afとcqについて20151104 1

Analytic Framework からClinical Question へ

2015/11/04

1

湯浅秀道相原先生・南郷先生・ AHRQ 作成スライド改変

診療ガイドライン中級編１

中級編ですが、このスライドは、難しいです！

理由は、簡単に説明できるまでの能力がないからです。たぶん、今回は、簡単なことを難しく説明している可能性があり

ます。ご了承ください。2

診療ガイドライン中級編１

3

本スライドの目的臨床医にとって重要な「臨床の疑問」と、 Q&A の CQ を理解すること1. 臨床医・患者にとって重要な臨床の疑問を解決することを目的に、

「包括的な臨床の疑問 ( 包括的な CQ(Clinical Question)) 」を設定する（複数あることもある）。

2. 患者にとって重要なアウトカムを改善するために「探す必要があるエビデンスが何か？」を考える。そのための戦略を、 AF(Analytic Framework) を利用して KQ(Key Question) として具体的に列挙する。

3. ポイントは、複数の治療がある場合、その治療のすべてに順番を付けるなど、エビデンスの確信性が低くなることを行うのでなく、 EBM(Evidence based Medicine) のステップ 4 ・適用(Apply evidence to patient care) を重視して、なるべく確信性の高いエビデンスに基づく推奨を行えるように注意することが大切である。

4. そして、さらに具体的に KQ を利用して、実際に行うSR(Systematic review ）を考える（複数の KQ で一つの SR もある）。その場合、 SR 用の CQ を作成することになる。

5. そして、そのエビデンスを利用し、診療ガイドラインで扱うべき「包括的な臨床の疑問」に対して、利用者が解決できるのかを推奨文という形で提示することを考える。そして、そのために診療ガイドラインのレイアウトとして、もし Q&A 形式で記載するならば、Q を QC の形式で、どのように文章化するかを考えながら作成することとなる。

＊よって、 1 ・ 4 ・ 5 の 3 つの CQ の形式の文章が存在するが、それぞれ目的が異なる。・・・この文章を読んで、理解し、納得することを目指します

包括的なCQ

AF

KQ

(SR のCQ)

推奨文用の CQ

or推奨文

クリニカルクエッチョン（ CQ ）を考えるためには、 Analytic framework を作成することが必要とされているので、 AF から CQ の作成の基本について説明する

PopulationPatients

Screening

23

1

Earlydetection

Intermediateoutcomes 4

5

Harms of screening

CTFPHC を改変http://canadiantaskforce.ca/methods/procedural-manual/

Patient-important outcomes

4

http://canadiantaskforce.ca/methods/procedural-manual/



5

注意

その１：本スライドの内容は、診療ガイドラインならば、必ずこうしなければならないと言うことではありません。

海外の、診療ガイドライン作成の方法論者が作成に携わった診療ガイドラインは、今回説明している「思考」で作られています。

本スライドは、そのような思考が正しいいと考えるならば、もう少し具体的に、どのような手順になるのかという視点で、理解をしようという試みにしかすぎません。

その２：すでに、「○○病の定義は ? 」・「関節症に、関節痛の検査は必要か ? 」などの CQ がダメなのはご存じと思いますが、それ以外にも、

①CQ を１つ考える、②その CQ の PICO を考える、③１つのシステマティックレビューを行う、④そこから１つの推奨文を作成する、⑤ CQ と推奨文と対比させて、診療カイドラインを作る。

を忘れてから、このスライドを読んでください。

「診療ガイドライン」は、「エビデンス」の「システマティックレビュー」と「複数の治療選択肢」の「利益と害の評価」に基づいて「患者ケアを最適化」するための「推奨」

を含む文書である。この定義に厳密に従っている診療ガイドラインは、質が高く、

信頼できると考えられる。

この定義に厳密に従っている診療ガイドラインの作成方法が、GRADE アプローチである。

GRADE アプローチでは、 EBM の 3 原則に従っているので、この EBM の 3 原則を理解することが、質の高い診療ガイド

ラインの作成の第 1 歩である。

診療カイドラインの定義を、再確認しよう米国アカデミー医学研究所（ Institute of Medicine of the National

Academies ： IOM ）による診療ガイドラインの定義

1. 最適な臨床決断には入手可能な最適なエビデンス、理想的にはシステマティック・レビューのエビデンスを必要する。

2. EBM は、エビデンスが信頼できるものかどうか、すなわち、診断検査、患者の予後、治療選択肢についてどれほど確信をおけるものかを提供する。

3. エビデンスだけでは臨床決断をするのに決して十分ではない。

Evidence-Based　Medicine

３原則 EBM の 3 原則：第 3版： Users‘’ Guides to the Medical Literature: A Manual for Evidence-Based Clinical Practice, 3rd Edition　(2015)

CQ 作成前の基礎知識： CQ の原則

CQ は、患者の治療について決断をしなくてはならない臨床医が想起する疑問であり、関連する患者集団、治療方法や曝露、および、治療や曝露によって生じる「患者にとって重要なアウトカム」を特定したものでなければならない。背景疑問と前景疑問

背景疑問：「糖尿病とは何か？」、「○○病の定義は？」などの疑問であり、教科書で扱うべきであり、診療ガイドラインで扱わない。

前景疑問：診療ガイドラインで扱うべき、患者の治療について決断をする場合に想起する疑問であり、診療ガイドラインで扱う。

学生は、背景疑問を中心に学習を行い、研修医も、最初は、背景疑問の比率が大きい中で前景疑問を考えるだろう。研修医を終わり主治医になる頃には、前景疑問が中心となるだろう。

CQ を具体化するには、 PICO を使う

CQ は、基本的に PICO の 4 要素から成っている。

患者・集団（ P): 推奨が適用されることが意図されている患者や集団介入（ I): 調査対象の治療、診断、またはその他の介入比較（ C): 代替介入、対照群の介入アウトカム（ O): 懸案のアウトカム（複数可）その他にも、• 時間（ T) ：救急の場面か、そうでないかなど• 場所（ S) ：病院での CQ か、在宅治療での CQ か、離島での CQ か

などなども考える必要があることもある（研究デザインを入れる解説もある）。

CQ を明確に定義しながら、 CQ を作成するべきで、 CQ を作ってから、PICO を考えるのではない。もっとも重要なことは、これらの PICO に従って対象論文を選択できるための適格基準・除外基準を明確に定義しておくこと！

CQ は、「複数の治療選択肢」から「患者ケアを最適化」するための疑問であり、患者にとって重大なアウトカムを含まな

ければならない

疑問の定式化の際によくある過ちとしては、患者にとって重要なアウトカムの全てが含まれていない（例：有害作用や毒性）、代替アウトカムが含まれる（例：生活の質 (Quality of Life: QOL) の代わりに運動能力，骨折率の代わりに骨密度など）、関連するすべての選択肢が十分に考慮されていない（これは，当該ガイドラインが世界各国の読者を対象としている場合に特に問題となる）、などがあげられる。

患者にとって重要なアウトカムに関する情報が入手できない状況では，代替アウトカムを考慮すべきであるが， CQ のリストには代替アウトカムではなく本来の重要なアウトカムを記載すべきである。

よって、これらの疑問の定式化を行うには、作成前に充分な練習と診療ガイドライン委員会内での調整を行っておかないと、後から CQ の訂正が必要になる。

CQ とアウトカムの選択と重要性の等級付け

患者にとって重要なアウトカムとは、次のような質問に「はい」という答えが出るようなアウトカムと定義される。

「患者が、この治療によって変化する唯一のアウトカムがこのアウトカムであると知った場合、それに副作用やコストを伴うのだとしても患者はその治療を受けることを考慮するだろうか」。

ガイドライン作成者は、当該アウトカムが測定されているかどうか、ならびにそれらについてエビデンスが入手可能かどうかに基づいてアウトカムを選択するのではなく、当該アウトカムが重要かどうかに基づいてアウトカムを選択しなければならない。重要なアウトカムについてエビデンスが存在しない場合は、その旨を明記すべきであり、そのようなアウトカムを無視してはならない。

CQ の選別と、すべてのアウトカムの相対的な重要性を、事前に、医療消費者も含む診療ガイドラインパネル会議で合議するべきである！

Analytic framework（分析的枠組み）

●Logic framework ともいう。●Analytic framework は、介入とアウトカムを結び付け

て、システマティック・レビューの構築を助けるものである。

●診療ガイドラインにおいては、懸案事項に関する推奨を作成するために設定された重要なヘルスケア・クエスチョンに関する理由と論理を適切かつ明確に特定する必要がある。このためには，視覚的な分析的枠組み (Analytic framework) を利用するのが効果的である。作成者のみでなく、読者も、診療ガイドラインの枠組みや重要なアウトカムが見過ごされてないかの判断が容易になる。

●PICO の成分を具体的なものにするアプローチであり、ガイドラインに含めるエビデンスやアウトカムの重要性の決定が重要である。

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Analytic framework の基本構造The Canadian Task Force on Preventive Health Care (CTFPHC)

PopulationPatients

Screening

23

1

Earlydetection

Intermediateoutcomes 4

5

Harms of screening


Patient-important outcomes

13




Analytic framework の基本構造The Canadian Task Force on Preventive Health Care (CTFPHC)

患者集団スクリーニング

23

1

早期発見中間のアウトカム 4

5

スクリーニングによる

害


患者にとって重大なアウト

カム

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Logic model とは、若干構造が異なりますが、同じものとする方も多いです

http://www.maff.go.jp/primaff/kenkyu/gaiyo/pdf/066.pdf 15

基本構造

その例をみると、やはり、 AF とは、形が異なり、同じとは言えないが、大きな概念では、 AF を含む

Arrows ( linkages, preventive service or treatment, questions)

Dotted line ( associations ・関係があるが、明らかでない時に使う )

Rectangles ( intermediate outcomes, surrogate outcomes; rounded corners ・代理のアウトカムなど )

Health states (clinical outcome; square corners ・真のアウトカム )

Curved arrows (lead to ovals, harms, adverse effects ・害などを表現 )

Exposure, Intervention 治療・介入を菱形で

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描き方は、まだ統一されてませんが、

AF 作成においては、一般に包括的疑問（ Overarching Question ）を、 KQ （ Key Question ） -① としてトップに記載する。矢印の方向が、エビデンスを使って解決すべき臨床疑問である。点線は中間アウトカムと最終アウトカムとの関連が証明されていないことを示し、曲線を使って介入の“害”を示し、楕円内に害の種類を記すことが AF 作成の基本である。最終アウトカム（患者にとって重要なアウトカムのうち、意思決定に重大なもの）は長方形で記載し、中間アウトカムは角丸長方形の中に記載する。

診療ガイドラインのためのGRADE システム　第 2版より

Population Intervention Outcomes

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骨粗鬆症の例よりIOM: Clinical Practice Guidelines We Can Trust にも記載されている有名な例

●KQ1 ：包括的疑問「リスク因子評価または骨測定検査により，骨折に関連する疾患や死亡が減少するか」

●KQ2 ：その患者は骨折に関連する疾患や死亡に関して「低リスク」か，それとも「高リスク」か

●KQ3 ：患者が骨折に関連する疾患と死亡の「高リスク」患者の場合，骨測定検査結果は正常か，それとも異常か

●KQ4 ：患者が骨折に関連する疾患と死亡の「高リスク」の場合，骨測定検査に伴う害は利益を上回るか

●KQ5 ：患者の骨測定検査結果が異常の場合，治療によって骨折が減少するか

●KQ6 ：患者の骨測定結果が異常の場合，治療の害は利益を上回るか

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●KQ1 ：包括的疑問「リスク因子評価または骨測定検査により，骨折に関連する疾患や死亡が減少するか」a. Women 　　　 Postmenopausal women younger than age 60 years. 　　　 Age 60–64 years at increased risk for osteoporotic fractures. 　　　 Age 60–64 years not at increased risk for osteoporotic fractures. 　　　 Over age 65 years.b. Men over age 50 years●KQ2 ：その患者は骨折に関連する疾患や死亡に関して「低リスク」か，それとも「高リスク」か

●KQ3 ：患者が骨折に関連する疾患と死亡の「高リスク」患者の場合，骨測定検査結果は正常か，それとも異常か　 a. How well does dual-energy x-ray absorptiometry (DXA) predict fractures in men?　 b. How well do peripheral bone measurement tests predict fractures?　 c. What is the evidence to determine screening intervals for osteoporosis and low bone density?●KQ4 ：患者が骨折に関連する疾患と死亡の「高リスク」の場合，骨測定検査に伴う害は利益を上回るか



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実際には、 KQ が、さらに分割してあった（本文の細かな所のみに記載あり）


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KQ1 は、包括的な臨床疑問で、想定されるさまざまな疑問を具体的なものにし、解決方向を含めて明確にするもの。⇒これが、診療ガイドラインの CQ になるのではない（なってもよい）。この包括的な KQ を設けない framework の作成もあります。

本例では、リスク因子の評価＝当該病態を放置した場合の自然歴を含めた予後研究、骨測定検査に関する診断スクリーニング研究、検査異常者に対する治療研究を含んだものとなる。

そのために、それらを具体的なクエッチョンとした KQ ２～６を作成する。それを解決するために、 SR を行うのだが、それぞれのエビデンスの種類が、観察研究、横断研究、ランダム化試験とさまざま研究デザインによる SR となると考えられる。

しかし、なんでもエビデンスの確信や推奨の強さを決定するのではありません。上記の一部のみを CQ とします。

Population Intervention Outcomes 21

一般的な CPG に関する AF において重要なことは、どのような集団・患者（ P ）に、介入（ I ：診断 / スクリーニング / 治療）を実施すると、患者にとっ

て重要なアウトカム（ O ）がどうなるか、ということを明確にしていく（ Time ・ Setting も）

特に、アウトカムと患者のリスク因子が、重要である　　　　　　　　　　　　　　　↑この 2 点を明確にするために AF を作ると

言っても過言でない

診断・治療の種類が重要なのではなく、その次のポイントでしかすぎないと考えること

ポイント： PIOTS を考えながら、 AF を作っていく




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この部分は、スクリーニング・検査・診断になります。

この部分で、アウトカムが不明になりやすいので注意してください。診断だと、TP,FP,TN,FN 、不確かな結果、合併症、コストというアウトカム設定が必要です。つまり診断精度研究においても、害のアウトカムが必要ということです。たとえば、検診ガイドラインという視点では、 TN ：疾患無しの集団における検査陰性などは全く意味がないということです。 FP でさえ重大なものではないとするかもしれません。このように、アウトカムを考えて作成することになります。

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次に、診療ガイドラインにおける推奨はサブグループによって異なる場合が多いので、リスクによって推奨が変わる場合が多いことを、チェックすること

たとえば、不便さを伴い、深刻な出血リスクの高いワルファリン療法の妥当性は、脳卒中リスクがきわめて高い心房細動患者では脳卒中リスクがきわめて低い心房細動患者と比べてはるかに高いものとなる。高リスク患者においては絶対リスク減少がより高いことから、有害事象（害）のリスクが高く、不便さ（負担）に耐えなければならないことも正当化される。

サブグループ間でエビデンスの質が異なる場合もあり、この場合は複数の異なる推奨が示されることになるだろう。したがってガイドラインパネルは同一のメタアナリシスに含まれる高リスク患者と低リスク患者、ならびにエビデンスの確信に差がある患者に対しては、個別の疑問を定義（ならびに個別のエビデンス要約を作成）しなければならないことが多い（異なる CQ と言うこと）。

また、 SR においては、介入の“相対効果”は、一連の異なるベースラインリスク間で類似したものとして報告されていることが多いが、 CPG においては、異なるリスクを持つ患者よって“絶対効果”が大きく異なってくることがある。そのため、一つの“相対効果”を利用して、リスクごとの“絶対効果”を計算して、エビデンスプロファイルに示すことも多い。




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●KQ4 ：患者が骨折に関連する疾患と死亡の「高リスク」の場合，骨測定検査に伴う害は利益を上回るか先ほど、危険因子・ベースラインリスクによって、予後がかわるので、異なるベースラインリスクと対応する絶対効果の大きさを参考にして、推奨を考える必要があるとしたが、

危険因子や異なるベースラインリスクで、予後でどう変わるかは SR をやってみないと分からないため、事前に決めておくことが困難です。

しかし、エキスパートならば当然推定できるサブグループで推奨が異なるかという基盤があるはずです。よって、診療ガイドラインにおいては、“事前に“　どのような集団・患者に対して当該介入を実施するかという疑問を設定する必要があります。すなわち、集団を具体的なものにせずに介入効果の SR を作成してみてから、後付でサブグループ解析を実施して、ということではサブ解析の原則に違反します。←と言っても、なかなかできないのですが・・・。



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この部分は、治療・介入の部分ですし、予後も関係するかもしれません。

ここでも、アウトカムを、しっかりと、考えること。ともかく、すべての重要なアウトカムが、すでにリストアップされている所から、すべてが始まると言っても過言でない。

そして、既存の SR に、それらのアウトカムがあるかを考えます。

たとえば、 X,Y,Z のアウトカムが重要とする。すると、既存のよい SR が、目的のアウトカムは X だけの報告かもしれませんし、 CPG 作成のために設定した「患者にとって重要なアウトカム」である。 XYZ の代理のアウトカムとしての　 x,y,z　しか報告されてないかもしれません。見つかった SR における報告アウトカムは、 y,z かもしれません。

よって、既存の SR とは別に、 KQ のための独自の SR の作成の必要があるかもしれません（と言うか、良くない SR も存在するので、 SR を作成しなければならない場合が多い）。



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次に考える事が、骨粗鬆症患者に対して、治療が必要か？という、大きな枠組みの CQ です。

そして、その治療は、すべての骨粗鬆症患者に必要なのか？リスクによって、治療の必要性や、治療内容が異なるのでは？そして、必要ならば、どのような治療が、最適か？

と考えて行きます。この場合、ポイントとなるのが、無理に、

　　　活性型ビタミン D3製剤・エストロゲン製剤・ビスホスホネート製剤　　　・ヒト型抗 RANKLモノクローナル抗体製剤（デノスマブ）　　さらに、　　　アクトネル・ゾメタ・リカルボン・フォサマック

の優劣をつけることが、診療ガイドラインの推奨に求められているのではないということです。

たとえば、　 CQ ：ビスホスホネート製剤とヒト型抗 RANKLモノクローナル抗体製剤（デノスマブ）では？　 CQ: アクトネルとゾメタでは、どちらが有効か？

などと CQ を作成すると、際限がない！収集できるエビデンスが限られ、直接エビデンスがないというケースに陥ります。その場合に、無理やり NMA エビデンスを作成して対応すべきか、あるいは間接エビデンスを認めると、ほぼ very low となるので、そうまでして推奨を作成することが、本当に求められているのか？　を考える事が重要である。

●KQ5：患者の骨測定検査結果が異常の場合，治療によって骨折が減少するか●KQ6：患者の骨測定結果が異常の場合，治療の害は利益を上回るか

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ここで、もう一度予後について、考えてみます。

GRADE アプローチにおいては、 RCT の２群の各 arm は予後研究の質評価対象となりますが、“予後研究”のタイプは、全体的な予後、予後因子、アウトカム予測モデルの 3種類があります。ここでは、このぐらいを掴んでおいて下さい。

注意：予後研究への GRADE 適用論文は、出版されつつあるものの、研究デザインの問題や GRADE の８要因についての概念が十分確立したとはいえない現状です。しかし、予後に関する予測モデルのPROBAST は、エビデンスの risk of bias と applicability を評価するものであり、少しづつ整備されてきている。たとえば、(1) （予後研究は、縦断的コホート研究を対象とするので）、” study design” は考慮しない(2)予後研究のエビデンスに GRADE の枠組みを適用する際には、” Phase of investigation” の評価から始める（例、第 2 相、第 3 相探索的研究＝ high ）(3)GRADE の等級アップ 3 要因のうち、” confounder” （過小評価バイアス）を考慮する必要はないだろう。

28Population Intervention Outcomes

ポイント：フレームワークの範囲を決める

診療ガイドラインパネルは、優れた医療慣行に関する記述を提示する前に、まず次に示す問題について明確に検討することで、自分たちの診療ガイドラインが、どのような部分をメインに作成すべきかを検討する必要がある。そして、その決定には、パネリスト全員による RAND 法（ RAND/UCLA) による決定が望ましい。

(1) 記述は明確かつ実行可能か、 (2) そのメッセージは本当に必要か(3) 正味利益が大きく、なおかつ疑いの余地のないものか(4) それは、収集と要約が困難なエビデンスか(5)公衆衛生ガイドラインの場合、検討すべき具体的問題（例 : 公平性）はあるか(6)根拠を明確に示しているか、 (7) これは正式な GRADE 付けを行った方がよいか

Population Intervention Outcomes 29

エビデンスをレビューする前に、考えられるアウトカムをリストアップして、「重大」「重要」「重要でない」に予備的に分類。その後、エビデンスをレビューすると、当初は考慮されてなかったアウトカムが見つかることが多い。それらを組み入れて、アウトカムの想定的重要性を 9段階で再検討することで確実にする。しかし、レビュー前であっても、エキスパートならばアウトカムについての基盤があるはず。その場合、エビデンスがないだろうと考えられるアウトカムも含めてリストアップする。

診療ガイドライン作成者は、患者にとって重要なアウトカムが欠如している時だけ、代理アウトカムを考慮する必要がある。その場合、かならず、重要なアウトカムもエビデンスプロファイルに記載すること（研究なしとなるが）。

ポイント：アウトカムの重要性を決める







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●KQ1 ： No evidence●KQ2 ： 21 risk-assessment instruments (in 33 articles)●KQ3 ： KQ3a: 5 studies (in 6 articles) KQ3b: 11 studies KQ3c: 1 study●KQ4 ： No evidence●KQ5 ： Women Bisphosphonates: 15 trials　　　　　　　　　 ( さらに分類してメタ分析している） Parathyroid hormone: 1 trial Raloxifene: 2 trials (in 4 articles) and 1 meta-analysis Estrogen: 2 trials Men Parathyroid hormone:1 trial (2 articles)●KQ6 ： Bisphosphonates: 21 studies, including case reportsCalcitonin, parathyroid hormone: 1 systematic reviewRaloxifene: 5 studiesEstrogen: 8 studies (in 10 articles)

SR での検索は？ (KQ を直接検索 )メタ分析の結果しかないものも多く、詳細不明だが、おおよそ 10近くの SR （または、 SR は 1個とカウントして、 10個の別のメタ分析）を行ったと考えられる。

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実際の診療カイドラインでは、 CQ がなく、沢山の SR を行っているが、たった！推奨２つのみが（ 3 つとする文書もある）記載されている。

Population

Recommendation Grade

Women, 65 and Older

The USPSTF recommends screening for osteoporosis in women aged 65 years and older and in younger women whose fracture risk is equal to or greater than that of a 65-year old white women who has no additional risk factors.

BMen The USPSTF concludes that the

current evidence is insufficient to assess the balance of benefits and harms of screening for osteoporosis in men.

I

Risk Assessment などが記載、次のスライドで紹介

ポイント

CQ1 つ→ SR1 つ→推奨 1 つ、ではない

包括的な疑問１つ→ KQ6 つ→ SR 複数→推奨 2 つ

32

リスクアセスメントなど、一部はエビデンスに従うが、推奨本文でもない

Risk Assessment

As many as 1 in 2 postmenopausal women and 1 in 5 older men are at risk for an osteoporosis-related fracture. Osteoporosis iscommon in all racial groups but is most common in white persons. Rates of osteoporosis increase with age. Elderly people areparticularly susceptible to fractures. According to the FRAX fracture risk assessment tool, available at http://www.shef.ac.uk/FRAX/, the 10-year fracture risk in a 65-year-old white woman without additional risk factors is 9.3%.

Screening Tests

Current diagnostic and treatment criteria rely on dual-energy x-ray absorptiometry of the hip and lumbar spine.

Timing of Screening

Evidence is lacking about optimal intervals for repeated screening.

Interventions

In addition to adequate calcium and vitamin D intake and weight-bearing exercise, multiple U.S. Food and DrugAdministration–approved therapies reduce fracture risk in women with low bone mineral density and no previous fractures,including bisphosphonates, parathyroid hormone, raloxifene, and estrogen. The choice of treatment should take into accountthe patient’s clinical situation and the tradeoff between benefits and harms. Clinicians should provide education about how to minimize drug side effects.

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エビデンス不明だが、患者向けのリスクアセスメントなどが充実

KQ1:糖尿病のスクリーニングが死亡や合併症を減らすか．KQ2:ハイリスクのグループを同定することができるか．KQ3:糖尿病のスクリーニング検査は正確か（すなわち，感度や特異度）．KQ4糖尿病が早期発見されたら，行える治療が血糖を改善するか．KQ5:糖尿病が早期発見されたら，行える治療が死亡や合併症を変えるか．KQ6:血糖の改善と患者のアウトカムの間の関連はどれくらい強いか．KQ7: スクリーニングの害は何か．KQ8: 治療の害は何か．

治療の場合

30歳以上男女

糖尿病早期発見

スクリーニング

③血糖改善

治療④

関連⑥ 死亡率低下

合併症予防

①

⑤

低血糖診断の害

⑦ ⑧②

Analytic Framework例CQ ：健診で血糖検査を行うべきか

CQ ：健診で血糖検査を行うべきか

KQ5 ：糖尿病が早期発見されたら、行える治療が死亡や合併症を変えるか。　治療オプション： SU剤・ビグアナイド・ DPP-4阻害薬

SU剤

ビグアナイド DPP-4

プラセボ

すべての治療を比較する必要があるのか？

A.CQ が、あくまでも「健診で血糖検査を行うべきか」ならば、途中の経過として、糖尿病が早期発見された場合に、治療をする方が、患者にとって重要なアウトカム（死亡率など）が改善しなければ、健診の意味がない訳で、そのフレームのなかで、治療によって、重要なアウトカムが改善されるかどうかが、わかればよい。

B:CQ のコンセプトが、「早期発見された糖尿病患者にとって、有効な治療法は、何か？」ならば、再度、診療ガイドラインの定義の、「複数の治療選択肢の利益と害の評価に基づいて、患者ケアを最適化するための推奨」にもどって、どの治療選択肢の利益と害のエビデンスがわかれば、患者にとってベストなのか、そのために、どの治療についての推奨が必要かを考える。無理に、すべての治療の優劣をだすことがないようにすること。

SR のためのエビデンス検索。適格基準の設定。　　薬剤例：採用基準（ SU剤、ビグアナイド系、 αGI 、 DPPE阻害剤、 SGLT阻害剤）　　　　　　　　除外基準（インスリン）

治療に関する CQ を作るとすると、基本は、このような形になる

2型糖尿病の患者（発症から数年以内、 HbA1C 7% 以上）において、経口糖尿病薬による治療は、経口糖尿病薬なしと比べて、心血管合併

症が少ないか

ここからは、異なる 3 つの戦略がある。

薬剤： SU剤、ビグアナイド系、 αGI 、 DPPE阻害剤、 SGLT阻害剤

1. 収集したエビデンスについて統合できるならば（薬剤別をサブグループにする）、メタアナリスで統合推定値を算出する。フォレストプロットの結果や統合推定値などをみて、異質性（ heterogeneity ）が全くないならば、治療内容によって効果推定値は変わらないだろうということになる。もしheterogeneity が高度ならば、その原因の一つは“介入の違い“によるものだろうということになり、”どの治療が（当該治療薬なしと比較して）心血管イベントを減少させるのか“ということが分かります。ここでは、治療薬別にサブグループにするが、特に、問題の多いサブグループ解析を行う意味ではない。

2. 治療薬 A も効果があり、治療薬 C も効果がある場合に、 A と C のいずれがより有効なのだろうかという疑問が当然のごとく出てくるが、どうしても両者を比較したエビデンスを知りたいならば、どうするかを考える。たとえば、 Aｖ C の直接エビデンスがない場合（通常ないことが多い）は、間接比較となります。しかし、この場合には、 indirectness によるエビデンスの確信性のグレードダウンとなります。そして、間接比較では、しばしば患者の違いや、共変量の問題がでてきます。

3. 全ての介入薬剤の比較となると、ネットワークメタアナリシスが必要となりますが、同じようにエビデンスの確信性のグレードダウンとなる。

2型糖尿病の患者（発症から数年以内、 HbA1C 7% 以上）において、経口糖尿病薬による治療は、経口糖尿病薬なしと比べて、心血管合併症が少ないか

経口糖尿病薬 A薬・ B薬・ C薬・ D薬の優劣を付けたい

いずれも、プラセボより有用性があり、差が少なくすべての組み合わせの研究がない

戦略 2 ・ 3 を選択した場合推奨文：経口糖尿病薬の中で B薬が、弱く推奨できる（エビデンスの確信性　極めて低い）

批判：確信性がほとんどないエビデンスで、弱く推奨されても、使えないし、私は、A薬を使って患者から喜ばれているのに、これでは A薬を使ってはいけないとなるので、この推奨文は撤回すべきだ！批判に対する回答：確かに、エビデンスの確信性は、低いし、委員のなかでも B薬以外

を使用する先生が多いです。推奨文は、弱い推奨なので、他の薬剤を使っても良いです。＜この回答は、誤りではないが、この回答では、せっかく作成した診療ガイドラインの推奨を参考にせずに、他の薬剤でも良いとの回答となってしまう。無理に優劣付けても、意味がなかったですという回答である。＞

どの戦略を選択しても、批判はある

A vs 対照B vs 対照C vs 対照D vs A

戦略１：薬剤別をサブグループとして、全体でメタ分析・フォレストプロット（無理なサブグループ解析は行わない）。たぶん、以下の２・３より、エビデンスの確信性は、高くなる。

戦略２：どうしても比較したい組み合わせのみを取り出す。直接比較した論文がなければ、間接的な比較になり、エビデンスの確信性が低下する。

戦略３：すべての組み合わせならば、ネットワークメタ分析（ NMA) となる。これも、エビデンスの確信性が低下する。

戦略 1 を選択した場合

推奨文：経口糖尿病薬の使用を、強く推奨できる（エビデンスの確信性　高い）

批判：結局、 A薬・ B薬・ C薬・ D薬のどれを使って良いかわからないので、この診療ガイドラインは使えない！

どの戦略を選択しても、批判はある

批判に対する回答：糖尿病の専門家でなくても、あなたは、国家試験を合格し、医師という資格を持っている専門家です。その専門家が患者の状況を判断し相談しながら、処方を選択することを強く推奨しているのです。自信が無い場合は、専門医に紹介しましょう。＜自信を持った回答。＞

推奨すべき戦略：やはり、戦略１とし、その中で、薬剤を選ぶのは、目の前の患者と相談しながら、 EBMのステップ 4 ・ Apply で選ぶ。それこそ、専門家である医師の裁量権であるし、醍醐味ではないか？

推奨すべき戦略へ向けての発想：確かに、エビデンスの確信性が、極めて低い場合でも、強い推奨はある。しかし、診療ガイドラ

インパネリストならびに利用者は、よりエビデンスの確信性が高い推奨を好むのではないか。戦略２・３の間接比較や NMA エビデンスを提示することは、いささか恣意的な推奨を作成し、

本来の意図するものとは別方向の治療普及につながりかねない。「弱い推奨」も医師の裁量権が入るので重要な推奨ではあるが、「弱い推奨」と強く言える診療

ガイドラインであるべきである。降圧剤の利尿薬のように、あるリスクの患者に対しては、エビデンスの確信性が高く、害・コス

トも少なく強く推奨できる場合は、優劣をつけてもよいが、このような場合は、少ないであろう。薬剤の優劣をつけるより、リスクアセスメント・薬剤ごとの特徴などの資料の添付の努力を行う

方が、社会に役立つ。

KQ1 ：大腸の手術において、術前のいろいろな OMBP (経口・機械的腸管処置 )間とコントロールに対して、予防的手術の影響・術後合併症などが減少するか？a.待機的右側結腸手術、 b. 左側 c. 直腸では？

KQ2 ：各種 OMBP の使用によって、害、サブグループにおける潜在的な有害事象については？

Analytic Framework から KQ の例大腸の手術における、術前に OMBP(経口・機械的腸管処置）を行うべ

きか？

KQ1 ：大腸の手術において、術前のいろいろな OMBP (経口・機械的腸管処置 )間とコントロールに対して、予防的手術の影響・術後合併症などが減少するか？a.待機的右側結腸手術、 b. 左側 c. 直腸では？

KQ2 ：各種 OMBP の使用によって、害、サブグループにおける潜在的な有害事象については？この２つの KQ に対して、さらに、詳細な選択基準を作成して、一つの検索で、システマティックレビューを作成している。

そして、 KQ ２に対しては、 RCT だけでなく、いろいろな観察研究も検索することとしている。

いろいろな OMBP （経口抗菌剤と機械的の２つとプラセボ）があるため、ネットワークメタ分析を行っている。

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Analytic Framework例

一つの、検索式を利用して、複数の KQ を別々のエビデンスとして、集めている

http://effectivehealthcare.ahrq.gov/index.cfm/search-for-guides-reviews-and-reports/?productid=1502&pageaction=displayproduct

Key questions1a. Does screening with mammography (film and digital) or MRI decrease breast cancer mortality and all-cause mortality among women aged 40 to 49 y and ≥ 70 y?1b. Does CBE screening decrease breast cancer mortality for women of all ages? Alone or with mammography?1c. Does BSE practice decrease breast cancer mortality for women of all ages?2a. What are the harms associated with screening with mammography (film and digital) and MRI?2b. What are the harms associated with CBE?2c. What are the harms associated with BSE?

Contextual questions1. What are the patient values and preferences related to　 screening for breast cancer?2. Are there subgroups of the Canadian population who　 have a higher burden of breast cancer or for whom it　would be difficult to implement screening programs?Subgroup analysis that explores issues of burden of　 disease, screening rates, and special implementation issues　 includes the following:• aboriginal women,• women living in rural or remote areas, and• consideration of ethnicity3. What is the optimal mammography screening frequency?4. What is the cost-effectiveness of screening for breast　 cancer?

KQ の例： Contextual questions　を設定From ABCs to GRADE

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治療に関する疑問の場合 [ 医療問題 ] の対応には、 [介入 ] と [ 比較対照 ] のいずれを使用すべきか [集団 ] において、 [介入 ] と [ 比較対照 ] のいずれを使用すべきか [ 患者 ] は、 [介入 ] を行うべきか [介入 ] は、 [ 患者 ] の [ 重大なアウトカム ] のために使用すべきかなどとなるだろう。

ここで、 CQ に、アウトカムを記入するかについて、少し説明する。

（１）「非経口的抗凝固療法は癌患者の生存延長のために使用すべきか」（２）「癌患者に非経口的抗凝固療法を行うべきか

どちらも問題ないが、より（ 1 ）のが、 CQ としてインパクトがあり、わかりやすいです。もちろん、このアウトカムは、「重大なアウトカム」の代表であり、このアウトカムのみが良ければ良いというものではありません（害なども考慮するし）。

そして、このアウトカムに、「代理のアウトカム」で CQ を作ってはいけません。診療ガイドラインにおいてとりあげるアウトカムは基本的には、患者にとって重大なアウトカムですから。

たとえば、（３）「歯周病治療で、糖尿病患者の HbA1c が低下するか？」は、 EBMや、システマティックレビューとしての CQ としては、ありえるが、診療ガイドラインの CQ ではない。診療ガイドラインなら（４）「歯周病治療で、糖尿病患者の重篤な合併症が減り生命予後が伸びるか」となる。その中の KQ に、（３）が存在することはあるかもしれない。

CQ の形式について

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CQ:抗凝固療法　対　抗凝固療法以外の治療のどちらかが、 IPF の患者のために使

用すべきではないか？ Should nintedanib vs. no nintedanib be used in patients with idiopathic pulmonary fibrosis? (13 words)

IPF(idiopathic pulmonary fibrosis) の患者は抗凝固療法で治療すべきか？ Should nintedanib be used in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF)? (11 words) 　

抗凝固療法は、 IPF の患者で使用されるべきか？ Should Patients with IPF Be Treated with Pirfenidone? (8 words)

推奨文：我々は、臨床医は、 IPF 患者において、ルーチンの抗凝固療法を使用しないこ

とを推奨する。我々は、臨床医は、その使用のため、既知の代替指標を持っていない IPF 患者

においては、ワルファリンの抗凝固療法を使用しないことを推奨する。

これらは、いずれも、同じ診療ガイドラインの同じ質問で、 EtD テーブルや、本文や、まとめなどに書かれた CQ と推奨文を集めた。このように、若干の揺らぎがある。 CQ において、最初は、 A 治療 vs A 治療以外ということで作成を進め、最後に、 A 治療を使用すべきか、という形になることが多かった。また、推奨文では、ワルファリンなど、特定化する用語が含まれていたりの変更がある。

CQ 具体例： IPF の診療ガイドライン（ GRADE アプローチのキースタッフが参加）での CQ と推奨文について　 An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline: Treatment of Idiopathic　 Pulmonary Fibrosis An Update of the 2011 Clinical Practice Guideline

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　　　　　コクラン SoF: heparin compared to no heparin for patients 　　　　　　　　　　　　　with cancer who have no other therapeutic or　　　　　　　　　　　　　 prophylactic indication for anticoagulation (19 words)　　　　　　　　　　　　　　　　　　↓　　　　　診療ガイドライン Evidence Profile: Should Heparin vs No Heparin 　　　　　　　　　　　　　 Be Used in Patients With Cancer Who Have 　　　　　　　　　　　　　 No Other Therapeutic or Prophylactic　Indication for　　　　　　　　　　　　　 Anticoagulation? (21 words)　　　　　　　　　　　　　　　　　↓　　　　　診療ガイドライン： CQ はなく、推奨文のみ (0 words)

CQ 具体的例：推奨文の本文に CQ が記載されてない例ヘパリンの診療ガイドライン（ Chest2012_141_e195S ・ CD006652 ）

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Ensuring the question framing is appropriately specific疑問の定式化には適切に具体性を確保する

ある特定の比較対照と比べた場合の、ある介入の相対リスクは、通常の場合、一連の異なるベースラインリスク間で類似しているため、システマティックレビューにおいて、一連の異なる患者サブグループに対し、相対効果として単一の統合推定値が導き出されるのは、通常の場合は適切である。

しかし、アウトカムのベースラインリスクが異なる患者サブグループ全体に当てはまる単一の相対リスクが示されている場合でも、診療ガイドラインにおける推奨はサブグループによって異なる場合がある。たとえば、不便さを伴い、深刻な出血リスクの高いワルファリン療法の妥当性は、脳卒中リスクがきわめて高い心房細動患者では脳卒中リスクがきわめて低い心房細動患者と比べてはるかに高いものとなる。高リスク患者においては絶対リスク減少がより高いことから、副作用のリスクが高く、不便さに耐えなければならないことも正当化される。

サブグループ間でエビデンスの質が異なる場合もあり、この場合は複数の異なる推奨が示されることになるだろう（エビデンスの質がより高い場合には介入が推奨される可能性、または強い推奨が示される可能性が高くなる）。したがってガイドラインパネルは同一のメタアナリシスに含まれる高リスク患者と低リスク患者、ならびにエビデンスの質に差がある患者に対しては、個別の疑問を定義（ならびに個別のエビデンス要約を作成）しなければならないことが多い。

参考：相原先生のブログより

推奨文で CQ が 2 つに分けられる場合

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まず、診療ガイドラインにおいて、大きな、「包括的な臨床の疑問」があるはずである。

次に、その「臨床の疑問」を解決するために、患者にとって重要なアウトカムを改善するために「探す必要があるエビデンス」は何であり、そのために、どのような「アウトカム」が分かれば良いかリストアップしながら、「ベースラインリスク」でそのアウトカムが異なるかを視野に入れて、「 Key Question （ KQ) 」を、 PIO に従って具体的に列挙する。特に、 KQ １は、「包括的な臨床の疑問」であることが多い。

その議論のために（特に真のアウトカムのリストアップ）、一つの図があると、パネリスト間での議論が便利となる。それが、「 Analytic Framework 」である（よって、複雑でなく、パターン化された図でもよいだろう）。

この KQ は、一つ一つの「システマティックレビュー（ SR) 」に対応しているのではなく、SR ができない KQ もあれば、 2 つの KQ を同時に SR したり、研究デザインが違ったりする。その過程で、 SR の便宜的なクリニカルクエッチョン (CQ) を設定することもある。そして、エビデンスを探すこととなる。

次に、そこから、その探したエビデンスを利用して、いかに「包括的な臨床の疑問」に対して、利用者が解決できるかを推奨文という形で提示するのが、診療ガイドラインである。よって、推奨文は、一つのこともあるし、複数になることもある。そのため、診療ガイドラインのレイアウトとして、もし診療ガイドラインの推奨を目立たせるために、 Q&A 形式で記載するならば、その Q の文章は、 CQ のような形式で、どのように文章化すると良いかを考えることとなる（特にリスクで分割などを考慮）。

最終的に、診療ガイドラインに記載される個別の CQ （ Q&A の Q ）は、その診療ガイドライン全体で、もともとの「包括的な臨床の疑問」に対しての回答を行うための戦略にしかすぎない（この CQ で SR をするのでない）。

いろいろな用語が混乱しているので、明確な記載が困難であるが、ここまで理解した人は、以下の文章を考えて欲しい。＊理解不十分ならば、臨床の疑問も CQ も KG もすべて、「疑問」とだけ考えると良いかも知れません。

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本スライドの目的臨床医にとって重要な「臨床の疑問」と、 Q&A の CQ を理解すること1. 臨床医・患者にとって重要な臨床の疑問を解決することを目的に、

「包括的な臨床の疑問 ( 包括的な CQ(Clinical Question)) 」を設定する（複数あることもある）。

2. 患者にとって重要なアウトカムを改善するために「探す必要があるエビデンスが何か？」を考える。そのための戦略を、 AF(Analytic Framework) を利用して KQ(Key Question) として具体的に列挙する。

3. ポイントは、複数の治療がある場合、その治療のすべてに順番を付けるなど、エビデンスの確信性が低くなることを行うのでなく、 EBM(Evidence based Medicine) のステップ 4 ・適用(Apply evidence to patient care) を重視して、なるべく確信性の高いエビデンスに基づく推奨を行えるように注意することが大切である。

4. そして、さらに具体的に KQ を利用して、実際に行うSR(Systematic review ）を考える（複数の KQ で一つの SR もある）。その場合、 SR 用の CQ を作成することになる。

5. そして、そのエビデンスを利用し、診療ガイドラインで扱うべき「包括的な臨床の疑問」に対して、利用者が解決できるのかを推奨文という形で提示することを考える。そして、そのために診療ガイドラインのレイアウトとして、もし Q&A 形式で記載するならば、Q を QC の形式で、どのように文章化するかを考えながら作成することとなる。

＊よって、 1 ・ 4 ・ 5 の 3 つの CQ の形式の文章が存在するが、それぞれ目的が異なる。

包括的なCQ

AF

KQ

(SR のCQ)

推奨文用の CQ

or推奨文

・・・この文章を読んで、理解し、納得できるようになりましたか？

様式１： Analytic Framework ：スクリーニング→ここから、どのような CQ を考えるか？

Current Methods of the U.S. Preventive Services Task ForceA Review of the Process 50

様式２： Analytic Framework ：介入・治療→ここから、どのような CQ を考えるか？

Current Methods of the U.S. Preventive Services Task ForceA Review of the Process 51

　　　　　　　　　　　　　　　　その後・・・

Analytic framework を使って、臨床疑問を具体的かつ明確にし、診療ガイドラインに含めるエビデンスやアウトカムを決定した後は・・・・

アウトカムごとに、効果推定値の確信性（エビデンスの質）を GRADE Evidence Profile として、まとめる。次に、エビデンスから推奨のための Evidence to Decision table を完成させる。

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afとcqについて20151104 1

Health & Medicine