15 (20 .5)EPI+HAP 3 (6 .6) 2 (8 .7) 1 (20) 6 (8 .4)
Tabla 13: Características clínicas e inmunológicas de los pacientes con esclerodermia según el subtipo cutáneo
ACA: Anticuerpos anticentrómero; ATA-I: Anticuerpos antitopoisomerasa; MNI: Miopatía no inflamatoria;
MI: Miopatía inflamatoria; EPI: Enfermedad pulmonar intersticial difusa; CVF: Capacidad vital forzada;
HAP: Hipertensión arterial pulmonar; CRE: Crisis renal esclerodérmica; C.Isquémica: Cardiopatía isquémica;
87
RESULTADOS ■ ■ 4
Tabla 14: Comparación entre los pacientes con el subtipo cutáneo difusa y el subtipo cutáneo limitada
ACA: Anticuerpos anticentrómero; ATA-I: Anticuerpos antitopoisomerasa; EPI: Enfermedad pulmonar intersticial
difusa; CVF: Capacidad vital forzada; HAP: Hipertensión arterial pulmonar; CRE: Crisis renal esclerodérmica;
ES limitada n (%)
ES Difusa n (%)
p (ES limitada vs difusa)
Número de pacientes 186 (58 .3) 64 (20)AnticuerpoATA-I 16 (8 .6) 32 (50) 0.000ACA 92 (49 .5) 32 (50) 0.000Sexo (mujer) 167 (89 .8) 57 (89 .1) 0 .871
Edad al debut de la enfermedad (años) med±SD(min-max) 44±15 .93 39 .7±14 .647 0.050
Edad al diagnóstico (años) med±SD(min-max) 54 ±14 .16 43 .9± 15 .3 0.000
Primera manifestaciónFenómeno de Raynaud 176 (94 .6) 46 (71 .9) 0.001Artritis 2 (1 .1) 5 (7 .89)Esclerosis cutánea 1 (0 .54) 4 (6 .3)
Criterios ARA 1980 144 (7 .4) 64 (100)Manifestaciones clínicasManifestacionesvascularesFenómeno de Raynaud 179 (96 .2) 50 (78 .1) 0.000Úlceras digitales 94 (50 .5) 52 (81 .3) 0.000Telangiectasias 141 (75 .8) 48 (75) 0 .868MusculoesqueléticasArtritis 25 (13 .4) 19 (27 .7) 0.007Roces tendinosos 2 (1 .1) 8 (12 .5) 0.000ManifestacionesdigestivasEsófago 110 (59 .1) 41 (64 .1) 0 .554Estómago 24 (12 .9) 8 (12 .5) 1Malabsorción 6 (3 .2) 6 (9 .4) 0 .082
Manifestaciones pulmonaresEPI 87 (46 .8) 47 (73 .4) 0.000EPI Grave (CVF <55%)* *Porcentaje calculado sobre el total de EPI 15 (18 .8) 15 (36 .6) 0.045
HAP 35 (18 .8) 13 (20 .3) 0 .854HAP aislada 10 (5 .3) 0 (0) 0.044EPI+HAP 25 (13 .4) 13 (20 .3)AfecciónrenalCRE 3 (1 .6) 10 (15 .6) 0.000AfeccióncardiacaPericarditis 5 (2 .7) 1 (1 .6) 1Cardiopatía isquémica 43 (23 .1) 11 (17 .2) 0 .467
Capilaroscopia (Porcentajes calculados sobre total de capilaroscopias realizadas)Realizadas 162 48Patrón lento 134 (82 .7) 25 (18 .6) 0.000Patrón activo 18 (11 .1) 22 (45 .8) 0.000Patrón normal 10 (6 .2) 1 (2) 0 .298
Muertes 45 (24 .2) 23 (35 .9) 0 .069Causas de muerte (Porcentaje calculado sobre número total de muertes)CRE 3 (6 .6) 8 (34 .8) 0.001EPI 2 (4 .4) 4 (17 .4) 0.039HAP 12 (26 .7) 2 (8 .7) 0 .529EPI+HAP 3 (6 .6) 2 (8 .7)
86
4 ■ ■ RESULTADOS
ES Limitada n (%)
ES Difusa n(%)
ES sine ES n(%)
Pre-ES n(%) Total (%)
Pacientes 186 (58 .3) 64 (20) 47 (14 .7) 22 (6 .9) 319AnticuerposACA 92 (49 .5) 1 (1 .6) 22 (46 .8) 11 (50) 126 (39 .5)ATA-I 16 (8 .6) 32 (50) 3 (6 .4) 3 (13 .6) 54 (16 .9)U1-RNP 3 (1 .6) 1 (1 .6) 1 (2 .1) 1 (14 .6) 5 (1 .6)Pm-Scl 3 (1 .6) 1 (1 .6) 1 (2 .1) 0 (0) 5 (1 .6)Sexo (mujer) 167 (89 .8) 57 (89) 44 (93 .6) 20 (90 .9) 288 (90 .3)Edad al debut de la enfermedad (años) med±SD(min-max) 44 .6±16 40 .2±14 .7 44 .6±15 .8 33 .9±16 .2 43±15 .9
Edad al diagnóstico (años) med±SD(min-max) 54 .5 44 .3±15 .3 53 .6±14 42 .7±15 .6 51 .5±15 .1
Primera manifestaciónFenómeno de Raynaud 176 (94 .6) 46 (71 .9) 46 (97 .9) 21 (95 .5) 288 (90 .6) Tumefacción manos/artritis 2 (1 .1) 5 (7 .8) 0 (0) 0 (0) 7 (2 .2) Esclerosis cutánea 1 (0 .54) 4 (6 .3) 0 (0) 0 (0) 5 (1 .6) Artralgias 3 (1 .6) 7 (10 .9) 0 (0) 1 (4 .5) 11 (3 .4)Criterios ARA 1980 144 (77 .4) 64 (100) 6 (12 .8) 0 (0) 214 (67 .1)Otras manifestaciones clínicasManifestacionesvascularesFenómeno de Raynaud 179 (96 .2) 50 (78 .1) 46 (97 .9) 22 (100) 296 (92 .8) Úlceras digitales 94 (50 .5) 52 (81 .3) 8 (17) 4 (18 .2) 158 (49 .5) Telangiectasias 141 (75 .8) 48 (75) 30 (63 .8) 6 (27 .3) 225 (70 .5)MusculoesqueléticasCalcinosis 48 (25 .8) 17 (26 .6) 5 (10 .6) 0 (0) 70 (21 .9)Artritis 25 (13 .4) 19 (26 .7) 5 (10 .6) 0 (0) 49 (15 .4)Roces tendinosos 2 (1 .1) 8 (12 .5) 0 (0) 0 (0) 10 (3 .1)MNI 6 (3 .2) 6 (9 .4) 1 (2 .1) 1 (4 .6) 14 (4 .4)MI 6 (3 .2) 3 (4 .7) 1 (2 .1) 0 (0) 11 (3 .4)AfeccióndigestivaEsófago 113 (60 .8) 41 (64) 22 (46 .8) 0 (0) 177 (55 .5)Estómago 24 (12 .9) 9 (14) 6 (12 .8) 0 (0) 40 (12 .5)Malabsorción 6 (3 .2) 6 (9 .4) 1 (2 .1) 0 (0) 13 (4 .1)Afecciónpulmonar(EPIy/oHAP)EPI 95 (51 .1) 49 (76 .6) 19 (40 .4) 0 (0) 155 (48 .6)EPI grave (CVF <55%) 15 (8 .4) 15 (25 .4) 6 (12 .8) 0 (0) 41 (12 .9)HAP 38 (20 .4) 13 (20 .3) 14 (29 .8) 0 (0) 61 (19 .1)Con fibrosis 25 (13 .4) 13 (20 .3) 12 (25 .5) 50 (15 .7)Sin fibrosis 10 (5 .3) 0 (0) 2 (4 .3) 11 (3 .4)AfecciónrenalCRE 3 (1 .6) 10 (15 .6) 1 (2 .1) 0 (0) 14 (4 .1)AfeccióncardiacaPericarditis 5 (2 .7) 1 (1 .6) 0 (0) 0 (0) 6 (1 .9)C .Isquémica 43 (23 .1) 11 (17 .2) 12 (25 .5) 0 (0) 67 (21)
Capilaroscopia (Porcentajes realizado sobre el total de capilaroscopias realizadas)Patrón lento 134 (82 .7) 25 (18 .6) 35 (81 .4) 18 (85 .7) 212 (77 .3)Patrón activo 18 (11 .1) 22 (45 .8) 1 (2 .3) 0 (0) 41 (14 .9)Normal 10 (6 .2) 1 (2) 7 (16 .2) 3 (14 .3) 21 (7 .6)No realizado 24 16 4 1 45Muertes 45 (24 .2) 23 (35 .9) 5 (10 .6) 0 (0) 73 (22 .9)Causas de muerte (Porcentaje realizado sobre el total de muertes)CRE 3 (6 .6) 8 (34 .8) 0 (0) 11 (15)EPI 2 (4 .4) 4 (17 .4) 0 (0) 6 (8 .4)HAP 12 (26 .7) 2 (8 .7) 1 (20) 15 (20 .5)EPI+HAP 3 (6 .6) 2 (8 .7) 1 (20) 6 (8 .4)
Tabla 13: Características clínicas e inmunológicas de los pacientes con esclerodermia según el subtipo cutáneo
ACA: Anticuerpos anticentrómero; ATA-I: Anticuerpos antitopoisomerasa; MNI: Miopatía no inflamatoria;
MI: Miopatía inflamatoria; EPI: Enfermedad pulmonar intersticial difusa; CVF: Capacidad vital forzada;
HAP: Hipertensión arterial pulmonar; CRE: Crisis renal esclerodérmica; C.Isquémica: Cardiopatía isquémica;
87
RESULTADOS ■ ■ 4
Tabla 14: Comparación entre los pacientes con el subtipo cutáneo difusa y el subtipo cutáneo limitada
ACA: Anticuerpos anticentrómero; ATA-I: Anticuerpos antitopoisomerasa; EPI: Enfermedad pulmonar intersticial
difusa; CVF: Capacidad vital forzada; HAP: Hipertensión arterial pulmonar; CRE: Crisis renal esclerodérmica;
ES limitada n (%)
ES Difusa n (%)
p (ES limitada vs difusa)
Número de pacientes 186 (58 .3) 64 (20)AnticuerpoATA-I 16 (8 .6) 32 (50) 0.000ACA 92 (49 .5) 32 (50) 0.000Sexo (mujer) 167 (89 .8) 57 (89 .1) 0 .871
Edad al debut de la enfermedad (años) med±SD(min-max) 44±15 .93 39 .7±14 .647 0.050
Edad al diagnóstico (años) med±SD(min-max) 54 ±14 .16 43 .9± 15 .3 0.000
Primera manifestaciónFenómeno de Raynaud 176 (94 .6) 46 (71 .9) 0.001Artritis 2 (1 .1) 5 (7 .89)Esclerosis cutánea 1 (0 .54) 4 (6 .3)
Criterios ARA 1980 144 (7 .4) 64 (100)Manifestaciones clínicasManifestacionesvascularesFenómeno de Raynaud 179 (96 .2) 50 (78 .1) 0.000Úlceras digitales 94 (50 .5) 52 (81 .3) 0.000Telangiectasias 141 (75 .8) 48 (75) 0 .868MusculoesqueléticasArtritis 25 (13 .4) 19 (27 .7) 0.007Roces tendinosos 2 (1 .1) 8 (12 .5) 0.000ManifestacionesdigestivasEsófago 110 (59 .1) 41 (64 .1) 0 .554Estómago 24 (12 .9) 8 (12 .5) 1Malabsorción 6 (3 .2) 6 (9 .4) 0 .082
Manifestaciones pulmonaresEPI 87 (46 .8) 47 (73 .4) 0.000EPI Grave (CVF <55%)* *Porcentaje calculado sobre el total de EPI 15 (18 .8) 15 (36 .6) 0.045
HAP 35 (18 .8) 13 (20 .3) 0 .854HAP aislada 10 (5 .3) 0 (0) 0.044EPI+HAP 25 (13 .4) 13 (20 .3)AfecciónrenalCRE 3 (1 .6) 10 (15 .6) 0.000AfeccióncardiacaPericarditis 5 (2 .7) 1 (1 .6) 1Cardiopatía isquémica 43 (23 .1) 11 (17 .2) 0 .467
Capilaroscopia (Porcentajes calculados sobre total de capilaroscopias realizadas)Realizadas 162 48Patrón lento 134 (82 .7) 25 (18 .6) 0.000Patrón activo 18 (11 .1) 22 (45 .8) 0.000Patrón normal 10 (6 .2) 1 (2) 0 .298
Muertes 45 (24 .2) 23 (35 .9) 0 .069Causas de muerte (Porcentaje calculado sobre número total de muertes)CRE 3 (6 .6) 8 (34 .8) 0.001EPI 2 (4 .4) 4 (17 .4) 0.039HAP 12 (26 .7) 2 (8 .7) 0 .529EPI+HAP 3 (6 .6) 2 (8 .7)
88
4 ■ ■ RESULTADOS
Tabla 15: Factores predictores independientes de manifestaciones orgánicas de la Esclerodermia
EPI: Enfermedad pulmonar intersticial; ACA: Anticuerpo anticentrómero; CRE: Crisis renal esclerodérmica;
HAP: Hipertensión arterial pulmonar; Esófago. Afección esofágica de la esclerodermia.
Manifestación clínica Variable predictora OR (IC 95%) p
EPIESdifusa 2 .16 (1 .43-3 .27) 0 .0003
ACAnegativo 1 .55 (1 .03-2 .33) 0 .0357CRE ESdifusa 5 .06 (1 .20-29 .71) 0 .0267HAP -Esófago ACAnegativo 1 .96 (1 .13-3 .39) 0 .0170
4.2. SEGUNDO ESTUDIO
CARACTERÍSTICASCLÍNICASDELAESCLEROSISSISTÉMICAASOCIADAAANTICUERPOS
ANTI-RNAPOLIMERASAIIIENLACOHORTEDEHOSPITALVALLD́ HEBRON
Los resultados obtenidos se recogen en la Tabla 16.
De los 175 pacientes con el anticuerpo RNAp determinado, 24 (13.7%) mostraron reacti-
vidad anti-RNA polimerasa III. En toda la cohorte el sexo femenino (151, 86.3%) fue el más
frecuente. La edad global al debut de la enfermedad fue de 40.3 ± 15.9 años y la edad
global al diagnóstico de 46.6 ± 15.7 años. No hubo diferencias estadísticamente significa-
tivas entre los grupos con RNAp positivo y RNAp negativo en la edad al inicio ni en la edad al
diagnóstico de la enfermedad, aunque sí se observó una tendencia a un menor retraso diag-
nóstico en los pacientes con RNAp (4.6 ± 7.5 vs 6.5 ± 9 años, p=0.06). En cuanto al subtipo
cutáneo, el grupo ES Difusa fue significativamente más frecuente en el grupo RNAp positivo
(70% vs 16.6% p <0.001). Los pacientes con RNAp cumplieron con mayor frecuencia los
criterios diagnósticos ACR/EULAR 2013 (24, 100% vs 118, 78.1% p <0.01).
En cuanto a la primera manifestación de la enfermedad, el FR fue menos frecuente en el
grupo RNAp positivo (13, 54.2% vs 121, 80.1% p <0.01). Se observó una tendencia mayor
a la presencia de úlceras digitales en el grupo con RNAp (15, 62.5% vs 66, 43.7%, p=0.08),
sin embargo no hubo diferencias en la presencia de FR (24, 100% vs 145, 96.7%) ni de
telangiectasias (18, 75% vs 102, 67.5%).
89
RESULTADOS ■ ■ 4
Respecto a las afecciones viscerales, no hubo diferencias respecto a la patología digestiva en
global (21, 87.5 vs 124, 82.1%), ni por separado en la esofágica (19, 79.2% vs 116, 76.8%),
gástrica (7, 29.2% vs. 24, 15.9%), la presencia de ectasias vasculares antrales (2, 8.3% vs 24,
5.9%), alteración intestinal (6, 25% vs 22, 14.6%), ni hepática (2, 8.3% vs 14, 9.3%). En cuanto
a la afección pulmonar tanto en la EPI (13, 54% vs 57, 37.7%) como en la HAP (4, 16.7% vs
36, 23.8%) no se encontraron diferencias significativas. Tampoco se hallaron diferencias en la
afección cardiaca en ambos grupos (9, 37.5% vs 51, 47%). La CRE fue significativamente más
frecuente en los pacientes con RNAp (3, 12.5% vs 3, 1.9% p=0.03).
La prevalencia de cáncer tendió a ser mayor en el grupo con RNAp (4, 16.7% vs 12, 7.9%
p=0.24) sin llegar a la significación estadística. Tampoco hubo diferencias en cuanto a la
mortalidad (2, 8.3% vs 16, 10.6%) entre ambos grupos.
El patrón capilaroscópico tipo lento de Maricq fue el más frecuente, sin encontrar diferencias
entre ambos grupos (20, 83.3% vs 132, 87.4%).
Teniendo en cuenta la expresión de otros autoanticuerpos, la positividad de anti-Ro52 fue
menos frecuente en los pacientes con RNAp (2, 8.2% vs. 14, 9.3% p=0.03).
88
4 ■ ■ RESULTADOS
Tabla 15: Factores predictores independientes de manifestaciones orgánicas de la Esclerodermia
EPI: Enfermedad pulmonar intersticial; ACA: Anticuerpo anticentrómero; CRE: Crisis renal esclerodérmica;
HAP: Hipertensión arterial pulmonar; Esófago. Afección esofágica de la esclerodermia.
Manifestación clínica Variable predictora OR (IC 95%) p
EPIESdifusa 2 .16 (1 .43-3 .27) 0 .0003
ACAnegativo 1 .55 (1 .03-2 .33) 0 .0357CRE ESdifusa 5 .06 (1 .20-29 .71) 0 .0267HAP -Esófago ACAnegativo 1 .96 (1 .13-3 .39) 0 .0170
4.2. SEGUNDO ESTUDIO
CARACTERÍSTICASCLÍNICASDELAESCLEROSISSISTÉMICAASOCIADAAANTICUERPOS
ANTI-RNAPOLIMERASAIIIENLACOHORTEDEHOSPITALVALLD́ HEBRON
Los resultados obtenidos se recogen en la Tabla 16.
De los 175 pacientes con el anticuerpo RNAp determinado, 24 (13.7%) mostraron reacti-
vidad anti-RNA polimerasa III. En toda la cohorte el sexo femenino (151, 86.3%) fue el más
frecuente. La edad global al debut de la enfermedad fue de 40.3 ± 15.9 años y la edad
global al diagnóstico de 46.6 ± 15.7 años. No hubo diferencias estadísticamente significa-
tivas entre los grupos con RNAp positivo y RNAp negativo en la edad al inicio ni en la edad al
diagnóstico de la enfermedad, aunque sí se observó una tendencia a un menor retraso diag-
nóstico en los pacientes con RNAp (4.6 ± 7.5 vs 6.5 ± 9 años, p=0.06). En cuanto al subtipo
cutáneo, el grupo ES Difusa fue significativamente más frecuente en el grupo RNAp positivo
(70% vs 16.6% p <0.001). Los pacientes con RNAp cumplieron con mayor frecuencia los
criterios diagnósticos ACR/EULAR 2013 (24, 100% vs 118, 78.1% p <0.01).
En cuanto a la primera manifestación de la enfermedad, el FR fue menos frecuente en el
grupo RNAp positivo (13, 54.2% vs 121, 80.1% p <0.01). Se observó una tendencia mayor
a la presencia de úlceras digitales en el grupo con RNAp (15, 62.5% vs 66, 43.7%, p=0.08),
sin embargo no hubo diferencias en la presencia de FR (24, 100% vs 145, 96.7%) ni de
telangiectasias (18, 75% vs 102, 67.5%).
89
RESULTADOS ■ ■ 4
Respecto a las afecciones viscerales, no hubo diferencias respecto a la patología digestiva en
global (21, 87.5 vs 124, 82.1%), ni por separado en la esofágica (19, 79.2% vs 116, 76.8%),
gástrica (7, 29.2% vs. 24, 15.9%), la presencia de ectasias vasculares antrales (2, 8.3% vs 24,
5.9%), alteración intestinal (6, 25% vs 22, 14.6%), ni hepática (2, 8.3% vs 14, 9.3%). En cuanto
a la afección pulmonar tanto en la EPI (13, 54% vs 57, 37.7%) como en la HAP (4, 16.7% vs
36, 23.8%) no se encontraron diferencias significativas. Tampoco se hallaron diferencias en la
afección cardiaca en ambos grupos (9, 37.5% vs 51, 47%). La CRE fue significativamente más
frecuente en los pacientes con RNAp (3, 12.5% vs 3, 1.9% p=0.03).
La prevalencia de cáncer tendió a ser mayor en el grupo con RNAp (4, 16.7% vs 12, 7.9%
p=0.24) sin llegar a la significación estadística. Tampoco hubo diferencias en cuanto a la
mortalidad (2, 8.3% vs 16, 10.6%) entre ambos grupos.
El patrón capilaroscópico tipo lento de Maricq fue el más frecuente, sin encontrar diferencias
entre ambos grupos (20, 83.3% vs 132, 87.4%).
Teniendo en cuenta la expresión de otros autoanticuerpos, la positividad de anti-Ro52 fue
menos frecuente en los pacientes con RNAp (2, 8.2% vs. 14, 9.3% p=0.03).
90
4 ■ ■ RESULTADOS
Total RNAp + RNA p - PPacientes, n (%) 175 (100) 24 (13 .7) 151 (86 .3)
Subtipos de EsclerodermiaLimitada, n (%) 94 (53 .7) 6 (25) 88 (58 .3)
Difusa, n (%) 42 (24) 17 (70) 25 (16 .6) <0.001
Sine ES, n (%) 28 (16) 1 (4 .2) 27 (17 .9)
Sexo (mujer), n (%) 151 (86 .3) 19 (79 .2) 132 (87 .4) 0 .334
Edad al debut de la enfermedad (años) med±SD(min-max) 40 .3a±(15 .9) 38 .7±(14 .2) 40 .5±(16 .2) 0 .636
Edad al diagnóstico (años) med±SD(min-max) 46 .6a±(15 .7) 43 .4±(15 .8) 47 .1±(15 .7) 0 .291
Tiempo debut-diagnóstico (años) med±SD(min-max) 6 .2m±(8 .8) 4 .6250±(7 .5) 6 .5±(9) 0 .066
Primera manifestación
Fenómeno de Raynaud Vs No Raynaud, n (%) 160 (91 .4) 13 (54 .2) 121 (80 .1) 0.005
Dedos en salchicha, n (%) 1 (0 .6) 1 (4 .2) 5 (3 .5)
Artralgia/Artritis, n (%) 17 (10 .2) 6 (25 .2) 10 (7)
Esclerosis cutánea, n (%) 6 (3 .5) 2 (8 .4) 4 (2 .6)
Otros, n (%) 11 (6 .6) 2 (1 .2)
Criterios EULAR/ACR 2013, n (%) 142 (81 .1) 24 (100) 118 (78 .1) 0.005
Otras manifestaciones clínicas
Afecciónvascularperiférica N(%) N(%) N(%)
Fenómeno de Raynaud, n (%) 170 (97 .1) 24 (100) 145 (96 .7) 1
Úlceras digitales, n (%) 81 (46 .3) 15 (62 .5) 66 (43 .7) 0 .08
Telangiectasias, n (%) 120 (68 .6) 18 (75) 102 (67 .5) 0 .46
Musculoesqueléticas N(%) N(%) N(%)
Calcinosis, n (%) 39 (22 .3) 6 (25) 33 (21 .9)
Afeccióndigestiva 145(82.9) 21(87.5) 124(82.1) 0.77
Esofágica, n (%) 135 (77 .1) 19 (79 .2) 116 (76 .8) 0 .799
Gástrica, n (%) 31 (17 .7) 7 (29 .2) 24 (15 .9) 0 .147
GAVE, n (%) 2 (8 .3) 9 (5 .9) 0 .649
Intestinal, n (%) 28 (16) 6 (25) 22 (14 .6) 0 .229
Malabsorción, n (%) 9 (5 .2) 2 (8 .3) 7 (4 .7)
Hepática, n (%) 16 (9 .1) 2 (8 .3) 14 (9 .3) 1
Afecciónpulmonar(EPIy/oHAP),n(%) 89(50.9) 14(58.3) 75(49.7) 0.430
EPI, n (%) 70 (40) 13 (54) 57 (37 .7) 0 .127
HAP, n (%) 40 (22 .9) 4 (16 .7) 36 (23 .8) 0 .437
Neoplasia,n(%) 16(9.1) 4(16.7) 12(7.9) 0.24
Afeccióncardiaca,n(%) 56(32%) 9(37.5) 51(47%) 0.534
Pericárdica, n (%) 15 (8 .6) 3 (12 .5) 12 (7 .9) 0 .437
Isquémica macrovascular NO FRCV, n (%) 10 (5 .7) 0(0) 3 (2)
Isquémica microvascular NO FRCV, n (%) 15 (8 .6) 3 (12 .5) 12 (7 .9)
Alteración en la conducción, n (%) 31 (17 .7) 5 (20 .9) 31 (21 .7)
Disfunción diastólica NO FRCV, n (%) 74 (42 .3) 62 (41 .1)
Fibrosis miocárdica, n (%) 3 (1 .7) 1 (4 .2)
91
RESULTADOS ■ ■ 4
Total RNAp + RNA p - P
Miocardiopatía esclerodérmica, n (%) 1 (0 .6) 1 (0 .7) 1
Afecciónrenal N(%) N(%) N(%)
Crisis renal esclerodérmica, n (%) 6 (3 .4) 3 (12 .5) 3 (1 .99) 0.035
Capilaroscopia N (%) N (%) N (%)Patrón activo, n (%) 23 (13 .1) 4 (16 .6) 19 (12 .8)
0 .527Lento, n (%) 152 (86 .6) 20 (83 .3) 132 (87 .4)
Resultados inmunológicos (Porcentajes calculados sobre total de pacientes realizados)
ANAs, n (%) 171 (97 .7) 24 (100) 147 (97 .4) 1
Antitopoisomerasa I (Scl-70), n (%) 32 (18 .3) 4 (16 .7) 28 (18 .5) 1
Anticentromero, n (%) 57 (32 .6) 0 (0) 57 (37 .7) 0.00
Anti-U3RNP, n (%) 4 (2 .3) 0 (0)
Anti-RNP, n (%) 5 (2 .9) 0 (0) 5 (3 .3)
Anti–Ku, n (%) 2 (1 .1) 0 (0) 2 (1 .3) 1
Anti-Ro 52, n (%) 16 (9 .1) 2 (8 .3) 14 (9 .3) 0.03
Anti-La, n (%) 2 (1 .1) 0 (0) 2 (1 .3)
Anti-Sm, n (%) 1 (0 .6) 0 (0) 1 (0 .7) 1
Anticoagulante lúpico, n (%) 8 (4 .6) 0 (0) 8 (5 .3)
Anti-tiroideos, n (%) 31 (17 .7) 1 (4 .2) 30 (19 .9)
AMA, n (%) 16 (9 .1) 2 (8 .3) 14 (9 .3)
ANCA, n (%) 6 (3 .4) 0 (0) 6 (4)
Jo-1, n (%) 1 (0 .6) 0 (0) 1 (0 .7)
Factor reumatoide, n (%) 45 (25 .7) 3 (12 .5) 42 (27 .8)
Péptido citrulinado, n (%) 4 (2 .3) 1 (4 .2) 3 (2)
Muertes, n (%) 19 (10 .9) 3 (12 .5) 16 (10 .6) 0 .72
RelacionadasconlaES,n(%) N(%) N(%) N(%)
EPI, n (%) 3 (1 .7) 0 (0) 3 (2)
HAP, n (%) 3 (1 .7) 1 (4 .2) 2 (1 .3)
HP+EPI, n (%) 4 (2 .3) 1 (4 .2) 3 (2)
Otros, n (%) 9 (5 .1) 1 (4 .2) 8 (5 .3)
Tabla 16: Características clínicas y epidemiológicas de los pacientes con ES en función de la positividad para el anticuerpo anti-RNA polimerasa III
GAVE. Ectasias vasculares del antro gástrico; EPI: Enfermedad pulmonar intersticial;
HAP: Hipertensión arterial pulmonar; FEVI: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo;
FRCV: factor de riesgo cardiovascular,
90
4 ■ ■ RESULTADOS
Total RNAp + RNA p - PPacientes, n (%) 175 (100) 24 (13 .7) 151 (86 .3)
Subtipos de EsclerodermiaLimitada, n (%) 94 (53 .7) 6 (25) 88 (58 .3)
Difusa, n (%) 42 (24) 17 (70) 25 (16 .6) <0.001
Sine ES, n (%) 28 (16) 1 (4 .2) 27 (17 .9)
Sexo (mujer), n (%) 151 (86 .3) 19 (79 .2) 132 (87 .4) 0 .334
Edad al debut de la enfermedad (años) med±SD(min-max) 40 .3a±(15 .9) 38 .7±(14 .2) 40 .5±(16 .2) 0 .636
Edad al diagnóstico (años) med±SD(min-max) 46 .6a±(15 .7) 43 .4±(15 .8) 47 .1±(15 .7) 0 .291
Tiempo debut-diagnóstico (años) med±SD(min-max) 6 .2m±(8 .8) 4 .6250±(7 .5) 6 .5±(9) 0 .066
Primera manifestación
Fenómeno de Raynaud Vs No Raynaud, n (%) 160 (91 .4) 13 (54 .2) 121 (80 .1) 0.005
Dedos en salchicha, n (%) 1 (0 .6) 1 (4 .2) 5 (3 .5)
Artralgia/Artritis, n (%) 17 (10 .2) 6 (25 .2) 10 (7)
Esclerosis cutánea, n (%) 6 (3 .5) 2 (8 .4) 4 (2 .6)
Otros, n (%) 11 (6 .6) 2 (1 .2)
Criterios EULAR/ACR 2013, n (%) 142 (81 .1) 24 (100) 118 (78 .1) 0.005
Otras manifestaciones clínicas
Afecciónvascularperiférica N(%) N(%) N(%)
Fenómeno de Raynaud, n (%) 170 (97 .1) 24 (100) 145 (96 .7) 1
Úlceras digitales, n (%) 81 (46 .3) 15 (62 .5) 66 (43 .7) 0 .08
Telangiectasias, n (%) 120 (68 .6) 18 (75) 102 (67 .5) 0 .46
Musculoesqueléticas N(%) N(%) N(%)
Calcinosis, n (%) 39 (22 .3) 6 (25) 33 (21 .9)
Afeccióndigestiva 145(82.9) 21(87.5) 124(82.1) 0.77
Esofágica, n (%) 135 (77 .1) 19 (79 .2) 116 (76 .8) 0 .799
Gástrica, n (%) 31 (17 .7) 7 (29 .2) 24 (15 .9) 0 .147
GAVE, n (%) 2 (8 .3) 9 (5 .9) 0 .649
Intestinal, n (%) 28 (16) 6 (25) 22 (14 .6) 0 .229
Malabsorción, n (%) 9 (5 .2) 2 (8 .3) 7 (4 .7)
Hepática, n (%) 16 (9 .1) 2 (8 .3) 14 (9 .3) 1
Afecciónpulmonar(EPIy/oHAP),n(%) 89(50.9) 14(58.3) 75(49.7) 0.430
EPI, n (%) 70 (40) 13 (54) 57 (37 .7) 0 .127
HAP, n (%) 40 (22 .9) 4 (16 .7) 36 (23 .8) 0 .437
Neoplasia,n(%) 16(9.1) 4(16.7) 12(7.9) 0.24
Afeccióncardiaca,n(%) 56(32%) 9(37.5) 51(47%) 0.534
Pericárdica, n (%) 15 (8 .6) 3 (12 .5) 12 (7 .9) 0 .437
Isquémica macrovascular NO FRCV, n (%) 10 (5 .7) 0(0) 3 (2)
Isquémica microvascular NO FRCV, n (%) 15 (8 .6) 3 (12 .5) 12 (7 .9)
Alteración en la conducción, n (%) 31 (17 .7) 5 (20 .9) 31 (21 .7)
Disfunción diastólica NO FRCV, n (%) 74 (42 .3) 62 (41 .1)
Fibrosis miocárdica, n (%) 3 (1 .7) 1 (4 .2)
91
RESULTADOS ■ ■ 4
Total RNAp + RNA p - P
Miocardiopatía esclerodérmica, n (%) 1 (0 .6) 1 (0 .7) 1
Afecciónrenal N(%) N(%) N(%)
Crisis renal esclerodérmica, n (%) 6 (3 .4) 3 (12 .5) 3 (1 .99) 0.035
Capilaroscopia N (%) N (%) N (%)Patrón activo, n (%) 23 (13 .1) 4 (16 .6) 19 (12 .8)
0 .527Lento, n (%) 152 (86 .6) 20 (83 .3) 132 (87 .4)
Resultados inmunológicos (Porcentajes calculados sobre total de pacientes realizados)
ANAs, n (%) 171 (97 .7) 24 (100) 147 (97 .4) 1
Antitopoisomerasa I (Scl-70), n (%) 32 (18 .3) 4 (16 .7) 28 (18 .5) 1
Anticentromero, n (%) 57 (32 .6) 0 (0) 57 (37 .7) 0.00
Anti-U3RNP, n (%) 4 (2 .3) 0 (0)
Anti-RNP, n (%) 5 (2 .9) 0 (0) 5 (3 .3)
Anti–Ku, n (%) 2 (1 .1) 0 (0) 2 (1 .3) 1
Anti-Ro 52, n (%) 16 (9 .1) 2 (8 .3) 14 (9 .3) 0.03
Anti-La, n (%) 2 (1 .1) 0 (0) 2 (1 .3)
Anti-Sm, n (%) 1 (0 .6) 0 (0) 1 (0 .7) 1
Anticoagulante lúpico, n (%) 8 (4 .6) 0 (0) 8 (5 .3)
Anti-tiroideos, n (%) 31 (17 .7) 1 (4 .2) 30 (19 .9)
AMA, n (%) 16 (9 .1) 2 (8 .3) 14 (9 .3)
ANCA, n (%) 6 (3 .4) 0 (0) 6 (4)
Jo-1, n (%) 1 (0 .6) 0 (0) 1 (0 .7)
Factor reumatoide, n (%) 45 (25 .7) 3 (12 .5) 42 (27 .8)
Péptido citrulinado, n (%) 4 (2 .3) 1 (4 .2) 3 (2)
Muertes, n (%) 19 (10 .9) 3 (12 .5) 16 (10 .6) 0 .72
RelacionadasconlaES,n(%) N(%) N(%) N(%)
EPI, n (%) 3 (1 .7) 0 (0) 3 (2)
HAP, n (%) 3 (1 .7) 1 (4 .2) 2 (1 .3)
HP+EPI, n (%) 4 (2 .3) 1 (4 .2) 3 (2)
Otros, n (%) 9 (5 .1) 1 (4 .2) 8 (5 .3)
Tabla 16: Características clínicas y epidemiológicas de los pacientes con ES en función de la positividad para el anticuerpo anti-RNA polimerasa III
GAVE. Ectasias vasculares del antro gástrico; EPI: Enfermedad pulmonar intersticial;
HAP: Hipertensión arterial pulmonar; FEVI: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo;
FRCV: factor de riesgo cardiovascular,
92
4 ■ ■ RESULTADOS
4.3. TERCER ESTUDIO
ANTICUERPOS AntiSSa/Ro52 EN ESCLERODERMIA. RESULTADOS DE UN ESTUDIO
OBSERVACIONALYTRANSVERSAL
De una cohorte de 408 pacientes con ES, se seleccionaron un total de 132 pacientes a los
que se les había determinado el anticuerpo antiSSa/Ro52. Ciento quince (87.1%) de estos
pacientes eran mujeres y 17 (12.9%) hombres. Sesenta y ocho (51.5%) tenían el subtipo
cutáneo ES limitada, 25 (18.9%) ES difusa, 9 (6.8%) pre-ES y 30 (22.7%) ES sine ES (Tabla 17).
La prevalencia de pacientes con antiSSa/Ro52 fue 35.6%.
No se encontraron diferencias significativas entre pacientes con antiSSa/Ro52 positivo y
antiSSa/Ro52 negativo ni en las características demográficas ni en las clínicas (Tabla 17).
La mayoría de pacientes tenía un patrón capilaroscópico lento (63.6%), independiente-
mente de la presencia/ausencia de anticuerpos antiSSa/Ro52 (OR 0.58, 95% CI 0.16–2.08,
p=0.401).
Se detectaron ANA en el 93.1% del total de pacientes analizados (Tabla 18). Los títulos
más elevados de ANA encontrados fueron 1/2560 en el 3.6% de 84 pacientes antiSSa/
Ro52 negativo, seguidos por un título de ANA 1/1280 (10.6% de 47 pacientes antiSSa/
Ro52 positivo y 4.8% de 84 pacientes antiSSa/Ro52 negativo). Aproximadamente la mitad
de pacientes analizados en cada grupo tenía títulos ANA 1/640 (53.2% de pacientes anti
SSa/Ro52 positivo y 42.9% de pacientes antiSSa/Ro52 negativo). En total, los títulos de ANA
no fueron diferentes estadísticamente entre ambos grupos (p=0.591) (Tabla 18). El patrón
de IFI en las células Hep2 se analizó en 118 del total de pacientes (Tabla 18). La mayoría
de los pacientes presentaba un patrón centromérico (50% de 42 pacientes antiSSa/Ro52
positivo y 27.6% de 76 pacientes antiSSa/Ro52 negativo) y un patrón moteado (38.1% de
pacientes antiSSa/Ro52 positivo y 50% de pacientes antiSSa/Ro52 negativo). No se encon-
traron diferencias significativas en el patrón moteado sobre las células Hep2 entre ambos
grupos (p=0.149).
93
RESULTADOS ■ ■ 4
La Tabla 19 muestra el porcentaje de pacientes con anticuerpos específicos asociados con
ES. Los anticuerpos ACA estaban presentes en el 44.8%, ATA-I en 19%, anti-RNP en 2.2%,
anti-Ro60 en 10.5%, anti-La 1.2% y anti-PmScl en 3.4% de los pacientes. Según la presencia
de antiSSa/Ro52, 61.9% de pacientes presentaban ACA y antiSSa/Ro52 simultáneamente,
mientras que de los pacientes antiSSa/Ro52 negativos el porcentaje de ACA positivos era
35.1%, siendo la odds ratio tres veces mayor en el grupo de pacientes con antiSSa/Ro52
(OR 3.0, 95% IC 1.37-6.57, p=0.05). Diez pacientes presentaban anticuerpos antiSSa/Ro52
en ausencia de ATA-I, ACA o RNP; este subgrupo de pacientes no tenía ninguna asocia-
ción estadística con ninguna manifestación clínica, aunque sí mostraban una tendencia
elevada a presentar miopatía inflamatoria (p=0.056). Adicionalmente, la OR de tener anti-
cuerpos antiSSa/Ro60 fue 25.2 veces mayor en el grupo de pacientes con antiSSa/Ro52
positivo (OR 25.2, 95% CI 3.1– 203.7, p <0.001). Por otro lado, encontramos que la OR de
tener anticuerpos ATA-I era mayor en el grupo de pacientes antiSSa/Ro52 negativo, aunque
este resultado no alcanzó significado estadístico (OR 0.36, 95% CI 0.11–1.14, p=0.074).
El porcentaje de pacientes que presentaban anticuerpos anti-RNP, anti-La (SSB) o anti-
PM-Scl era muy bajo en ambos grupos de pacientes (Tabla 19).
92
4 ■ ■ RESULTADOS
4.3. TERCER ESTUDIO
ANTICUERPOS AntiSSa/Ro52 EN ESCLERODERMIA. RESULTADOS DE UN ESTUDIO
OBSERVACIONALYTRANSVERSAL
De una cohorte de 408 pacientes con ES, se seleccionaron un total de 132 pacientes a los
que se les había determinado el anticuerpo antiSSa/Ro52. Ciento quince (87.1%) de estos
pacientes eran mujeres y 17 (12.9%) hombres. Sesenta y ocho (51.5%) tenían el subtipo
cutáneo ES limitada, 25 (18.9%) ES difusa, 9 (6.8%) pre-ES y 30 (22.7%) ES sine ES (Tabla 17).
La prevalencia de pacientes con antiSSa/Ro52 fue 35.6%.
No se encontraron diferencias significativas entre pacientes con antiSSa/Ro52 positivo y
antiSSa/Ro52 negativo ni en las características demográficas ni en las clínicas (Tabla 17).
La mayoría de pacientes tenía un patrón capilaroscópico lento (63.6%), independiente-
mente de la presencia/ausencia de anticuerpos antiSSa/Ro52 (OR 0.58, 95% CI 0.16–2.08,
p=0.401).
Se detectaron ANA en el 93.1% del total de pacientes analizados (Tabla 18). Los títulos
más elevados de ANA encontrados fueron 1/2560 en el 3.6% de 84 pacientes antiSSa/
Ro52 negativo, seguidos por un título de ANA 1/1280 (10.6% de 47 pacientes antiSSa/
Ro52 positivo y 4.8% de 84 pacientes antiSSa/Ro52 negativo). Aproximadamente la mitad
de pacientes analizados en cada grupo tenía títulos ANA 1/640 (53.2% de pacientes anti
SSa/Ro52 positivo y 42.9% de pacientes antiSSa/Ro52 negativo). En total, los títulos de ANA
no fueron diferentes estadísticamente entre ambos grupos (p=0.591) (Tabla 18). El patrón
de IFI en las células Hep2 se analizó en 118 del total de pacientes (Tabla 18). La mayoría
de los pacientes presentaba un patrón centromérico (50% de 42 pacientes antiSSa/Ro52
positivo y 27.6% de 76 pacientes antiSSa/Ro52 negativo) y un patrón moteado (38.1% de
pacientes antiSSa/Ro52 positivo y 50% de pacientes antiSSa/Ro52 negativo). No se encon-
traron diferencias significativas en el patrón moteado sobre las células Hep2 entre ambos
grupos (p=0.149).
93
RESULTADOS ■ ■ 4
La Tabla 19 muestra el porcentaje de pacientes con anticuerpos específicos asociados con
ES. Los anticuerpos ACA estaban presentes en el 44.8%, ATA-I en 19%, anti-RNP en 2.2%,
anti-Ro60 en 10.5%, anti-La 1.2% y anti-PmScl en 3.4% de los pacientes. Según la presencia
de antiSSa/Ro52, 61.9% de pacientes presentaban ACA y antiSSa/Ro52 simultáneamente,
mientras que de los pacientes antiSSa/Ro52 negativos el porcentaje de ACA positivos era
35.1%, siendo la odds ratio tres veces mayor en el grupo de pacientes con antiSSa/Ro52
(OR 3.0, 95% IC 1.37-6.57, p=0.05). Diez pacientes presentaban anticuerpos antiSSa/Ro52
en ausencia de ATA-I, ACA o RNP; este subgrupo de pacientes no tenía ninguna asocia-
ción estadística con ninguna manifestación clínica, aunque sí mostraban una tendencia
elevada a presentar miopatía inflamatoria (p=0.056). Adicionalmente, la OR de tener anti-
cuerpos antiSSa/Ro60 fue 25.2 veces mayor en el grupo de pacientes con antiSSa/Ro52
positivo (OR 25.2, 95% CI 3.1– 203.7, p <0.001). Por otro lado, encontramos que la OR de
tener anticuerpos ATA-I era mayor en el grupo de pacientes antiSSa/Ro52 negativo, aunque
este resultado no alcanzó significado estadístico (OR 0.36, 95% CI 0.11–1.14, p=0.074).
El porcentaje de pacientes que presentaban anticuerpos anti-RNP, anti-La (SSB) o anti-
PM-Scl era muy bajo en ambos grupos de pacientes (Tabla 19).
94
4 ■ ■ RESULTADOS
Tabla 17: Características demográficas y clínicas. Comparación entre pacientes antiSSa/Ro52 positivos y antiSSa/Ro52 negativos
MNI: Miopatía no inflamatoria; MI: Miopatía inflamatoria; CBP: Cirrosis biliar primaria;
EPI: Enfermedad pulmonar intersticial; HAP: Hipertensión arterial pulmonar; CRE: Crisis renal esclerodérmica.
Total AntiSSA/Ro52 positivo
AntiSSA/Ro52 negativo OR (95%IC) p
Pacientes, n (%) 132 47 (35 .6) 85 (64 .4)Edad, media(años)±SD 59 .63±15 .41 56 .15±14 .37 0 .99 (0 .96-1 .01) 0 .197Sexo (mujer), n (%) 115 (87 .1) 42 (89 .4) 73 (85 .3) 0 .72 (0 .24-2 .20) 0 .568Subtipo cutáneo 0 .104Limitada, n (%) 68 (51 .5) 31 (66) 37 (43 .5)Difusa, n (%) 25 (18 .9) 6 (19) 19 (22 .4)Pre-Esclerodermia, n (%) 9 (6 .8) 2 (4 .3) 7 (8 .2)Sine Esclerodermia, n (%) 30 (22 .7) 8 (17) 22 (25 .9)
Tiempo desde el debut de la ES media(años)±SD 16 .61±11 .85 16 .46±12 .18 1 .00 (0 .97-1 .03) 0 .947
Tiempo desde el diagnóstico de la ES media(años)±SD 9 .3±6 .78 8 .76±7 .35 1 .00 (0 .94-1 .04) 0 .685
Manifestaciones clínicasManifestacionesvascularesFenómeno de Raynaud, n (%) 124 (94) 43 (91 .5) 81 (95 .3) 1 .88 (0 .45-7 .91) 0 .380Úlceras digitales, n (%) 55 (41 .6) 18 (38 .3) 37 (43 .5) 1 .24 (0 .60-2 .57) 0 .559MusculoesqueléticasArtralgia, n (%) 64 (48 .5) 22 (46 .8) 42 (49 .4) 1 .11 (0 .54-2 .27) 0 .774Artritis, n (%) 19 (14 .4) 7 (14 .9) 12 (14 .1) 0 .94 (0 .34-2 .57) 0 .903MNI, n (%) 9 (6 .8) 4 (8 .5) 5 (5 .9) 0 .67 (0 .17-2 .63) 0 .566MI, n (%) 8 (6 .0) 2 (4 .3) 6 (7 .1) 1 .71 (0 .33-8 .82) 0 .518DigestivasEsófago, n (%) 73 (55 .3) 25 (53 .2) 48 (56 .5) 1 .14 (0 .56-2 .34) 0 .717CBP, n (%) 3 (2 .3) 2 (4 .3) 1 (1 .2) 0 .27 (0 .02-3 .03) 0 .256
CardiopulmonaresEPI, n (%) 44 (33 .3) 15 (31 .9) 29 (34 .1) 1 .1 (0 .52-2 .36) 0 .797HAP, n (%) 22 (16 .6) 5 (10 .6) 17 (20) 2 .1 (0 .72-6 .12) 0 .167Disfunción cardiaca, n (%) 49 (37 .1) 16 (34) 33 (38 .8) 1 .23 (0 .58-2 .59) 0 .586
RenalesDisfunción renal, n (%) 3 (2 .3) 1 (2 .1) 2 (2 .4) 1 .11 (0 .1-12 .56) 0 .934CRE, n (%) 2 (1 .5) 1 (2 .1) 1 (1 .2) 0 .54 (0 .03-8 .96) 0 .668
Síndrome seco, n (%) 36 (27 .3) 15 (31 .9) 21 (24 .7) 0 .7 (0 .3-1 .54) 0 .373Patrón capilaroscópico lento, n (%) 84 (63 .6) 30 (83 .3) 43 (89 .6) 0 .58 (0 .16-2 .08) 0 .401
95
RESULTADOS ■ ■ 4
Tabla 18: Títulos de ANA y patrón de inmunofluorescencia. Comparación entre pacientes anti-SSA/Ro52 positivos y pacientes anti-SSA/Ro52 negativos
Total AntiSSa/Ro52 positivos
AntiSSa/Ro52 negativos p
Títulos ANA (1/x), n(%) 131 47 84 0 .5910 3 (6 .4) 6 (7 .1)40 1 (2 .1) 4 (4 .8)80 1 (2 .1) 5 (6)120 0 (0) 1 (1 .2)160 5 (10 .3) 13 (15 .5)320 7 (14 .9) 12 (14 .3)640 25 (53 .2) 36 (42 .9)1280 5 (10 .6) 4 (4 .8)2560 0 (0) 3 (3 .6)
Inmunofluorescencia (IFI), n 118 42 76 0 .149Centromérico, n (%) 21 (50) 21 (27 .6)Homogéneo, n (%) 2 (4 .8) 5 (6 .6)Moteado, n (%) 16 (38 .1) 38 (50)Nucleolar, n (%) 3 (7 .1) 6 (7 .9)Homogéneo y moteado, n (%) 0 (0) 5 (6 .6)Nucleolar y moteado, n (%) 0 (0) 1 (1 .3)
Tabla 19: Porcentajes de pacientes con anticuerpos específicos asociados a esclerodermia. Comparación entre pacientes anti-SSA/Ro52 positivos y pacientes anti-SSA/Ro52 negativos
TotalAnti-SSA/Ro52 positivos n(%)
Anti-SSA/Ro52 negativos n (%)
OR (95%IC) p
Pacientes, n 132 47 85
ACA, n Positivo, n(%) 11652 (44 .8)
4226 (61 .9)
7426 (35 .1)
3 .0 (1 .37-6 .57) 0.05
ATA-I Positivo, n(%) 11622 (19)
404 (10)
7618 (23 .7)
0 .36 (0 .11-1 .14) 0 .074
U1-RNP, n Positivo, n(%) 1042 (2 .2)
402(5)
640 (0)
Fisher’s exact test
0 .146
Ro, n Positivo, n(%) 11412 (10 .5)
4211 (26 .2)
721 (1 .4)
25 .2 (3 .1-203 .7) <0.001
La, n Positivo, n(%) 1142 (1 .2)
421 (2 .4)
721 (1 .4)
1 .7 (0 .12-28 .4) 0 .697
PmScl, n Positivo, n(%) 582 (3 .4)
171 (5 .9)
411 (2 .4)
2 .5 (0 .15-42 .4) 0 .513
94
4 ■ ■ RESULTADOS
Tabla 17: Características demográficas y clínicas. Comparación entre pacientes antiSSa/Ro52 positivos y antiSSa/Ro52 negativos
MNI: Miopatía no inflamatoria; MI: Miopatía inflamatoria; CBP: Cirrosis biliar primaria;
EPI: Enfermedad pulmonar intersticial; HAP: Hipertensión arterial pulmonar; CRE: Crisis renal esclerodérmica.
Total AntiSSA/Ro52 positivo
AntiSSA/Ro52 negativo OR (95%IC) p
Pacientes, n (%) 132 47 (35 .6) 85 (64 .4)Edad, media(años)±SD 59 .63±15 .41 56 .15±14 .37 0 .99 (0 .96-1 .01) 0 .197Sexo (mujer), n (%) 115 (87 .1) 42 (89 .4) 73 (85 .3) 0 .72 (0 .24-2 .20) 0 .568Subtipo cutáneo 0 .104Limitada, n (%) 68 (51 .5) 31 (66) 37 (43 .5)Difusa, n (%) 25 (18 .9) 6 (19) 19 (22 .4)Pre-Esclerodermia, n (%) 9 (6 .8) 2 (4 .3) 7 (8 .2)Sine Esclerodermia, n (%) 30 (22 .7) 8 (17) 22 (25 .9)
Tiempo desde el debut de la ES media(años)±SD 16 .61±11 .85 16 .46±12 .18 1 .00 (0 .97-1 .03) 0 .947
Tiempo desde el diagnóstico de la ES media(años)±SD 9 .3±6 .78 8 .76±7 .35 1 .00 (0 .94-1 .04) 0 .685
Manifestaciones clínicasManifestacionesvascularesFenómeno de Raynaud, n (%) 124 (94) 43 (91 .5) 81 (95 .3) 1 .88 (0 .45-7 .91) 0 .380Úlceras digitales, n (%) 55 (41 .6) 18 (38 .3) 37 (43 .5) 1 .24 (0 .60-2 .57) 0 .559MusculoesqueléticasArtralgia, n (%) 64 (48 .5) 22 (46 .8) 42 (49 .4) 1 .11 (0 .54-2 .27) 0 .774Artritis, n (%) 19 (14 .4) 7 (14 .9) 12 (14 .1) 0 .94 (0 .34-2 .57) 0 .903MNI, n (%) 9 (6 .8) 4 (8 .5) 5 (5 .9) 0 .67 (0 .17-2 .63) 0 .566MI, n (%) 8 (6 .0) 2 (4 .3) 6 (7 .1) 1 .71 (0 .33-8 .82) 0 .518DigestivasEsófago, n (%) 73 (55 .3) 25 (53 .2) 48 (56 .5) 1 .14 (0 .56-2 .34) 0 .717CBP, n (%) 3 (2 .3) 2 (4 .3) 1 (1 .2) 0 .27 (0 .02-3 .03) 0 .256
CardiopulmonaresEPI, n (%) 44 (33 .3) 15 (31 .9) 29 (34 .1) 1 .1 (0 .52-2 .36) 0 .797HAP, n (%) 22 (16 .6) 5 (10 .6) 17 (20) 2 .1 (0 .72-6 .12) 0 .167Disfunción cardiaca, n (%) 49 (37 .1) 16 (34) 33 (38 .8) 1 .23 (0 .58-2 .59) 0 .586
RenalesDisfunción renal, n (%) 3 (2 .3) 1 (2 .1) 2 (2 .4) 1 .11 (0 .1-12 .56) 0 .934CRE, n (%) 2 (1 .5) 1 (2 .1) 1 (1 .2) 0 .54 (0 .03-8 .96) 0 .668
Síndrome seco, n (%) 36 (27 .3) 15 (31 .9) 21 (24 .7) 0 .7 (0 .3-1 .54) 0 .373Patrón capilaroscópico lento, n (%) 84 (63 .6) 30 (83 .3) 43 (89 .6) 0 .58 (0 .16-2 .08) 0 .401
95
RESULTADOS ■ ■ 4
Tabla 18: Títulos de ANA y patrón de inmunofluorescencia. Comparación entre pacientes anti-SSA/Ro52 positivos y pacientes anti-SSA/Ro52 negativos
Total AntiSSa/Ro52 positivos
AntiSSa/Ro52 negativos p
Títulos ANA (1/x), n(%) 131 47 84 0 .5910 3 (6 .4) 6 (7 .1)40 1 (2 .1) 4 (4 .8)80 1 (2 .1) 5 (6)120 0 (0) 1 (1 .2)160 5 (10 .3) 13 (15 .5)320 7 (14 .9) 12 (14 .3)640 25 (53 .2) 36 (42 .9)1280 5 (10 .6) 4 (4 .8)2560 0 (0) 3 (3 .6)
Inmunofluorescencia (IFI), n 118 42 76 0 .149Centromérico, n (%) 21 (50) 21 (27 .6)Homogéneo, n (%) 2 (4 .8) 5 (6 .6)Moteado, n (%) 16 (38 .1) 38 (50)Nucleolar, n (%) 3 (7 .1) 6 (7 .9)Homogéneo y moteado, n (%) 0 (0) 5 (6 .6)Nucleolar y moteado, n (%) 0 (0) 1 (1 .3)
Tabla 19: Porcentajes de pacientes con anticuerpos específicos asociados a esclerodermia. Comparación entre pacientes anti-SSA/Ro52 positivos y pacientes anti-SSA/Ro52 negativos
TotalAnti-SSA/Ro52 positivos n(%)
Anti-SSA/Ro52 negativos n (%)
OR (95%IC) p
Pacientes, n 132 47 85
ACA, n Positivo, n(%) 11652 (44 .8)
4226 (61 .9)
7426 (35 .1)
3 .0 (1 .37-6 .57) 0.05
ATA-I Positivo, n(%) 11622 (19)
404 (10)
7618 (23 .7)
0 .36 (0 .11-1 .14) 0 .074
U1-RNP, n Positivo, n(%) 1042 (2 .2)
402(5)
640 (0)
Fisher’s exact test
0 .146
Ro, n Positivo, n(%) 11412 (10 .5)
4211 (26 .2)
721 (1 .4)
25 .2 (3 .1-203 .7) <0.001
La, n Positivo, n(%) 1142 (1 .2)
421 (2 .4)
721 (1 .4)
1 .7 (0 .12-28 .4) 0 .697
PmScl, n Positivo, n(%) 582 (3 .4)
171 (5 .9)
411 (2 .4)
2 .5 (0 .15-42 .4) 0 .513
55Discusión
5. DISCUSIÓN
55Discusión
5. DISCUSIÓN
99
DISCUSIÓN ■ ■ 5
El presente estudio pretende demostrar la importancia del perfil inmunológico de los
pacientes con ES y su utilidad como herramienta predictora del curso de la enfermedad y
de su pronóstico.
Se han definido las características clínicas y epidemiológicas para cada perfil serológico, estable-
ciéndose una asociación entre los anticuerpos y determinadas complicaciones orgánicas.
Para el desarrollo de los objetivos del presente trabajo se han llevado a cabo 3 estudios
diferentes en una serie histórica de pacientes con ES atendidos en el servicio de Medicina
Interna del Hospital Valld’Hebron de Barcelona. El trabajo se centra en los tres anticuerpos
considerados más específicos de la enfermedad: ACA, ATA-I y RNAp, cuya detección en suero
ha sido incluida como ítem en los últimos criterios de clasificación de la ES consensuados
por el grupo EULAR y de la ACR en 2013 con un valor de 3 puntos. Además, se ha valorado
el papel del anticuerpo anti-Ro52, presente en múltiples enfermedades autoinmunes y cuya
influencia en la patología de la ES todavía es poco conocida.
En un primer estudio, tras realizar un estudio descriptivo de las características clínicas y epide-
miológicas de los pacientes divididos según el tipo de anticuerpo, por un lado y, según el subtipo
cutáneo por otro, se ha utilizado un análisis multivariable para identificar cuál es el mejor
predictor de la clínica y curso de la enfermedad: el perfil inmunológico o la extensión cutánea.
Los resultados obtenidos han confirmado en nuestra serie, de forma concordante con lo
previamente reportado, que el perfil inmunológico del paciente con ES tiene gran valor para
predecir el curso de la enfermedad así como el tipo y gravedad de la afección cutánea y
orgánica, si bien el subtipo cutáneo ha de tenerse siempre en cuenta ya que es evidente su
influencia en la clínica, evolución y pronóstico de los pacientes con ES.
En un segundo lugar, se ha evaluado el anticuerpo RNAp, cuya detección sólo se puede
realizar en un número reducido de centros especializados, lo que limita significativamente
99
DISCUSIÓN ■ ■ 5
El presente estudio pretende demostrar la importancia del perfil inmunológico de los
pacientes con ES y su utilidad como herramienta predictora del curso de la enfermedad y
de su pronóstico.
Se han definido las características clínicas y epidemiológicas para cada perfil serológico, estable-
ciéndose una asociación entre los anticuerpos y determinadas complicaciones orgánicas.
Para el desarrollo de los objetivos del presente trabajo se han llevado a cabo 3 estudios
diferentes en una serie histórica de pacientes con ES atendidos en el servicio de Medicina
Interna del Hospital Valld’Hebron de Barcelona. El trabajo se centra en los tres anticuerpos
considerados más específicos de la enfermedad: ACA, ATA-I y RNAp, cuya detección en suero
ha sido incluida como ítem en los últimos criterios de clasificación de la ES consensuados
por el grupo EULAR y de la ACR en 2013 con un valor de 3 puntos. Además, se ha valorado
el papel del anticuerpo anti-Ro52, presente en múltiples enfermedades autoinmunes y cuya
influencia en la patología de la ES todavía es poco conocida.
En un primer estudio, tras realizar un estudio descriptivo de las características clínicas y epide-
miológicas de los pacientes divididos según el tipo de anticuerpo, por un lado y, según el subtipo
cutáneo por otro, se ha utilizado un análisis multivariable para identificar cuál es el mejor
predictor de la clínica y curso de la enfermedad: el perfil inmunológico o la extensión cutánea.
Los resultados obtenidos han confirmado en nuestra serie, de forma concordante con lo
previamente reportado, que el perfil inmunológico del paciente con ES tiene gran valor para
predecir el curso de la enfermedad así como el tipo y gravedad de la afección cutánea y
orgánica, si bien el subtipo cutáneo ha de tenerse siempre en cuenta ya que es evidente su
influencia en la clínica, evolución y pronóstico de los pacientes con ES.
En un segundo lugar, se ha evaluado el anticuerpo RNAp, cuya detección sólo se puede
realizar en un número reducido de centros especializados, lo que limita significativamente
100
5 ■ ■ DISCUSIÓN
su estudio. Hasta hace poco tiempo, el único método para identificar los RNAp era mediante
inmunoprecipitación, una técnica dificultosa para realizar de forma rutinaria. Recientemente
se ha desarrollado un método ELISA para estos anticuerpos, con una alta sensibilidad y
especificidad, que ha facilitado su detección y, con ello, la posibilidad de llevar a cabo estu-
dios sobre la implicación en la clínica y pronóstico en los pacientes con ES que los presentan.
Los resultados de nuestro estudio son acordes a los observados previamente y confirman
la asociación de los RNAp con el subtipo cutáneo difusa y con una mayor incidencia de CRE.
En nuestra cohorte la prevalencia de los anticuerpos RNAp ha sido mayor en comparación a
la observada en otros estudios con cohortes similares: raza predominantemente caucásica
y área geográfica similar.
Finalmente, se ha valorado el papel del anticuerpo Ro52 en la ES, hasta ahora poco cono-
cido, cuya presencia se solapa a la de otros autoanticuerpos en la mayor parte de ocasiones
y del que hay controversia si presenta una asociación independiente con enfermedades
autoinmunes. Se ha demostrado que los anticuerpos antiSSa/Ro52 se encuentran con
frecuencia en pacientes diagnosticados de ES incluso en la ausencia de ACA o ATA-I, y
no hemos encontrado en nuestra serie relación entre estos anticuerpos y manifestaciones
clínicas determinadas.
Para discutir los principales resultados obtenidos en estos estudios se ha dividido la discu-
sión en tres apartados para facilitar su lectura.
Patrón clínico en función del subtipo cutáneo y el perfil inmunológico ATA-I y
ACA en Esclerodermia.
En el primer estudio, se han analizado las características de los pacientes en función del
subtipo cutáneo, según los subtipos definidos en la clasificación de LeRoy y Medsger modi-
ficada (ES difusa, ES limitada, ES sine ES), y en función del anticuerpo aislado, (ACA y ATA-I).
Para identificar el mejor predictor del patrón clínico, se comparó en un análisis multivariable
101
DISCUSIÓN ■ ■ 5
el peso de la contribución del perfil serológico y de los principales subtipos cutáneos (ES
limitada y difusa) en las afecciones orgánicas más importantes.
En nuestra serie de 319 pacientes sólo un 67.1% de pacientes cumplían los criterios de clasi-
ficación de la ACR 1980 32, como ya se ha objetivado en otros registros 213,214, confirmando
la falta de sensibilidad de estos criterios preliminares que excluyen con frecuencia pacientes
con expresión precoz o leve de la enfermedad. Esta falta de sensibilidad de los criterios de
la ACR 1980 es lo que motivó la definición de los nuevos criterios publicados en el 2013,
posteriores a la realización de este estudio.
Patrón clínico en función del anticuerpo:
La proporción de pacientes que presentaban cada anticuerpo ha sido de 39.5% para ACA
y 16.9% para ATA-I, similar a otras publicadas en la literatura 42,46,215. El anticuerpo más
frecuente fue el ACA, hecho esperable dado el mayor predominio de ES limitada y la clara
relación entre este anticuerpo y el subtipo cutáneo limitada. Menos de un 1% de pacientes
con ACA presentó el subtipo difusa.
En el grupo ATA-I positivo, sin embargo, a pesar de una clara predominancia del subtipo
cutáneo difusa, aproximadamente el 30% de pacientes tenía ES limitada, un porcentaje
similar al observado en otras series 46,153,154,213. Esto sugiere la existencia de otros factores
aparte del tipo de anticuerpo que influyen en el grado de afección cutánea.
No se encontraron diferencias en la edad media al debut de la enfermedad entre los pacientes
ACA y ATA-I positivos, sin embargo los pacientes del grupo ATA-I eran más jóvenes en el momento
del diagnóstico que los pacientes con ACA. Por tanto, el intervalo de tiempo entre el debut de la
enfermedad y el diagnóstico fue más corto para los pacientes que presentaban ATA-I que para
los ACA positivos. Este hecho probablemente se relaciona con el mayor porcentaje de pacientes
con subtipo cutáneo difusa en el grupo ATA-I positivo, que presentan un endurecimiento
cutáneo más precoz, como ya se ha descrito en estudios previos 43,46,153.
100
5 ■ ■ DISCUSIÓN
su estudio. Hasta hace poco tiempo, el único método para identificar los RNAp era mediante
inmunoprecipitación, una técnica dificultosa para realizar de forma rutinaria. Recientemente
se ha desarrollado un método ELISA para estos anticuerpos, con una alta sensibilidad y
especificidad, que ha facilitado su detección y, con ello, la posibilidad de llevar a cabo estu-
dios sobre la implicación en la clínica y pronóstico en los pacientes con ES que los presentan.
Los resultados de nuestro estudio son acordes a los observados previamente y confirman
la asociación de los RNAp con el subtipo cutáneo difusa y con una mayor incidencia de CRE.
En nuestra cohorte la prevalencia de los anticuerpos RNAp ha sido mayor en comparación a
la observada en otros estudios con cohortes similares: raza predominantemente caucásica
y área geográfica similar.
Finalmente, se ha valorado el papel del anticuerpo Ro52 en la ES, hasta ahora poco cono-
cido, cuya presencia se solapa a la de otros autoanticuerpos en la mayor parte de ocasiones
y del que hay controversia si presenta una asociación independiente con enfermedades
autoinmunes. Se ha demostrado que los anticuerpos antiSSa/Ro52 se encuentran con
frecuencia en pacientes diagnosticados de ES incluso en la ausencia de ACA o ATA-I, y
no hemos encontrado en nuestra serie relación entre estos anticuerpos y manifestaciones
clínicas determinadas.
Para discutir los principales resultados obtenidos en estos estudios se ha dividido la discu-
sión en tres apartados para facilitar su lectura.
Patrón clínico en función del subtipo cutáneo y el perfil inmunológico ATA-I y
ACA en Esclerodermia.
En el primer estudio, se han analizado las características de los pacientes en función del
subtipo cutáneo, según los subtipos definidos en la clasificación de LeRoy y Medsger modi-
ficada (ES difusa, ES limitada, ES sine ES), y en función del anticuerpo aislado, (ACA y ATA-I).
Para identificar el mejor predictor del patrón clínico, se comparó en un análisis multivariable
101
DISCUSIÓN ■ ■ 5
el peso de la contribución del perfil serológico y de los principales subtipos cutáneos (ES
limitada y difusa) en las afecciones orgánicas más importantes.
En nuestra serie de 319 pacientes sólo un 67.1% de pacientes cumplían los criterios de clasi-
ficación de la ACR 1980 32, como ya se ha objetivado en otros registros 213,214, confirmando
la falta de sensibilidad de estos criterios preliminares que excluyen con frecuencia pacientes
con expresión precoz o leve de la enfermedad. Esta falta de sensibilidad de los criterios de
la ACR 1980 es lo que motivó la definición de los nuevos criterios publicados en el 2013,
posteriores a la realización de este estudio.
Patrón clínico en función del anticuerpo:
La proporción de pacientes que presentaban cada anticuerpo ha sido de 39.5% para ACA
y 16.9% para ATA-I, similar a otras publicadas en la literatura 42,46,215. El anticuerpo más
frecuente fue el ACA, hecho esperable dado el mayor predominio de ES limitada y la clara
relación entre este anticuerpo y el subtipo cutáneo limitada. Menos de un 1% de pacientes
con ACA presentó el subtipo difusa.
En el grupo ATA-I positivo, sin embargo, a pesar de una clara predominancia del subtipo
cutáneo difusa, aproximadamente el 30% de pacientes tenía ES limitada, un porcentaje
similar al observado en otras series 46,153,154,213. Esto sugiere la existencia de otros factores
aparte del tipo de anticuerpo que influyen en el grado de afección cutánea.
No se encontraron diferencias en la edad media al debut de la enfermedad entre los pacientes
ACA y ATA-I positivos, sin embargo los pacientes del grupo ATA-I eran más jóvenes en el momento
del diagnóstico que los pacientes con ACA. Por tanto, el intervalo de tiempo entre el debut de la
enfermedad y el diagnóstico fue más corto para los pacientes que presentaban ATA-I que para
los ACA positivos. Este hecho probablemente se relaciona con el mayor porcentaje de pacientes
con subtipo cutáneo difusa en el grupo ATA-I positivo, que presentan un endurecimiento
cutáneo más precoz, como ya se ha descrito en estudios previos 43,46,153.
102
5 ■ ■ DISCUSIÓN
El subgrupo ACA positivo presenta con más frecuencia FR, sin embargo la complicación en
forma de úlceras vasculares fue menos prevalente en este grupo que en el ATA-I positivo,
como ya se objetivó en series previas donde el anticuerpo ATA-I se asoció estrechamente
con una afección vascular digital más grave 42,46,151.
También la clínica osteomuscular, al igual que en cohortes previas 46,151,213,216, fue claramente
más frecuente en los pacientes con ATA-I, en quienes incluso puede ser la forma de debut de la
enfermedad. El subgrupo de pacientes con ATA-I fue el único donde se encontraron pacientes
con roces tendinosos, atribuidos característicamente al subtipo cutáneo difusa 46,111,217.
Respecto a las afecciones orgánicas, la esofágica, predominantemente en forma de dismo-
tilidad esofágica, se ha encontrado en el 48% de los pacientes ACA positivos. Este porcen-
taje es más bajo que el de otras cohortes publicadas donde oscila entre el 59 y el 70%
46,151,216 pero similar al de otras series 43. En nuestra serie la afección esofágica fue clara-
mente más frecuente en los pacientes con ATA-I que en pacientes con ACA (69.1% vs 48%,
p=0.009). También en el grupo RESCLE la prevalencia de patología esofágica fue más alta
en el grupo de pacientes ATA-I positivos, pero sin alcanzar la significación estadística 213.
Este resultado, sin embargo, no se reproduce en otros estudios previos donde el porcentaje
tiende a ser mayor en el grupo ACA positivo, si bien la diferencia tampoco llega en ninguno
de ellos a la significación estadística 43,46,151,216. Este hallazgo podría explicarse por el
hecho de que en nuestro centro se solicita un estudio mediante manometría esofágica a
la mayor parte de pacientes en el momento del diagnóstico, independientemente de que
tengan o no síntomas, que podría diagnosticar alteraciones esofágicas incipientes.
No encontramos diferencias en la frecuencia de HAP aislada en el grupo con ACA positivo
respecto al grupo con ATA-I, a pesar de que la presencia de ACA se considera un factor
predictor del desarrollo de HAP 151,218. Sin embargo, sí hubo una tendencia no significativa en
la asociación entre ACA y HAP aislada, por un lado, y entre ATA-I y HAP asociada con fibrosis
pulmonar, por otro. El grupo EUSTAR en su estudio de una larga cohorte multicéntrica con
103
DISCUSIÓN ■ ■ 5
3656 pacientes, sí encontró una clara prevalencia de HAP aislada en el grupo ACA positivo y
de HAP+EPI en el grupo ATA-I positivo 44. El grupo RESCLE, sin embargo, también evaluó la
HAP aislada en ambos grupos, sin encontrar diferencias significativas 43.
El rasgo distintivo de los pacientes ATA-I positivos es la EPI grave 42,46. En consonancia con
resultados de cohortes previas, en nuestra serie los pacientes con ATA-I presentaron con
mayor frecuencia EPI (75.9%) y también fue claramente más prevalente la EPI grave en
este subgrupo (24.5%).
Como dato a destacar, ninguno de los pacientes del grupo ACA positivo desarrollaron CRE. Merece
la pena mencionar que en la mayor parte de enfermos de la serie que desarrollaron CRE no se aisló
ningún anticuerpo específico de los cuatro que se podían determinar en ese momento en nuestro
laboratorio (ACA, ATA-I, U1-RNP y Pm-Scl). De estos, la mayoría presentaban el subtipo cutáneo
difuso y tenían un patrón en inmunofluorescencia moteado o nucleolar, por lo que sería lógico
pensar que gran parte de ellos podrían presentar el anticuerpo RNAp, no determinado en nuestra
serie, asociado clínicamente con afección cutánea muy extensa y mayor riesgo de crisis renal 167.
En este estudio no se confirmó una mayor mortalidad en el subgrupo de pacientes con ATA-I
respecto a los ACA positivos. Respecto a las causas de la muerte relacionadas directamente
con la ES, sólo se encontraron diferencias significativas entre los dos grupos en los falle-
cimientos por CRE, que fue la causa más frecuente de muerte en los pacientes con ATA-I.
Hamaguchi et al evaluaron las causas de muerte de una serie japonesa según el perfil
inmunológico: 11 pacientes con ATA-I fallecieron, de los cuales en 6 la causa de la muerte
fue secundaria a EPI y en 3 a CRE; y sólo 2 pacientes con ACA fallecieron, uno de ellos a
consecuencia de HAP y el otro por causa desconocida 219.
Un punto interesante a destacar es que de los pacientes con ATA-I a los que se les había
realizado un estudio capilaroscópico, 63% tenían un patrón lento, con un patrón activo
102
5 ■ ■ DISCUSIÓN
El subgrupo ACA positivo presenta con más frecuencia FR, sin embargo la complicación en
forma de úlceras vasculares fue menos prevalente en este grupo que en el ATA-I positivo,
como ya se objetivó en series previas donde el anticuerpo ATA-I se asoció estrechamente
con una afección vascular digital más grave 42,46,151.
También la clínica osteomuscular, al igual que en cohortes previas 46,151,213,216, fue claramente
más frecuente en los pacientes con ATA-I, en quienes incluso puede ser la forma de debut de la
enfermedad. El subgrupo de pacientes con ATA-I fue el único donde se encontraron pacientes
con roces tendinosos, atribuidos característicamente al subtipo cutáneo difusa 46,111,217.
Respecto a las afecciones orgánicas, la esofágica, predominantemente en forma de dismo-
tilidad esofágica, se ha encontrado en el 48% de los pacientes ACA positivos. Este porcen-
taje es más bajo que el de otras cohortes publicadas donde oscila entre el 59 y el 70%
46,151,216 pero similar al de otras series 43. En nuestra serie la afección esofágica fue clara-
mente más frecuente en los pacientes con ATA-I que en pacientes con ACA (69.1% vs 48%,
p=0.009). También en el grupo RESCLE la prevalencia de patología esofágica fue más alta
en el grupo de pacientes ATA-I positivos, pero sin alcanzar la significación estadística 213.
Este resultado, sin embargo, no se reproduce en otros estudios previos donde el porcentaje
tiende a ser mayor en el grupo ACA positivo, si bien la diferencia tampoco llega en ninguno
de ellos a la significación estadística 43,46,151,216. Este hallazgo podría explicarse por el
hecho de que en nuestro centro se solicita un estudio mediante manometría esofágica a
la mayor parte de pacientes en el momento del diagnóstico, independientemente de que
tengan o no síntomas, que podría diagnosticar alteraciones esofágicas incipientes.
No encontramos diferencias en la frecuencia de HAP aislada en el grupo con ACA positivo
respecto al grupo con ATA-I, a pesar de que la presencia de ACA se considera un factor
predictor del desarrollo de HAP 151,218. Sin embargo, sí hubo una tendencia no significativa en
la asociación entre ACA y HAP aislada, por un lado, y entre ATA-I y HAP asociada con fibrosis
pulmonar, por otro. El grupo EUSTAR en su estudio de una larga cohorte multicéntrica con
103
DISCUSIÓN ■ ■ 5
3656 pacientes, sí encontró una clara prevalencia de HAP aislada en el grupo ACA positivo y
de HAP+EPI en el grupo ATA-I positivo 44. El grupo RESCLE, sin embargo, también evaluó la
HAP aislada en ambos grupos, sin encontrar diferencias significativas 43.
El rasgo distintivo de los pacientes ATA-I positivos es la EPI grave 42,46. En consonancia con
resultados de cohortes previas, en nuestra serie los pacientes con ATA-I presentaron con
mayor frecuencia EPI (75.9%) y también fue claramente más prevalente la EPI grave en
este subgrupo (24.5%).
Como dato a destacar, ninguno de los pacientes del grupo ACA positivo desarrollaron CRE. Merece
la pena mencionar que en la mayor parte de enfermos de la serie que desarrollaron CRE no se aisló
ningún anticuerpo específico de los cuatro que se podían determinar en ese momento en nuestro
laboratorio (ACA, ATA-I, U1-RNP y Pm-Scl). De estos, la mayoría presentaban el subtipo cutáneo
difuso y tenían un patrón en inmunofluorescencia moteado o nucleolar, por lo que sería lógico
pensar que gran parte de ellos podrían presentar el anticuerpo RNAp, no determinado en nuestra
serie, asociado clínicamente con afección cutánea muy extensa y mayor riesgo de crisis renal 167.
En este estudio no se confirmó una mayor mortalidad en el subgrupo de pacientes con ATA-I
respecto a los ACA positivos. Respecto a las causas de la muerte relacionadas directamente
con la ES, sólo se encontraron diferencias significativas entre los dos grupos en los falle-
cimientos por CRE, que fue la causa más frecuente de muerte en los pacientes con ATA-I.
Hamaguchi et al evaluaron las causas de muerte de una serie japonesa según el perfil
inmunológico: 11 pacientes con ATA-I fallecieron, de los cuales en 6 la causa de la muerte
fue secundaria a EPI y en 3 a CRE; y sólo 2 pacientes con ACA fallecieron, uno de ellos a
consecuencia de HAP y el otro por causa desconocida 219.
Un punto interesante a destacar es que de los pacientes con ATA-I a los que se les había
realizado un estudio capilaroscópico, 63% tenían un patrón lento, con un patrón activo
104
5 ■ ■ DISCUSIÓN
únicamente en el 28%, cuando clásicamente este anticuerpo se asocia con pérdida capilar
220,221. De los pacientes que presentaban ATA-I y patrón activo en la capilaroscopia falle-
cieron el 50%, mientras que de los que presentaban este anticuerpo y un patrón lento lo
hicieron el 21.4%. Ningún paciente con capilaroscopia estrictamente normal falleció. No hay
estudio estadístico de este subanálisis pero, a raíz de estos resultados, considero un punto
interesante para próximas investigaciones determinar la posible relación entre el patrón
capilaroscópico y el pronóstico y evolución de la ES en los diferentes subtipos inmunológicos.
Simeón etalya habían demostrado un peor pronóstico en pacientes con patrón activo, con
unas cifras de mortalidad del 48% en pacientes con este patrón frente al 9% en pacientes
con patrón lento. En su estudio, sin embargo, no se pudo determinar que el patrón capilaros-
cópico fuese un factor pronóstico independiente de mortalidad 116.
A modo de síntesis se resumen las asociaciones clínicas más relevantes de cada anticuerpo estu-
diado: en nuestra serie se ha encontrado una asociación del ACA con el subtipo limitado de la
enfermedad, pero no con un riesgo aumentado de desarrollar alguna complicación orgánica espe-
cífica; los anticuerpos ATA-I, por el contrario, se asocian claramente con EPI, mayor afección osteo-
muscular con presencia de roces tendinosos y riesgo aumentado de presentar úlceras vasculares.
Patrón clínico según subtipo cutáneo:
La distribución de pacientes de la cohorte según subtipo cutáneo fue la siguiente: 58.3%
tenían ES limitada, 20% ES difusa, 14.7% ES sine ES y 7% pre-ES. Estos resultados se
corresponden con los obtenidos en otras series de la literatura 5,43,151,222,223, en las que el
subtipo ES limitada también era más prevalente que el subtipo ES difusa.
La categorización por subtipos cutáneos en nuestra cohorte demostró una similar eficacia
que la categorización por anticuerpos para determinar las características epidemiológicas y
la prevalencia de las manifestaciones orgánicas (Tablas 12, 13 y 14), si bien se han encon-
trado las siguientes diferencias:
105
DISCUSIÓN ■ ■ 5
- Hemos encontrado que la presencia de ATA-I, más que el subtipo ES difusa, se asocia
con una mayor incidencia de afección esofágica; el subtipo ES limitada, y no el anti-
cuerpo ACA, se asoció con una mayor prevalencia de HAP aislada, y el subtipo ES
difusa presentó una mayor incidencia de muertes secundarias a EPI (Tablas 12 y 14).
- La edad media al debut de la enfermedad fue más elevada en el subtipo ES limitada
que en ES difusa, en el límite de la significación estadística (p=0.05). Sin embargo,
entre los grupos ACA y ATA-I no hubo diferencias significativas.
- Además, aunque no se encontraron diferencias estadísticas, hubo una tendencia a
presentar más EPI grave en el grupo ATA-I que en el grupo ES difusa. El grupo canadiense,
en el estudio en el que comparaba los 4 subgrupos de pacientes en función del subtipo
cutáneo (ES limitada o difusa) y del anticuerpo (ATA-I o ACA), encontró una menor CVF
en los pacientes con ATA-I; observaron que la CVF <70% era más frecuente en los grupos
ATA-I+ES difusa y ATA-I+ES limitada (27.5% y 11.1%, respectivamente), que en los grupos
ACA+ES difusa y ACA +ES limitada (7.2% y 6.4%, respectivamente) 206.
También el subtipo ES difusa presentó mayor tendencia a desarrollar úlceras digitales que
el grupo ATA-I positivo (78.1% vs 59.3%). El grupo RESCLE, en su estudio de una cohorte
de 1326 pacientes con ES, de los que 552 habían presentado úlceras digitales en algún
momento de su enfermedad, encontró que el subtipo ES difusa era un factor indepen-
diente predictor del desarrollo de úlceras digitales 224. En el estudio multivariable del grupo
EUSTAR, sin embargo, el factor independiente de más peso predictor de úlceras digitales
fue el anticuerpo ATA-I 151.
Nuestro estudio ha podido demostrar, por tanto, que la categorización en función de la
presencia de anticuerpos ATA-I o ACA fue casi tan eficiente como la categorización según el
subtipo cutáneo ES difusa y ES limitada, para predecir la frecuencia de las manifestaciones
clínicas de la ES y sus características epidemiológicas.
Análisis multivariable:
En el análisis multivariable para las principales complicaciones orgánicas de la ES encon-
tramos que el perfil serológico y el subtipo cutáneo predecían de forma independiente el
desarrollo de 2 manifestaciones viscerales cada uno.
104
5 ■ ■ DISCUSIÓN
únicamente en el 28%, cuando clásicamente este anticuerpo se asocia con pérdida capilar
220,221. De los pacientes que presentaban ATA-I y patrón activo en la capilaroscopia falle-
cieron el 50%, mientras que de los que presentaban este anticuerpo y un patrón lento lo
hicieron el 21.4%. Ningún paciente con capilaroscopia estrictamente normal falleció. No hay
estudio estadístico de este subanálisis pero, a raíz de estos resultados, considero un punto
interesante para próximas investigaciones determinar la posible relación entre el patrón
capilaroscópico y el pronóstico y evolución de la ES en los diferentes subtipos inmunológicos.
Simeón etalya habían demostrado un peor pronóstico en pacientes con patrón activo, con
unas cifras de mortalidad del 48% en pacientes con este patrón frente al 9% en pacientes
con patrón lento. En su estudio, sin embargo, no se pudo determinar que el patrón capilaros-
cópico fuese un factor pronóstico independiente de mortalidad 116.
A modo de síntesis se resumen las asociaciones clínicas más relevantes de cada anticuerpo estu-
diado: en nuestra serie se ha encontrado una asociación del ACA con el subtipo limitado de la
enfermedad, pero no con un riesgo aumentado de desarrollar alguna complicación orgánica espe-
cífica; los anticuerpos ATA-I, por el contrario, se asocian claramente con EPI, mayor afección osteo-
muscular con presencia de roces tendinosos y riesgo aumentado de presentar úlceras vasculares.
Patrón clínico según subtipo cutáneo:
La distribución de pacientes de la cohorte según subtipo cutáneo fue la siguiente: 58.3%
tenían ES limitada, 20% ES difusa, 14.7% ES sine ES y 7% pre-ES. Estos resultados se
corresponden con los obtenidos en otras series de la literatura 5,43,151,222,223, en las que el
subtipo ES limitada también era más prevalente que el subtipo ES difusa.
La categorización por subtipos cutáneos en nuestra cohorte demostró una similar eficacia
que la categorización por anticuerpos para determinar las características epidemiológicas y
la prevalencia de las manifestaciones orgánicas (Tablas 12, 13 y 14), si bien se han encon-
trado las siguientes diferencias:
105
DISCUSIÓN ■ ■ 5
- Hemos encontrado que la presencia de ATA-I, más que el subtipo ES difusa, se asocia
con una mayor incidencia de afección esofágica; el subtipo ES limitada, y no el anti-
cuerpo ACA, se asoció con una mayor prevalencia de HAP aislada, y el subtipo ES
difusa presentó una mayor incidencia de muertes secundarias a EPI (Tablas 12 y 14).
- La edad media al debut de la enfermedad fue más elevada en el subtipo ES limitada
que en ES difusa, en el límite de la significación estadística (p=0.05). Sin embargo,
entre los grupos ACA y ATA-I no hubo diferencias significativas.
- Además, aunque no se encontraron diferencias estadísticas, hubo una tendencia a
presentar más EPI grave en el grupo ATA-I que en el grupo ES difusa. El grupo canadiense,
en el estudio en el que comparaba los 4 subgrupos de pacientes en función del subtipo
cutáneo (ES limitada o difusa) y del anticuerpo (ATA-I o ACA), encontró una menor CVF
en los pacientes con ATA-I; observaron que la CVF <70% era más frecuente en los grupos
ATA-I+ES difusa y ATA-I+ES limitada (27.5% y 11.1%, respectivamente), que en los grupos
ACA+ES difusa y ACA +ES limitada (7.2% y 6.4%, respectivamente) 206.
También el subtipo ES difusa presentó mayor tendencia a desarrollar úlceras digitales que
el grupo ATA-I positivo (78.1% vs 59.3%). El grupo RESCLE, en su estudio de una cohorte
de 1326 pacientes con ES, de los que 552 habían presentado úlceras digitales en algún
momento de su enfermedad, encontró que el subtipo ES difusa era un factor indepen-
diente predictor del desarrollo de úlceras digitales 224. En el estudio multivariable del grupo
EUSTAR, sin embargo, el factor independiente de más peso predictor de úlceras digitales
fue el anticuerpo ATA-I 151.
Nuestro estudio ha podido demostrar, por tanto, que la categorización en función de la
presencia de anticuerpos ATA-I o ACA fue casi tan eficiente como la categorización según el
subtipo cutáneo ES difusa y ES limitada, para predecir la frecuencia de las manifestaciones
clínicas de la ES y sus características epidemiológicas.
Análisis multivariable:
En el análisis multivariable para las principales complicaciones orgánicas de la ES encon-
tramos que el perfil serológico y el subtipo cutáneo predecían de forma independiente el
desarrollo de 2 manifestaciones viscerales cada uno.
106
5 ■ ■ DISCUSIÓN
De nuestros resultados se obtiene que el subtipo difusa favorece importantes complica-
ciones orgánicas como la EPI y la CRE.
Estos hallazgos son muy similares a los obtenidos en los principales estudios previos: Tanto
en el estudio realizado por el grupo EUSTAR como en el estudio del grupo RESCLE el subtipo
cutáneo difusa también fue el principal factor independiente predictor de CRE 43,151.
Por el contrario, a diferencia de nuestros resultados, en el estudio multivariable del EUSTAR,
el primer factor predictor de la fibrosis pulmonar fue el anticuerpo ATA-I y no el subtipo
difusa. Hay que recalcar que en su cohorte analizan de forma separada la fibrosis pulmonar
y el trastorno respiratorio restrictivo. Este último podría ser un indicador indirecto de EPI y su
principal factor predictor encontrado en el análisis sí fue el subtipo difusa 153.
En los resultados del grupo RESCLE el factor independiente de mayor peso para la presencia de
EPI fue el ser ACA negativo, seguido del subtipo difusa y, en tercer lugar, de la presencia de ATA-1.
El anticuerpo ACA también fue en nuestra cohorte un factor protector independiente del
desarrollo de EPI, al igual que en los estudios de los grupos EUSTAR y RESCLE 43,151.
Respecto a la afección esofágica sí que hay diferencias entre los resultados obtenidos en
los 3 grupos: en nuestra serie el ser ACA negativo fue un factor predictor independiente para
esta manifestación al igual que en el grupo RESCLE, si bien, para este grupo tuvo más peso
el subtipo cutáneo ES difusa. En el grupo EUSTAR no encontraron ningún factor indepen-
diente asociado a la afección esofágica.
No encontramos ningún factor ni cutáneo ni inmunológico que prediga de forma indepen-
diente el desarrollo de HAP. Estos mismos resultados se observaron en el estudio del grupo
RESCLE 213. En el análisis del grupo EUSTAR, sin embargo, el ACA fue un factor predictor de
HAP aislada y el ATA-I de HAP asociada a EPI(151).
107
DISCUSIÓN ■ ■ 5
Por tanto, tras el análisis multivariable se llega a la conclusión que los anticuerpos reflejan la
historia natural y las afecciones orgánicas principales de la ES de una forma similar al subtipo
cutáneo, coincidiendo con los resultados obtenidos en estudios de grupos previos 151,213.
Parece, sin embargo, que algunos patrones serológicos favorecen determinadas e impor-
tantes afecciones viscerales. Así, según los resultados encontrados, los pacientes con el
subtipo limitada que no presentan ACA podrían tener una mayor posibilidad de desarrollar
EPI o afección esofágica que los pacientes con subtipo limitada y ACA positivos.
De esta manera se sugiere que probablemente los anticuerpos puedan ayudar a predecir el
pronóstico de los diferentes enfermos dentro de los subgrupos cutáneos. Bajo esta premisa,
Steen ya propuso hace unos años en un transcendental artículo que la ES se debería consi-
derar como 7 enfermedades diferentes según el anticuerpo presentado, basándose en las
diferentes características de los enfermos dentro de los grupos ES limitada y difusa en
función del perfil serológico.
A modo de sumario, nuestro análisis demuestra que el perfil inmunológico del paciente con
ES tiene gran valor para predecir el curso de la enfermedad pero lo hace de forma similar
al subtipo cutáneo.
Se confirma la importancia de clasificar a los pacientes según el subtipo cutáneo debido a su
asociación con afecciones viscerales determinadas. Los anticuerpos pueden definir, dentro
de cada subtipo, características epidemiológicas y clínicas determinadas, prediciendo el tipo
y gravedad de la afección cutánea y orgánica, como ya describió Steen en 2007 46.
Por tanto, concluimos que el subtipo cutáneo y el perfil serológico se deben usar de forma
combinada para la evaluación del paciente.
106
5 ■ ■ DISCUSIÓN
De nuestros resultados se obtiene que el subtipo difusa favorece importantes complica-
ciones orgánicas como la EPI y la CRE.
Estos hallazgos son muy similares a los obtenidos en los principales estudios previos: Tanto
en el estudio realizado por el grupo EUSTAR como en el estudio del grupo RESCLE el subtipo
cutáneo difusa también fue el principal factor independiente predictor de CRE 43,151.
Por el contrario, a diferencia de nuestros resultados, en el estudio multivariable del EUSTAR,
el primer factor predictor de la fibrosis pulmonar fue el anticuerpo ATA-I y no el subtipo
difusa. Hay que recalcar que en su cohorte analizan de forma separada la fibrosis pulmonar
y el trastorno respiratorio restrictivo. Este último podría ser un indicador indirecto de EPI y su
principal factor predictor encontrado en el análisis sí fue el subtipo difusa 153.
En los resultados del grupo RESCLE el factor independiente de mayor peso para la presencia de
EPI fue el ser ACA negativo, seguido del subtipo difusa y, en tercer lugar, de la presencia de ATA-1.
El anticuerpo ACA también fue en nuestra cohorte un factor protector independiente del
desarrollo de EPI, al igual que en los estudios de los grupos EUSTAR y RESCLE 43,151.
Respecto a la afección esofágica sí que hay diferencias entre los resultados obtenidos en
los 3 grupos: en nuestra serie el ser ACA negativo fue un factor predictor independiente para
esta manifestación al igual que en el grupo RESCLE, si bien, para este grupo tuvo más peso
el subtipo cutáneo ES difusa. En el grupo EUSTAR no encontraron ningún factor indepen-
diente asociado a la afección esofágica.
No encontramos ningún factor ni cutáneo ni inmunológico que prediga de forma indepen-
diente el desarrollo de HAP. Estos mismos resultados se observaron en el estudio del grupo
RESCLE 213. En el análisis del grupo EUSTAR, sin embargo, el ACA fue un factor predictor de
HAP aislada y el ATA-I de HAP asociada a EPI(151).
107
DISCUSIÓN ■ ■ 5
Por tanto, tras el análisis multivariable se llega a la conclusión que los anticuerpos reflejan la
historia natural y las afecciones orgánicas principales de la ES de una forma similar al subtipo
cutáneo, coincidiendo con los resultados obtenidos en estudios de grupos previos 151,213.
Parece, sin embargo, que algunos patrones serológicos favorecen determinadas e impor-
tantes afecciones viscerales. Así, según los resultados encontrados, los pacientes con el
subtipo limitada que no presentan ACA podrían tener una mayor posibilidad de desarrollar
EPI o afección esofágica que los pacientes con subtipo limitada y ACA positivos.
De esta manera se sugiere que probablemente los anticuerpos puedan ayudar a predecir el
pronóstico de los diferentes enfermos dentro de los subgrupos cutáneos. Bajo esta premisa,
Steen ya propuso hace unos años en un transcendental artículo que la ES se debería consi-
derar como 7 enfermedades diferentes según el anticuerpo presentado, basándose en las
diferentes características de los enfermos dentro de los grupos ES limitada y difusa en
función del perfil serológico.
A modo de sumario, nuestro análisis demuestra que el perfil inmunológico del paciente con
ES tiene gran valor para predecir el curso de la enfermedad pero lo hace de forma similar
al subtipo cutáneo.
Se confirma la importancia de clasificar a los pacientes según el subtipo cutáneo debido a su
asociación con afecciones viscerales determinadas. Los anticuerpos pueden definir, dentro
de cada subtipo, características epidemiológicas y clínicas determinadas, prediciendo el tipo
y gravedad de la afección cutánea y orgánica, como ya describió Steen en 2007 46.
Por tanto, concluimos que el subtipo cutáneo y el perfil serológico se deben usar de forma
combinada para la evaluación del paciente.
108
5 ■ ■ DISCUSIÓN
Características clínicas de la ES asociada a anticuerpos anti-RNA polimerasa III
en la cohorte del Hospital Vall d´Hebron.
El presente estudio tiene como finalidad establecer la prevalencia del anticuerpo RNAp en
una larga cohorte de pacientes con ES, y describir las características clínicas y demográficas
de los enfermos con positividad para este anticuerpo.
Se ha encontrado una elevada prevalencia del anticuerpo RNAp en la cohorte de pacientes
estudiada, muy probablemente debido a que inicialmente se acotaba la determinación de
éste a aquellos pacientes con ES que eran ACA y ATA-I negativos. Hemos confirmado la
asociación del RNAp con el subtipo cutáneo difusa y el desarrollo de CRE, en consonancia
con los resultados de otras series previamente publicados 46,111,124,163,164.
El anticuerpo RNAp, a pesar de ser el tercero en frecuencia en los pacientes con ES, no se
puede determinar de forma habitual en los laboratorios, por lo que su estudio está limitado
a centros especializados que disponen de los test diagnósticos específicos. Por este motivo,
su perfil clínico y epidemiológico no está ampliamente estudiado. Sí existe un consenso
global en la asociación de los RNAp con el subtipo cutáneo difuso y la CRE, pero hay discre-
pancias sobre su prevalencia y otras asociaciones clínicas.
La prevalencia de RNAp en la literatura es muy variable y oscila entre 0 y 41% 225. Las
hipótesis para explicar esta heterogeneidad apuntan al origen geográfico, el tipo de test
diagnóstico utilizado y las características basales de la ES.
En un metanálisis realizado recientemente por un grupo francés, se describió una preva-
lencia global de RNAp del 11% y, por origen geográfico, mientras que en los grupos de
Estados Unidos se encontró el anticuerpo en un 14% de los pacientes, en los grupos euro-
peos este porcentaje fue del 9% 225. En nuestra cohorte la prevalencia fue de 13.7%, más
elevada, por tanto, que la encontrada en otros grupos europeos. Como ya se ha comentado
previamente, probablemente este resultado tiene el sesgo de que las determinaciones de
109
DISCUSIÓN ■ ■ 5
RNAp, inicialmente, sólo se realizaron en aquellos pacientes que eran negativos para ACA y
ATA-I, basándonos en la premisa de que los anticuerpos en la ES son excluyentes entre sí.
Todos estos datos evidencian una alta prevalencia de RNAp en los pacientes con ES,
apoyando el beneficio de incluir de forma sistemática un test de detección del anticuerpo
para aquellos enfermos que presenten negatividad para ACA y ATA-I.
En nuestra cohorte, como en todas las previas, hubo un claro predominio del sexo femenino
en los pacientes RNAp positivos (79.2%). Aunque este porcentaje fue menor que en los
pacientes RNAp negativos, no se encontraron diferencias significativas entre los dos grupos.
Tampoco hubo diferencias en la edad al inicio de la enfermedad ni en la edad al diagnóstico
respecto al grupo de RNAp negativos (Tabla 16).
Emilieycols,sin embargo, sí encontraron en su serie que los pacientes RNAp positivos eran
mayores que los enfermos que presentaban otros anticuerpos 169.
Como era esperable, todos los pacientes con RNAp cumplieron los criterios de la ACR/EULAR de
2013, con una diferencia significativa respecto al grupo de enfermos RNAp negativos (100% vs
78%, respectivamente; p=0.005). Esto se podría explicar porque el subtipo cutáneo difusa fue
significativamente más frecuente en el grupo RNAp positivo (70% vs 16.6%, p <0.001), como ya
se viene observando en series previas 76,111,128,169. En un estudio multivariable realizado hace
unos años por un grupo francés se encontró que los RNAp eran un factor pronóstico indepen-
diente para desarrollar una afección cutánea difusa 169. Se considera que los pacientes con este
anticuerpo son los que desarrollan una afección cutánea más grave 46. Así, Patterson etal en
un reciente estudio de una cohorte australiana encontraron que los pacientes con RNAp eran los
que presentaban un mRSS más elevado 216.
El FR fue menos frecuente como primer síntoma de la enfermedad en el grupo RNAp positivo
que en el RNAp negativo con una significación estadística (54.2 vs 80.1%, respectivamente,
108
5 ■ ■ DISCUSIÓN
Características clínicas de la ES asociada a anticuerpos anti-RNA polimerasa III
en la cohorte del Hospital Vall d´Hebron.
El presente estudio tiene como finalidad establecer la prevalencia del anticuerpo RNAp en
una larga cohorte de pacientes con ES, y describir las características clínicas y demográficas
de los enfermos con positividad para este anticuerpo.
Se ha encontrado una elevada prevalencia del anticuerpo RNAp en la cohorte de pacientes
estudiada, muy probablemente debido a que inicialmente se acotaba la determinación de
éste a aquellos pacientes con ES que eran ACA y ATA-I negativos. Hemos confirmado la
asociación del RNAp con el subtipo cutáneo difusa y el desarrollo de CRE, en consonancia
con los resultados de otras series previamente publicados 46,111,124,163,164.
El anticuerpo RNAp, a pesar de ser el tercero en frecuencia en los pacientes con ES, no se
puede determinar de forma habitual en los laboratorios, por lo que su estudio está limitado
a centros especializados que disponen de los test diagnósticos específicos. Por este motivo,
su perfil clínico y epidemiológico no está ampliamente estudiado. Sí existe un consenso
global en la asociación de los RNAp con el subtipo cutáneo difuso y la CRE, pero hay discre-
pancias sobre su prevalencia y otras asociaciones clínicas.
La prevalencia de RNAp en la literatura es muy variable y oscila entre 0 y 41% 225. Las
hipótesis para explicar esta heterogeneidad apuntan al origen geográfico, el tipo de test
diagnóstico utilizado y las características basales de la ES.
En un metanálisis realizado recientemente por un grupo francés, se describió una preva-
lencia global de RNAp del 11% y, por origen geográfico, mientras que en los grupos de
Estados Unidos se encontró el anticuerpo en un 14% de los pacientes, en los grupos euro-
peos este porcentaje fue del 9% 225. En nuestra cohorte la prevalencia fue de 13.7%, más
elevada, por tanto, que la encontrada en otros grupos europeos. Como ya se ha comentado
previamente, probablemente este resultado tiene el sesgo de que las determinaciones de
109
DISCUSIÓN ■ ■ 5
RNAp, inicialmente, sólo se realizaron en aquellos pacientes que eran negativos para ACA y
ATA-I, basándonos en la premisa de que los anticuerpos en la ES son excluyentes entre sí.
Todos estos datos evidencian una alta prevalencia de RNAp en los pacientes con ES,
apoyando el beneficio de incluir de forma sistemática un test de detección del anticuerpo
para aquellos enfermos que presenten negatividad para ACA y ATA-I.
En nuestra cohorte, como en todas las previas, hubo un claro predominio del sexo femenino
en los pacientes RNAp positivos (79.2%). Aunque este porcentaje fue menor que en los
pacientes RNAp negativos, no se encontraron diferencias significativas entre los dos grupos.
Tampoco hubo diferencias en la edad al inicio de la enfermedad ni en la edad al diagnóstico
respecto al grupo de RNAp negativos (Tabla 16).
Emilieycols,sin embargo, sí encontraron en su serie que los pacientes RNAp positivos eran
mayores que los enfermos que presentaban otros anticuerpos 169.
Como era esperable, todos los pacientes con RNAp cumplieron los criterios de la ACR/EULAR de
2013, con una diferencia significativa respecto al grupo de enfermos RNAp negativos (100% vs
78%, respectivamente; p=0.005). Esto se podría explicar porque el subtipo cutáneo difusa fue
significativamente más frecuente en el grupo RNAp positivo (70% vs 16.6%, p <0.001), como ya
se viene observando en series previas 76,111,128,169. En un estudio multivariable realizado hace
unos años por un grupo francés se encontró que los RNAp eran un factor pronóstico indepen-
diente para desarrollar una afección cutánea difusa 169. Se considera que los pacientes con este
anticuerpo son los que desarrollan una afección cutánea más grave 46. Así, Patterson etal en
un reciente estudio de una cohorte australiana encontraron que los pacientes con RNAp eran los
que presentaban un mRSS más elevado 216.
El FR fue menos frecuente como primer síntoma de la enfermedad en el grupo RNAp positivo
que en el RNAp negativo con una significación estadística (54.2 vs 80.1%, respectivamente,
110
5 ■ ■ DISCUSIÓN
p <0.001). Por el contrario, en los pacientes del grupo con RNAp el debut de la enfermedad
en forma de síntomas articulares y esclerosis cutánea fue más habitual. Steen también
hace referencia a una elevada frecuencia en los enfermos con ES y RNAp de artritis, túnel
carpiano o edema de manos y pies, que aparecen a menudo en ausencia de FR 111.
Se observó una mayor tendencia a presentar úlceras digitales en el grupo con RNAp, sin
llegar a una diferenciación estadística (15, 62.5% vs. 66, 43.7%, p=0.08). Patterson etal
también encontraron una frecuencia elevada de úlceras digitales en los pacientes RNAp
positivos, similar a la que presentabn los pacientes con ATA-I de su cohorte 216. En la serie
de Steen 46, sin embargo, los pacientes con RNAp eran, después de los Th/To positivos, los
que presentaron menor incidencia de úlceras digitales.
Hay múltiples estudios que demuestran una asociación entre los anticuerpos RNAp y el
desarrollo de CRE 82,111,160,166,226. También en nuestra serie el compromiso renal en forma
de CRE fue significativamente más frecuente en los pacientes con RNAp (3, 12.5% vs 3, 1.9%;
p=0.03). Se observó, además, que de los 6 pacientes de la cohorte completa que desarro-
llaron CRE, la mitad presentaban RNAp. Estos resultados son similares a los descritos en
algunas series previas como la Japonesa, en la que la frecuencia de CRE en pacientes con
RNAp positivo era de 24% frente a un 1% en los pacientes RNAp negativos 85, o la sueca, en
la que se encontró que 7 de los 16 pacientes que habían presentado CRE eran RNAp posi-
tivos 226. En otras series, sin embargo, el porcentaje de CRE en los pacientes con positividad
para RNAp fue más elevado, como en USA (28%) 111, Francia (38% y 31%(160;169)) y UK
(29.4%) 164.
Nuestro estudio confirma, por tanto, que la presencia de RNAp es altamente predictiva del
desarrollo de CRE.
La CRE es una de las complicaciones más graves de la ES y ocurre frecuentemente en
los primeros años de desarrollo de la enfermedad. A pesar de que no hay posibilidad de
111
DISCUSIÓN ■ ■ 5
prevenirla, es fundamental seleccionar a aquellos pacientes con mayor riesgo de desarro-
llarla para monitorizar de forma más estricta su función renal y tensión arterial. El diag-
nóstico y tratamiento precoz con IECAs en pacientes con CRE es vital, ya que la medicación
es más efectiva cuanto más pronto es administrada, y siempre antes de que el paciente
desarrolle un deterioro grave de la función renal 226.
Hay que recalcar que, desafortunadamente, a pesar del tratamiento con IECAs, de la diálisis,
el trasplante renal y de evolucionados y modernos cuidados de soporte en unidades de
cuidados intensivos, la CRE continua siendo una complicación grave de la ES, tanto a corto
como a largo plazo.
A los pacientes con ES que presentan RNAp positivos, por tanto, se les debería transmitir la
importancia de monitorización en domicilio de la tensión arterial al menos semanalmente
durante los 3 primeros años desde el debut de la enfermedad y se les debería realizar una
analítica para valorar la función renal cada 3 meses.
Respecto a la afección cardiopulmonar, tampoco encontramos diferencias entre ambos
grupos. En otras series, sin embargo, la EPI es menos prevalente en los pacientes con RNAp
111, e incluso en el estudio de una serie francesa de 195 pacientes, Emilieycols encontraron
en el análisis multivariable que los anticuerpos RNAp eran un factor protector independiente
para EPI 169.
No hubo diferencias significativas en la afección digestiva entre los dos grupos, tanto global
como analizada por manifestaciones. A destacar que tampoco hubo significación estadís-
tica en la presencia de GAVE que fue de un 8.3% en el grupo con RNAp frente a un 5.9% en
el grupo RNAp negativo. Está descrito un mayor riesgo de presentar GAVE en los enfermos
con RNAp, si bien es una complicación poco frecuente de la enfermedad y hay pocos datos
en la literatura médica.
110
5 ■ ■ DISCUSIÓN
p <0.001). Por el contrario, en los pacientes del grupo con RNAp el debut de la enfermedad
en forma de síntomas articulares y esclerosis cutánea fue más habitual. Steen también
hace referencia a una elevada frecuencia en los enfermos con ES y RNAp de artritis, túnel
carpiano o edema de manos y pies, que aparecen a menudo en ausencia de FR 111.
Se observó una mayor tendencia a presentar úlceras digitales en el grupo con RNAp, sin
llegar a una diferenciación estadística (15, 62.5% vs. 66, 43.7%, p=0.08). Patterson etal
también encontraron una frecuencia elevada de úlceras digitales en los pacientes RNAp
positivos, similar a la que presentabn los pacientes con ATA-I de su cohorte 216. En la serie
de Steen 46, sin embargo, los pacientes con RNAp eran, después de los Th/To positivos, los
que presentaron menor incidencia de úlceras digitales.
Hay múltiples estudios que demuestran una asociación entre los anticuerpos RNAp y el
desarrollo de CRE 82,111,160,166,226. También en nuestra serie el compromiso renal en forma
de CRE fue significativamente más frecuente en los pacientes con RNAp (3, 12.5% vs 3, 1.9%;
p=0.03). Se observó, además, que de los 6 pacientes de la cohorte completa que desarro-
llaron CRE, la mitad presentaban RNAp. Estos resultados son similares a los descritos en
algunas series previas como la Japonesa, en la que la frecuencia de CRE en pacientes con
RNAp positivo era de 24% frente a un 1% en los pacientes RNAp negativos 85, o la sueca, en
la que se encontró que 7 de los 16 pacientes que habían presentado CRE eran RNAp posi-
tivos 226. En otras series, sin embargo, el porcentaje de CRE en los pacientes con positividad
para RNAp fue más elevado, como en USA (28%) 111, Francia (38% y 31%(160;169)) y UK
(29.4%) 164.
Nuestro estudio confirma, por tanto, que la presencia de RNAp es altamente predictiva del
desarrollo de CRE.
La CRE es una de las complicaciones más graves de la ES y ocurre frecuentemente en
los primeros años de desarrollo de la enfermedad. A pesar de que no hay posibilidad de
111
DISCUSIÓN ■ ■ 5
prevenirla, es fundamental seleccionar a aquellos pacientes con mayor riesgo de desarro-
llarla para monitorizar de forma más estricta su función renal y tensión arterial. El diag-
nóstico y tratamiento precoz con IECAs en pacientes con CRE es vital, ya que la medicación
es más efectiva cuanto más pronto es administrada, y siempre antes de que el paciente
desarrolle un deterioro grave de la función renal 226.
Hay que recalcar que, desafortunadamente, a pesar del tratamiento con IECAs, de la diálisis,
el trasplante renal y de evolucionados y modernos cuidados de soporte en unidades de
cuidados intensivos, la CRE continua siendo una complicación grave de la ES, tanto a corto
como a largo plazo.
A los pacientes con ES que presentan RNAp positivos, por tanto, se les debería transmitir la
importancia de monitorización en domicilio de la tensión arterial al menos semanalmente
durante los 3 primeros años desde el debut de la enfermedad y se les debería realizar una
analítica para valorar la función renal cada 3 meses.
Respecto a la afección cardiopulmonar, tampoco encontramos diferencias entre ambos
grupos. En otras series, sin embargo, la EPI es menos prevalente en los pacientes con RNAp
111, e incluso en el estudio de una serie francesa de 195 pacientes, Emilieycols encontraron
en el análisis multivariable que los anticuerpos RNAp eran un factor protector independiente
para EPI 169.
No hubo diferencias significativas en la afección digestiva entre los dos grupos, tanto global
como analizada por manifestaciones. A destacar que tampoco hubo significación estadís-
tica en la presencia de GAVE que fue de un 8.3% en el grupo con RNAp frente a un 5.9% en
el grupo RNAp negativo. Está descrito un mayor riesgo de presentar GAVE en los enfermos
con RNAp, si bien es una complicación poco frecuente de la enfermedad y hay pocos datos
en la literatura médica.
112
5 ■ ■ DISCUSIÓN
Así, el grupo EUSTAR realizó hace unos años un estudio con 49 pacientes con ES y GAVE,
donde uno de los principales resultados encontrados fue una prevalencia claramente mayor
de RNAp en estos pacientes (48% vs 16%; p=0.01). En el estudio multivariable, de hecho,
la presencia de RNAp fue uno de los factores independientes asociados a GAVE 170. Más
recientemente, en la serie australiana, Patterson etal también evidenciaron una consistente
asociación entre el anticuerpo RNAp y la presencia de GAVE (41% de 39 pacientes con RNAp
fuertemente positivo presentaron GAVE y 12% de los 25 pacientes con RNAp débilmente
positivo), y tanto la CRE como el GAVE se encontraron con más frecuencia en fases precoces
de la enfermedad 216.
El SCOT Trial, a diferencia de los grupos previos, que estudió 103 pacientes con ES de los cuales
23 presentaban GAVE, no encontró asociación entre esta afección y el anticuerpo RNAp 227.
Si analizamos el patrón capilaroscópico, el patrón lento de Maricq fue el más frecuente,
sin encontrar diferencias entre ambos grupos (20, 83.3% vs 132, 87.4%). Este resultado
llama la atención, teniendo en cuenta la alta prevalencia del subtipo cutáneo difusa entre
los pacientes con RNAp y la relación entre este subtipo cutáneo y el patrón capilaroscópico
activo o tardío de Cutolo descrito en series previas 43,228.
La asociación temporal entre la presentación de neoplasias y el debut de la ES sugiere que
en algunos casos la ES representa un síndrome paraneoplásico en el que el sistema inmune
está respondiendo al cáncer.
Según los resultados de diferentes estudios realizados en distintas poblaciones: europea, austra-
liana, japonesa y americana, los pacientes con ES y RNAp desarrollan tumores malignos más
frecuentemente que los pacientes con ATA-I o ACA 172;229-231. Saigusa etal analizaron la rela-
ción de los anticuerpos específicos de la enfermedad (ACA, ATA-I y RNAp) con tumores malignos.
Encontraron que, en aproximadamente un 50% de pacientes con RNAp y cáncer, éste aparece de
forma sincrónica a la ES (desde los 6 meses antes hasta los 12 meses después del debut de la
113
DISCUSIÓN ■ ■ 5
enfermedad). La frecuencia de neoplasias diagnosticadas de forma sincrónica a la enfermedad
fue significativamente mayor en los pacientes con RNAp que en los pacientes con ACA y ATA-I
(13.6%, vs 0.7%, p <0.01 y 0%, p <0.01, respectivamente); Sin embargo, en la incidencia de
neoplasias aparecidas antes de los 6 meses previos al debut de la enfermedad o después del
año posterior, no hubo diferencias significativas entre los 3 grupos 229.
En un reciente estudio realizado por Moinzadeh ycols, con una cohorte de 2177 pacientes
con ES, encontraron que los enfermos con cáncer en comparación con los enfermos sin
cáncer, presentaban con más frecuencia positividad para RNAp que para ACA o ATA-I 172.
Confirmaron que la presencia de RNAp se asocia con un riesgo de al menos 2 HR mayor de
desarrollar cáncer antes o después del debut de la enfermedad que la presencia de otros
anticuerpos. Este riesgo aumentaba a 6 HR si la neoplasia debutaba entre los 36 meses
antes y después del inicio de la enfermedad en pacientes con RNAp positivo.
Hay que destacar que en este estudio se consideró como primer síntoma de la enfermedad
la esclerosis cutánea o una afección orgánica y no el FR, por lo que el intervalo entre la
aparición de FR y el primer síntoma no-FR de la enfermedad, que en pacientes con RNAp es
el más corto, no influyó en el resultado.
En nuestra cohorte de pacientes, a pesar de que la prevalencia de cáncer tendió a ser mayor
en el grupo con RNAp (4, 16.7% vs. 12, 7.9% p=0.24), no se alcanzó una significación esta-
dística, posiblemente por el escaso número de pacientes en el grupo RNAp positivo. El grupo
australiano tampoco encontró asociación entre RNAp y malignidad 216.
La presencia del anticuerpo RNAp podría iniciar una respuesta autoinmune antitumoral que
reaccionaría de forma cruzada contra tejidos específicos resultando en un daño en un tejido
diana. Shahetal evidenciaron que las células tumorales de los pacientes con ES y RNAp
expresaban niveles altos de la proteína RNApIII mientras que esta expresión era indetec-
table en células tumorales de pacientes con ES y otros autoanticuerpos 212.
112
5 ■ ■ DISCUSIÓN
Así, el grupo EUSTAR realizó hace unos años un estudio con 49 pacientes con ES y GAVE,
donde uno de los principales resultados encontrados fue una prevalencia claramente mayor
de RNAp en estos pacientes (48% vs 16%; p=0.01). En el estudio multivariable, de hecho,
la presencia de RNAp fue uno de los factores independientes asociados a GAVE 170. Más
recientemente, en la serie australiana, Patterson etal también evidenciaron una consistente
asociación entre el anticuerpo RNAp y la presencia de GAVE (41% de 39 pacientes con RNAp
fuertemente positivo presentaron GAVE y 12% de los 25 pacientes con RNAp débilmente
positivo), y tanto la CRE como el GAVE se encontraron con más frecuencia en fases precoces
de la enfermedad 216.
El SCOT Trial, a diferencia de los grupos previos, que estudió 103 pacientes con ES de los cuales
23 presentaban GAVE, no encontró asociación entre esta afección y el anticuerpo RNAp 227.
Si analizamos el patrón capilaroscópico, el patrón lento de Maricq fue el más frecuente,
sin encontrar diferencias entre ambos grupos (20, 83.3% vs 132, 87.4%). Este resultado
llama la atención, teniendo en cuenta la alta prevalencia del subtipo cutáneo difusa entre
los pacientes con RNAp y la relación entre este subtipo cutáneo y el patrón capilaroscópico
activo o tardío de Cutolo descrito en series previas 43,228.
La asociación temporal entre la presentación de neoplasias y el debut de la ES sugiere que
en algunos casos la ES representa un síndrome paraneoplásico en el que el sistema inmune
está respondiendo al cáncer.
Según los resultados de diferentes estudios realizados en distintas poblaciones: europea, austra-
liana, japonesa y americana, los pacientes con ES y RNAp desarrollan tumores malignos más
frecuentemente que los pacientes con ATA-I o ACA 172;229-231. Saigusa etal analizaron la rela-
ción de los anticuerpos específicos de la enfermedad (ACA, ATA-I y RNAp) con tumores malignos.
Encontraron que, en aproximadamente un 50% de pacientes con RNAp y cáncer, éste aparece de
forma sincrónica a la ES (desde los 6 meses antes hasta los 12 meses después del debut de la
113
DISCUSIÓN ■ ■ 5
enfermedad). La frecuencia de neoplasias diagnosticadas de forma sincrónica a la enfermedad
fue significativamente mayor en los pacientes con RNAp que en los pacientes con ACA y ATA-I
(13.6%, vs 0.7%, p <0.01 y 0%, p <0.01, respectivamente); Sin embargo, en la incidencia de
neoplasias aparecidas antes de los 6 meses previos al debut de la enfermedad o después del
año posterior, no hubo diferencias significativas entre los 3 grupos 229.
En un reciente estudio realizado por Moinzadeh ycols, con una cohorte de 2177 pacientes
con ES, encontraron que los enfermos con cáncer en comparación con los enfermos sin
cáncer, presentaban con más frecuencia positividad para RNAp que para ACA o ATA-I 172.
Confirmaron que la presencia de RNAp se asocia con un riesgo de al menos 2 HR mayor de
desarrollar cáncer antes o después del debut de la enfermedad que la presencia de otros
anticuerpos. Este riesgo aumentaba a 6 HR si la neoplasia debutaba entre los 36 meses
antes y después del inicio de la enfermedad en pacientes con RNAp positivo.
Hay que destacar que en este estudio se consideró como primer síntoma de la enfermedad
la esclerosis cutánea o una afección orgánica y no el FR, por lo que el intervalo entre la
aparición de FR y el primer síntoma no-FR de la enfermedad, que en pacientes con RNAp es
el más corto, no influyó en el resultado.
En nuestra cohorte de pacientes, a pesar de que la prevalencia de cáncer tendió a ser mayor
en el grupo con RNAp (4, 16.7% vs. 12, 7.9% p=0.24), no se alcanzó una significación esta-
dística, posiblemente por el escaso número de pacientes en el grupo RNAp positivo. El grupo
australiano tampoco encontró asociación entre RNAp y malignidad 216.
La presencia del anticuerpo RNAp podría iniciar una respuesta autoinmune antitumoral que
reaccionaría de forma cruzada contra tejidos específicos resultando en un daño en un tejido
diana. Shahetal evidenciaron que las células tumorales de los pacientes con ES y RNAp
expresaban niveles altos de la proteína RNApIII mientras que esta expresión era indetec-
table en células tumorales de pacientes con ES y otros autoanticuerpos 212.
114
5 ■ ■ DISCUSIÓN
Todos estos datos sugieren que los pacientes con una ES de debut y positividad para
RNAp se podrían beneficiar de un cribado de neoplasia en el momento del diagnóstico.
Shah et al han propuesto recientemente un algoritmo de cribado de cáncer para los
pacientes con ES en el que recomiendan: una anamnesis y exploración física completa a
todos los pacientes, junto con exploraciones adecuadas a la edad y al sexo del enfermo;
exploraciones complementarias dirigidas en aquellos pacientes con factores de riesgo
específicos y, además, para aquellos enfermos que presentan un mayor riesgo de cáncer
o tienen una “bandera roja” (RNAp positivos, >65 años al debut de la ES, enfermedad
atípica o que no responda al tratamiento, que presenten síndrome constitucional,
síntomas sugestivos o historia familiar de cáncer), un cribado agresivo de neoplasia
mediante: tomografía de tórax, abdomen y pelvis o PET-TAC, inmunofijación en sangre,
citometría de flujo de sangre periférica y marcadores tumorales 232.
Por tanto, según esta recomendación, se debería hacer a los pacientes con RNAp, por ser
pacientes de mayor riesgo de neoplasia demostrado, un cribado activo de malignidad en
el momento del diagnóstico de la ES. Los propios autores afirman, sin embargo, que se
necesitan más estudios para establecer un algoritmo definitivo de cribado de cáncer en
pacientes con ES de debut.
En nuestro estudio, no hubo diferencias significativas en cuanto a la mortalidad en ambos
grupos (2, 8.3% vs. 16, 10.6%), al igual que en otras series 111,169.
Finalmente, teniendo en cuenta la expresión de otros autoanticuerpos, la positividad de
anti-Ro52 fue menos frecuente en los pacientes con RNAp (2, 8.2% vs. 14, 9.3%; p=0.03).
A modo de sumario, los resultados de nuestro estudio confirman que los anticuerpos RNAp
se asocian con el subtipo cutáneo difusa y con una mayor incidencia de CRE.
115
DISCUSIÓN ■ ■ 5
Anticuerpos antiSSa/Ro52 en ES. Resultados de un estudio observacional y
transversal.
En las últimas décadas se ha dado a conocer la presencia de los anticuerpos anti Ro/SSA
en diferentes enfermedades autoinmunes, y, cada vez más, se les atribuye un papel impor-
tante en la clínica. Sin embargo, su papel patológico todavía es poco conocido 233.
En este contexto, evaluamos la asociación entre los anticuerpos antiRo/SSA con las carac-
terísticas clínicas y el perfil inmunológico de nuestra cohorte de pacientes con ES.
Los resultados evidencian que los anticuerpos antiRo/SSA se detectan con frecuencia en
pacientes con ES. En nuestra serie no se relacionaron con ninguna manifestación clínica
determinada, incluida la miopatía inflamatoria.
Un número elevado de pacientes presentaban anticuerpos ACA de forma concomitante con
los anticuerpos antiRo/SSA.
A destacar que encontramos una prevalencia global de antiRo/SSA de 35.6%, similar a la
encontrada en paciente con miositis (35.4%) 234, pero menor que la encontrada en pacientes
con LES-LECS (Lupus eritematoso sistémico-Lupus eritematoso cutáneo subagudo) (53%)
235,236, Síndrome de Sjögren (63.2%) o pacientes con LES 236,236,237
En un estudio que utilizó un consenso de 3 métodos de detección independientes (ELISA,
inmunoblot, ALBIA), la frecuencia de los anticuerpos antiRo52 fue del 19% en una cohorte
de 100 pacientes con ES 237, en la línea con estudios previos 198,238. La frecuencia de anti-
cuerpos antiRo52 aislados fue mayor que la frecuencia de antiRo 60 237,238, como ya descri-
bimos en nuestro estudio utilizando sólo uno de los 3 métodos (inmunoblot). El uso de
solamente un método para determinar los anticuerpos antiRo52 podría explicar el rango
más alto de positividad en nuestra serie.
114
5 ■ ■ DISCUSIÓN
Todos estos datos sugieren que los pacientes con una ES de debut y positividad para
RNAp se podrían beneficiar de un cribado de neoplasia en el momento del diagnóstico.
Shah et al han propuesto recientemente un algoritmo de cribado de cáncer para los
pacientes con ES en el que recomiendan: una anamnesis y exploración física completa a
todos los pacientes, junto con exploraciones adecuadas a la edad y al sexo del enfermo;
exploraciones complementarias dirigidas en aquellos pacientes con factores de riesgo
específicos y, además, para aquellos enfermos que presentan un mayor riesgo de cáncer
o tienen una “bandera roja” (RNAp positivos, >65 años al debut de la ES, enfermedad
atípica o que no responda al tratamiento, que presenten síndrome constitucional,
síntomas sugestivos o historia familiar de cáncer), un cribado agresivo de neoplasia
mediante: tomografía de tórax, abdomen y pelvis o PET-TAC, inmunofijación en sangre,
citometría de flujo de sangre periférica y marcadores tumorales 232.
Por tanto, según esta recomendación, se debería hacer a los pacientes con RNAp, por ser
pacientes de mayor riesgo de neoplasia demostrado, un cribado activo de malignidad en
el momento del diagnóstico de la ES. Los propios autores afirman, sin embargo, que se
necesitan más estudios para establecer un algoritmo definitivo de cribado de cáncer en
pacientes con ES de debut.
En nuestro estudio, no hubo diferencias significativas en cuanto a la mortalidad en ambos
grupos (2, 8.3% vs. 16, 10.6%), al igual que en otras series 111,169.
Finalmente, teniendo en cuenta la expresión de otros autoanticuerpos, la positividad de
anti-Ro52 fue menos frecuente en los pacientes con RNAp (2, 8.2% vs. 14, 9.3%; p=0.03).
A modo de sumario, los resultados de nuestro estudio confirman que los anticuerpos RNAp
se asocian con el subtipo cutáneo difusa y con una mayor incidencia de CRE.
115
DISCUSIÓN ■ ■ 5
Anticuerpos antiSSa/Ro52 en ES. Resultados de un estudio observacional y
transversal.
En las últimas décadas se ha dado a conocer la presencia de los anticuerpos anti Ro/SSA
en diferentes enfermedades autoinmunes, y, cada vez más, se les atribuye un papel impor-
tante en la clínica. Sin embargo, su papel patológico todavía es poco conocido 233.
En este contexto, evaluamos la asociación entre los anticuerpos antiRo/SSA con las carac-
terísticas clínicas y el perfil inmunológico de nuestra cohorte de pacientes con ES.
Los resultados evidencian que los anticuerpos antiRo/SSA se detectan con frecuencia en
pacientes con ES. En nuestra serie no se relacionaron con ninguna manifestación clínica
determinada, incluida la miopatía inflamatoria.
Un número elevado de pacientes presentaban anticuerpos ACA de forma concomitante con
los anticuerpos antiRo/SSA.
A destacar que encontramos una prevalencia global de antiRo/SSA de 35.6%, similar a la
encontrada en paciente con miositis (35.4%) 234, pero menor que la encontrada en pacientes
con LES-LECS (Lupus eritematoso sistémico-Lupus eritematoso cutáneo subagudo) (53%)
235,236, Síndrome de Sjögren (63.2%) o pacientes con LES 236,236,237
En un estudio que utilizó un consenso de 3 métodos de detección independientes (ELISA,
inmunoblot, ALBIA), la frecuencia de los anticuerpos antiRo52 fue del 19% en una cohorte
de 100 pacientes con ES 237, en la línea con estudios previos 198,238. La frecuencia de anti-
cuerpos antiRo52 aislados fue mayor que la frecuencia de antiRo 60 237,238, como ya descri-
bimos en nuestro estudio utilizando sólo uno de los 3 métodos (inmunoblot). El uso de
solamente un método para determinar los anticuerpos antiRo52 podría explicar el rango
más alto de positividad en nuestra serie.
116
5 ■ ■ DISCUSIÓN
De forma similar, la prevalencia de la reactividad para antiSSa/Ro52 fue también signifi-
cativamente más alta que la reactividad para antiRo60 en pacientes con miopatías infla-
matorias idiopáticas, cirrosis biliar primaria, crioglobulinemia mixta esencial y síndrome de
Sjögren primario 239.
Algunos estudios recientes han evidenciado que los anticuerpos antiSSa/Ro52, en ausencia
de los anticuerpos antiSSa/Ro60, son el marcador inmunológico más común en pacientes con
miopatías inflamatorias idiopáticas y enfermedades pulmonares intersticiales 197,239,239,240.
No encontramos diferencias entre ambos grupos en frecuencia de ATA-I, SSB/La y PmScl.
El anticuerpo U1RNP fue positivo sólo en 2 pacientes, ambos del grupo de antiSSa/Ro52
positivo, aunque esto no fue estadísticamente significativo.
Los anticuerpos ACA se asocian clásicamente con la forma limitada de la enfermedad
(60-82%) 234. En un reciente estudio con suero de 863 pacientes con ES los anticuerpos ACA
estaban presentes en un 35.9% de pacientes, y también se describió la presencia conco-
mitante de ACA con los anticuerpos antiSSa/Ro52 (en 92 pacientes) y antiSSa/Ro60 (en
11 pacientes) 238. Como sugirieron los autores de este estudio, aunque las razones de esta
frecuente coexistencia son desconocidas, es probable que los mecanismos etiopatogénicos
determinados por estos anticuerpos tengan componentes comunes, incluyendo predisposi-
ciones genéticas comunes 238.
Basándonos en estos datos, creemos que la asociación descrita entre los anticuerpos ACA y
antiSSa/Ro52 requeriría de estudios adicionales, ya que podría predecir asociaciones espe-
cíficas con manifestaciones clínicas determinadas, similares a las asociaciones observadas
en otros autoanticuerpos 43.
De igual forma, sólo hemos detectado anticuerpos antiU1RNP en pacientes del grupo con
positividad para antiSSa/Ro52 (n=2), aunque la relevancia de este hallazgo todavía está por
117
DISCUSIÓN ■ ■ 5
determinar. Los anticuerpos antifibrilarina (antiU3RNP) se detectan más frecuentemente
en pacientes jóvenes, de sexo masculino y de raza blanca 241, mientras que la detección de
antiU1RNP se asocia sobre todo con LES y EMTC, y es menos frecuente en pacientes con ES 242.
También evaluamos la posible relación entre las manifestaciones clínicas y epidemiológicas
y la detección de anticuerpos antiSSa/Ro52, sin encontrar ninguna diferencia significativa
entre los pacientes con positividad y con negatividad para el anticuerpo. En estudios ante-
riores, se describió una asociación significativa entre la reactividad aislada para antiSSa/
Ro52 y algunos signos clínicos como miositis y EPI 236,240, sin embargo no ha sido demos-
trado completamente en pacientes con ES 198.
En línea con nuestros resultados, en un estudio previo con 1010 pacientes con ES tampoco
se encontró evidencia de que los anticuerpos antiSSa/Ro52 pudieran detectarse con mayor
frecuencia en pacientes con ES que desarrollan miositis. Estos hallazgos apoyan la hipótesis
de que el anticuerpo antiSSa/Ro52 es un marcador serológico que tiene un escaso vínculo con
la miopatía inflamatoria u otras manifestaciones clínicas en la ES 198. Si bien hay que destacar
que, aunque los resultados no fueron significativos, los pacientes con positividad exclusiva para
antiSSa/Ro52 sí mostraron una tendencia a presentar más miopatía inflamatoria.
Por otro lado, un estudio reciente con una cohorte muy amplia de pacientes con ES 195 sí
encontró que la presencia del anticuerpo antiSSa/Ro52 aislado se asociaba de forma inde-
pendiente con el desarrollo de EPI y con un aumento de mortalidad, si bien esta asociación
no estaba presente en los pacientes en los que el antiSSa/Ro52 coexistía con otros anti-
cuerpos específicos de la enfermedad.
Con todos estos datos, no podemos demostrar una clara correlación entre los anticuerpos
antiSSa/Ro52 y la presencia de ciertas manifestaciones clínicas, particularmente EPI o
miopatías. Pero consideramos que se requerirían estudios observacionales de mayor tamaño
usando un mismo método validado y estándar.
116
5 ■ ■ DISCUSIÓN
De forma similar, la prevalencia de la reactividad para antiSSa/Ro52 fue también signifi-
cativamente más alta que la reactividad para antiRo60 en pacientes con miopatías infla-
matorias idiopáticas, cirrosis biliar primaria, crioglobulinemia mixta esencial y síndrome de
Sjögren primario 239.
Algunos estudios recientes han evidenciado que los anticuerpos antiSSa/Ro52, en ausencia
de los anticuerpos antiSSa/Ro60, son el marcador inmunológico más común en pacientes con
miopatías inflamatorias idiopáticas y enfermedades pulmonares intersticiales 197,239,239,240.
No encontramos diferencias entre ambos grupos en frecuencia de ATA-I, SSB/La y PmScl.
El anticuerpo U1RNP fue positivo sólo en 2 pacientes, ambos del grupo de antiSSa/Ro52
positivo, aunque esto no fue estadísticamente significativo.
Los anticuerpos ACA se asocian clásicamente con la forma limitada de la enfermedad
(60-82%) 234. En un reciente estudio con suero de 863 pacientes con ES los anticuerpos ACA
estaban presentes en un 35.9% de pacientes, y también se describió la presencia conco-
mitante de ACA con los anticuerpos antiSSa/Ro52 (en 92 pacientes) y antiSSa/Ro60 (en
11 pacientes) 238. Como sugirieron los autores de este estudio, aunque las razones de esta
frecuente coexistencia son desconocidas, es probable que los mecanismos etiopatogénicos
determinados por estos anticuerpos tengan componentes comunes, incluyendo predisposi-
ciones genéticas comunes 238.
Basándonos en estos datos, creemos que la asociación descrita entre los anticuerpos ACA y
antiSSa/Ro52 requeriría de estudios adicionales, ya que podría predecir asociaciones espe-
cíficas con manifestaciones clínicas determinadas, similares a las asociaciones observadas
en otros autoanticuerpos 43.
De igual forma, sólo hemos detectado anticuerpos antiU1RNP en pacientes del grupo con
positividad para antiSSa/Ro52 (n=2), aunque la relevancia de este hallazgo todavía está por
117
DISCUSIÓN ■ ■ 5
determinar. Los anticuerpos antifibrilarina (antiU3RNP) se detectan más frecuentemente
en pacientes jóvenes, de sexo masculino y de raza blanca 241, mientras que la detección de
antiU1RNP se asocia sobre todo con LES y EMTC, y es menos frecuente en pacientes con ES 242.
También evaluamos la posible relación entre las manifestaciones clínicas y epidemiológicas
y la detección de anticuerpos antiSSa/Ro52, sin encontrar ninguna diferencia significativa
entre los pacientes con positividad y con negatividad para el anticuerpo. En estudios ante-
riores, se describió una asociación significativa entre la reactividad aislada para antiSSa/
Ro52 y algunos signos clínicos como miositis y EPI 236,240, sin embargo no ha sido demos-
trado completamente en pacientes con ES 198.
En línea con nuestros resultados, en un estudio previo con 1010 pacientes con ES tampoco
se encontró evidencia de que los anticuerpos antiSSa/Ro52 pudieran detectarse con mayor
frecuencia en pacientes con ES que desarrollan miositis. Estos hallazgos apoyan la hipótesis
de que el anticuerpo antiSSa/Ro52 es un marcador serológico que tiene un escaso vínculo con
la miopatía inflamatoria u otras manifestaciones clínicas en la ES 198. Si bien hay que destacar
que, aunque los resultados no fueron significativos, los pacientes con positividad exclusiva para
antiSSa/Ro52 sí mostraron una tendencia a presentar más miopatía inflamatoria.
Por otro lado, un estudio reciente con una cohorte muy amplia de pacientes con ES 195 sí
encontró que la presencia del anticuerpo antiSSa/Ro52 aislado se asociaba de forma inde-
pendiente con el desarrollo de EPI y con un aumento de mortalidad, si bien esta asociación
no estaba presente en los pacientes en los que el antiSSa/Ro52 coexistía con otros anti-
cuerpos específicos de la enfermedad.
Con todos estos datos, no podemos demostrar una clara correlación entre los anticuerpos
antiSSa/Ro52 y la presencia de ciertas manifestaciones clínicas, particularmente EPI o
miopatías. Pero consideramos que se requerirían estudios observacionales de mayor tamaño
usando un mismo método validado y estándar.
118
5 ■ ■ DISCUSIÓN
Nuestro estudio presenta las limitaciones inherentes a un diseño retrospectivo. Aunque nuestra
cohorte de pacientes con ES es amplia, la detección de antiSSa/Ro52 sólo se pudo realizar en
los pacientes reclutados más tarde de marzo de 2008, por lo que la muestra para el estudio fue
más limitada. Por otro lado, todos los pacientes son evaluados por los mismos médicos expertos
en la enfermedad y la recogida de datos es de buena calidad y fiable.
A modo de sumario, los resultados de nuestro estudio muestran que los anticuerpos
antiSSa/Ro52 se encuentran con frecuencia en pacientes diagnosticados de ES incluso en
la ausencia de ACA o ATA-I. No se encontró en nuestro trabajo relación entre los anticuerpos
antiSSa/Ro52 y manifestaciones clínicas determinadas.
118
5 ■ ■ DISCUSIÓN
Nuestro estudio presenta las limitaciones inherentes a un diseño retrospectivo. Aunque nuestra
cohorte de pacientes con ES es amplia, la detección de antiSSa/Ro52 sólo se pudo realizar en
los pacientes reclutados más tarde de marzo de 2008, por lo que la muestra para el estudio fue
más limitada. Por otro lado, todos los pacientes son evaluados por los mismos médicos expertos
en la enfermedad y la recogida de datos es de buena calidad y fiable.
A modo de sumario, los resultados de nuestro estudio muestran que los anticuerpos
antiSSa/Ro52 se encuentran con frecuencia en pacientes diagnosticados de ES incluso en
la ausencia de ACA o ATA-I. No se encontró en nuestro trabajo relación entre los anticuerpos
antiSSa/Ro52 y manifestaciones clínicas determinadas.
66Conclusiones
6. CONCLUSIONES
66Conclusiones
6. CONCLUSIONES
123
CONCLUSIONES ■ ■ 6
1. El perfil inmunológico tiene un poder predictivo similar al subtipo cutáneo para predecir
el curso de la enfermedad en pacientes con Esclerosis sistémica.
2. Se ha demostrado la asociación del subtipo cutáneo difusa con importantes compli-
caciones viscerales como la Enfermedad pulmonar intersticial y la Crisis renal esclero-
dérmica.
3. Los pacientes con el subtipo cutáneo limitada presentan con mayor frecuencia fenó-
meno de Raynaud, un patrón lento en el estudio capilaroscópico y tienen un mayor
riesgo de presentar hipertensión arterial pulmonar aislada.
4. Los anticuerpos Antitopoisomerasa-I se asocian con enfermedad pulmonar intersticial
(frecuentemente grave), mayor afección esofágica y osteomuscular, y riesgo aumen-
tado de presentar úlceras vasculares.
5. Los anticuerpos anticentrómero protegen frente al desarrollo de Enfermedad pulmonar
intersticial y de la afección esofágica, y se asocian con el subtipo cutáneo limitada, el
fenómeno de Raynaud y un patrón lento en la capilaroscopia.
6. Se ha demostrado la asociación de los anticuerpos anti-RNA polimerasa III con el
subtipo cutáneo difusa, el desarrollo de crisis renal esclerodérmica y con formas de
inicio de la enfermedad diferentes al fenómeno de Raynaud.
7. Los anticuerpos antiSSa/Ro52 se encuentran con frecuencia en pacientes diagnosticados
de Esclerodermia incluso en la ausencia de Anticentrómero a antitopoisomerasa I.
8. No se ha demostrado relación entre los anticuerpos antiSSa/Ro52 y manifestaciones
clínicas determinadas, incluyendo la miopatía inflamatoria, en los pacientes con Escle-
rodermia del Hospital Vall d’Hebron.
123
CONCLUSIONES ■ ■ 6
1. El perfil inmunológico tiene un poder predictivo similar al subtipo cutáneo para predecir
el curso de la enfermedad en pacientes con Esclerosis sistémica.
2. Se ha demostrado la asociación del subtipo cutáneo difusa con importantes compli-
caciones viscerales como la Enfermedad pulmonar intersticial y la Crisis renal esclero-
dérmica.
3. Los pacientes con el subtipo cutáneo limitada presentan con mayor frecuencia fenó-
meno de Raynaud, un patrón lento en el estudio capilaroscópico y tienen un mayor
riesgo de presentar hipertensión arterial pulmonar aislada.
4. Los anticuerpos Antitopoisomerasa-I se asocian con enfermedad pulmonar intersticial
(frecuentemente grave), mayor afección esofágica y osteomuscular, y riesgo aumen-
tado de presentar úlceras vasculares.
5. Los anticuerpos anticentrómero protegen frente al desarrollo de Enfermedad pulmonar
intersticial y de la afección esofágica, y se asocian con el subtipo cutáneo limitada, el
fenómeno de Raynaud y un patrón lento en la capilaroscopia.
6. Se ha demostrado la asociación de los anticuerpos anti-RNA polimerasa III con el
subtipo cutáneo difusa, el desarrollo de crisis renal esclerodérmica y con formas de
inicio de la enfermedad diferentes al fenómeno de Raynaud.
7. Los anticuerpos antiSSa/Ro52 se encuentran con frecuencia en pacientes diagnosticados
de Esclerodermia incluso en la ausencia de Anticentrómero a antitopoisomerasa I.
8. No se ha demostrado relación entre los anticuerpos antiSSa/Ro52 y manifestaciones
clínicas determinadas, incluyendo la miopatía inflamatoria, en los pacientes con Escle-
rodermia del Hospital Vall d’Hebron.
77Bibliografía
7. BIBLIOGRAFÍA
77Bibliografía
7. BIBLIOGRAFÍA
127
BIBLIOGRAFÍA ■ ■ 7
1. LeRoy EC, Black C, Fleischmajer R, Jablonska S, Krieg T, Medsger TA, Jr., et al. Scleroderma (systemic scle-rosis): J Rheumatol 1988 Feb;15(2):202-5.
2. Chifflot H, Fautrel B, Sordet C, Chatelus E, Sibilia J. Incidence and prevalence of systemic sclerosis: Semin Arthritis Rheum 2008 Feb;37(4):223-35.
3. Silman A, Jannini S, Symmons D, Bacon P. An epidemiological study of scleroderma in the West Midlands. Br J Rheumatol 1988 Aug;27(4):286-90.
4. Roberts-Thomson PJ, Jones M, Hakendorf P, Kencana Dharmapatni AA, Walker JG, Macfarlane JG, et al. Scleroderma in South Australia: Intern Med J 2001 May;31(4):220-9.
5. Mayes MD. Scleroderma epidemiology. Rheum Dis Clin North Am 2003 May;29(2):239-54.
6. Assassi S, Arnett FC, Reveille JD, Gourh P, Mayes MD. Clinical, immunologic, and genetic features of familial systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2007 Jun;56(6):2031-7.
7. Agarwal SK, Tan FK, Arnett FC. Genetics and genomic studies in scleroderma (systemic sclerosis). Rheum Dis Clin North Am 2008 Feb;34(1):17-40.
8. Reveille JD. Ethnicity and race and systemic sclerosis: Curr Rheumatol Rep 2003 Apr;5(2):160-7.
9. Fonollosa Pla V. EGG. Avances en esclerosis sistémica (esclerodermia). Marge Médica Books. 2009.
10. Martin JE, Bossini-Castillo L, Martin J. Unraveling the genetic component of systemic sclerosis. Hum Genet 2012 Jul;131(7):1023-37.
11. Radstake TR, Gorlova O, Rueda B, Martin JE, Alizadeh BZ, Palomino-Morales R, et al. Genome-wide association study of systemic sclerosis identifies CD247 as a new susceptibility locus. Nat Genet 2010 May;42(5):426-9.
12. Allanore Y, Saad M, Dieude P, Avouac J, Distler JH, Amouyel P, et al. Genome-wide scan identifies TNIP1, PSORS1C1, and RHOB as novel risk loci for systemic sclerosis. PLoS Genet 2011 Jul;7(7):e1002091.
13. Lopez-Isac E, Bossini-Castillo L, Simeon CP, Egurbide MV, Alegre-Sancho JJ, Callejas JL, et al. A genome-wide association study follow-up suggests a possible role for PPARG in systemic sclerosis susceptibility. Arthritis Res Ther 2014;16(1): R6.
14. Loubiere LS, Lambert NC, Madeleine MM, Porter AJ, Mullarkey ME, Pang JM, et al. HLA allelic variants encoding DR11 in diffuse and limited systemic sclerosis in Caucasian women. Rheumatology (Oxford) 2005 Mar;44(3):318-22.
15. Gladman DD, Kung TN, Siannis F, Pellett F, Farewell VT, Lee P. HLA markers for susceptibility and expression in scleroderma. J Rheumatol 2005 Aug;32(8):1481-7.
16. Reveille JD, Fischbach M, McNearney T, Friedman AW, Aguilar MB, Lisse J, et al. Systemic sclerosis in 3 US ethnic groups: Semin Arthritis Rheum 2001 Apr;30(5):332-46.
17. Kuwana M, Kaburaki J, Okano Y, Inoko H, Tsuji K. The HLA-DR and DQ genes control the autoimmune response to DNA topoisomerase I in systemic sclerosis (scleroderma). J Clin Invest 1993 Sep;92(3):1296-301.
18. Humbert M, Morrell NW, Archer SL, Stenmark KR, MacLean MR, Lang IM, et al. Cellular and molecular pathobiology of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004 Jun 16;43(12 Suppl S): S-24S.
19. Abraham DJ, Krieg T, Distler J, Distler O. Overview of pathogenesis of systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford) 2009 Jun;48 Suppl 3:iii3-iii7.
127
BIBLIOGRAFÍA ■ ■ 7
1. LeRoy EC, Black C, Fleischmajer R, Jablonska S, Krieg T, Medsger TA, Jr., et al. Scleroderma (systemic scle-rosis): J Rheumatol 1988 Feb;15(2):202-5.
2. Chifflot H, Fautrel B, Sordet C, Chatelus E, Sibilia J. Incidence and prevalence of systemic sclerosis: Semin Arthritis Rheum 2008 Feb;37(4):223-35.
3. Silman A, Jannini S, Symmons D, Bacon P. An epidemiological study of scleroderma in the West Midlands. Br J Rheumatol 1988 Aug;27(4):286-90.
4. Roberts-Thomson PJ, Jones M, Hakendorf P, Kencana Dharmapatni AA, Walker JG, Macfarlane JG, et al. Scleroderma in South Australia: Intern Med J 2001 May;31(4):220-9.
5. Mayes MD. Scleroderma epidemiology. Rheum Dis Clin North Am 2003 May;29(2):239-54.
6. Assassi S, Arnett FC, Reveille JD, Gourh P, Mayes MD. Clinical, immunologic, and genetic features of familial systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2007 Jun;56(6):2031-7.
7. Agarwal SK, Tan FK, Arnett FC. Genetics and genomic studies in scleroderma (systemic sclerosis). Rheum Dis Clin North Am 2008 Feb;34(1):17-40.
8. Reveille JD. Ethnicity and race and systemic sclerosis: Curr Rheumatol Rep 2003 Apr;5(2):160-7.
9. Fonollosa Pla V. EGG. Avances en esclerosis sistémica (esclerodermia). Marge Médica Books. 2009.
10. Martin JE, Bossini-Castillo L, Martin J. Unraveling the genetic component of systemic sclerosis. Hum Genet 2012 Jul;131(7):1023-37.
11. Radstake TR, Gorlova O, Rueda B, Martin JE, Alizadeh BZ, Palomino-Morales R, et al. Genome-wide association study of systemic sclerosis identifies CD247 as a new susceptibility locus. Nat Genet 2010 May;42(5):426-9.
12. Allanore Y, Saad M, Dieude P, Avouac J, Distler JH, Amouyel P, et al. Genome-wide scan identifies TNIP1, PSORS1C1, and RHOB as novel risk loci for systemic sclerosis. PLoS Genet 2011 Jul;7(7):e1002091.
13. Lopez-Isac E, Bossini-Castillo L, Simeon CP, Egurbide MV, Alegre-Sancho JJ, Callejas JL, et al. A genome-wide association study follow-up suggests a possible role for PPARG in systemic sclerosis susceptibility. Arthritis Res Ther 2014;16(1): R6.
14. Loubiere LS, Lambert NC, Madeleine MM, Porter AJ, Mullarkey ME, Pang JM, et al. HLA allelic variants encoding DR11 in diffuse and limited systemic sclerosis in Caucasian women. Rheumatology (Oxford) 2005 Mar;44(3):318-22.
15. Gladman DD, Kung TN, Siannis F, Pellett F, Farewell VT, Lee P. HLA markers for susceptibility and expression in scleroderma. J Rheumatol 2005 Aug;32(8):1481-7.
16. Reveille JD, Fischbach M, McNearney T, Friedman AW, Aguilar MB, Lisse J, et al. Systemic sclerosis in 3 US ethnic groups: Semin Arthritis Rheum 2001 Apr;30(5):332-46.
17. Kuwana M, Kaburaki J, Okano Y, Inoko H, Tsuji K. The HLA-DR and DQ genes control the autoimmune response to DNA topoisomerase I in systemic sclerosis (scleroderma). J Clin Invest 1993 Sep;92(3):1296-301.
18. Humbert M, Morrell NW, Archer SL, Stenmark KR, MacLean MR, Lang IM, et al. Cellular and molecular pathobiology of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004 Jun 16;43(12 Suppl S): S-24S.
19. Abraham DJ, Krieg T, Distler J, Distler O. Overview of pathogenesis of systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford) 2009 Jun;48 Suppl 3:iii3-iii7.
128
7 ■ ■ BIBLIOGRAFÍA
20. Abraham DJ, Vancheeswaran R, Dashwood MR, Rajkumar VS, Pantelides P, Xu SW, et al. Increased levels of endothelin-1 and differential endothelin type A and B receptor expression in scleroderma-associated fibrotic lung disease. Am J Pathol 1997 Sep;151(3):831-41.
21. Shetty SS, Okada T, Webb RL, DelGrande D, Lappe RW. Functionally distinct endothelin B receptors in vascular endothelium and smooth muscle. Biochem Biophys Res Commun 1993 Mar 15;191(2):459-64.
22. Iglarz M, Clozel M. Mechanisms of ET-1-induced endothelial dysfunction. J Cardiovasc Pharmacol 2007 Dec;50(6):621-8.
23. Sgonc R, Gruschwitz MS, Dietrich H, Recheis H, Gershwin ME, Wick G. Endothelial cell apoptosis is a primary pathogenetic event underlying skin lesions in avian and human scleroderma. J Clin Invest 1996 Aug 1;98(3):785-92.
24. Distler O, Del RA, Giacomelli R, Cipriani P, Conforti ML, Guiducci S, et al. Angiogenic and angiostatic factors in systemic sclerosis: Arthritis Res 2002;4(6): R11.
25. de WP, Leoni P, Abraham D. Connective tissue growth factor: Growth Factors 2008 Apr;26(2):80-91.
26. Shi-Wen X, Leask A, Abraham D. Regulation and function of connective tissue growth factor/CCN2 in tissue repair, scarring and fibrosis. Cytokine Growth Factor Rev 2008 Apr;19(2):133-44.
27. Seibold JR, Giorno RC, Claman HN. Dermal mast cell degranulation in systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1990 Nov;33(11):1702-9.
28. Horikawa M, Hasegawa M, Komura K, Hayakawa I, Yanaba K, Matsushita T, et al. Abnormal natural killer cell function in systemic sclerosis: J Invest Dermatol 2005 Oct;125(4):731-7.
29. Duan H, Fleming J, Pritchard DK, Amon LM, Xue J, Arnett HA, et al. Combined analysis of monocyte and lymphocyte messenger RNA expression with serum protein profiles in patients with scleroderma. Arthritis Rheum 2008 May;58(5):1465-74.
30. Domagala-Kulawik J, Hoser G, Doboszynska A, Kawiak J, Droszcz W. Interstitial lung disease in systemic sclerosis: BALF lymphocyte phenotype and DLCO impairment. Respir Med 1998 Nov;92(11):1295-301.
31. Stummvoll GH, Aringer M, Smolen JS, Koller M, Kiener HP, Steiner CW, et al. Derangement of apoptosis-re-lated lymphocyte homeostasis in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford) 2000 Dec;39(12):1341-50.
32. Preliminary criteria for the classification of systemic sclerosis (scleroderma). Subcommittee for sclero-derma criteria of the American Rheumatism Association Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee. Arthritis Rheum 1980 May;23(5):581-90.
33. Balada E, Simeon-Aznar CP, Ordi-Ros J, Rosa-Leyva M, Selva-O'Callaghan A, Pardos-Gea J, et al. Anti-PDGFR-alpha antibodies measured by non-bioactivity assays are not specific for systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2008 Jul;67(7):1027-9.
34. Hachulla E, Launay D. Diagnosis and classification of systemic sclerosis. Clin Rev Allergy Immunol 2011 Apr;40(2):78-83.
35. Johnson SR, Feldman BM, Hawker GA. Classification criteria for systemic sclerosis subsets. J Rheumatol 2007 Sep;34(9):1855-63.
36. Reveille JD, Solomon DH. Evidence-based guidelines for the use of immunologic tests: Scl-70, and nucle-olar antibodies. Arthritis Rheum 2003 Jun 15;49(3):399-412.
129
BIBLIOGRAFÍA ■ ■ 7
37. Winterbauer RH. MULTIPLE TELANGIECTASIA, RAYNAUD'S PHENOMENON, SCLERODACTYLY, AND SUBCU-TANIOUS CALCINOSIS: A SYNDROME MIMICKING HEREDITARY HEMORRHAGIC TELANGIECTASIA. Bull Johns Hopkins Hosp 1964 Jun;114:361-83.
38. Poormoghim H, Lucas M, Fertig N, Medsger TA, Jr. Systemic sclerosis sine scleroderma: Arthritis Rheum 2000 Feb;43(2):444-51.
39. Simeon CP, Armadans L, Fonollosa V, Vilardell M, Candell J, Tolosa C, et al. Survival prognostic factors and markers of morbidity in Spanish patients with systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 1997 Dec;56(12):723-8.
40. Simeon-Aznar CP, Fonollosa-Pla V, Tolosa-Vilella C, Espinosa-Garriga G, Campillo-Grau M, Ramos-Casals M, et al. Registry of the Spanish Network for Systemic Sclerosis: Survival, Prognostic Factors, and Causes of Death. Medicine (Baltimore) 2015 Oct;94(43):e1728.
41. Simeon-Aznar CP, Tolosa-Vilella C, Gabarro-Julia L, Campillo-Grau M, Guillen Del CA, Fonollosa-Pla V, et al. Systemic sclerosis sine scleroderma and limited cutaneous systemic sclerosis: Clin Exp Rheumatol 2014 Nov;32(6 Suppl 86): S-40.
42. LeRoy EC, Medsger TA, Jr. Criteria for the classification of early systemic sclerosis. J Rheumatol 2001 Jul;28(7):1573-6.
43. Simeon-Aznar CP, Fonollosa-Pla V, Tolosa-Vilella C, Espinosa-Garriga G, Ramos-Casals M, Campillo-Grau M, et al. Registry of the Spanish network for systemic sclerosis: Semin Arthritis Rheum 2012 Jun;41(6):789-800.
44. Avouac J, Fransen J, Walker UA, Riccieri V, Smith V, Muller C, et al. Preliminary criteria for the very early diagnosis of systemic sclerosis: Delphi Consensus Study from EULAR Scleroderma Trials and Research Group. Ann Rheum Dis 2011 Mar;70(3):476-81.
45. Valentini G, Cuomo G, Abignano G, Petrillo A, Vettori S, Capasso A, et al. Early systemic sclerosis: Rheuma-tology (Oxford) 2011 Feb;50(2):317-23.
46. Steen VD. The many faces of scleroderma. Rheum Dis Clin North Am 2008 Feb;34(1):1-15.
47. Domsic RT. Disease Subsets in Clinical Practice. In Scleroderma. From Pathogenesis to Comprehensive Treatment. Ed.: Varga J, Denton C and Wigley F. 1est Edition (2012). Ed: Springer. New York. Pags.: Medsger TA, editor. 2016.
48. VAN DEN Hoogen F, Khanna D, Fransen J, Johnson SR, Baron M, Tyndall A, et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis: American College of Rheumatology/European League against Rheumatism collabo-rative initiative. Arthritis Rheum 2013 Nov;65(11):2737-47.
49. Clements PJ, Hurwitz EL, Wong WK, Seibold JR, Mayes M, White B, et al. Skin thickness score as a predictor and correlate of outcome in systemic sclerosis: Arthritis Rheum 2000 Nov;43(11):2445-54.
50. Klein-Weigel P, Opitz C, Riemekasten G. Systemic sclerosis - a systematic overview: Vasa 2011 Jan;40(1):6-19.
51. Steen VD, Medsger TA, Jr. Severe organ involvement in systemic sclerosis with diffuse scleroderma. Arthritis Rheum 2000 Nov;43(11):2437-44.
52. Shand L, Lunt M, Nihtyanova S, Hoseini M, Silman A, Black CM, et al. Relationship between change in skin score and disease outcome in diffuse cutaneous systemic sclerosis: Arthritis Rheum 2007 Jul;56(7):2422-31.
53. Braverman IM, Ken-Yen A. Ultrastructure and three-dimensional reconstruction of several macular and papular telangiectases. J Invest Dermatol 1983 Dec;81(6):489-97.
128
7 ■ ■ BIBLIOGRAFÍA
20. Abraham DJ, Vancheeswaran R, Dashwood MR, Rajkumar VS, Pantelides P, Xu SW, et al. Increased levels of endothelin-1 and differential endothelin type A and B receptor expression in scleroderma-associated fibrotic lung disease. Am J Pathol 1997 Sep;151(3):831-41.
21. Shetty SS, Okada T, Webb RL, DelGrande D, Lappe RW. Functionally distinct endothelin B receptors in vascular endothelium and smooth muscle. Biochem Biophys Res Commun 1993 Mar 15;191(2):459-64.
22. Iglarz M, Clozel M. Mechanisms of ET-1-induced endothelial dysfunction. J Cardiovasc Pharmacol 2007 Dec;50(6):621-8.
23. Sgonc R, Gruschwitz MS, Dietrich H, Recheis H, Gershwin ME, Wick G. Endothelial cell apoptosis is a primary pathogenetic event underlying skin lesions in avian and human scleroderma. J Clin Invest 1996 Aug 1;98(3):785-92.
24. Distler O, Del RA, Giacomelli R, Cipriani P, Conforti ML, Guiducci S, et al. Angiogenic and angiostatic factors in systemic sclerosis: Arthritis Res 2002;4(6): R11.
25. de WP, Leoni P, Abraham D. Connective tissue growth factor: Growth Factors 2008 Apr;26(2):80-91.
26. Shi-Wen X, Leask A, Abraham D. Regulation and function of connective tissue growth factor/CCN2 in tissue repair, scarring and fibrosis. Cytokine Growth Factor Rev 2008 Apr;19(2):133-44.
27. Seibold JR, Giorno RC, Claman HN. Dermal mast cell degranulation in systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1990 Nov;33(11):1702-9.
28. Horikawa M, Hasegawa M, Komura K, Hayakawa I, Yanaba K, Matsushita T, et al. Abnormal natural killer cell function in systemic sclerosis: J Invest Dermatol 2005 Oct;125(4):731-7.
29. Duan H, Fleming J, Pritchard DK, Amon LM, Xue J, Arnett HA, et al. Combined analysis of monocyte and lymphocyte messenger RNA expression with serum protein profiles in patients with scleroderma. Arthritis Rheum 2008 May;58(5):1465-74.
30. Domagala-Kulawik J, Hoser G, Doboszynska A, Kawiak J, Droszcz W. Interstitial lung disease in systemic sclerosis: BALF lymphocyte phenotype and DLCO impairment. Respir Med 1998 Nov;92(11):1295-301.
31. Stummvoll GH, Aringer M, Smolen JS, Koller M, Kiener HP, Steiner CW, et al. Derangement of apoptosis-re-lated lymphocyte homeostasis in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford) 2000 Dec;39(12):1341-50.
32. Preliminary criteria for the classification of systemic sclerosis (scleroderma). Subcommittee for sclero-derma criteria of the American Rheumatism Association Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee. Arthritis Rheum 1980 May;23(5):581-90.
33. Balada E, Simeon-Aznar CP, Ordi-Ros J, Rosa-Leyva M, Selva-O'Callaghan A, Pardos-Gea J, et al. Anti-PDGFR-alpha antibodies measured by non-bioactivity assays are not specific for systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2008 Jul;67(7):1027-9.
34. Hachulla E, Launay D. Diagnosis and classification of systemic sclerosis. Clin Rev Allergy Immunol 2011 Apr;40(2):78-83.
35. Johnson SR, Feldman BM, Hawker GA. Classification criteria for systemic sclerosis subsets. J Rheumatol 2007 Sep;34(9):1855-63.
36. Reveille JD, Solomon DH. Evidence-based guidelines for the use of immunologic tests: Scl-70, and nucle-olar antibodies. Arthritis Rheum 2003 Jun 15;49(3):399-412.
129
BIBLIOGRAFÍA ■ ■ 7
37. Winterbauer RH. MULTIPLE TELANGIECTASIA, RAYNAUD'S PHENOMENON, SCLERODACTYLY, AND SUBCU-TANIOUS CALCINOSIS: A SYNDROME MIMICKING HEREDITARY HEMORRHAGIC TELANGIECTASIA. Bull Johns Hopkins Hosp 1964 Jun;114:361-83.
38. Poormoghim H, Lucas M, Fertig N, Medsger TA, Jr. Systemic sclerosis sine scleroderma: Arthritis Rheum 2000 Feb;43(2):444-51.
39. Simeon CP, Armadans L, Fonollosa V, Vilardell M, Candell J, Tolosa C, et al. Survival prognostic factors and markers of morbidity in Spanish patients with systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 1997 Dec;56(12):723-8.
40. Simeon-Aznar CP, Fonollosa-Pla V, Tolosa-Vilella C, Espinosa-Garriga G, Campillo-Grau M, Ramos-Casals M, et al. Registry of the Spanish Network for Systemic Sclerosis: Survival, Prognostic Factors, and Causes of Death. Medicine (Baltimore) 2015 Oct;94(43):e1728.
41. Simeon-Aznar CP, Tolosa-Vilella C, Gabarro-Julia L, Campillo-Grau M, Guillen Del CA, Fonollosa-Pla V, et al. Systemic sclerosis sine scleroderma and limited cutaneous systemic sclerosis: Clin Exp Rheumatol 2014 Nov;32(6 Suppl 86): S-40.
42. LeRoy EC, Medsger TA, Jr. Criteria for the classification of early systemic sclerosis. J Rheumatol 2001 Jul;28(7):1573-6.
43. Simeon-Aznar CP, Fonollosa-Pla V, Tolosa-Vilella C, Espinosa-Garriga G, Ramos-Casals M, Campillo-Grau M, et al. Registry of the Spanish network for systemic sclerosis: Semin Arthritis Rheum 2012 Jun;41(6):789-800.
44. Avouac J, Fransen J, Walker UA, Riccieri V, Smith V, Muller C, et al. Preliminary criteria for the very early diagnosis of systemic sclerosis: Delphi Consensus Study from EULAR Scleroderma Trials and Research Group. Ann Rheum Dis 2011 Mar;70(3):476-81.
45. Valentini G, Cuomo G, Abignano G, Petrillo A, Vettori S, Capasso A, et al. Early systemic sclerosis: Rheuma-tology (Oxford) 2011 Feb;50(2):317-23.
46. Steen VD. The many faces of scleroderma. Rheum Dis Clin North Am 2008 Feb;34(1):1-15.
47. Domsic RT. Disease Subsets in Clinical Practice. In Scleroderma. From Pathogenesis to Comprehensive Treatment. Ed.: Varga J, Denton C and Wigley F. 1est Edition (2012). Ed: Springer. New York. Pags.: Medsger TA, editor. 2016.
48. VAN DEN Hoogen F, Khanna D, Fransen J, Johnson SR, Baron M, Tyndall A, et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis: American College of Rheumatology/European League against Rheumatism collabo-rative initiative. Arthritis Rheum 2013 Nov;65(11):2737-47.
49. Clements PJ, Hurwitz EL, Wong WK, Seibold JR, Mayes M, White B, et al. Skin thickness score as a predictor and correlate of outcome in systemic sclerosis: Arthritis Rheum 2000 Nov;43(11):2445-54.
50. Klein-Weigel P, Opitz C, Riemekasten G. Systemic sclerosis - a systematic overview: Vasa 2011 Jan;40(1):6-19.
51. Steen VD, Medsger TA, Jr. Severe organ involvement in systemic sclerosis with diffuse scleroderma. Arthritis Rheum 2000 Nov;43(11):2437-44.
52. Shand L, Lunt M, Nihtyanova S, Hoseini M, Silman A, Black CM, et al. Relationship between change in skin score and disease outcome in diffuse cutaneous systemic sclerosis: Arthritis Rheum 2007 Jul;56(7):2422-31.
53. Braverman IM, Ken-Yen A. Ultrastructure and three-dimensional reconstruction of several macular and papular telangiectases. J Invest Dermatol 1983 Dec;81(6):489-97.
130
7 ■ ■ BIBLIOGRAFÍA
54. Hirschl M, Hirschl K, Lenz M, Katzenschlager R, Hutter HP, Kundi M. Transition from primary Raynaud's phenomenon to secondary Raynaud's phenomenon identified by diagnosis of an associated disease: Arthritis Rheum 2006 Jun;54(6):1974-81.
55. Wigley FM. Clinical practice. Raynaud's Phenomenon. N Engl J Med 2002 Sep 26;347(13):1001-8.
56. Hummers LK, Wigley FM. Management of Raynaud's phenomenon and digital ischemic lesions in sclero-derma. Rheum Dis Clin North Am 2003 May;29(2):293-313.
57. Poirier TJ, Rankin GB. Gastrointestinal manifestations of progressive systemic scleroderma based on a review of 364 cases. Am J Gastroenterol 1972 Jul;58(1):30-44.
58. Turner R, Lipshutz W, Miller W, Rittenberg G, Schumacher HR, Cohen S. Esophageal dysfunction in collagen disease. Am J Med Sci 1973 Mar;265(3):191-9.
59. Wipff J, Allanore Y, Soussi F, Terris B, Abitbol V, Raymond J, et al. Prevalence of Barrett's esophagus in systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2005 Sep;52(9):2882-8.
60. Shibukawa G, Irisawa A, Sakamoto N, Takagi T, Wakatsuki T, Imamura H, et al. Gastric antral vascular ectasia (GAVE) associated with systemic sclerosis: Intern Med 2007;46(6):279-83.
61. Sallam H, McNearney TA, Chen JD. Systematic review: Aliment Pharmacol Ther 2006 Mar 15;23(6):691-712.
62. Trezza M, Krogh K, Egekvist H, Bjerring P, Laurberg S. Bowel problems in patients with systemic sclerosis. Scand J Gastroenterol 1999 Apr;34(4):409-13.
63. Wells AU, Behr J, Silver R. Outcome measures in the lung. Rheumatology (Oxford) 2008 Oct;47 Suppl 5:v48-v50.
64. Steen VD, Medsger TA. Changes in causes of death in systemic sclerosis, 1972-2002. Ann Rheum Dis 2007 Jul;66(7):940-4.
65. Avouac J, Airo P, Meune C, Beretta L, Dieude P, Caramaschi P, et al. Prevalence of pulmonary hyper-tension in systemic sclerosis in European Caucasians and metaanalysis of 5 studies. J Rheumatol 2010 Nov;37(11):2290-8.
66. Galie N, Hoeper MM, Humbert M, Torbicki A, Vachiery JL, Barbera JA, et al. Guidelines for the diagnosis and treat-ment of pulmonary hypertension: Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2009 Oct;30(20):2493-537.
67. Shah AA, Wigley FM, Hummers LK. Telangiectases in scleroderma: J Rheumatol 2010 Jan;37(1):98-104.
68. Steen V, Medsger TA, Jr. Predictors of isolated pulmonary hypertension in patients with systemic sclerosis and limited cutaneous involvement. Arthritis Rheum 2003 Feb;48(2):516-22.
69. Steen V. Advancements in diagnosis of pulmonary arterial hypertension in scleroderma. Arthritis Rheum 2005 Dec;52(12):3698-700.
70. Bull TM. Screening and therapy of pulmonary hypertension in systemic sclerosis. Curr Opin Rheumatol 2007 Nov;19(6):598-603.
71. Williams MH, Handler CE, Akram R, Smith CJ, Das C, Smee J, et al. Role of N-terminal brain natriuretic peptide (N-TproBNP) in scleroderma-associated pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J 2006 Jun;27(12):1485-94.
131
BIBLIOGRAFÍA ■ ■ 7
72. Hofstee HM, Vonk NA, Voskuyl AE, Dijkmans BA, Postmus PE, Smulders YM, et al. Nailfold capillary density is associated with the presence and severity of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2009 Feb;68(2):191-5.
73. Humbert M, Yaici A, De GP, Montani D, Sitbon O, Launay D, et al. Screening for pulmonary arterial hyperten-sion in patients with systemic sclerosis: Arthritis Rheum 2011 Nov;63(11):3522-30.
74. Antoniou KM, Wells AU. Scleroderma lung disease: Curr Opin Rheumatol 2008 Nov;20(6):686-91.
75. Goh NS, Desai SR, Veeraraghavan S, Hansell DM, Copley SJ, Maher TM, et al. Interstitial lung disease in systemic sclerosis: Am J Respir Crit Care Med 2008 Jun 1;177(11):1248-54.
76. Koenig M, Dieude M, Senecal JL. Predictive value of antinuclear autoantibodies: Autoimmun Rev 2008 Sep;7(8):588-93.
77. Launay D, Remy-Jardin M, Michon-Pasturel U, Mastora I, Hachulla E, Lambert M, et al. High resolution computed tomography in fibrosing alveolitis associated with systemic sclerosis. J Rheumatol 2006 Sep;33(9):1789-801.
78. Bouros D, Wells AU, Nicholson AG, Colby TV, Polychronopoulos V, Pantelidis P, et al. Histopathologic subsets of fibrosing alveolitis in patients with systemic sclerosis and their relationship to outcome. Am J Respir Crit Care Med 2002 Jun 15;165(12):1581-6.
79. Traub Y, Boner G. [Sclerodermal renal crisis]. Harefuah 1985 May 15;108(10):491-3.
80. Steen V. Scleroderma renal crisis. Indian J Med Sci 2007 Feb;61(2):71-2.
81. Shanmugam VK, Steen VD. Renal disease in scleroderma: Curr Opin Rheumatol 2012 Nov;24(6):669-76.
82. Penn H, Howie AJ, Kingdon EJ, Bunn CC, Stratton RJ, Black CM, et al. Scleroderma renal crisis: QJM 2007 Aug;100(8):485-94.
83. Tyndall AJ, Bannert B, Vonk M, Airo P, Cozzi F, Carreira PE, et al. Causes and risk factors for death in systemic sclerosis: EULAR Scleroderma Trials and Research (EUSTAR) database. Ann Rheum Dis 2010 Oct;69(10):1809-15.
84. Guillevin L, Berezne A, Seror R, Teixeira L, Pourrat J, Mahr A, et al. Scleroderma renal crisis: Rheumatology (Oxford) 2012 Mar;51(3):460-7.
85. Hamaguchi Y, Kodera M, Matsushita T, Hasegawa M, Inaba Y, Usuda T, et al. Clinical and immunologic predictors of scleroderma renal crisis in Japanese systemic sclerosis patients with anti-RNA polymerase III autoantibodies. Arthritis Rheumatol 2015 Apr;67(4):1045-52.
86. Nguyen B, Mayes MD, Arnett FC, del JD, Reveille JD, Gonzalez EB, et al. HLA-DRB1*0407 and *1304 are risk factors for scleroderma renal crisis. Arthritis Rheum 2011 Feb;63(2):530-4.
87. Denton CP, Black CM. Scleroderma--clinical and pathological advances. Best Pract Res Clin Rheumatol 2004 Jun;18(3):271-90.
88. Hudson M. Scleroderma renal crisis. Curr Opin Rheumatol 2015 Nov;27(6):549-54.
89. Steen VD, Medsger TA, Jr., Osial TA, Jr., Ziegler GL, Shapiro AP, Rodnan GP. Factors predicting development of renal involvement in progressive systemic sclerosis. Am J Med 1984 May;76(5):779-86.
90. Penn H, Howie AJ, Kingdon EJ, Bunn CC, Stratton RJ, Black CM, et al. Scleroderma renal crisis: QJM 2007 Aug;100(8):485-94.
130
7 ■ ■ BIBLIOGRAFÍA
54. Hirschl M, Hirschl K, Lenz M, Katzenschlager R, Hutter HP, Kundi M. Transition from primary Raynaud's phenomenon to secondary Raynaud's phenomenon identified by diagnosis of an associated disease: Arthritis Rheum 2006 Jun;54(6):1974-81.
55. Wigley FM. Clinical practice. Raynaud's Phenomenon. N Engl J Med 2002 Sep 26;347(13):1001-8.
56. Hummers LK, Wigley FM. Management of Raynaud's phenomenon and digital ischemic lesions in sclero-derma. Rheum Dis Clin North Am 2003 May;29(2):293-313.
57. Poirier TJ, Rankin GB. Gastrointestinal manifestations of progressive systemic scleroderma based on a review of 364 cases. Am J Gastroenterol 1972 Jul;58(1):30-44.
58. Turner R, Lipshutz W, Miller W, Rittenberg G, Schumacher HR, Cohen S. Esophageal dysfunction in collagen disease. Am J Med Sci 1973 Mar;265(3):191-9.
59. Wipff J, Allanore Y, Soussi F, Terris B, Abitbol V, Raymond J, et al. Prevalence of Barrett's esophagus in systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2005 Sep;52(9):2882-8.
60. Shibukawa G, Irisawa A, Sakamoto N, Takagi T, Wakatsuki T, Imamura H, et al. Gastric antral vascular ectasia (GAVE) associated with systemic sclerosis: Intern Med 2007;46(6):279-83.
61. Sallam H, McNearney TA, Chen JD. Systematic review: Aliment Pharmacol Ther 2006 Mar 15;23(6):691-712.
62. Trezza M, Krogh K, Egekvist H, Bjerring P, Laurberg S. Bowel problems in patients with systemic sclerosis. Scand J Gastroenterol 1999 Apr;34(4):409-13.
63. Wells AU, Behr J, Silver R. Outcome measures in the lung. Rheumatology (Oxford) 2008 Oct;47 Suppl 5:v48-v50.
64. Steen VD, Medsger TA. Changes in causes of death in systemic sclerosis, 1972-2002. Ann Rheum Dis 2007 Jul;66(7):940-4.
65. Avouac J, Airo P, Meune C, Beretta L, Dieude P, Caramaschi P, et al. Prevalence of pulmonary hyper-tension in systemic sclerosis in European Caucasians and metaanalysis of 5 studies. J Rheumatol 2010 Nov;37(11):2290-8.
66. Galie N, Hoeper MM, Humbert M, Torbicki A, Vachiery JL, Barbera JA, et al. Guidelines for the diagnosis and treat-ment of pulmonary hypertension: Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2009 Oct;30(20):2493-537.
67. Shah AA, Wigley FM, Hummers LK. Telangiectases in scleroderma: J Rheumatol 2010 Jan;37(1):98-104.
68. Steen V, Medsger TA, Jr. Predictors of isolated pulmonary hypertension in patients with systemic sclerosis and limited cutaneous involvement. Arthritis Rheum 2003 Feb;48(2):516-22.
69. Steen V. Advancements in diagnosis of pulmonary arterial hypertension in scleroderma. Arthritis Rheum 2005 Dec;52(12):3698-700.
70. Bull TM. Screening and therapy of pulmonary hypertension in systemic sclerosis. Curr Opin Rheumatol 2007 Nov;19(6):598-603.
71. Williams MH, Handler CE, Akram R, Smith CJ, Das C, Smee J, et al. Role of N-terminal brain natriuretic peptide (N-TproBNP) in scleroderma-associated pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J 2006 Jun;27(12):1485-94.
131
BIBLIOGRAFÍA ■ ■ 7
72. Hofstee HM, Vonk NA, Voskuyl AE, Dijkmans BA, Postmus PE, Smulders YM, et al. Nailfold capillary density is associated with the presence and severity of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2009 Feb;68(2):191-5.
73. Humbert M, Yaici A, De GP, Montani D, Sitbon O, Launay D, et al. Screening for pulmonary arterial hyperten-sion in patients with systemic sclerosis: Arthritis Rheum 2011 Nov;63(11):3522-30.
74. Antoniou KM, Wells AU. Scleroderma lung disease: Curr Opin Rheumatol 2008 Nov;20(6):686-91.
75. Goh NS, Desai SR, Veeraraghavan S, Hansell DM, Copley SJ, Maher TM, et al. Interstitial lung disease in systemic sclerosis: Am J Respir Crit Care Med 2008 Jun 1;177(11):1248-54.
76. Koenig M, Dieude M, Senecal JL. Predictive value of antinuclear autoantibodies: Autoimmun Rev 2008 Sep;7(8):588-93.
77. Launay D, Remy-Jardin M, Michon-Pasturel U, Mastora I, Hachulla E, Lambert M, et al. High resolution computed tomography in fibrosing alveolitis associated with systemic sclerosis. J Rheumatol 2006 Sep;33(9):1789-801.
78. Bouros D, Wells AU, Nicholson AG, Colby TV, Polychronopoulos V, Pantelidis P, et al. Histopathologic subsets of fibrosing alveolitis in patients with systemic sclerosis and their relationship to outcome. Am J Respir Crit Care Med 2002 Jun 15;165(12):1581-6.
79. Traub Y, Boner G. [Sclerodermal renal crisis]. Harefuah 1985 May 15;108(10):491-3.
80. Steen V. Scleroderma renal crisis. Indian J Med Sci 2007 Feb;61(2):71-2.
81. Shanmugam VK, Steen VD. Renal disease in scleroderma: Curr Opin Rheumatol 2012 Nov;24(6):669-76.
82. Penn H, Howie AJ, Kingdon EJ, Bunn CC, Stratton RJ, Black CM, et al. Scleroderma renal crisis: QJM 2007 Aug;100(8):485-94.
83. Tyndall AJ, Bannert B, Vonk M, Airo P, Cozzi F, Carreira PE, et al. Causes and risk factors for death in systemic sclerosis: EULAR Scleroderma Trials and Research (EUSTAR) database. Ann Rheum Dis 2010 Oct;69(10):1809-15.
84. Guillevin L, Berezne A, Seror R, Teixeira L, Pourrat J, Mahr A, et al. Scleroderma renal crisis: Rheumatology (Oxford) 2012 Mar;51(3):460-7.
85. Hamaguchi Y, Kodera M, Matsushita T, Hasegawa M, Inaba Y, Usuda T, et al. Clinical and immunologic predictors of scleroderma renal crisis in Japanese systemic sclerosis patients with anti-RNA polymerase III autoantibodies. Arthritis Rheumatol 2015 Apr;67(4):1045-52.
86. Nguyen B, Mayes MD, Arnett FC, del JD, Reveille JD, Gonzalez EB, et al. HLA-DRB1*0407 and *1304 are risk factors for scleroderma renal crisis. Arthritis Rheum 2011 Feb;63(2):530-4.
87. Denton CP, Black CM. Scleroderma--clinical and pathological advances. Best Pract Res Clin Rheumatol 2004 Jun;18(3):271-90.
88. Hudson M. Scleroderma renal crisis. Curr Opin Rheumatol 2015 Nov;27(6):549-54.
89. Steen VD, Medsger TA, Jr., Osial TA, Jr., Ziegler GL, Shapiro AP, Rodnan GP. Factors predicting development of renal involvement in progressive systemic sclerosis. Am J Med 1984 May;76(5):779-86.
90. Penn H, Howie AJ, Kingdon EJ, Bunn CC, Stratton RJ, Black CM, et al. Scleroderma renal crisis: QJM 2007 Aug;100(8):485-94.
132
7 ■ ■ BIBLIOGRAFÍA
91. Penn H, Denton CP. Diagnosis, management and prevention of scleroderma renal disease. Curr Opin Rheu-matol 2008 Nov;20(6):692-6.
92. Teixeira L, Mouthon L, Mahr A, Berezne A, Agard C, Mehrenberger M, et al. Mortality and risk factors of scleroderma renal crisis: French retrospective study of 50 patients. Ann Rheum Dis 2008 Jan;67(1):110-6.
93. Hudson M, Baron M, Tatibouet S, Furst DE, Khanna D. Exposure to ACE inhibitors prior to the onset of sclero-derma renal crisis-results from the International Scleroderma Renal Crisis Survey. Semin Arthritis Rheum 2014 Apr;43(5):666-72.
94. Trostle DC, Bedetti CD, Steen VD, al-Sabbagh MR, Zee B, Medsger TA, Jr. Renal vascular histology and morphom-etry in systemic sclerosis. A case-control autopsy study. Arthritis Rheum 1988 Mar;31(3):393-400.
95. Campo A, Mathai SC, Le PJ, Zaiman AL, Hummers LK, Boyce D, et al. Hemodynamic predictors of survival in scleroderma-related pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2010 Jul 15;182(2):252-60.
96. Lambova S. Cardiac manifestations in systemic sclerosis. World J Cardiol 2014 Sep 26;6(9):993-1005.
97. Allanore Y, Meune C. Primary myocardial involvement in systemic sclerosis: Clin Exp Rheumatol 2010 Sep;28(5 Suppl 62): S48-S53.
98. Soriano A, Afeltra A, Shoenfeld Y. Is atherosclerosis accelerated in systemic sclerosis? Novel insights. Curr Opin Rheumatol 2014 Nov;26(6):653-7.
99. Man A, Zhu Y, Zhang Y, Dubreuil M, Rho YH, Peloquin C, et al. The risk of cardiovascular disease in systemic sclerosis: Ann Rheum Dis 2013 Jul;72(7):1188-93.
100. Ngian GS, Sahhar J, Proudman SM, Stevens W, Wicks IP, Van DS. Prevalence of coronary heart disease and cardiovascular risk factors in a national cross-sectional cohort study of systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2012 Dec;71(12):1980-3.
101. Varga J, Denton CP, Wigley FM. Scleroderma. New York: Springer, 2012: 361-371; 373-395.2016.
102. Allanore Y, Meune C. Primary myocardial involvement in systemic sclerosis: Clin Exp Rheumatol 2010 Sep;28(5 Suppl 62): S48-S53.
103. James TN. De subitaneis mortibus. VIII. Coronary arteries and conduction system in scleroderma heart disease. Circulation 1974 Oct;50(4):844-56.
104. Kahan A, Allanore Y. Primary myocardial involvement in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford) 2006 Oct;45 Suppl 4:iv14-iv17.
105. Perera A, Fertig N, Lucas M, Rodriguez-Reyna TS, Hu P, Steen VD, et al. Clinical subsets, skin thickness progression rate, and serum antibody levels in systemic sclerosis patients with anti-topoisomerase I anti-body. Arthritis Rheum 2007 Aug;56(8):2740-6.
106. Follansbee WP, Zerbe TR, Medsger TA, Jr. Cardiac and skeletal muscle disease in systemic sclerosis (sclero-derma): Am Heart J 1993 Jan;125(1):194-203.
107. Avouac J, Walker U, Tyndall A, Kahan A, Matucci-Cerinic M, Allanore Y, et al. Characteristics of joint involve-ment and relationships with systemic inflammation in systemic sclerosis: EULAR Scleroderma Trial and Research Group (EUSTAR) database. J Rheumatol 2010 Jul;37(7):1488-501.
108. Avouac J, Airo P, Dieude P, Caramaschi P, Tiev K, Diot E, et al. Associated autoimmune diseases in systemic sclerosis define a subset of patients with milder disease: European Caucasian patients. J Rheumatol 2010 Mar;37(3):608-14.
133
BIBLIOGRAFÍA ■ ■ 7
109. Avouac J, Guerini H, Wipff J, Assous N, Chevrot A, Kahan A, et al. Radiological hand involvement in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2006 Aug;65(8):1088-92.
110. Medsger TA, Jr., Rodnan GP, Moossy J, Vester JW. Skeletal muscle involvement in progressive systemic sclerosis (scleroderma). Arthritis Rheum 1968 Aug;11(4):554-68.
111. Steen VD. Autoantibodies in systemic sclerosis. Semin Arthritis Rheum 2005 Aug;35(1):35-42.
112. Rozman B, Cucnik S, Sodin-Semrl S, Czirjak L, Varju C, Distler O, et al. Prevalence and clinical associations of anti-Ku antibodies in patients with systemic sclerosis: European EUSTAR-initiated multi-centre case-con-trol study. Ann Rheum Dis 2008 Sep;67(9):1282-6.
113. Rubio-Rivas M, Royo C, Simeon CP, Corbella X, Fonollosa V. Mortality and survival in systemic sclerosis: Semin Arthritis Rheum 2014 Oct;44(2):208-19.
114. Ferri C, Sebastiani M, Lo MA, Iudici M, Giuggioli D, Furini F, et al. Systemic sclerosis evolution of disease pathomorphosis and survival. Our experience on Italian patients' population and review of the literature. Autoimmun Rev 2014 Oct;13(10):1026-34.
115. Nihtyanova SI, Schreiber BE, Ong VH, Rosenberg D, Moinzadeh P, Coghlan JG, et al. Prediction of pulmonary complications and long-term survival in systemic sclerosis. Arthritis Rheumatol 2014 Jun;66(6):1625-35.
116. Simeon CP, Armadans L, Fonollosa V, Solans R, Selva A, Villar M, et al. Mortality and prognostic factors in Spanish patients with systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford) 2003 Jan;42(1):71-5.
117. Kowal-Bielecka O, Landewe R, Avouac J, Chwiesko S, Miniati I, Czirjak L, et al. EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR). Ann Rheum Dis 2009 May;68(5):620-8.
118. Hamaguchi Y. Autoantibody profiles in systemic sclerosis: J Dermatol 2010 Jan;37(1):42-53.
119. Dick T, Mierau R, Bartz-Bazzanella P, Alavi M, Stoyanova-Scholz M, Kindler J, et al. Coexistence of anti-topoisomerase I and anticentromere antibodies in patients with systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2002 Feb;61(2):121-7.
120. Rothfield NF, Rodnan GP. Serum antinuclear antibodies in progressive systemic sclerosis (scleroderma). Arthritis Rheum 1968 Oct;11(5):607-17.
121. Oddis CV, Okano Y, Rudert WA, Trucco M, Duquesnoy RJ, Medsger TA, Jr. Serum autoantibody to the nucle-olar antigen PM-Scl. Clinical and immunogenetic associations. Arthritis Rheum 1992 Oct;35(10):1211-7.
122. Okano Y, Steen VD, Medsger TA, Jr. Autoantibody to U3 nucleolar ribonucleoprotein (fibrillarin) in patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1992 Jan;35(1):95-100.
123. Chizzolini C, Raschi E, Rezzonico R, Testoni C, Mallone R, Gabrielli A, et al. Autoantibodies to fibroblasts induce a proadhesive and proinflammatory fibroblast phenotype in patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2002 Jun;46(6):1602-13.
124. Kuwana M, Kaburaki J, Okano Y, Tojo T, Homma M. Clinical and prognostic associations based on serum antinu-clear antibodies in Japanese patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1994 Jan;37(1):75-83.
125. Hesselstrand R, Scheja A, Shen GQ, Wiik A, Akesson A. The association of antinuclear antibodies with organ involvement and survival in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford) 2003 Apr;42(4):534-40.
132
7 ■ ■ BIBLIOGRAFÍA
91. Penn H, Denton CP. Diagnosis, management and prevention of scleroderma renal disease. Curr Opin Rheu-matol 2008 Nov;20(6):692-6.
92. Teixeira L, Mouthon L, Mahr A, Berezne A, Agard C, Mehrenberger M, et al. Mortality and risk factors of scleroderma renal crisis: French retrospective study of 50 patients. Ann Rheum Dis 2008 Jan;67(1):110-6.
93. Hudson M, Baron M, Tatibouet S, Furst DE, Khanna D. Exposure to ACE inhibitors prior to the onset of sclero-derma renal crisis-results from the International Scleroderma Renal Crisis Survey. Semin Arthritis Rheum 2014 Apr;43(5):666-72.
94. Trostle DC, Bedetti CD, Steen VD, al-Sabbagh MR, Zee B, Medsger TA, Jr. Renal vascular histology and morphom-etry in systemic sclerosis. A case-control autopsy study. Arthritis Rheum 1988 Mar;31(3):393-400.
95. Campo A, Mathai SC, Le PJ, Zaiman AL, Hummers LK, Boyce D, et al. Hemodynamic predictors of survival in scleroderma-related pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2010 Jul 15;182(2):252-60.
96. Lambova S. Cardiac manifestations in systemic sclerosis. World J Cardiol 2014 Sep 26;6(9):993-1005.
97. Allanore Y, Meune C. Primary myocardial involvement in systemic sclerosis: Clin Exp Rheumatol 2010 Sep;28(5 Suppl 62): S48-S53.
98. Soriano A, Afeltra A, Shoenfeld Y. Is atherosclerosis accelerated in systemic sclerosis? Novel insights. Curr Opin Rheumatol 2014 Nov;26(6):653-7.
99. Man A, Zhu Y, Zhang Y, Dubreuil M, Rho YH, Peloquin C, et al. The risk of cardiovascular disease in systemic sclerosis: Ann Rheum Dis 2013 Jul;72(7):1188-93.
100. Ngian GS, Sahhar J, Proudman SM, Stevens W, Wicks IP, Van DS. Prevalence of coronary heart disease and cardiovascular risk factors in a national cross-sectional cohort study of systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2012 Dec;71(12):1980-3.
101. Varga J, Denton CP, Wigley FM. Scleroderma. New York: Springer, 2012: 361-371; 373-395.2016.
102. Allanore Y, Meune C. Primary myocardial involvement in systemic sclerosis: Clin Exp Rheumatol 2010 Sep;28(5 Suppl 62): S48-S53.
103. James TN. De subitaneis mortibus. VIII. Coronary arteries and conduction system in scleroderma heart disease. Circulation 1974 Oct;50(4):844-56.
104. Kahan A, Allanore Y. Primary myocardial involvement in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford) 2006 Oct;45 Suppl 4:iv14-iv17.
105. Perera A, Fertig N, Lucas M, Rodriguez-Reyna TS, Hu P, Steen VD, et al. Clinical subsets, skin thickness progression rate, and serum antibody levels in systemic sclerosis patients with anti-topoisomerase I anti-body. Arthritis Rheum 2007 Aug;56(8):2740-6.
106. Follansbee WP, Zerbe TR, Medsger TA, Jr. Cardiac and skeletal muscle disease in systemic sclerosis (sclero-derma): Am Heart J 1993 Jan;125(1):194-203.
107. Avouac J, Walker U, Tyndall A, Kahan A, Matucci-Cerinic M, Allanore Y, et al. Characteristics of joint involve-ment and relationships with systemic inflammation in systemic sclerosis: EULAR Scleroderma Trial and Research Group (EUSTAR) database. J Rheumatol 2010 Jul;37(7):1488-501.
108. Avouac J, Airo P, Dieude P, Caramaschi P, Tiev K, Diot E, et al. Associated autoimmune diseases in systemic sclerosis define a subset of patients with milder disease: European Caucasian patients. J Rheumatol 2010 Mar;37(3):608-14.
133
BIBLIOGRAFÍA ■ ■ 7
109. Avouac J, Guerini H, Wipff J, Assous N, Chevrot A, Kahan A, et al. Radiological hand involvement in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2006 Aug;65(8):1088-92.
110. Medsger TA, Jr., Rodnan GP, Moossy J, Vester JW. Skeletal muscle involvement in progressive systemic sclerosis (scleroderma). Arthritis Rheum 1968 Aug;11(4):554-68.
111. Steen VD. Autoantibodies in systemic sclerosis. Semin Arthritis Rheum 2005 Aug;35(1):35-42.
112. Rozman B, Cucnik S, Sodin-Semrl S, Czirjak L, Varju C, Distler O, et al. Prevalence and clinical associations of anti-Ku antibodies in patients with systemic sclerosis: European EUSTAR-initiated multi-centre case-con-trol study. Ann Rheum Dis 2008 Sep;67(9):1282-6.
113. Rubio-Rivas M, Royo C, Simeon CP, Corbella X, Fonollosa V. Mortality and survival in systemic sclerosis: Semin Arthritis Rheum 2014 Oct;44(2):208-19.
114. Ferri C, Sebastiani M, Lo MA, Iudici M, Giuggioli D, Furini F, et al. Systemic sclerosis evolution of disease pathomorphosis and survival. Our experience on Italian patients' population and review of the literature. Autoimmun Rev 2014 Oct;13(10):1026-34.
115. Nihtyanova SI, Schreiber BE, Ong VH, Rosenberg D, Moinzadeh P, Coghlan JG, et al. Prediction of pulmonary complications and long-term survival in systemic sclerosis. Arthritis Rheumatol 2014 Jun;66(6):1625-35.
116. Simeon CP, Armadans L, Fonollosa V, Solans R, Selva A, Villar M, et al. Mortality and prognostic factors in Spanish patients with systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford) 2003 Jan;42(1):71-5.
117. Kowal-Bielecka O, Landewe R, Avouac J, Chwiesko S, Miniati I, Czirjak L, et al. EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR). Ann Rheum Dis 2009 May;68(5):620-8.
118. Hamaguchi Y. Autoantibody profiles in systemic sclerosis: J Dermatol 2010 Jan;37(1):42-53.
119. Dick T, Mierau R, Bartz-Bazzanella P, Alavi M, Stoyanova-Scholz M, Kindler J, et al. Coexistence of anti-topoisomerase I and anticentromere antibodies in patients with systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2002 Feb;61(2):121-7.
120. Rothfield NF, Rodnan GP. Serum antinuclear antibodies in progressive systemic sclerosis (scleroderma). Arthritis Rheum 1968 Oct;11(5):607-17.
121. Oddis CV, Okano Y, Rudert WA, Trucco M, Duquesnoy RJ, Medsger TA, Jr. Serum autoantibody to the nucle-olar antigen PM-Scl. Clinical and immunogenetic associations. Arthritis Rheum 1992 Oct;35(10):1211-7.
122. Okano Y, Steen VD, Medsger TA, Jr. Autoantibody to U3 nucleolar ribonucleoprotein (fibrillarin) in patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1992 Jan;35(1):95-100.
123. Chizzolini C, Raschi E, Rezzonico R, Testoni C, Mallone R, Gabrielli A, et al. Autoantibodies to fibroblasts induce a proadhesive and proinflammatory fibroblast phenotype in patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2002 Jun;46(6):1602-13.
124. Kuwana M, Kaburaki J, Okano Y, Tojo T, Homma M. Clinical and prognostic associations based on serum antinu-clear antibodies in Japanese patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1994 Jan;37(1):75-83.
125. Hesselstrand R, Scheja A, Shen GQ, Wiik A, Akesson A. The association of antinuclear antibodies with organ involvement and survival in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford) 2003 Apr;42(4):534-40.
134
7 ■ ■ BIBLIOGRAFÍA
126. Meyer OC, Fertig N, Lucas M, Somogyi N, Medsger TA, Jr. Disease subsets, antinuclear antibody profile, and clinical features in 127 French and 247 US adult patients with systemic sclerosis. J Rheumatol 2007 Jan;34(1):104-9.
127. Ferri C, Valentini G, Cozzi F, Sebastiani M, Michelassi C, La MG, et al. Systemic sclerosis: Italian patients. Medicine (Baltimore) 2002 Mar;81(2):139-53.
128. Nihtyanova SI, Denton CP. Autoantibodies as predictive tools in systemic sclerosis. Nat Rev Rheumatol 2010 Feb;6(2):112-6.
129. Wallis DD, Tan FK, Kielty CM, Kimball MD, Arnett FC, Milewicz DM. Abnormalities in fibrillin 1-containing microfibrils in dermal fibroblast cultures from patients with systemic sclerosis (scleroderma). Arthritis Rheum 2001 Aug;44(8):1855-64.
130. Howard OM, Dong HF, Yang D, Raben N, Nagaraju K, Rosen A, et al. Histidyl-tRNA synthetase and aspar-aginyl-tRNA synthetase, autoantigens in myositis, activate chemokine receptors on T lymphocytes and immature dendritic cells. J Exp Med 2002 Sep 16;196(6):781-91.
131. Wassarman KM, Steitz JA. The low-abundance U11 and U12 small nuclear ribonucleoproteins (snRNPs) interact to form a two-snRNP complex. Mol Cell Biol 1992 Mar;12(3):1276-85.
132. Rodriguez-Sanchez JL, Gelpi C, Juarez C, Hardin JA. Anti-NOR 90. A new autoantibody in scleroderma that recognizes a 90-kDa component of the nucleolus-organizing region of chromatin. J Immunol 1987 Oct 15;139(8):2579-84.
133. Fertig N, Domsic RT, Rodriguez-Reyna T, Kuwana M, Lucas M, Medsger TA, Jr., et al. Anti-U11/U12 RNP antibodies in systemic sclerosis: Arthritis Rheum 2009 Jul 15;61(7):958-65.
134. Gabrielli A, Avvedimento EV, Krieg T. Scleroderma. N Engl J Med 2009 May 7;360(19):1989-2003.
135. Loizos N, Lariccia L, Weiner J, Griffith H, Boin F, Hummers L, et al. Lack of detection of agonist activity by antibodies to platelet-derived growth factor receptor alpha in a subset of normal and systemic sclerosis patient sera. Arthritis Rheum 2009 Apr;60(4):1145-51.
136. Classen JF, Henrohn D, Rorsman F, Lennartsson J, Lauwerys BR, Wikstrom G, et al. Lack of evidence of stimulatory autoantibodies to platelet-derived growth factor receptor in patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2009 Apr;60(4):1137-44.
137. Boin F, Franchini S, Colantuoni E, Rosen A, Wigley FM, Casciola-Rosen L. Independent association of anti-beta(2)-glycoprotein I antibodies with macrovascular disease and mortality in scleroderma patients. Arthritis Rheum 2009 Aug;60(8):2480-9.
138. Juárez-Dobjanschi C. F-PCM-SAG-PBV. Utilidad de los anticuerpos en el diagnóstico de las enfermedades autoinmunes sistémicas con afectación cutánea. Anticuerpos antinucleares y antígenos extraibles del núcleo. Piel (Barc.) 30(3), 169-180. 2016.
139. Pauling JD MN. Scleroderma. 209-225. 2012.
140. Villalta D, Morozzi G, Tampoia M, Alpini C, Brusca I, Salgarolo V, et al. Antibodies to fibrillarin, PM-Scl and RNA polymerase III detected by ELISA assays in patients with systemic sclerosis. Clin Chim Acta 2010 May 2;411(9-10):710-3.
141. Moroi Y, Peebles C, Fritzler MJ, Steigerwald J, Tan EM. Autoantibody to centromere (kinetochore) in sclero-derma sera. Proc Natl Acad Sci U S A 1980 Mar;77(3):1627-31.
135
BIBLIOGRAFÍA ■ ■ 7
142. Domsic RT. Scleroderma: Curr Opin Rheumatol 2014 Nov;26(6):646-52.
143. Earnshaw WC, Machlin PS, Bordwell BJ, Rothfield NF, Cleveland DW. Analysis of anticentromere autoanti-bodies using cloned autoantigen CENP-B. Proc Natl Acad Sci U S A 1987 Jul;84(14):4979-83.
144. Tramposch HD, Smith CD, Senecal JL, Rothfield N. A long-term longitudinal study of anticentromere anti-bodies. Arthritis Rheum 1984 Feb;27(2):121-4.
145. McHugh NJ, Whyte J, Artlett C, Briggs DC, Stephens CO, Olsen NJ, et al. Anti-centromere antibodies (ACA) in systemic sclerosis patients and their relatives: HLA study. Clin Exp Immunol 1994 May;96(2):267-74.
146. Tan EM, Rodnan GP, Garcia I, Moroi Y, Fritzler MJ, Peebles C. Diversity of antinuclear antibodies in progres-sive systemic sclerosis. Anti-centromere antibody and its relationship to CREST syndrome. Arthritis Rheum 1980 Jun;23(6):617-25.
147. Hamaguchi Y, Hasegawa M, Fujimoto M, Matsushita T, Komura K, Kaji K, et al. The clinical relevance of serum antinuclear antibodies in Japanese patients with systemic sclerosis. Br J Dermatol 2008 Mar;158(3):487-95.
148. Douvas AS, Achten M, Tan EM. Identification of a nuclear protein (Scl-70) as a unique target of human antinuclear antibodies in scleroderma. J Biol Chem 1979 Oct 25;254(20):10514-22.
149. Reveille JD, Solomon DH. Evidence-based guidelines for the use of immunologic tests: Scl-70, and nucle-olar antibodies. Arthritis Rheum 2003 Jun 15;49(3):399-412.
150. Reveille JD, Durban E, MacLeod-St Clair MJ, Goldstein R, Moreda R, Altman RD, et al. Association of amino acid sequences in the HLA-DQB1 first domain with antitopoisomerase I autoantibody response in sclero-derma (progressive systemic sclerosis). J Clin Invest 1992 Sep;90(3):973-80.
151. Walker UA, Tyndall A, Czirjak L, Denton C, Farge-Bancel D, Kowal-Bielecka O, et al. Clinical risk assessment of organ manifestations in systemic sclerosis: EULAR Scleroderma Trials And Research group database. Ann Rheum Dis 2007 Jun;66(6):754-63.
152. Hanke K, Dahnrich C, Bruckner CS, Huscher D, Becker M, Jansen A, et al. Diagnostic value of anti-topoisom-erase I antibodies in a large monocentric cohort. Arthritis Res Ther 2009;11(1): R28.
153. Walker UA, Tyndall A, Czirjak L, Denton C, Farge-Bancel D, Kowal-Bielecka O, et al. Clinical risk assessment of organ manifestations in systemic sclerosis: EULAR Scleroderma Trials And Research group database. Ann Rheum Dis 2007 Jun;66(6):754-63.
154. Sato S, Hamaguchi Y, Hasegawa M, Takehara K. Clinical significance of anti-topoisomerase I antibody levels determined by ELISA in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford) 2001 Oct;40(10):1135-40.
155. Hamaguchi Y, Fujimoto M, Hasegawa M, Matsushita T, Takehara K. Re-emergence of anti-topoisomerase I antibody with exacerbated development of skin sclerosis in a patient with systemic sclerosis. J Am Acad Dermatol 2010 Jan;62(1):142-4.
156. Okano Y, Steen VD, Medsger TA, Jr. Autoantibody reactive with RNA polymerase III in systemic sclerosis. Ann Intern Med 1993 Nov 15;119(10):1005-13.
157. Kuwana M, Kaburaki J, Mimori T, Tojo T, Homma M. Autoantibody reactive with three classes of RNA poly-merases in sera from patients with systemic sclerosis. J Clin Invest 1993 Apr;91(4):1399-404.
158. Harvey GR, Butts S, Rands AL, Patel Y, McHugh NJ. Clinical and serological associations with anti-RNA polymerase antibodies in systemic sclerosis. Clin Exp Immunol 1999 Aug;117(2):395-402.
134
7 ■ ■ BIBLIOGRAFÍA
126. Meyer OC, Fertig N, Lucas M, Somogyi N, Medsger TA, Jr. Disease subsets, antinuclear antibody profile, and clinical features in 127 French and 247 US adult patients with systemic sclerosis. J Rheumatol 2007 Jan;34(1):104-9.
127. Ferri C, Valentini G, Cozzi F, Sebastiani M, Michelassi C, La MG, et al. Systemic sclerosis: Italian patients. Medicine (Baltimore) 2002 Mar;81(2):139-53.
128. Nihtyanova SI, Denton CP. Autoantibodies as predictive tools in systemic sclerosis. Nat Rev Rheumatol 2010 Feb;6(2):112-6.
129. Wallis DD, Tan FK, Kielty CM, Kimball MD, Arnett FC, Milewicz DM. Abnormalities in fibrillin 1-containing microfibrils in dermal fibroblast cultures from patients with systemic sclerosis (scleroderma). Arthritis Rheum 2001 Aug;44(8):1855-64.
130. Howard OM, Dong HF, Yang D, Raben N, Nagaraju K, Rosen A, et al. Histidyl-tRNA synthetase and aspar-aginyl-tRNA synthetase, autoantigens in myositis, activate chemokine receptors on T lymphocytes and immature dendritic cells. J Exp Med 2002 Sep 16;196(6):781-91.
131. Wassarman KM, Steitz JA. The low-abundance U11 and U12 small nuclear ribonucleoproteins (snRNPs) interact to form a two-snRNP complex. Mol Cell Biol 1992 Mar;12(3):1276-85.
132. Rodriguez-Sanchez JL, Gelpi C, Juarez C, Hardin JA. Anti-NOR 90. A new autoantibody in scleroderma that recognizes a 90-kDa component of the nucleolus-organizing region of chromatin. J Immunol 1987 Oct 15;139(8):2579-84.
133. Fertig N, Domsic RT, Rodriguez-Reyna T, Kuwana M, Lucas M, Medsger TA, Jr., et al. Anti-U11/U12 RNP antibodies in systemic sclerosis: Arthritis Rheum 2009 Jul 15;61(7):958-65.
134. Gabrielli A, Avvedimento EV, Krieg T. Scleroderma. N Engl J Med 2009 May 7;360(19):1989-2003.
135. Loizos N, Lariccia L, Weiner J, Griffith H, Boin F, Hummers L, et al. Lack of detection of agonist activity by antibodies to platelet-derived growth factor receptor alpha in a subset of normal and systemic sclerosis patient sera. Arthritis Rheum 2009 Apr;60(4):1145-51.
136. Classen JF, Henrohn D, Rorsman F, Lennartsson J, Lauwerys BR, Wikstrom G, et al. Lack of evidence of stimulatory autoantibodies to platelet-derived growth factor receptor in patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2009 Apr;60(4):1137-44.
137. Boin F, Franchini S, Colantuoni E, Rosen A, Wigley FM, Casciola-Rosen L. Independent association of anti-beta(2)-glycoprotein I antibodies with macrovascular disease and mortality in scleroderma patients. Arthritis Rheum 2009 Aug;60(8):2480-9.
138. Juárez-Dobjanschi C. F-PCM-SAG-PBV. Utilidad de los anticuerpos en el diagnóstico de las enfermedades autoinmunes sistémicas con afectación cutánea. Anticuerpos antinucleares y antígenos extraibles del núcleo. Piel (Barc.) 30(3), 169-180. 2016.
139. Pauling JD MN. Scleroderma. 209-225. 2012.
140. Villalta D, Morozzi G, Tampoia M, Alpini C, Brusca I, Salgarolo V, et al. Antibodies to fibrillarin, PM-Scl and RNA polymerase III detected by ELISA assays in patients with systemic sclerosis. Clin Chim Acta 2010 May 2;411(9-10):710-3.
141. Moroi Y, Peebles C, Fritzler MJ, Steigerwald J, Tan EM. Autoantibody to centromere (kinetochore) in sclero-derma sera. Proc Natl Acad Sci U S A 1980 Mar;77(3):1627-31.
135
BIBLIOGRAFÍA ■ ■ 7
142. Domsic RT. Scleroderma: Curr Opin Rheumatol 2014 Nov;26(6):646-52.
143. Earnshaw WC, Machlin PS, Bordwell BJ, Rothfield NF, Cleveland DW. Analysis of anticentromere autoanti-bodies using cloned autoantigen CENP-B. Proc Natl Acad Sci U S A 1987 Jul;84(14):4979-83.
144. Tramposch HD, Smith CD, Senecal JL, Rothfield N. A long-term longitudinal study of anticentromere anti-bodies. Arthritis Rheum 1984 Feb;27(2):121-4.
145. McHugh NJ, Whyte J, Artlett C, Briggs DC, Stephens CO, Olsen NJ, et al. Anti-centromere antibodies (ACA) in systemic sclerosis patients and their relatives: HLA study. Clin Exp Immunol 1994 May;96(2):267-74.
146. Tan EM, Rodnan GP, Garcia I, Moroi Y, Fritzler MJ, Peebles C. Diversity of antinuclear antibodies in progres-sive systemic sclerosis. Anti-centromere antibody and its relationship to CREST syndrome. Arthritis Rheum 1980 Jun;23(6):617-25.
147. Hamaguchi Y, Hasegawa M, Fujimoto M, Matsushita T, Komura K, Kaji K, et al. The clinical relevance of serum antinuclear antibodies in Japanese patients with systemic sclerosis. Br J Dermatol 2008 Mar;158(3):487-95.
148. Douvas AS, Achten M, Tan EM. Identification of a nuclear protein (Scl-70) as a unique target of human antinuclear antibodies in scleroderma. J Biol Chem 1979 Oct 25;254(20):10514-22.
149. Reveille JD, Solomon DH. Evidence-based guidelines for the use of immunologic tests: Scl-70, and nucle-olar antibodies. Arthritis Rheum 2003 Jun 15;49(3):399-412.
150. Reveille JD, Durban E, MacLeod-St Clair MJ, Goldstein R, Moreda R, Altman RD, et al. Association of amino acid sequences in the HLA-DQB1 first domain with antitopoisomerase I autoantibody response in sclero-derma (progressive systemic sclerosis). J Clin Invest 1992 Sep;90(3):973-80.
151. Walker UA, Tyndall A, Czirjak L, Denton C, Farge-Bancel D, Kowal-Bielecka O, et al. Clinical risk assessment of organ manifestations in systemic sclerosis: EULAR Scleroderma Trials And Research group database. Ann Rheum Dis 2007 Jun;66(6):754-63.
152. Hanke K, Dahnrich C, Bruckner CS, Huscher D, Becker M, Jansen A, et al. Diagnostic value of anti-topoisom-erase I antibodies in a large monocentric cohort. Arthritis Res Ther 2009;11(1): R28.
153. Walker UA, Tyndall A, Czirjak L, Denton C, Farge-Bancel D, Kowal-Bielecka O, et al. Clinical risk assessment of organ manifestations in systemic sclerosis: EULAR Scleroderma Trials And Research group database. Ann Rheum Dis 2007 Jun;66(6):754-63.
154. Sato S, Hamaguchi Y, Hasegawa M, Takehara K. Clinical significance of anti-topoisomerase I antibody levels determined by ELISA in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford) 2001 Oct;40(10):1135-40.
155. Hamaguchi Y, Fujimoto M, Hasegawa M, Matsushita T, Takehara K. Re-emergence of anti-topoisomerase I antibody with exacerbated development of skin sclerosis in a patient with systemic sclerosis. J Am Acad Dermatol 2010 Jan;62(1):142-4.
156. Okano Y, Steen VD, Medsger TA, Jr. Autoantibody reactive with RNA polymerase III in systemic sclerosis. Ann Intern Med 1993 Nov 15;119(10):1005-13.
157. Kuwana M, Kaburaki J, Mimori T, Tojo T, Homma M. Autoantibody reactive with three classes of RNA poly-merases in sera from patients with systemic sclerosis. J Clin Invest 1993 Apr;91(4):1399-404.
158. Harvey GR, Butts S, Rands AL, Patel Y, McHugh NJ. Clinical and serological associations with anti-RNA polymerase antibodies in systemic sclerosis. Clin Exp Immunol 1999 Aug;117(2):395-402.
136
7 ■ ■ BIBLIOGRAFÍA
159. Kang EH, Lee EB, Kim DJ, Im CH, Lee HJ, Song YW. Anti-RNA polymerase antibodies in Korean patients with systemic sclerosis and their association with clinical features. Clin Exp Rheumatol 2005 Sep;23(5):731-2.
160. Meyer O, de CL, Nicaise-Roland P, Cabane J, Tubach F, Dieude P, et al. Anti-RNA polymerase III antibody prevalence and associated clinical manifestations in a large series of French patients with systemic scle-rosis: J Rheumatol 2010 Jan;37(1):125-30.
161. Kuwana M, Okano Y, Pandey JP, Silver RM, Fertig N, Medsger TA, Jr. Enzyme-linked immunosorbent assay for detection of anti-RNA polymerase III antibody: Arthritis Rheum 2005 Aug;52(8):2425-32.
162. Falkner D, Wilson J, Fertig N, Clawson K, Medsger TA, Jr., Morel PA. Studies of HLA-DR and DQ alleles in systemic sclerosis patients with autoantibodies to RNA polymerases and U3-RNP (fibrillarin). J Rheumatol 2000 May;27(5):1196-202.
163. Bardoni A, Rossi P, Salvini R, Bobbio-Pallavicini F, Caporali R, Montecucco C. Autoantibodies to RNA-poly-merases in Italian patients with systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol 2003 May;21(3):301-6.
164. Bunn CC, Denton CP, Shi-Wen X, Knight C, Black CM. Anti-RNA polymerases and other autoantibody speci-ficities in systemic sclerosis. Br J Rheumatol 1998 Jan;37(1):15-20.
165. Steen VD, Lucas M, Fertig N, Medsger TA, Jr. Pulmonary arterial hypertension and severe pulmonary fibrosis in systemic sclerosis patients with a nucleolar antibody. J Rheumatol 2007 Nov;34(11):2230-5.
166. Satoh T, Ishikawa O, Ihn H, Endo H, Kawaguchi Y, Sasaki T, et al. Clinical usefulness of anti-RNA poly-merase III antibody measurement by enzyme-linked immunosorbent assay. Rheumatology (Oxford) 2009 Dec;48(12):1570-4.
167. Nihtyanova SI, Parker JC, Black CM, Bunn CC, Denton CP. A longitudinal study of anti-RNA polymerase III antibody levels in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford) 2009 Oct;48(10):1218-21.
168. Ingraham KM, O'Brien MS, Shenin M, Derk CT, Steen VD. Gastric antral vascular ectasia in systemic scle-rosis: J Rheumatol 2010 Mar;37(3):603-7.
169. Emilie S, Goulvestre C, Berezne A, Pagnoux C, Guillevin L, Mouthon L. Anti-RNA polymerase III antibodies are associated with scleroderma renal crisis in a French cohort. Scand J Rheumatol 2011;40(5):404-6.
170. Ghrenassia E, Avouac J, Khanna D, Derk CT, Distler O, Suliman YA, et al. Prevalence, correlates and outcomes of gastric antral vascular ectasia in systemic sclerosis: EUSTAR case-control study. J Rheumatol 2014 Jan;41(1):99-105.
171. Airo' P, Ceribelli A, Cavazzana I, Taraborelli M, Zingarelli S, Franceschini F. Malignancies in Italian patients with systemic sclerosis positive for anti-RNA polymerase III antibodies. J Rheumatol 2011 Jul;38(7):1329-34.
172. Moinzadeh P, Fonseca C, Hellmich M, Shah AA, Chighizola C, Denton CP, et al. Association of anti-RNA polymerase III autoantibodies and cancer in scleroderma. Arthritis Res Ther 2014;16(1): R53.
173. Lischwe MA, Ochs RL, Reddy R, Cook RG, Yeoman LC, Tan EM, et al. Purification and partial characterization of a nucleolar scleroderma antigen (Mr = 34,000; pI, 8.5) rich in NG,NG-dimethylarginine. J Biol Chem 1985 Nov 15;260(26):14304-10.
174. Arnett FC, Reveille JD, Goldstein R, Pollard KM, Leaird K, Smith EA, et al. Autoantibodies to fibrillarin in systemic sclerosis (scleroderma). An immunogenetic, serologic, and clinical analysis. Arthritis Rheum 1996 Jul;39(7):1151-60.
175. Reddy R, Tan EM, Henning D, Nohga K, Busch H. Detection of a nucleolar 7-2 ribonucleoprotein and a cytoplasmic 8-2 ribonucleoprotein with autoantibodies from patients with scleroderma. J Biol Chem 1983 Feb 10;258(3):1383-6.
137
BIBLIOGRAFÍA ■ ■ 7
176. Okano Y, Medsger TA, Jr. Autoantibody to Th ribonucleoprotein (nucleolar 7-2 RNA protein particle) in patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1990 Dec;33(12):1822-8.
177. Falkner D, Wilson J, Medsger TA, Jr., Morel PA. HLA and clinical associations in systemic sclerosis patients with anti-Th/To antibodies. Arthritis Rheum 1998 Jan;41(1):74-80.
178. Van EH, Vogelzangs JH, Bisschops L, Te Boome LC, Seelig HP, Renz M, et al. Autoantibodies against small nucleolar ribonucleoprotein complexes and their clinical associations. Clin Exp Immunol 2002 Dec;130(3):532-40.
179. Ricken D. [Progressive scleroderma and dermatomyositis]. Verh Dtsch Ges Inn Med 1977 Apr 17;83:751-6.
180. Wolfe JF, Adelstein E, Sharp GC. Antinuclear antibody with distinct specificity for polymyositis. J Clin Invest 1977 Jan;59(1):176-8.
181. Gaudin C, Fortenfant F, Adoue D, Beyne-Rauzy O. [Anti PM-Scl antibodies. Study of prevalence and of meaning]. Rev Med Interne 2006 Sep;27(9):665-70.
182. Guillen-Del CA, Pilar Simeon-Aznar C, Fonollosa-Pla V, Alonso-Vila S, Reverte-Vinaixa MM, Munoz X, et al. Good outcome of interstitial lung disease in patients with scleroderma associated to anti-PM/Scl antibody. Semin Arthritis Rheum 2014 Dec;44(3):331-7.
183. D'Aoust J, Hudson M, Tatibouet S, Wick J, Mahler M, Baron M, et al. Clinical and serologic correlates of anti-PM/Scl antibodies in systemic sclerosis: Arthritis Rheumatol 2014 Jun;66(6):1608-15.
184. Brouwer R, Vree Egberts WT, Hengstman GJ, Raijmakers R, van Engelen BG, Seelig HP, et al. Autoantibodies directed to novel components of the PM/Scl complex, the human exosome. Arthritis Res 2002;4(2):134-8.
185. Lega JC, Cottin V, Fabien N, Thivolet-Bejui F, Cordier JF. Interstitial lung disease associated with anti-PM/Scl or anti-aminoacyl-tRNA synthetase autoantibodies: J Rheumatol 2010 May;37(5):1000-9.
186. Koschik RW, Fertig N, Lucas MR, Domsic RT, Medsger TA, Jr. Anti-PM-Scl antibody in patients with systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol 2012 Mar;30(2 Suppl 71): S12-S16.
187. Genth E, Mierau R, Genetzky P, Von Muhlen CA, Kaufmann S, von WH, et al. Immunogenetic associations of scleroderma-related antinuclear antibodies. Arthritis Rheum 1990 May;33(5):657-65.
188. Scalapino K, Arkachaisri T, Lucas M, Fertig N, Helfrich DJ, Londino AV, Jr., et al. Childhood onset systemic sclerosis: J Rheumatol 2006 May;33(5):1004-13.
189. Mimori T, Akizuki M, Yamagata H, Inada S, Yoshida S, Homma M. Characterization of a high molecular weight acidic nuclear protein recognized by autoantibodies in sera from patients with polymyositis-sclero-derma overlap. J Clin Invest 1981 Sep;68(3):611-20.
190. Cavazzana I, Ceribelli A, Quinzanini M, Scarsi M, Airo P, Cattaneo R, et al. Prevalence and clinical associa-tions of anti-Ku antibodies in systemic autoimmune diseases. Lupus 2008 Aug;17(8):727-32.
191. Franceschini F, Cavazzana I, Generali D, Quinzanini M, Viardi L, Ghirardello A, et al. Anti-Ku antibodies in connective tissue diseases: J Rheumatol 2002 Jul;29(7):1393-7.
192. Lakota K, Thallinger GG, Sodin-Semrl S, Rozman B, Ambrozic A, Tomsic M, et al. International cohort study of 73 anti-Ku-positive patients: Ku antibodies with joint/bone features and differentiation of disease populations by using principal-components analysis. Arthritis Res Ther 2012;14(1): R2.
193. Featherstone C, Jackson SP. Ku, a DNA repair protein with multiple cellular functions? Mutat Res 1999 May 14;434(1):3-15.
136
7 ■ ■ BIBLIOGRAFÍA
159. Kang EH, Lee EB, Kim DJ, Im CH, Lee HJ, Song YW. Anti-RNA polymerase antibodies in Korean patients with systemic sclerosis and their association with clinical features. Clin Exp Rheumatol 2005 Sep;23(5):731-2.
160. Meyer O, de CL, Nicaise-Roland P, Cabane J, Tubach F, Dieude P, et al. Anti-RNA polymerase III antibody prevalence and associated clinical manifestations in a large series of French patients with systemic scle-rosis: J Rheumatol 2010 Jan;37(1):125-30.
161. Kuwana M, Okano Y, Pandey JP, Silver RM, Fertig N, Medsger TA, Jr. Enzyme-linked immunosorbent assay for detection of anti-RNA polymerase III antibody: Arthritis Rheum 2005 Aug;52(8):2425-32.
162. Falkner D, Wilson J, Fertig N, Clawson K, Medsger TA, Jr., Morel PA. Studies of HLA-DR and DQ alleles in systemic sclerosis patients with autoantibodies to RNA polymerases and U3-RNP (fibrillarin). J Rheumatol 2000 May;27(5):1196-202.
163. Bardoni A, Rossi P, Salvini R, Bobbio-Pallavicini F, Caporali R, Montecucco C. Autoantibodies to RNA-poly-merases in Italian patients with systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol 2003 May;21(3):301-6.
164. Bunn CC, Denton CP, Shi-Wen X, Knight C, Black CM. Anti-RNA polymerases and other autoantibody speci-ficities in systemic sclerosis. Br J Rheumatol 1998 Jan;37(1):15-20.
165. Steen VD, Lucas M, Fertig N, Medsger TA, Jr. Pulmonary arterial hypertension and severe pulmonary fibrosis in systemic sclerosis patients with a nucleolar antibody. J Rheumatol 2007 Nov;34(11):2230-5.
166. Satoh T, Ishikawa O, Ihn H, Endo H, Kawaguchi Y, Sasaki T, et al. Clinical usefulness of anti-RNA poly-merase III antibody measurement by enzyme-linked immunosorbent assay. Rheumatology (Oxford) 2009 Dec;48(12):1570-4.
167. Nihtyanova SI, Parker JC, Black CM, Bunn CC, Denton CP. A longitudinal study of anti-RNA polymerase III antibody levels in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford) 2009 Oct;48(10):1218-21.
168. Ingraham KM, O'Brien MS, Shenin M, Derk CT, Steen VD. Gastric antral vascular ectasia in systemic scle-rosis: J Rheumatol 2010 Mar;37(3):603-7.
169. Emilie S, Goulvestre C, Berezne A, Pagnoux C, Guillevin L, Mouthon L. Anti-RNA polymerase III antibodies are associated with scleroderma renal crisis in a French cohort. Scand J Rheumatol 2011;40(5):404-6.
170. Ghrenassia E, Avouac J, Khanna D, Derk CT, Distler O, Suliman YA, et al. Prevalence, correlates and outcomes of gastric antral vascular ectasia in systemic sclerosis: EUSTAR case-control study. J Rheumatol 2014 Jan;41(1):99-105.
171. Airo' P, Ceribelli A, Cavazzana I, Taraborelli M, Zingarelli S, Franceschini F. Malignancies in Italian patients with systemic sclerosis positive for anti-RNA polymerase III antibodies. J Rheumatol 2011 Jul;38(7):1329-34.
172. Moinzadeh P, Fonseca C, Hellmich M, Shah AA, Chighizola C, Denton CP, et al. Association of anti-RNA polymerase III autoantibodies and cancer in scleroderma. Arthritis Res Ther 2014;16(1): R53.
173. Lischwe MA, Ochs RL, Reddy R, Cook RG, Yeoman LC, Tan EM, et al. Purification and partial characterization of a nucleolar scleroderma antigen (Mr = 34,000; pI, 8.5) rich in NG,NG-dimethylarginine. J Biol Chem 1985 Nov 15;260(26):14304-10.
174. Arnett FC, Reveille JD, Goldstein R, Pollard KM, Leaird K, Smith EA, et al. Autoantibodies to fibrillarin in systemic sclerosis (scleroderma). An immunogenetic, serologic, and clinical analysis. Arthritis Rheum 1996 Jul;39(7):1151-60.
175. Reddy R, Tan EM, Henning D, Nohga K, Busch H. Detection of a nucleolar 7-2 ribonucleoprotein and a cytoplasmic 8-2 ribonucleoprotein with autoantibodies from patients with scleroderma. J Biol Chem 1983 Feb 10;258(3):1383-6.
137
BIBLIOGRAFÍA ■ ■ 7
176. Okano Y, Medsger TA, Jr. Autoantibody to Th ribonucleoprotein (nucleolar 7-2 RNA protein particle) in patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1990 Dec;33(12):1822-8.
177. Falkner D, Wilson J, Medsger TA, Jr., Morel PA. HLA and clinical associations in systemic sclerosis patients with anti-Th/To antibodies. Arthritis Rheum 1998 Jan;41(1):74-80.
178. Van EH, Vogelzangs JH, Bisschops L, Te Boome LC, Seelig HP, Renz M, et al. Autoantibodies against small nucleolar ribonucleoprotein complexes and their clinical associations. Clin Exp Immunol 2002 Dec;130(3):532-40.
179. Ricken D. [Progressive scleroderma and dermatomyositis]. Verh Dtsch Ges Inn Med 1977 Apr 17;83:751-6.
180. Wolfe JF, Adelstein E, Sharp GC. Antinuclear antibody with distinct specificity for polymyositis. J Clin Invest 1977 Jan;59(1):176-8.
181. Gaudin C, Fortenfant F, Adoue D, Beyne-Rauzy O. [Anti PM-Scl antibodies. Study of prevalence and of meaning]. Rev Med Interne 2006 Sep;27(9):665-70.
182. Guillen-Del CA, Pilar Simeon-Aznar C, Fonollosa-Pla V, Alonso-Vila S, Reverte-Vinaixa MM, Munoz X, et al. Good outcome of interstitial lung disease in patients with scleroderma associated to anti-PM/Scl antibody. Semin Arthritis Rheum 2014 Dec;44(3):331-7.
183. D'Aoust J, Hudson M, Tatibouet S, Wick J, Mahler M, Baron M, et al. Clinical and serologic correlates of anti-PM/Scl antibodies in systemic sclerosis: Arthritis Rheumatol 2014 Jun;66(6):1608-15.
184. Brouwer R, Vree Egberts WT, Hengstman GJ, Raijmakers R, van Engelen BG, Seelig HP, et al. Autoantibodies directed to novel components of the PM/Scl complex, the human exosome. Arthritis Res 2002;4(2):134-8.
185. Lega JC, Cottin V, Fabien N, Thivolet-Bejui F, Cordier JF. Interstitial lung disease associated with anti-PM/Scl or anti-aminoacyl-tRNA synthetase autoantibodies: J Rheumatol 2010 May;37(5):1000-9.
186. Koschik RW, Fertig N, Lucas MR, Domsic RT, Medsger TA, Jr. Anti-PM-Scl antibody in patients with systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol 2012 Mar;30(2 Suppl 71): S12-S16.
187. Genth E, Mierau R, Genetzky P, Von Muhlen CA, Kaufmann S, von WH, et al. Immunogenetic associations of scleroderma-related antinuclear antibodies. Arthritis Rheum 1990 May;33(5):657-65.
188. Scalapino K, Arkachaisri T, Lucas M, Fertig N, Helfrich DJ, Londino AV, Jr., et al. Childhood onset systemic sclerosis: J Rheumatol 2006 May;33(5):1004-13.
189. Mimori T, Akizuki M, Yamagata H, Inada S, Yoshida S, Homma M. Characterization of a high molecular weight acidic nuclear protein recognized by autoantibodies in sera from patients with polymyositis-sclero-derma overlap. J Clin Invest 1981 Sep;68(3):611-20.
190. Cavazzana I, Ceribelli A, Quinzanini M, Scarsi M, Airo P, Cattaneo R, et al. Prevalence and clinical associa-tions of anti-Ku antibodies in systemic autoimmune diseases. Lupus 2008 Aug;17(8):727-32.
191. Franceschini F, Cavazzana I, Generali D, Quinzanini M, Viardi L, Ghirardello A, et al. Anti-Ku antibodies in connective tissue diseases: J Rheumatol 2002 Jul;29(7):1393-7.
192. Lakota K, Thallinger GG, Sodin-Semrl S, Rozman B, Ambrozic A, Tomsic M, et al. International cohort study of 73 anti-Ku-positive patients: Ku antibodies with joint/bone features and differentiation of disease populations by using principal-components analysis. Arthritis Res Ther 2012;14(1): R2.
193. Featherstone C, Jackson SP. Ku, a DNA repair protein with multiple cellular functions? Mutat Res 1999 May 14;434(1):3-15.
138
7 ■ ■ BIBLIOGRAFÍA
194. Fisher TS, Zakian VA. Ku: DNA Repair (Amst) 2005 Nov 21;4(11):1215-26.
195. Wodkowski M, Hudson M, Proudman S, Walker J, Stevens W, Nikpour M, et al. Monospecific anti-Ro52/TRIM21 antibodies in a tri-nation cohort of 1574 systemic sclerosis subjects: Clin Exp Rheumatol 2015 Jul;33(4 Suppl 91): S131-S135.
196. Hervier B, Rimbert M, Colonna F, Hamidou MA, Audrain M. Clinical significance of anti-Ro/SSA-52 kDa anti-bodies: Rheumatology (Oxford) 2009 Aug;48(8):964-7.
197. Hudson M, Pope J, Mahler M, Tatibouet S, Steele R, Baron M, et al. Clinical significance of antibodies to Ro52/TRIM21 in systemic sclerosis. Arthritis Res Ther 2012;14(2): R50.
198. Parker JC, Burlingame RW, Bunn CC. Prevalence of antibodies to Ro-52 in a serologically defined population of patients with systemic sclerosis. J Autoimmune Dis 2009;6:2.
199. Fujii T, Mimori T, Akizuki M. Detection of autoantibodies to nucleolar transcription factor NOR 90/hUBF in sera of patients with rheumatic diseases, by recombinant autoantigen-based assays. Arthritis Rheum 1996 Aug;39(8):1313-8.
200. Imai H, Ochs RL, Kiyosawa K, Furuta S, Nakamura RM, Tan EM. Nucleolar antigens and autoantibodies in hepatocellular carcinoma and other malignancies. Am J Pathol 1992 Apr;140(4):859-70.
201. Dick T, Mierau R, Sternfeld R, Weiner EM, Genth E. Clinical relevance and HLA association of autoantibodies against the nucleolus organizer region (NOR-90). J Rheumatol 1995 Jan;22(1):67-72.
202. Jacobsen S, Ullman S, Shen GQ, Wiik A, Halberg P. Influence of clinical features, serum antinuclear antibodies, and lung function on survival of patients with systemic sclerosis. J Rheumatol 2001 Nov;28(11):2454-9.
203. Nikpour M, Baron M. Mortality in systemic sclerosis: Curr Opin Rheumatol 2014 Mar;26(2):131-7.
204. Domsic RT, Nihtyanova SI, Wisniewski SR, Fine MJ, Lucas M, Kwoh CK, et al. Derivation and External Vali-dation of a Prediction Rule for Five-Year Mortality in Patients With Early Diffuse Cutaneous Systemic Scle-rosis. Arthritis Rheumatol 2016 Apr;68(4):993-1003.
205. Scussel-Lonzetti L, Joyal F, Raynauld JP, Roussin A, Rich E, Goulet JR, et al. Predicting mortality in systemic sclerosis: French Canadian patients with emphasis on features at diagnosis as predictive factors for survival. Medicine (Baltimore) 2002 Mar;81(2):154-67.
206. Srivastava N, Hudson M, Tatibouet S, Wang M, Baron M, Fritzler MJ. Thinking outside the box--The associ-ations with cutaneous involvement and autoantibody status in systemic sclerosis are not always what we expect. Semin Arthritis Rheum 2015 Oct;45(2):184-9.
207. Aggarwal R, Lucas M, Fertig N, Oddis CV, Medsger TA, Jr. Anti-U3 RNP autoantibodies in systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2009 Apr;60(4):1112-8.
208. Nihtyanova S. C. Systemic sclerosis disease subset is a better predictor of long term outcome than auto-antibody profile. Arthritis Rheum 2013; 65: S288 (abstract 674). OVD, editor. 2016.
209. Maricq HR. Capillary abnormalities, Raynaud's phenomenon, and systemic sclerosis in patients with local-ized scleroderma. Arch Dermatol 1992 May;128(5):630-2.
210. Heinze G, Schemper M. A solution to the problem of monotone likelihood in Cox regression. Biometrics 2001 Mar;57(1):114-9.
211. Schemper M, Henderson R. Predictive accuracy and explained variation in Cox regression. Biometrics 2000 Mar;56(1):249-55.
139
BIBLIOGRAFÍA ■ ■ 7
212. Mittlbock M, Schemper M. Computing measures of explained variation for logistic regression models. Comput Methods Programs Biomed 1999 Jan;58(1):17-24.
213. Simeon-Aznar CP, Fonollosa-Pla V, Tolosa-Vilella C, Espinosa-Garriga G, Ramos-Casals M, Campillo-Grau M, et al. Registry of the Spanish network for systemic sclerosis: Semin Arthritis Rheum 2012 Jun;41(6):789-800.
214. Walker JG, Pope J, Baron M, Leclercq S, Hudson M, Taillefer S, et al. The development of systemic sclerosis classification criteria. Clin Rheumatol 2007 Sep;26(9):1401-9.
215. Hamaguchi Y. Autoantibody profiles in systemic sclerosis: J Dermatol 2010 Jan;37(1):42-53.
216. Patterson KA, Roberts-Thomson PJ, Lester S, Tan JA, Hakendorf P, Rischmueller M, et al. Interpretation of an Extended Autoantibody Profile in a Well-Characterized Australian Systemic Sclerosis (Scleroderma) Cohort Using Principal Components Analysis. Arthritis Rheumatol 2015 Dec;67(12):3234-44.
217. Kayser C, Fritzler MJ. Autoantibodies in systemic sclerosis: Front Immunol 2015;6:167.
218. Steen V, Medsger TA, Jr. Predictors of isolated pulmonary hypertension in patients with systemic sclerosis and limited cutaneous involvement. Arthritis Rheum 2003 Feb;48(2):516-22.
219. Hamaguchi Y, Hasegawa M, Fujimoto M, Matsushita T, Komura K, Kaji K, et al. The clinical relevance of serum antinuclear antibodies in Japanese patients with systemic sclerosis. Br J Dermatol 2008 Mar;158(3):487-95.
220. Bredemeier M. MRGKRVGPRLEeal. Nailfold capillary microscopy can suggest pulmonary disease activity in systemic sclerosis. Journal of Rheumatol 2004 31, 286-294. 2016.
221. Sato LT, Kayser C, Andrade LE. Nailfold capillaroscopy abnormalities correlate with cutaneous and visceral involvement in systemic sclerosis patients. Acta Reumatol Port 2009 Apr;34(2A):219-27.
222. Hunzelmann N, Genth E, Krieg T, Lehmacher W, Melchers I, Meurer M, et al. The registry of the German Network for Systemic Scleroderma: Rheumatology (Oxford) 2008 Aug;47(8):1185-92.
223. Arias-Nunez MC, Llorca J, Vazquez-Rodriguez TR, Gomez-Acebo I, Miranda-Filloy JA, Martin J, et al. Systemic sclerosis in northwestern Spain: Medicine (Baltimore) 2008 Sep;87(5):272-80.
224. Carles TV, Maria Lluisa MM, Carmen Pilar SA, Begona MA, Dolores CA, Jose Luis CR, et al. Digital ulcers and cutaneous subsets of systemic sclerosis: Clinical, immunological, nailfold capillaroscopy, and survival differences in the Spanish RESCLE Registry. Semin Arthritis Rheum 2016 May 18.
225. Sobanski V, Dauchet L, Lefevre G, Lambert M, Morell-Dubois S, Sy T, et al. Prevalence of anti-RNA poly-merase III antibodies in systemic sclerosis: New data from a French cohort and a systematic review and meta-analysis. Arthritis Rheumatol 2014 Feb;66(2):407-17.
226. Hesselstrand R, Scheja A, Wuttge DM. Scleroderma renal crisis in a Swedish systemic sclerosis cohort: RNA polymerase III antibodies as a risk factor. Scand J Rheumatol 2012 Feb;41(1):39-43.
227. Hung EW, Mayes MD, Sharif R, Assassi S, Machicao VI, Hosing C, et al. Gastric antral vascular ectasia and its clinical correlates in patients with early diffuse systemic sclerosis in the SCOT trial. J Rheumatol 2013 Apr;40(4):455-60.
228. Cutolo M, Pizzorni C, Tuccio M, Burroni A, Craviotto C, Basso M, et al. Nailfold videocapillaroscopic patterns and serum autoantibodies in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford) 2004 Jun;43(6):719-26.
229. Saigusa R, Asano Y, Nakamura K, Miura S, Ichimura Y, Takahashi T, et al. Association of anti-RNA poly-merase III antibody and malignancy in Japanese patients with systemic sclerosis. J Dermatol 2015 May;42(5):524-7.
138
7 ■ ■ BIBLIOGRAFÍA
194. Fisher TS, Zakian VA. Ku: DNA Repair (Amst) 2005 Nov 21;4(11):1215-26.
195. Wodkowski M, Hudson M, Proudman S, Walker J, Stevens W, Nikpour M, et al. Monospecific anti-Ro52/TRIM21 antibodies in a tri-nation cohort of 1574 systemic sclerosis subjects: Clin Exp Rheumatol 2015 Jul;33(4 Suppl 91): S131-S135.
196. Hervier B, Rimbert M, Colonna F, Hamidou MA, Audrain M. Clinical significance of anti-Ro/SSA-52 kDa anti-bodies: Rheumatology (Oxford) 2009 Aug;48(8):964-7.
197. Hudson M, Pope J, Mahler M, Tatibouet S, Steele R, Baron M, et al. Clinical significance of antibodies to Ro52/TRIM21 in systemic sclerosis. Arthritis Res Ther 2012;14(2): R50.
198. Parker JC, Burlingame RW, Bunn CC. Prevalence of antibodies to Ro-52 in a serologically defined population of patients with systemic sclerosis. J Autoimmune Dis 2009;6:2.
199. Fujii T, Mimori T, Akizuki M. Detection of autoantibodies to nucleolar transcription factor NOR 90/hUBF in sera of patients with rheumatic diseases, by recombinant autoantigen-based assays. Arthritis Rheum 1996 Aug;39(8):1313-8.
200. Imai H, Ochs RL, Kiyosawa K, Furuta S, Nakamura RM, Tan EM. Nucleolar antigens and autoantibodies in hepatocellular carcinoma and other malignancies. Am J Pathol 1992 Apr;140(4):859-70.
201. Dick T, Mierau R, Sternfeld R, Weiner EM, Genth E. Clinical relevance and HLA association of autoantibodies against the nucleolus organizer region (NOR-90). J Rheumatol 1995 Jan;22(1):67-72.
202. Jacobsen S, Ullman S, Shen GQ, Wiik A, Halberg P. Influence of clinical features, serum antinuclear antibodies, and lung function on survival of patients with systemic sclerosis. J Rheumatol 2001 Nov;28(11):2454-9.
203. Nikpour M, Baron M. Mortality in systemic sclerosis: Curr Opin Rheumatol 2014 Mar;26(2):131-7.
204. Domsic RT, Nihtyanova SI, Wisniewski SR, Fine MJ, Lucas M, Kwoh CK, et al. Derivation and External Vali-dation of a Prediction Rule for Five-Year Mortality in Patients With Early Diffuse Cutaneous Systemic Scle-rosis. Arthritis Rheumatol 2016 Apr;68(4):993-1003.
205. Scussel-Lonzetti L, Joyal F, Raynauld JP, Roussin A, Rich E, Goulet JR, et al. Predicting mortality in systemic sclerosis: French Canadian patients with emphasis on features at diagnosis as predictive factors for survival. Medicine (Baltimore) 2002 Mar;81(2):154-67.
206. Srivastava N, Hudson M, Tatibouet S, Wang M, Baron M, Fritzler MJ. Thinking outside the box--The associ-ations with cutaneous involvement and autoantibody status in systemic sclerosis are not always what we expect. Semin Arthritis Rheum 2015 Oct;45(2):184-9.
207. Aggarwal R, Lucas M, Fertig N, Oddis CV, Medsger TA, Jr. Anti-U3 RNP autoantibodies in systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2009 Apr;60(4):1112-8.
208. Nihtyanova S. C. Systemic sclerosis disease subset is a better predictor of long term outcome than auto-antibody profile. Arthritis Rheum 2013; 65: S288 (abstract 674). OVD, editor. 2016.
209. Maricq HR. Capillary abnormalities, Raynaud's phenomenon, and systemic sclerosis in patients with local-ized scleroderma. Arch Dermatol 1992 May;128(5):630-2.
210. Heinze G, Schemper M. A solution to the problem of monotone likelihood in Cox regression. Biometrics 2001 Mar;57(1):114-9.
211. Schemper M, Henderson R. Predictive accuracy and explained variation in Cox regression. Biometrics 2000 Mar;56(1):249-55.
139
BIBLIOGRAFÍA ■ ■ 7
212. Mittlbock M, Schemper M. Computing measures of explained variation for logistic regression models. Comput Methods Programs Biomed 1999 Jan;58(1):17-24.
213. Simeon-Aznar CP, Fonollosa-Pla V, Tolosa-Vilella C, Espinosa-Garriga G, Ramos-Casals M, Campillo-Grau M, et al. Registry of the Spanish network for systemic sclerosis: Semin Arthritis Rheum 2012 Jun;41(6):789-800.
214. Walker JG, Pope J, Baron M, Leclercq S, Hudson M, Taillefer S, et al. The development of systemic sclerosis classification criteria. Clin Rheumatol 2007 Sep;26(9):1401-9.
215. Hamaguchi Y. Autoantibody profiles in systemic sclerosis: J Dermatol 2010 Jan;37(1):42-53.
216. Patterson KA, Roberts-Thomson PJ, Lester S, Tan JA, Hakendorf P, Rischmueller M, et al. Interpretation of an Extended Autoantibody Profile in a Well-Characterized Australian Systemic Sclerosis (Scleroderma) Cohort Using Principal Components Analysis. Arthritis Rheumatol 2015 Dec;67(12):3234-44.
217. Kayser C, Fritzler MJ. Autoantibodies in systemic sclerosis: Front Immunol 2015;6:167.
218. Steen V, Medsger TA, Jr. Predictors of isolated pulmonary hypertension in patients with systemic sclerosis and limited cutaneous involvement. Arthritis Rheum 2003 Feb;48(2):516-22.
219. Hamaguchi Y, Hasegawa M, Fujimoto M, Matsushita T, Komura K, Kaji K, et al. The clinical relevance of serum antinuclear antibodies in Japanese patients with systemic sclerosis. Br J Dermatol 2008 Mar;158(3):487-95.
220. Bredemeier M. MRGKRVGPRLEeal. Nailfold capillary microscopy can suggest pulmonary disease activity in systemic sclerosis. Journal of Rheumatol 2004 31, 286-294. 2016.
221. Sato LT, Kayser C, Andrade LE. Nailfold capillaroscopy abnormalities correlate with cutaneous and visceral involvement in systemic sclerosis patients. Acta Reumatol Port 2009 Apr;34(2A):219-27.
222. Hunzelmann N, Genth E, Krieg T, Lehmacher W, Melchers I, Meurer M, et al. The registry of the German Network for Systemic Scleroderma: Rheumatology (Oxford) 2008 Aug;47(8):1185-92.
223. Arias-Nunez MC, Llorca J, Vazquez-Rodriguez TR, Gomez-Acebo I, Miranda-Filloy JA, Martin J, et al. Systemic sclerosis in northwestern Spain: Medicine (Baltimore) 2008 Sep;87(5):272-80.
224. Carles TV, Maria Lluisa MM, Carmen Pilar SA, Begona MA, Dolores CA, Jose Luis CR, et al. Digital ulcers and cutaneous subsets of systemic sclerosis: Clinical, immunological, nailfold capillaroscopy, and survival differences in the Spanish RESCLE Registry. Semin Arthritis Rheum 2016 May 18.
225. Sobanski V, Dauchet L, Lefevre G, Lambert M, Morell-Dubois S, Sy T, et al. Prevalence of anti-RNA poly-merase III antibodies in systemic sclerosis: New data from a French cohort and a systematic review and meta-analysis. Arthritis Rheumatol 2014 Feb;66(2):407-17.
226. Hesselstrand R, Scheja A, Wuttge DM. Scleroderma renal crisis in a Swedish systemic sclerosis cohort: RNA polymerase III antibodies as a risk factor. Scand J Rheumatol 2012 Feb;41(1):39-43.
227. Hung EW, Mayes MD, Sharif R, Assassi S, Machicao VI, Hosing C, et al. Gastric antral vascular ectasia and its clinical correlates in patients with early diffuse systemic sclerosis in the SCOT trial. J Rheumatol 2013 Apr;40(4):455-60.
228. Cutolo M, Pizzorni C, Tuccio M, Burroni A, Craviotto C, Basso M, et al. Nailfold videocapillaroscopic patterns and serum autoantibodies in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford) 2004 Jun;43(6):719-26.
229. Saigusa R, Asano Y, Nakamura K, Miura S, Ichimura Y, Takahashi T, et al. Association of anti-RNA poly-merase III antibody and malignancy in Japanese patients with systemic sclerosis. J Dermatol 2015 May;42(5):524-7.
140
7 ■ ■ BIBLIOGRAFÍA
230. Shah AA, Hummers LK, Casciola-Rosen L, Visvanathan K, Rosen A, Wigley FM. Examination of autoanti-body status and clinical features associated with cancer risk and cancer-associated scleroderma. Arthritis Rheumatol 2015 Apr;67(4):1053-61.
231. Nikpour M, Hissaria P, Byron J, Sahhar J, Micallef M, Paspaliaris W, et al. Prevalence, correlates and clinical usefulness of antibodies to RNA polymerase III in systemic sclerosis: Australian cohort. Arthritis Res Ther 2011;13(6): R211.
232. Shah AA, Casciola-Rosen L. Cancer and scleroderma: Curr Opin Rheumatol 2015 Nov;27(6):563-70.
233. Yoshimi R, Ueda A, Ozato K, Ishigatsubo Y. Clinical and pathological roles of Ro/SSA autoantibody system. Clin Dev Immunol 2012;2012:606195.
234. Steen V, Domsic RT, Lucas M, Fertig N, Medsger TA, Jr. A clinical and serologic comparison of African Amer-ican and Caucasian patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2012 Sep;64(9):2986-94.
235. Peene I, Meheus L, Veys EM, de KF. Diagnostic associations in a large and consecutively identified popula-tion positive for anti-SSA and/or anti-SSB: Ann Rheum Dis 2002 Dec;61(12):1090-4.
236. Defendenti C, Atzeni F, Spina MF, Grosso S, Cereda A, Guercilena G, et al. Clinical and laboratory aspects of Ro/SSA-52 autoantibodies. Autoimmun Rev 2011 Jan;10(3):150-4.
237. Schulte-Pelkum J, Fritzler M, Mahler M. Latest update on the Ro/SS-A autoantibody system. Autoimmun Rev 2009 Jun;8(7):632-7.
238. Mierau R, Moinzadeh P, Riemekasten G, Melchers I, Meurer M, Reichenberger F, et al. Frequency of disease-associated and other nuclear autoantibodies in patients of the German Network for Systemic Scleroderma: Arthritis Res Ther 2011;13(5): R172.
239. Dugar M, Cox S, Limaye V, Gordon TP, Roberts-Thomson PJ. Diagnostic utility of anti-Ro52 detection in systemic autoimmunity. Postgrad Med J 2010 Feb;86(1012):79-82.
240. Ghillani P, Andre C, Toly C, Rouquette AM, Bengoufa D, Nicaise P, et al. Clinical significance of anti-Ro52 (TRIM21) antibodies non-associated with anti-SSA 60kDa antibodies: Autoimmun Rev 2011 Jul;10(9):509-13.
241. Sampaio-Barros PD, Zimmermann AF, Muller CS, Borges CT, Freire EA, Maretti GB, et al. Recommendations for the management and treatment of systemic sclerosis. Rev Bras Reumatol 2013 May;53(3):258-75.
242. Yamamoto AM, Amoura Z, Johannet C, Jeronimo AL, Campos H, Koutouzov S, et al. Quantitative radioli-gand assays using de novo-synthesized recombinant autoantigens in connective tissue diseases: RNP antibodies in rheumatic diseases. Arthritis Rheum 2000 Mar;43(3):689-98.