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編集主幹代表

菅野　健太郎自治医科大学医学部内科学講座主任教授

編集主幹

千葉　勉京都大学大学院医学研究科消化器内科学講座教授

坪内　博仁鹿児島大学大学院医歯学総合研究科消化器疾患・生活習慣病学教授

日比　紀文慶應義塾大学医学部内科学（消化器）教授

編集委員

東　健神戸大学医学部消化器内科教授

飯田　三雄九州大学大学院病態機能内科学教授

池田　健次国家公務員共済組合連合会虎の門病院肝臓センター肝臓科部長

一瀬　雅夫和歌山県立医科大学第二内科教授

井廻　道夫昭和大学医学部消化器内科教授

上村　直実国立国際医療センター内視鏡部長

榎本　信幸山梨大学医学部第一内科教授

大西　洋英秋田大学医学部内科学講座消化器内科学分野教授

岡崎　和一関西医科大学内科学第三講座（消化器肝臓内科）主任教授

岡上　武大阪府済生会吹田病院院長

恩地　森一愛媛大学大学院医学系研究科先端病態制御内科学教授

金子　周一金沢大学大学院恒常性制御学教授

上西　紀夫東京大学名誉教授公立昭和病院院長

河田　純男山形大学消化器病態制御内科学教授

北川　雄光慶應義塾大学医学部外科学（一般・消化器外科）教授

木下　芳一島根大学医学部第二内科学教授

工藤　正俊近畿大学医学部消化器内科学教授

小池　和彦東京大学大学院医学系研究科消化器内科学教授

後　裕旭川医科大学消化器・血液腫瘍制御内科学教授

後藤　秀実名古屋大学大学院医学系研究科消化器内科学教授

坂井田　功山口大学大学院医学系研究科消化器病態内科学教授

坂本　長逸日本医科大学内科学講座消化器内科教授

向坂　彰太郎福岡大学医学部消化器内科教授

佐々木　裕熊本大学大学院医学薬学研究部消化器内科学教授

篠村　恭久札幌医科大学医学部内科学第一講座教授

下瀬川　徹東北大学大学院消化器病態学教授

白鳥　敬子東京女子医科大学消化器内科学講座主任教授

杉山　敏郎富山大学大学院医学薬学研究部・内科学第三講座教授

高山　哲治徳島大学大学院消化器内科学教授

田中　雅夫九州大学大学院医学研究院臨床・腫瘍外科学教授

茶山　一彰広島大学大学院分子病態制御内科学教授

畠山　勝義新潟大学医歯学総合病院病院長

林　紀夫大阪大学大学院消化器内科学教授

春間　賢川崎医科大学内科学食道・胃腸科教授

平石　秀幸獨協医科大学内科学（消化器）主任教授

平田　一郎藤田保健衛生大学消化管内科教授

福土　審東北大学大学院医学系研究科行動医学教授

藤岡　利生大分大学理事・副学長

藤本　一眞佐賀大学医学部内科学教授

藤山　佳秀滋賀医科大学消化器内科教授

本郷　道夫東北大学病院総合診療部教授

前原　喜彦九州大学大学院消化器・総合外科学教授

松井　敏幸福岡大学筑紫病院消化器科教授

松本　譽之兵庫医科大学内科学下部消化管科教授

三輪　洋人兵庫医科大学内科学上部消化管科教授

村脇　義和鳥取大学医学部機能病態内科学教授

持田　智埼玉医科大学消化器内科・肝臓内科教授

森　正樹大阪大学大学院消化器外科学教授

森脇　久隆岐阜大学大学院医学系研究科消化器病態学教授

横須賀　收千葉大学大学院医学研究院腫瘍内科学教授

芳野　純治藤田保健衛生大学坂文種報會病院内科教授

渡辺　純夫順天堂大学医学部消化器内科教授

渡邊　昌彦北里大学医学部外科教授

渡辺　守東京医科歯科大学消化器病態学教授

（五十音順）

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編集顧問

跡見　裕杏林大学医学部長

藤原　研司独立行政法人労働者健康福祉機構横浜労災病院院長

Anil K. Rustgi, MDGastroenterology 編集長

C. Mel Wilcox, MDClinical Gastroenterology andHepatology 編集長

株式会社ヘスコインターナショナルwww.gastrojournal.orgwww.cghjournal.org

‡

Vol. 4No. 2

gAGA4-2 cover2-3.qxd 09.9.2 8:20 PM ページ 1

August 2009

Volume 4 • No. 2

CONTENTS

FEATURED ARTICLE 3 基礎と臨床消化器病学のレビュー大腸癌マウスモデル千葉勉京都大学大学院医学研究科消化器内科学講座教授

Mouse Models of Colon Cancer M. M. Taketo and W. Edelmann

18 MicroRNAs：転写後遺伝子発現の重要な調節因子徳永えり子＊、森田和豊‡、北尾洋之§、前原喜彦‖

九州大学大学院＊消化器・総合外科学九州大学女性医療人きらめきプロジェクト特任講師、‡消化器・総合外科学大学院生、§がん分子病態学講座准教授、‖消化器・総合外科学教授

MicroRNAs: Key Modulators of Posttranscriptional Gene ExpressionS. P. O’Hara, J. L. Mott, P. L. Splinter, G. J. Gores, and N. F. LaRusso

REVIEW ARTICLE- 25 H. pyloriワクチンを接種したマウスでは強いTh-17反応が生じ、ALIMENTARY TRACT 好中球依存的な免疫反応が誘導される

竹中完、三村卓也＊、吉田優‡、東健§ 神戸大学医学部消化器内科＊大学院生、‡特命准教授、§教授Vaccination of Mice Against H pylori Induces a Strong Th-17 Response andImmunity That Is Neutrophil Dependent

E. S. DeLyria, R. W. Redline, and T. G. Blanchard

29 潰瘍性大腸炎におけるCrohn病リスク遺伝子座の意義と両疾患の分子関連に関する研究藤谷幹浩＊、後裕‡ 旭川医科大学消化器・血液腫瘍制御内科学＊准教授、‡教授

Investigation of Crohn’s Disease Risk Loci in Ulcerative Colitis Further DefinesTheir Molecular Relationship

C. A. Anderson, D. C. O. Massey, J. C. Barrett, N. J. Prescott, M. Tremelling, S. A. Fisher, R. Gwilliam,J. Jacob, E. R. Nimmo, H. Drummond, C. W. Lees, C. M. Onnie, C. Hanson, K. Blaszczyk,R. Ravindrarajah, S. Hunt, D. Varma, N. Hammond, G. Lewis, H. Attlesey, N. Watkins, W. Ouwehand,D. Strachan, W. McArdle, C. M. Lewis, The Wellcome Trust Case Control Consortium, A. Lobo,J. Sanderson, D. P. Jewell, P. Deloukas, J. C. Mansfield, C. G. Mathew, J. Satsangi, and M. Parkes

33 潰瘍性大腸炎の発癌過程に関連するclonality、founder mutation、field cancerizationについての検討井上泉＊、一瀬雅夫‡ 和歌山県立医科大学第二内科＊助教、‡教授

Clonality, Founder Mutations, and Field Cancerization in Human UlcerativeColitis–Associated Neoplasia

S. J. Leedham, T. A. Graham, D. Oukrif, S. A. McDonald, M. Rodriguez–Justo, R. F. Harrison,N. A. Shepherd, M. R. Novelli, J. A. Jankowski, and N. A. Wright

37 上皮細胞特異的タイトジャンクション機能破綻は粘膜免疫を活性化し実験腸炎発症を刺激する安藤朗＊、藤山佳秀‡ 滋賀医科大学消化器内科＊講師、‡教授

Targeted Epithelial Tight Junction Dysfunction Causes Immune Activation andContributes to Development of Experimental Colitis

L. Su, L. Shen, D. R. Clayburgh, S. C. Nalle, E. A. Sullivan, J. B. Meddings, C. Abraham, and J. R. Turner

AGA4-2 本文-出力.qxd 09.9.2 8:23 PM ページ 1

REVIEW ARTICLE- 42 ヒスチジン栄養療法はマクロファージの炎症性サイトカイン産生をALIMENTARY TRACT 抑制して腸炎モデルを改善させる

永石宇司＊、渡辺守‡東京医科歯科大学消化器病態学＊助教、‡教授Dietary Histidine Ameliorates Murine Colitis by Inhibition of ProinflammatoryCytokine Production From Macrophages

A. Andou, T. Hisamatsu, S. Okamoto, H. Chinen, N. Kamada, T. Kobayashi, M. Hashimoto, T. Okutsu,K. Shimbo, T. Takeda, H. Matsumoto, A. Sato, H. Ohtsu, M. Suzuki, and T. Hibi

46 過形成性ポリープと腺腫再発の関係─米国ポリープ予防試験においての検討北村晋志＊、高山哲治‡ ＊徳島大学病院消化器内科、‡徳島大学大学院消化器内科学教授

Hyperplastic Polyps and the Risk of Adenoma Recurrence in the PolypPrevention Trial

A. O. Laiyemo, G. Murphy, L. B. Sansbury, Z. Wang, P. S. Albert, P. M. Marcus, R. E. Schoen, A. J. Cross,A. Schatzkin, and E. Lanza

REVIEW ARTICLE-LIVER, 52 進行したC型関連肝疾患における肝細胞癌の発生頻度と危険因子PANCREAS, AND BILIARY 多田素久＊、横須賀收‡ ＊千葉大学医学部附属病院消化器内科助教、‡千葉大学大学院医学研究院腫瘍内科学教授TRACT Incidence of Hepatocellular Carcinoma and Associated Risk Factors in Hepatitis

C-Related Advanced Liver DiseaseA. S. Lok, L. B. Seeff, T. R. Morgan, A. M. Di Bisceglie, R. K. Sterling, T. M. Curto, G. T. Everson,K. L. Lindsay, W. M. Lee, H. L. Bonkovsky, J. L. Dienstag, M. G. Ghany, C. Morishima, Z. D. Goodman,and the HALT-C Trial Group

56 GLOBE試験2年間の結果：B型慢性肝炎患者においてtelbivudineはラミブジンより優れている酒井明人＊、金子周一‡ ＊金沢大学附属病院消化器内科准教授、‡金沢大学大学院恒常性制御学教授

2-Year GLOBE Trial Results: Telbivudine Is Superior to Lamivudine in PatientsWith Chronic Hepatitis B

Y.–F. Liaw, E. Gane, N. Leung, S. Zeuzem, Y. Wang, C. L. Lai, E. J. Heathcote, M. Manns, N. Bzowej,J. Niu, S.–H. Han, S. G. Hwang, Y. Cakaloglu, M. J. Tong, G. Papatheodoridis, Y. Chen, N. A. Brown,E. Albanis, K. Galil, and N. V. Naoumov, The GLOBE Study Group

60 ヒトES細胞由来肝細胞の分化と移植奥本和夫＊、河田純男‡ 山形大学消化器病態制御内科学＊助教、‡教授

Differentiation and Transplantation of Human Embryonic Stem Cell–DerivedHepatocytes

H. Basma, A. Soto–Gutiérrez, G. R. Yannam, L. Liu, R. Ito, T. Yamamoto, E. Ellis, S. D. Carson, S. Sato,Y. Chen, D. Muirhead, N. Navarro–Álvarez, R. J. Wong, J. Roy–Chowdhury, J. L. Platt, D. F. Mercer,J. D. Miller, S. C. Strom, N. Kobayashi, and I. J. Fox

66 EpCAM陽性の肝細胞癌細胞は肝幹細胞ないし前駆細胞様の形質を呈する腫瘍幹細胞である持田智埼玉医科大学消化器内科・肝臓内科教授

EpCAM-Positive Hepatocellular Carcinoma Cells Are Tumor-Initiating CellsWith Stem/Progenitor Cell Features

T. Yamashita, J. Ji, A. Budhu, M. Forgues, W. Yang, H.–Y. Wang, H. Jia, Q. Ye, L.–X. Qin, E. Wauthier,L. M. Reid, H. Minato, M. Honda, S. Kaneko, Z.–Y. Tang, and X. W. Wang

71 Aktシグナルによる膵可塑性の調節と悪性転換下瀬川徹東北大学大学院消化器病態学教授

Regulation of Pancreas Plasticity and Malignant Transformation by Akt SignalingL. Elghazi, A. J. Weiss, D. J. Barker, J. Callaghan, L. Staloch, E. P. Sandgren, M. Gannon, V. N. Adsay,and E. Bernal–Mizrachi

76 編集後記千葉勉編集主幹

本誌では原則として国内未承認の薬剤は英語表記としています。


Review of Gastroenterology & Clinical Gastroenterology and Hepatology Vol. 4, No. 2 3

腸癌は、多くの先進国において癌による死亡原因の第2位

となっている。肺癌の罹患率はタバコの煙への曝露を制限

することで減らすことができるが、それとは異なり、大腸癌の

形成を防ぐことが分かっている環境要因というのはほとんど

ない。一方、分子遺伝学的な解析により、その変異や発現変化が

大腸癌を引き起こしうる重要な遺伝子がいくつか同定されて

いる。大腸癌形成の有用な動物モデルは、病変形成の機序を

研究するためだけでなく、治療もしくは予防の手段を確立する

ためにも必要とされている。実験用マウス（Mus musculus）

は、遺伝子やゲノムの情報、遺伝子導入マウスやノックアウト

マウスを作製するための精確かつ十分に確立された変異誘発

技術、化学発癌の技術などを利用できることから、今日の生物

医学研究において最も優れたモデル動物種の1つとなった。

大腸癌は、遺伝学的な起源に基づいて2つのクラス、すな

わち、腺腫性大腸癌と非ポリポーシス大腸癌に分けることが

できる。大腸癌形成を媒介する諸変異は、家族性大腸腺腫症

（familial adenomatous polyposis：FAP）や遺伝性非ポリポー

シス大腸癌（hereditary nonpolyposis colon cancer：HNPCC）

のような、遺伝性の癌素因症候群の分子遺伝学的研究を通して

発見されてきた。これらの遺伝子に変異をもったマウスの解析

により、その表現型はヒトの大腸癌や腺腫症と全く同じではないが

よく似ていることが分かった。我々はこれらの研究で見つかった

ことと、それらが治療に関して意味するところについて議論する。

大

FAPのマウスモデルFAPは、大腸に無数の大腸腫瘍を形成する、優性遺伝の

遺伝性疾患である。FAP患者のポリープは良性腺腫であるが、

治療せずにいるとそのいくつかは結果的に悪性の腺癌にまで

発達する。APC遺伝子は、いくつかのFAP家系で共通に欠失

している遺伝子の一つとして、染色体5q上に同定された1,2。

APC遺伝子は、巨大な蛋白（約2850アミノ酸）をコードしており、

その蛋白はaxinと複合体を形成し、グリコーゲン合成酵素キナーゼ

3β（glycogen synthase kinase 3β）がβカテニン（β-catenin）

のセリン/スレオニン残基をリン酸化するのを助け、その結果、

ユビキチン化を介したβカテニンの急速な分解を促進する3。

APC遺伝子が変異すると、グリコーゲン合成酵素キナーゼ3β

はβカテニンをリン酸化できなくなる。リン酸化されていない

ために安定化したβカテニンは細胞質に蓄積し、核へ移行し、

Wntの標的遺伝子を転写するTCF/LEF転写因子を活性化す

る4。大腸上皮細胞において正規のWnt経路（canonical Wnt

pathway）が活性化することは、ポリープの腫瘍形成開始過程

における重要な出来事の一つのようである5（図1）。

Apc変異マウス

Apc遺伝子（マウス18番染色体上に存在する、ヒトAPC

のマウス相同遺伝子）に変異の入った最初のマウスは、ランダム

に変異導入されたマウスのコロニーから見つかった（表1）6。

この変異株、Min（multiple intestinal neoplasia）は、Apc遺伝子

の850番目のコドンに翻訳終止変異をもつが故に、ApcMinと呼ばれ

ている。C57BL/6バックグラウンドのApcMinヘテロ接合マウス

は一個体当たり、小腸に30個程度のポリープを形成する7。胚性

幹細胞での遺伝子ノックアウト技術を用いることにより、いくつか

のApc変異が構築されてきた。ApcΔ716は716番目のコドンに

翻訳終止変異をもち、Apc1638Nは1638番目のコドンに翻訳終止

変異をもつ8,9。ApcMinマウスと同様に、両方のノックアウト変異

マウスとも主に小腸にポリープを発症する。組織学的には、

これらのApc変異マウスに生じるポリープ性腺腫はどれも互い

に区別がつかない（図2A、B）。しかしながら、興味深いことに、

たとえバックグラウンドが同じC57BL/6Jマウスであっても、腫瘍

の数は大きく異なっている。すなわち、ApcΔ716は通常約300個の

ポリープを発症するが、Apc1638Nは3個程度しか腫瘍を形成しな

基礎と臨床消化器病学のレビュー大腸癌マウスモデル千葉　勉京都大学大学院医学研究科消化器内科学講座教授

Mouse Models of Colon CancerMAKOTO MARK TAKETO＊ and WINFRIED EDELMANN‡＊Department of Pharmacology, Graduate School of Medicine, Kyoto University, Kyoto, Japan; and ‡Department of Cell Biology, Albert Einstein College ofMedicine, Bronx, New York

Gastroenterology 2009 Mar;136(3):780-798

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遺伝子改変マウスは、大腸癌の研究において、その機序解析

と薬の開発の両面で不可欠の道具である。Apc遺伝子に変異

をもつマウスは、Apcを修飾する遺伝子やApcと相互作用す

る遺伝子に変異をもつマウスの場合と同様に、家族性大腸腺

腫症の重要なモデルとなっている。βカテニン・シグナル伝

達経路に変異をもつマウスもまた、遺伝性非ポリポーシス大

腸癌や大腸癌に関連する炎症性腸疾患のモデルと共に、大腸

癌の病変形成について重要な情報をもたらしてきた。最後に、

移植モデル（異種移植）は、転移の研究や見込みのある治療

法を試すのに役立ってきた。この総説では、ごく最近どの

ようなモデルが開発されたか、またそれらが大腸癌の発生や

進展、可能性のある治療戦略について、我々にどのような

ことを教えてくれたかを議論する。


MicroRNAs：転写後遺伝子発現の重要な調節因子徳永えり子

九州大学女性医療人きらめきプロジェクト特任講師森田　和豊九州大学大学院消化器・総合外科学大学院生

北尾洋之九州大学大学院がん分子病態学講座准教授　　　前原　喜彦九州大学大学院消化器・総合外科学教授

MicroRNAs: Key Modulators of Posttranscriptional Gene ExpressionSTEVEN P. O’HARA, JUSTIN L. MOTT, PATRICK L. SPLINTER, GREGORY J. GORES, and NICHOLAS F. LARUSSOMiles and Shirley Fiterman Center for Basic Research in Digestive Diseases, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, Minnesota

Gastroenterology 2009 Jan;136(1):17-25

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18

要旨白の時間的、空間的発現により、細胞特異的活性と細胞が

局所的微小環境にどのように反応するかが決まる。この

ように細胞はどの蛋白を発現し、どこでいつ機能させるかを

制御する無数の総合的メカニズムを進化させてきた。ヒトゲノム

にはmRNAをコードする部分はわずかしかない（2%未満）。蛋白

をコードしないノンコーディングRNAは種々の機能性RNAを

構成することを示唆する知見が次々に出ている。低分子RNAが

C. eleganceの発達上の変化を制御することが発見されて以来1、

microRNA（miRNA）は多数の後生動物（metazoan）に同定され

てきた。ここ数年でヒトmiRNA（miRNA登録、version 11.0には

現在685種が登録されている）が複雑な遺伝子制御ネットワーク

の中で重要な役割を果たし、ヒト遺伝子の約3分の1の遺伝子

発現制御に関与していることが示されてきた。miRNAは転写

因子と並んで、トランスに作用する遺伝子制御分子を構成し、

細胞特異的な発現により細胞の機能を直接的に、かつ正確に

制御している。したがって、miRNAが癌や糖尿病など多種多様

の疾患に関与していることは驚くべきことではない。消化器組織

におけるmiRNAの生物学的、病理生物学的役割についても

現在解明されつつある。このミニレビューの目的はmiRNAの

生合成や健常あるいは病的な状態の消化器組織に影響する

miRNA依存的遺伝子制御に関する現在までの情報を提供し、

診断や治療における可能性を強調することである。

蛋miRNAの合成とプロセッシング、機能一つのmiRNAは潜在的には2、3から数百の様々な細胞

機能をもった蛋白の発現に影響を及ぼす2。反対に、一つの

mRNA（とその翻訳された蛋白）は非常に多数のmiRNAの

制御下にある。細胞がどのようにmiRNA発現を制御するのかを

機械論的に論じるにはその転写とプロセッシングについての

知識が必要である。

合成とプロセッシング

miRNAは一次前駆体転写物（pri-miRNA）として転写

され、成熟miRNAにプロセスされる（図1）。ヒトpri-miRNAは

しばしば蛋白コーディング遺伝子の間に存在する（intergenic

miRNA）が、親の蛋白コーディング遺伝子のイントロン内に存在

することもある（intronic miRNA）。蛋白コーディング遺伝子と

同様にintergenic miRNAはプロモーターをもっており、RNA

ポリメラーゼⅡや転写因子と相互作用し、組織特異的発現や

シグナル依存性制御をもたらす3-5。intronic miRNAはmRNA

の一次転写物から切断されるが、これはmiRNAがmRNAの

プロモーター依存的に転写されることを示唆している。pri-

miRNA分子はヘアピン構造をしており、核RNAseⅢエンドヌク

レアーゼ、Droshaを含むmicroprocessor 複合体に認識され、

急速に60-90塩基のステムループRNA（～25-30塩基対ステム）に

プロセスされる。その結果生じるprecursor miRNA（pre-

miRNA）は核輸送受容体、exportin 5を介して能動的に核から

細胞質へ輸送される。細胞質ではpre-miRNAはRNAseⅢエン

ドヌクレアーゼ、Dicerによってさらにプロセスされる。Dicerは

Droshaの切断部位からおよそ20塩基対で切断し、その結果

短い二本鎖RNA分子が形成される。二本鎖miRNAはRNA-

induced silencing complex（RISC）と結合し、そこでRNA二

重鎖は分離して、一本鎖の成熟miRNAになる6,7。“guide”鎖

（miRNA鎖）はRISC中に保持され、一方“passenger”鎖（miR-

199a*のように*を付けて表示されるmiRNA*鎖）は分解される。

最近Kimら8は、miRNA*がRISCに保持され、標的mRNAの

翻訳を阻害することを示した。これは特定の空間的、時間的

細胞環境が鎖の選択、ひいては蛋白発現に影響を及ぼすこと

を示唆している。

急速な、エピジェネティックな転写制御に加えて、転写後

プロセッシングのどのステップにおいてもmiRNAの発現が

microRNA、遺伝子発現制御、消化器、癌、antagomir

キーワード

九州大学大学院消化器・総合外科学



Background & Aims: Vaccine efficacy against gastric

Helicobacter pylori infection has been shown in mice, but

little is known about the mechanisms of bacterial

clearance. Our aim was to investigate a possible T-

cell/neutrophil pathway of vaccine-induced protection.

Methods: Nonimmune and immunized mice were

compared for their response to H pylori challenge. T-cell

responses were assessed by recall assays. Interleukin

(IL)-17–induced chemokine production was evaluated

by cytokine enzyme-linked immunosorbent assay. In a

kinetic study, biopsy specimens were collected at multiple

time points postchallenge and assessed for bacterial load

and inflammation. Relative levels of T cells, IL-17,

interferon gamma, MIP-2, KC, and LIX were determined

by quantitative polymerase chain reaction. The role

of neutrophils was evaluated by antibody-mediated

depletion of neutrophils following challenge. Results:

Immunization induced strong interferon gamma– and

IL-17–producing T-cell responses, and IL-17 was capable

of inducing significant amounts of KC and MIP-2 from

dendritic cells, macrophages, fibroblasts, and gastric

epithelial cells. Challenge of immunized mice induced

significantly greater gastritis than that of infected mice,

preceding significantly lower bacterial loads by day 7. In

immune mice, T-cell recruitment to the gastric mucosa

correlated with a continuous rise in IL-17 and interferon

gamma levels, followed by KC, MIP-2, and LIX production

and the recruitment of significant numbers of neutrophils

by day 5. Antibody-mediated depletion of neutrophils

abrogated vaccine efficacy. Conclusions: Vaccination of

mice against H pylori results in a significant Th-17 cell

recall response associated with increases in chemokines that

attract neutrophils to the stomach, which are important for

eradication of H pylori.

研究の背景

elicobacter pylori（以下H.pylori）は胃粘膜に存在する

グラム陰性桿菌であり、全世界人口の半分以上が感染

しているといわれている。H.pylori感染者の大多数が無症状で

あるが、一部の患者には胃十二指腸潰瘍、MALTリンパ腫、

胃癌を発生させ、これらの罹患率および死亡率は無視できない1。

現在まで、ヒトに投与可能なH.pyloriワクチンは存在していない。

H.pylori感染者に対して抗生剤による除菌治療が行われている

が、煩雑で費用がかかるため、H.pylori感染率の高い多くの

地域では有効性のある治療方針ではない。マウスに対する

H.pyloriワクチンは確立されつつあり、ワクチンの接種、非接種

状態での免疫反応の違いが明らかにされている。ワクチンを

接種したマウスにH.pyloriを感染させると、速やかに強い免疫

反応が起こり、菌量が減少、もしくは排除される。この免疫反応

にはCD4陽性T細胞が必須であることが明らかにされている

が2,3、どのようにしてT細胞が菌排除を導くか、どの免疫細胞が

働いているかは分かっていない。

IL-17は様々な細胞からのケモカイン分泌を刺激し、好中球

動員を制御していることが知られている4,5。ヒトH.pylori感染患者

の生検組織からIL-17が検出され、またH.pylori感染マウスの胃

組織でもIL-17上昇が認められるが4,5、実際のH.pylori感染および

免疫機構におけるIL-17の働きはほとんど知られていない。ワク

チン接種後のH.pylori胃炎において、好中球は上皮から管腔へ

移動し、H.pyloriを貪食する6。IL-10ノックアウトマウスは通常

Helicobacter felisを排除できるが、抗好中球抗体を用いると

菌の排除効率が低下する7。ワクチンのH.pylori感染に対する

効果における好中球の役割はいまだ示されていないが、唾液腺

切除を受けたマウスでは胃粘膜中の好中球が減少し、免疫が

低下することが示されている8。

H

H.pylori、IL-17、好中球

キーワード

H. pyloriワクチンを接種したマウスでは強いTh-17反応が生じ、好中球依存的な免疫反応が誘導される竹中完神戸大学医学部消化器内科　　　　　　三村卓也神戸大学医学部消化器内科大学院生吉田優神戸大学医学部消化器内科特命准教授　東　　健神戸大学医学部消化器内科教授

Vaccination of Mice Against H pylori Induces a Strong Th-17 Response and ImmunityThat Is Neutrophil Dependent

ELIZABETH S. DELYRIA,＊ RAYMOND W. REDLINE,＊ and THOMAS G. BLANCHARD‡,§

Departments of ＊Pathology and ‡Pediatrics, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, Ohio; and §Department of Pediatrics,University of Maryland School of Medicine, Baltimore, Maryland


Review Article Alimentary Tract



Background & Aims: Identifying shared and disease-specific susceptibility loci for Crohn’s disease (CD) andulcerative colitis (UC) would help define the biologicrelationship between the inflammatory bowel diseases.More than 30 CD susceptibility loci have been identified.These represent important candidate susceptibility loci forUC. Loci discovered by the index genome scans in CDhave previously been tested for association with UC, butthose identified in the recent meta-analysis await suchinvestigation. Furthermore, the recently identified UClocus at ECM1 requires formal testing for associationwith CD. Methods: We analyzed 45 single nucleotidepolymorphisms, tagging 29 of the loci recently associatedwith CD in 2527 UC cases and 4070 population controls.We also genotyped the UC-associated ECM1 variantrs11205387 in 1560 CD patients and 3028 controls.Results: Nine regions showed association with UC at athreshold corrected for the 29 loci tested (P < .0017). Thestrongest association (P = 4.13 × 10－8; odds ratio = 1.27) wasidentified with a 170-kilobase region on chromosome1q32 that contains 3 genes. We also found associationwith JAK2 and replicated a recently reported association withSTAT3, further implicating the role of this signaling pathway ininflammatory bowel disease. Additional novel UCsusceptibility genes were LYRM4 and CDKAL1. Twenty of theloci were not associated with UC, and several appear to bespecific to CD. ECM1 variation was not associated with CD.Conclusions: Collectively, these data help define the geneticrelationship between CD and UC and characterize common, aswell as disease-specific mechanisms of pathogenesis.

研究の背景

rohn病（CD）や潰瘍性大腸炎（UC）に代表される炎症性腸

疾患（IBD）は原因不明の慢性炎症性疾患であり、その病態

解明には主に免疫学的、細菌学的あるいは細胞生理学的な

アプローチがなされてきた。一方、最近になって、難治性疾患

の病因解明に迫る新たな手法として、患者ゲノムのvariantを

調べ各種疾患に感受性のある遺伝子座を特定していく、ゲノム

解析技術が用いられるようになってきた。その成果として2001年に

初めてCD感受性遺伝子であるNOD2/CARD15が同定され1,2、

さらにゲノム解析技術の進歩に伴い、複数の病気にまたがる、

多数の感受性遺伝子が同定され、本研究分野は飛躍的な進歩

を遂げた。それと並行して、IBD感受性遺伝子の機能解析が

進められ、NOD2/CARDが細菌由来ペプチドであるmuramyl

dipeptideを認識する細胞内分子であり、腸管自然免疫において

重要な役割を担っていることが明らかにされた。これを皮切り

に、現在も多くの感受性遺伝子の機能解析が行われている。

最近、本論文の著者らを含む複数の研究グループによる詳細

なゲノム解析が行われ、およそ30ヵ所の新しいCD感受性遺伝子

あるいは遺伝子座が同定された3-9。特に注目すべきは、IL-23と

T helper cell（Th）17 pathwayに関連するIL23R、IL12B、

JAK2、STAT3、CCR6や、autophagy関連遺伝子である

ATG16L1 6やIRGM 8がCD感受性遺伝子として特定されたこと

である。特に後者は、腸管上皮に入り込んだ菌体の排出を担う

分子機構であるautophagy関連蛋白をコードする遺伝子であっ

たことから、CDの病因と腸内細菌との因果関係を解析する上

での、新しい側面を切り開いた重要な発見であった。

本論文では、これらのゲノム解析技術を背景に、CD感受性

遺伝子を解析対象とした、UC患者のゲノムスクリーニングを行う

C

Inflammatory bowel disease、Crohn’s disease、Ulcerative

colitis、genotyping、Disease-specific susceptibility loci

キーワード

潰瘍性大腸炎におけるCrohn病リスク遺伝子座の意義と両疾患の分子関連に関する研究藤谷幹浩旭川医科大学消化器・血液腫瘍制御内科学准教授後裕旭川医科大学消化器・血液腫瘍制御内科学教授

Investigation of Crohn’s Disease Risk Loci in Ulcerative Colitis Further Defines TheirMolecular Relationship

CARL A. ANDERSON,＊ DUNECAN C. O. MASSEY,‡ JEFFREY C. BARRETT,§ NATALIE J. PRESCOTT,‖ MARK TREMELLING,‡

SHEILA A. FISHER,‖ RHIAN GWILLIAM,§ JEMIMA JACOB,‖ ELAINE R. NIMMO,¶ HAZEL DRUMMOND,¶ CHARLIE W.LEES,¶ CLIVE M. ONNIE,‖ CATHERINE HANSON,＃ KATARZYNA BLASZCZYK,‖ RADHI RAVINDRARAJAH,§

SARAH HUNT,§ DHIRAJ VARMA,§ NAOMI HAMMOND,§ GREGORY LEWIS,‡ HEATHER ATTLESEY,‡ NICK WATKINS,＊＊

WILLEM OUWEHAND,＊＊ DAVID STRACHAN,‡‡ WENDY MCARDLE,§§ CATHRYN M. LEWIS,‖ The Wellcome Trust CaseControl Consortium, ALAN LOBO,‖‖ JEREMY SANDERSON,¶¶ DEREK P. JEWELL,＃＃ PANOS DELOUKAS,§

JOHN C. MANSFIELD,＃ CHRISTOPHER G. MATHEW,‖ JACK SATSANGI,¶ and MILES PARKES‡＊Genetic and Genomic Epidemiology Unit, Wellcome Trust Centre for Human Genetics, University of Oxford, Roosevelt Drive, Oxford; ‡InflammatoryBowel Disease Research Group, Addenbrooke’s Hospital, University of Cambridge, Cambridge; §The Wellcome Trust Sanger Institute, Wellcome TrustGenome Campus, Hinxton, Cambridge; ‖Department of Medical and Molecular Genetics, King’s College London School of Medicine, London;¶Gastrointestinal Unit, Division of Medical Sciences, School of Molecular and Clinical Medicine, University of Edinburgh, Western General Hospital,Edinburgh; ＃Department of Gastroenterology and Hepatology, University of Newcastle upon Tyne, Royal Victoria Infirmary, Newcastle upon Tyne;＊＊Department of Haematology, University of Cambridge, National Blood Service Centre, Long Road, Cambridge; ‡‡Division of Community HealthServices, St. George’s University of London, Cranmer Terrace, London; §§ALSPAC, Dept Social Medicine, University of Bristol, Oakfield House,Oakfield Grove, Bristol; ‖‖Division of Molecular and Genetic Medicine, University of Sheffield Medical School, Royal Hallamshire Hospital, Sheffield;¶¶Department of Gastroenterology, Guy’s and St. Thomas’ NHS Foundation Trust, London; and ＃＃Gastroenterology Unit, Radcliffe Infirmary, Universityof Oxford, Oxford, United Kingdom

Gastroenterology 2009 Feb;136(2):523-529




Background & Aims: The clonality of colitis-associated

neoplasia has not been fully determined. One previous

report showed polyclonal origins with subsequent

monoclonal outgrowth. We aimed to assess the clonality and

mutation burden of individual crypts in colitis-associated

neoplasias to try to identify gatekeeping founder

mutations, and explore the clonality of synchronous

lesions to look for field effects. Methods: Individual crypts

(range, 8–21 crypts) were microdissected from across 17

lesions from 10 patients. Individual crypt adenomatous

polyposis coli (APC), p53, K-RAS, and 17p loss of

heterozygosity mutation burden was established using

polymerase chain reaction and sequencing analysis. Serial

sections underwent immunostaining for p53, β-catenin,

and image cytometry to detect aneuploidy. Results: In

most lesions an oncogenic mutation could be identified in

all crypts across the lesion showing monoclonality. This

founder mutation was a p53 lesion in the majority of

neoplasms but 4 tumors had an initiating K-RAS mutation.

Some nondysplastic crypts surrounding areas of

dysplasia were found to contain clonal p53 mutations and

in one case 3 clonal tumors arose from a patch of

nondysplastic crypts containing a K-RAS mutation.

Conclusions: This study used mutation burden analysis

of individual crypts across colitis-associated neoplasms

to show lesion monoclonality. This study confirmed

p53 mutation as initiating mutation in the majority of

lesions, but also identified K-RAS activation as an

alternative gatekeeping mutation. Local and segmental

field cancerization was found by showing pro-oncogenic

mutations in nondysplastic crypts surrounding neoplasms,

although field changes are unlikely to involve the entire

colon because widely separated tumors were genetically

distinct.

研究の背景

olitic cancerおよび前癌病変であるdysplasiaは、慢性炎症

粘膜を背景として発生し、潰瘍性大腸炎（UC）の長期経過

例では罹病期間、炎症程度に関連して大腸癌発生リスクが増加

することはよく知られている。Colitic cancerやdysplasiaは、平坦

で境界不鮮明な病変が多く、背景粘膜に炎症を伴っていること

より、内視鏡や病理組織検査による形態診断が困難である一方、

低分化癌や同時多発癌の発生が高率で癌の早期発見が難しく、

一般的に予後不良であることが指摘されている。大腸癌高リスク

群を対象とした現行の（対象を特定しない区域ごとの生検に

よる）大腸内視鏡サーベイランスは、精度・効率性ともに満足

できるものではなく、拡大内視鏡など新しいstrategyによる診断

精度の向上が期待されるところであるが、形態診断には限界が

あると考えられており、精度が高く効率的な分子生物学的ハイ

リスクマーカーの発見によるbreak throughが待望されている

状況にある。

UCにおける発癌過程としてはdysplasia-carcinoma sequence

が想定され、染色体不安定性やp53変異がdysplasiaの発生に

先行することが想定されているが、発癌機構についてはいまだ

十分な解明がなされていない。

Yoshidaら1は、UC大腸切除標本のdysplasiaや癌、そして

それらが存在する炎症関連領域から陰窩を採取し、p53変異の

clonalityについて検討した。彼らは、低異型度dysplasiaや

dysplasia周囲の炎症再生性変化の陰窩にはp53変異の多様性

を認めるが、高異型度dysplasiaや癌では単一であることより、

dysplasiaは多クローン性に発生し、その後単クローン性に増殖

することで高異型度dysplasiaや癌が発生する可能性について

提言している。

一方、本研究は、発癌過程を開始するゲートキーパーである

founder mutationがUC発癌過程の初期に存在し、慢性炎症

粘膜からmultifocalに単クローン性にdysplasiaや癌が発生す

るとの仮定に基づいて行われたものであり、1）dysplasiaや

dysplasia周囲の炎症再生性変化、癌におけるclonalityの検討、

C

潰瘍性大腸炎、発癌、clonality、founder mutation、

field cancerization

キーワード

潰瘍性大腸炎の発癌過程に関連するclonality、founder mutation、field cancerizationについての検討井上　泉和歌山県立医科大学第二内科助教一瀬雅夫和歌山県立医科大学第二内科教授

Clonality, Founder Mutations, and Field Cancerization in Human UlcerativeColitis–Associated Neoplasia

SIMON J. LEEDHAM,＊,‡ TREVOR A. GRAHAM,＊ DAHMANE OUKRIF,§ STUART A. C. MCDONALD,＊,‖

MANUEL RODRIGUEZ–JUSTO,§ REBECCA F. HARRISON,＃ NEIL A. SHEPHERD,¶ MARCO R. NOVELLI,§

JANUSZ A. Z. JANKOWSKI,‖ and NICHOLAS A. WRIGHT＊＊Histopathology Unit, Cancer Research UK, London, United Kingdom; ‡Department of Gastroenterology, St Bartholomew’s and Royal London Schoolof Medicine and Dentistry, Queen Mary University, London, United Kingdom; §Histopathology Department, University College Hospital, London,United Kingdom; ‖Department of Clinical Pharmacology, University of Oxford, Oxford, United Kingdom; ¶Histopathology Department, GloucestershireRoyal Hospital, Gloucester, United Kingdom; and the ＃Pathology Department, Leicester General Hospital, Leicester, United Kingdom





Background & Aims: Inflammatory bowel disease (IBD) is a

multifactorial disease thought to be caused by alterations in

epithelial function, innate and adaptive immunity, and

luminal microbiota. The specific role of epithelial barrier

function remains undefined, although increased activity of

intestinal epithelial myosin light chain kinase (MLCK),

which is the primary mechanism of tumor necrosis factor-

induced barrier dysfunction, occurs in human IBD. Our

aim was to determine whether, in an intact epithelium,

primary dysregulation of the intestinal epithelial barrier by

pathophysiologically relevant mechanisms can contribute

to development of colitis. Methods: We developed

transgenic (Tg) mice that express constitutively active

MLCK (CA-MLCK) specifically within intestinal epithelia.

Their physiology, immune status, and susceptibility to

disease were assessed and compared with non-Tg

littermate controls. Results: CA-MLCK Tg mice

demonstrated significant barrier loss but grew and gained

weight normally and did not develop spontaneous

disease. CA-MLCK Tg mice did, however, develop

mucosal immune activation demonstrated by increased

numbers of lamina propria CD4＋lymphocytes,

redistribution of CD11c＋cells, increased production of

interferon-γ and tumor necrosis factor, as well as

increased expression of epithelial major histocompatibility

complex class I. When challenged with CD4＋CD45＋

Rbhi lymphocytes, Tg mice developed an accelerated

and more severe form of colitis and had shorter survival

times than non-Tg littermates. Conclusions: Primary

pathophysiologically relevant intestinal epithelial barrier

dysfunction is insufficient to cause experimental intestinal

disease but can broadly activate mucosal immune

responses and accelerate the onset and severity of

immune-mediated colitis.

研究の背景

年以上前からCrohn病での腸管粘膜透過性亢進やバリア

機能異常が報告されてきた1。Crohn病の第一度近親者

にもバリア機能の異常は認められることからCrohn病の病因へ

の係わりが強く示唆されてきた2,3。ただ、透過性亢進の証明は

難しく、その意義については様々な意見がある。また、炎症

そのものがバリア機能の破綻につながることから、バリア機能

異常が病気の原因なのか、それとも炎症に伴った二次的な結果

なのか、はっきりしていない。

IL-10ノックアウトマウスなどの実験腸炎では、免疫異常が

まず起こってバリア機能異常が引き続いて起こるとされている。

臨床的には、粘膜透過性の亢進を伴ったCrohn病の患者で

再発の可能性が高まる4。これらのことから、バリア機能の異常

は臨床的に顕在化していない免疫異常に引き続いて起こる

二次的な変化と考えられ、Crohn病の活動期に先立って起こる

変化とも考えられている。しかし、粘膜透過性亢進を伴うが

健康なCrohn病の親族と透過性亢進を伴わない健康な親族の

どちらがCrohn病を発症しやすいかというような検討はいまだ

なされていない。

N-カドヘリンの機能異常をもつマウスが、腸上皮細胞の機能

異常を来し、さらに炎症性腸疾患を発症するとする論文は素晴

らしい報告であったが、バリア機能は評価されなかった5。この

モデルでは、細胞間接着や細胞－マトリックス接着に異常を認め

ることから、N-カドヘリンの異常によるバリア機能異常が腸炎

の発症に係わると想定された。また、DSS（dextran sulfate

sodium）腸炎やTNBS（trinitrobenzene sulfonic acid）腸炎でも

腸炎発症に先立って透過性亢進が起こる。ただ、これらのモデル

での重度の上皮細胞障害に伴って起こるバリア機能異常と

Crohn病やその親族に見られる傍細胞間の透過性の異常とは

大きくその意味が異なる。

正常な上皮における傍細胞間の透過性の変化はタイトジャンク

ション機能に依存している。今までのところ、上皮細胞機能を

維持したままタイトジャンクション依存性バリア機能のみを破壊

するモデルは報告されていない。炎症性腸疾患と関連してタイト

25

粘膜透過性、タイトジャンクション、Crohn病

キーワード

上皮細胞特異的タイトジャンクション機能破綻は粘膜免疫を活性化し実験腸炎発症を刺激する安藤　朗滋賀医科大学消化器内科講師藤山佳秀滋賀医科大学消化器内科教授

Targeted Epithelial Tight Junction Dysfunction Causes Immune Activation andContributes to Development of Experimental Colitis

LIPING SU,＊ LE SHEN,＊ DANIEL R. CLAYBURGH,＊ SAM C. NALLE,＊ ERIKA A. SULLIVAN,＊ JON B. MEDDINGS,‡

CLARA ABRAHAM,§ and JERROLD R. TURNER＊＊Department of Pathology, The University of Chicago, Chicago, Illinois; ‡Department of Medicine, University of Alberta, Edmonton, AB, Canada; and§Section of Digestive Diseases, Department of Medicine, Yale University, New Haven, Connecticut




42

Background & Aims: Elemental diet (ED) is effective for

human Crohn’s disease (CD). Although some of this

effectiveness may be due to its low antigenic load and low

fat content, the mechanisms remain unclear. We sought to

assess the role of histidine, one of the constituent amino

acids of ED, in controlling colitis. Methods: The interleukin

(IL)-10-deficient (IL-10－/－) cell transfer model of colitis was

used. SCID mice with colitis induced by transfer of IL-10－/－

cells were maintained on experimented diets containing

either single amino acids or a mixture. The severity of

colitis was assessed by wet colon weight. Colonic tumor

necrosis factor (TNF)-α messenger RNA (mRNA)

expression was detected by quantitative reverse-

transcription polymerase chain reaction. Mouse peritoneal

macrophages were stimulated by lipopolysaccharides

(LPS), with or without amino acids. The concentration of

cytokines in the supernatant was determined by enzyme-

linked immunosorbent assay. Inhibitor of nuclear factor

(NF)-κB-α and nuclear p65 were confirmed by

immunoblotting. Results: In the IL-10－/－ transfer model,

dietary histidine, but not alanine, reduced histologic

damage and colon weight and TNF-α mRNA expression.

Histidine inhibited LPS-induced TNF-α and IL-6 production

by mouse macrophages in a concentration-dependent

manner, whereas alanine or histidine-related metabolites

had no such effect. Histidine inhibited LPS-induced NF-κB

in macrophages. Conclusions: These results showed that

histidine could be a novel therapeutic agent for CD by

inhibition of NF-κB activation, following down-regulation of

proinflammatory cytokine production by macrophages.

Thus, our studies provided new insights into the roles of

amino acid metabolism in the pathophysiology of CD and for

therapeutic strategies.

研究の背景

年の集中的なCrohn病研究の解析結果から、その発症

原因が単一ではなく遺伝学的素因や環境因子、免疫学的

反応といった複数の因子が発症に関与していることが解明され

てきた。中でも遺伝的背景の関与に関しては網羅的遺伝子発現

解析技術や遺伝子多型解析技術などが飛躍的に進歩した今日、

NOD2/CARD15遺伝子変異を筆頭に様々なものがCrohn病の

感受性遺伝子として同定されてきた。ところがその多くは欧米人

が主な対象となった大規模多施設研究から見いだされており、

報告されたほとんどの遺伝子アリルが本邦のCrohn病患者には

該当しなかった。このことも多因子発症説が裏付けられる根拠

になっている。

一方、もともと罹患率の低かったアジア地域でCrohn病が年々

増加の一途をたどっていることの一因には、食生活を中心と

した欧米型の生活習慣の定着が背景にあると推測されている。

すなわち摂食物の変化とそれに伴う腸内細菌叢の変化がCrohn

病の病態となる腸管粘膜における異常な免疫反応の誘引と密接

に関与していることが暗示される。

これに関連して経腸栄養療法は小児Crohn病患者の栄養

状態を改善させるばかりでなく、臨床症状などの軽減にも貢献

することが知られている1,2,3。本邦でも経腸栄養療法、ことに

成分栄養療法が成人Crohn病患者に対する治療の第一選択に

なっている4。その作用機序の詳細はいまだ明確ではないもの

の、（1）低抗原性食であることが腸管粘膜の免疫反応を減少

させる、（2）低脂肪食であることが炎症反応を減少させる、

（3）成分栄養療法の構成成分が腸内細菌叢を変化させる、と

いったことに起因する可能性が示唆されている。さらに近年、

成分栄養療法がCrohn病の腸管粘膜におけるTNF-αやIL-6といった炎症性サイトカインの産生を抑制することが報告されて

いる5。こうした背景から、Andouらは成分栄養療法がCrohn病

における腸管局所の炎症に直接作用する機序があると推測し、

その主成分であるアミノ酸に注目した。

近

inflammatory bowel disease、elemental diet、histidine、

macrophage、proinflammatory cytokine

キーワード

ヒスチジン栄養療法はマクロファージの炎症性サイトカイン産生を抑制して腸炎モデルを改善させる永石宇司東京医科歯科大学消化器病態学助教渡辺　守東京医科歯科大学消化器病態学教授

Dietary Histidine Ameliorates Murine Colitis by Inhibition of ProinflammatoryCytokine Production From Macrophages

AYATOSHI ANDOU,＊,‡ TADAKAZU HISAMATSU,＊ SUSUMU OKAMOTO,＊ HIROSHI CHINEN,＊ NOBUHIKO KAMADA,＊

TAKU KOBAYASHI,＊ MASAKI HASHIMOTO,‡ TOMOHISA OKUTSU,‡ KAZUTAKA SHIMBO,§ TOMOKO TAKEDA,‡

HIDEKI MATSUMOTO,‡ ATSUSHI SATO,‖ HIROSHI OHTSU,‖ MANABU SUZUKI,‡ and TOSHIFUMI HIBI＊＊Department of Internal Medicine, School of Medicine, Keio University, Tokyo; ‡Pharmaceutical Research Laboratories, Pharmaceutical Company,Ajinomoto Co, Inc, Kawasaki; §Basic Analytical Chemistry Group, Institute of Life Sciences, Ajinomoto Co, Inc, Kawasaki; and ‖Applied QuantumMedical Engineering, Graduate School of Engineering, Tohoku University, Sendai, Japan




46

Background and Aims: Recent studies have suggested

that some hyperplastic polyps may be associated with

an increased risk of colorectal cancer. Prospective

information on the risk of adenoma recurrence associated

with hyperplastic polyps is limited. We sought to

investigate whether the coexistence of hyperplastic

polyps with adenomas increases the risk of adenoma

recurrence. Methods: We used unconditional logistic

regression models to examine the association between

baseline hyperplastic polyps and subsequent adenoma

recurrence during a 3-year follow-up evaluation, among

1637 participants in the Polyp Prevention Trial. Results: A

total of 437 participants (26.7%) had hyperplastic polyps

coexisting with adenomas at baseline. Of these, 132

(30.2%) had at least one hyperplastic polyp in the

proximal colon, whereas 305 (69.8%) had only distal

hyperplastic polyps. When compared with subjects

without any hyperplastic polyps at baseline, there was no

statistically significant association between the presence

of baseline hyperplastic polyps and recurrence of any

adenoma (odds ratio [OR], 1.19; 95% confidence interval [CI],

0.94–1.51) or advanced adenoma (OR, 1.25; 95% CI,

0.78–2.03). Also, there was no association between

hyperplastic polyp location and adenoma recurrence (OR,

1.01; 95% CI, 0.69–1.48) for any proximal hyperplastic

polyp (OR, 1.26; 95% CI, 0.96–1.65) and for distal

hyperplastic polyps. Conclusions: The coexistence of

hyperplastic polyps with adenomas, irrespective of

location, does not confer an increased risk of adenoma

recurrence beyond that of adenomas alone within 3 years of

follow-up evaluation. Prospective long-term studies on

adenoma recurrence risk associated with hyperplastic

polyps in screening populations are needed.

研究の背景

yperplastic polypは大腸内視鏡検査において遭遇する

頻度の高い病変であるが、長い間malignant potentialを

欠く病変として取り扱われてきた1,2。米国の多学会合同の大腸

癌に関する部会および米国癌学会の勧告でもhyperplastic

polypのみをもつような患者のスクリーニング大腸内視鏡検査は

10年後でよいとしている3。しかし、最近の研究ではhyperplastic

polypがK-rasのような遺伝子変異を獲得していることが報告され

ており、腺腫へと変化する（mixed polyp）可能性も示唆されて

いる。また癌化しやすいと考えられているBRAF変異陽性の

hyperplastic polypは右側結腸に多く認められるとされている4-6

が、hyperplastic polypと腺腫の併存が腺腫再発のリスクに

与える影響を前向きに検討した報告は限られている。本研究は

hyperplastic polypの併存とその併存部位によって、腺腫再発

のリスクが、腺腫性ポリープが単独で存在する場合と比較して

増加するのかどうかを米国でのランダム化多施設共同臨床試験

であるPolyp Prevention Trial（PPT）7-9の参加者を対象として

検討したものである。

論文の概要

方法

対象

PPTの概略を述べると、PPTは低脂肪食、高線維食、野菜と

果物を中心とした食事が腺腫の再発に与える影響を評価した

ランダム化多施設共同臨床試験である。観察期間は4年、対象者

は試験開始前の6ヵ月以内に大腸ポリープの切除が施行され、

組織学的に腺腫と診断された35歳以上の2079人である。除外

基準は腺腫の外科的切除歴、腸切除の既往、大腸癌、ポリポー

シス、炎症性腸疾患であり、また理想体重より150%以上の肥満

者や、高脂血症治療薬を内服している者も除外した。全ての

対象者にインフォームドコンセントがなされ、低脂肪、高線維の

果物と野菜を主体とした食事の群と通常の食事群とにランダム

に振り分けされた。計1905例（91.6%）がエンドポイントとして

H

hyperplastic polyp（過形成性ポリープ）、腺腫再発、

大腸発癌

キーワード

過形成性ポリープと腺腫再発の関係─米国ポリープ予防試験においての検討北村晋志徳島大学病院消化器内科高山哲治徳島大学大学院消化器内科学教授

Hyperplastic Polyps and the Risk of Adenoma Recurrence in the Polyp Prevention TrialADEYINKA O. LAIYEMO,＊,‡ GWEN MURPHY,＊,§ LEAH B. SANSBURY,‖ ZHUOQIAO WANG,¶ PAUL S. ALBERT,＃

PAMELA M. MARCUS,‡ ROBERT E. SCHOEN,＊＊ AMANDA J. CROSS,‡‡ ARTHUR SCHATZKIN,‡‡ and ELAINE LANZA§§＊Cancer Prevention Fellowship Program, Office of Preventive Oncology, ‡Biometry Research Group, Division of Cancer Prevention, §ViralEpidemiology Branch, ‡‡Nutritional Epidemiology Branch, Division of Cancer Epidemiology and Genetics, ‖Modifiable Risk Factors Branch,Epidemiology and Genetics Research Program, Division of Cancer Control and Population Sciences, ＃Biometric Research Branch, Division of CancerTreatment and Diagnosis, §§Laboratory of Cancer Prevention, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, Bethesda, Maryland; ¶InformationManagement Services Inc., Rockville, Maryland; and the ＊＊University of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania

Clin Gastroenterol Hepatol 2009 Feb;7(2):192-197



52

Background & Aims: Although the incidence ofhepatocellular carcinoma (HCC) is increasing in the UnitedStates, data from large prospective studies are limited.We evaluated the Hepatitis C Antiviral Long-TermTreatment Against Cirrhosis (HALT-C) cohort for theincidence of HCC and associated risk factors. Methods:Hepatitis C virus-positive patients with bridging fibrosis orcirrhosis who did not respond to peginterferon andribavirin were randomized to groups that were givenmaintenance peginterferon for 3.5 years or no treatment.HCC incidence was determined by Kaplan–Meier analysis,and baseline factors associated with HCC were analyzedby Cox regression. Results: 1,005 patients (mean age,50.2 years; 71% male; 72% white race) were studied; 59%had bridging fibrosis, and 41% had cirrhosis. During amedian follow-up of 4.6 years (maximum, 6.7 years),HCC developed in 48 patients (4.8%). The cumulative5-year HCC incidence was similar for peginterferon-treated patients and controls, 5.4% vs 5.0%, respectively(P =.78), and was higher among patients with cirrhosisthan those with bridging fibrosis, 7.0% vs 4.1%,respectively (P = .08). HCC developed in 8 (17%) patientswhose serial biopsy specimens showed only fibrosis.A multivariate analysis model comprising older age, blackrace, lower platelet count, higher alkaline phosphatase,esophageal varices, and smoking was developed topredict the risk of HCC. Conclusions: We found thatmaintenance peginterferon did not reduce the incidenceof HCC in the HALT-C cohort. Baseline clinical andlaboratory features predicted risk for HCC. Additionalstudies are required to confirm our finding of HCC inpatients with chronic hepatitis C and bridging fibrosis.

研究の背景

性C型肝炎は線維化の進行に伴い、代償性肝硬変から

非代償性肝硬変へ、さらには肝細胞癌・肝不全へと進行

する。肝細胞癌は主に肝硬変患者に合併することが多いが、

bridging fibrosisを伴うような慢性肝炎患者においても発生し

うる。C型肝硬変患者における肝細胞癌の発生はアジアでは

年率4～10%、ヨーロッパ諸国では0.5～5%と報告されている

が1,2,3、米国における発生率の報告は数少ない。また、将来的な

肝発癌を予測する因子も明らかとなっていない。一方、慢性

C型肝炎にインターフェロンを使用すると線維化の進行や肝発癌

が抑制されることが主に日本から報告されているが4,5、その

事実が米国についても当てはまるかどうかを検証するため、

HALT-C（ Hepatitis C Antiviral Long-Term Treatment

Against Cirrhosis）試験という大規模RCTが行われることと

なった。過去にインターフェロン治療が奏効しなかった1050人の

進行したC型肝疾患患者が対象で、3.5年間のペグインターフェ

ロン投与群と無治療群に分け、線維化の進行度、肝不全症状の

出現率、肝発癌率などを比較するという試験である。この論文

では、HALT-Cコホートにおける肝発癌率および肝発癌に関わる

危険因子について報告がなされている。

論文の概要

HALT-C試験のデザインを簡単に示す。10施設に登録され

た、過去にインターフェロン治療（リバビリンの有無は問わない）

でSVR（sustained viral response）が得られなかった、Ishak

fibrosis scoreが3以上の線維化が進行した慢性C型肝炎および

C型肝硬変患者に対し、まずペグインターフェロンアルファ2a

慢

Hepatocellular carcinoma、Hepatitis C、Hepatitis-C Antiviral

Long-Term Treatment Against Cirrhosis (HALT-C)、peginterferon

キーワード

進行したC型関連肝疾患における肝細胞癌の発生頻度と危険因子多田素久千葉大学医学部附属病院消化器内科助教横須賀收千葉大学大学院医学研究院腫瘍内科学教授

Incidence of Hepatocellular Carcinoma and Associated Risk Factors in Hepatitis C-Related Advanced Liver Disease

ANNA S. LOK,＊ LEONARD B. SEEFF,‡ TIMOTHY R. MORGAN,§ ADRIAN M. DI BISCEGLIE,‖ RICHARD K. STERLING,¶

TERESA M. CURTO,＃ GREGORY T. EVERSON,＊＊ KAREN L. LINDSAY,‡‡ WILLIAM M. LEE,§§ HERBERT L.BONKOVSKY,‖‖ JULES L. DIENSTAG,¶¶ MARC G. GHANY,＃＃ CHIHIRO MORISHIMA,＊＊＊ ZACHARY D. GOODMAN,‡‡‡

and the HALT-C Trial Group＊Division of Gastroenterology, University of Michigan Medical Center, Ann Arbor, Michigan; ‡Division of Digestive Diseases and Nutrition, NationalInstitute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, National Institutes of Health, Department of Health and Human Services, Bethesda, Maryland;§Division of Gastroenterology, University of California-Irvine, Irvine, California, and Gastroenterology Service, VA Long Beach Healthcare System,Long Beach, California; ‖Division of Gastroenterology and Hepatology, Saint Louis University School of Medicine, St. Louis, Missouri; ¶HepatologySection, Virginia Commonwealth University Medical Center, Richmond, Virginia; ＃New England Research Institutes, Watertown, Massachusetts;＊＊Section of Hepatology, Division of Gastroenterology and Hepatology, University of Colorado School of Medicine, Denver, Colorado; ‡‡Division ofGastrointestinal and Liver Diseases, Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles, California; §§Division of Digestive andLiver Diseases, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas; ‖‖Departments of Medicine and Molecular & Structural Biology andThe Liver-Biliary-Pancreatic Center, University of Connecticut Health Center, Farmington, Connecticut; ¶¶Gastrointestinal Unit (Medical Services),Massachusetts General Hospital and the Department of Medicine, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts; ＃＃Liver Diseases Branch, NationalInstitute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, National Institutes of Health, Department of Health and Human Services, Bethesda, Maryland;＊＊＊Virology Division, Department of Laboratory Medicine, University of Washington, Seattle, Washington; and ‡‡‡Division of Hepatic Pathology andthe Veterans Administration Special Reference Laboratory for Pathology, Armed Forces Institute of Pathology, Washington, DC


Review Article Liver, Pancreas, and Biliary tract


56

Background & Aims: The GLOBE trial has compared theefficacy and safety of telbivudine versus lamivudinetreatment over 2 years in patients with chronic hepatitis B.Methods: Hepatitis B e antigen (HBeAg)-positive (n = 921)and HBeAg-negative (n = 446) patients receivedtelbivudine or lamivudine once daily for 104 weeks. Theprimary outcome, assessed in the intent-to-treat population,was therapeutic response (hepatitis B virus DNA

60

Background & Aims: The ability to obtain unlimited

numbers of human hepatocytes would improve the

development of cell-based therapies for liver diseases,

facilitate the study of liver biology, and improve the early

stages of drug discovery. Embryonic stem cells are

pluripotent, potentially can differentiate into any cell type,

and therefore could be developed as a source of human

hepatocytes. Methods: To generate human hepatocytes,

human embryonic stem cells were differentiated by

sequential culture in fibroblast growth factor 2 and

human activin-A, hepatocyte growth factor, and

dexamethasone. Functional hepatocytes were isolated

by sorting for surface asialoglycoprotein-receptor

expression. Characterization was performed by real-time

polymerase chain reaction, immunohistochemistry,

immunoblot, functional assays, and transplantation.

Results: Embryonic stem cell–derived hepatocytes

expressed liver-specific genes, but not genes

representing other lineages, secreted functional human

liver–specific proteins similar to those of primary human

hepatocytes, and showed human hepatocyte cytochrome

P450 metabolic activity. Serum from rodents given

injections of embryonic stem cell–derived hepatocytes

contained significant amounts of human albumin and α1-

antitrypsin. Colonies of cytokeratin-18 and human

albumin–expressing cells were present in the livers of

recipient animals. Conclusions: Human embryonic stem

cells can be differentiated into cells with many

characteristics of primary human hepatocytes.

Hepatocyte-like cells can be enriched and recovered

based on asialoglycoprotein-receptor expression and

potentially could be used in drug discovery research and

developed as therapeutics.

研究の背景

移植は末期の肝疾患を治療する有効で確立した治療手段

であるが、ドナー不足は明らかである。肝細胞を移植する

細胞治療は魅力的な手段である1。しかし、どこから肝細胞を

得るか、機能するに十分な肝細胞が得られるかなどの問題が

ある。幹細胞を分化させて移植するという方法はこれまでにも

検討されてきた2,3。幹細胞を用いたヒト肝細胞の開発は人工

肝臓、細胞移植療法、薬物代謝の研究への応用へとつながり

非常に重要である4,5,6。幹細胞のソースとして肝幹細胞、臍帯血

細胞、羊膜幹細胞、骨髄幹細胞、ES細胞、iPS細胞と様々な

候補が挙がっているが、移植するのに十分な細胞数が得られる

のか、分化した細胞は肝細胞の機能をもつのか、移植後に生着

するのか、課題は多い。ES細胞が肝細胞に分化することは

既に示されている7,8。しかし、より肝細胞に近い細胞へ分化さ

せることができるか、分化、未分化の細胞が混在する中、分化

した肝細胞に近い細胞を濃縮することができるか、また、移植

によって生着し、肝機能を発現できるか、これまでに十分な

結果は出ていない。今回の論文はヒトES細胞をを分化させて

移植するという論文である。Basmaらはこれまでに肝細胞移植

を行ってきたが、効果は不十分であったと言っている。今回

ヒトES細胞を肝細胞へと分化させて移植実験を行っている。

肝細胞を有効に分化させる方法、分化した細胞の濃縮は可能

か、移植、生着し、肝細胞の機能を発現するのか、それらの

問に答えた論文である。

論文の概要

材料と方法

ヒトES（hES）細胞の分化

hES細胞をヒト組換え線維芽細胞増殖因子（FGF）-2で培養

し、胚体（embryonic body）を形成させて継代した。次にマトリ

ゲル、100ng/mLアクチビンA、100ng/mL FGF-2で3日間培養

肝

ヒトES細胞、肝細胞、細胞移植、分化、再生医療、

アシアロ糖蛋白レセプター

キーワード

ヒトES細胞由来肝細胞の分化と移植奥本和夫山形大学消化器病態制御内科学助教河田純男山形大学消化器病態制御内科学教授

Differentiation and Transplantation of Human Embryonic Stem Cell–DerivedHepatocytes

HESHAM BASMA,＊ ALEJANDRO SOTO–GUTIÉRREZ,‡ GOVARDHANA RAO YANNAM,＊ LIPING LIU,＊ RYOTARO ITO,＊

TOSHIYUKI YAMAMOTO,＊ EWA ELLIS,§ STEVEN D. CARSON,‖ SHINTARO SATO,‡ YONG CHEN,¶ DAVID MUIRHEAD,‖

NALU NAVARRO–ÁLVAREZ,‡ RONALD J. WONG,＃ JAYANTA ROY–CHOWDHURY,¶,＊＊ JEFFREY L. PLATT,‡‡,§§

DAVID F. MERCER,＊ JOHN D. MILLER,＊ STEPHEN C. STROM,§ NAOYA KOBAYASHI,‡ and IRA J. FOX＊＊Department of Surgery, ‖Department of Pathology and Microbiology, University of Nebraska Medical Center, Omaha, Nebraska; ‡Department ofSurgery, Okayama University Graduate School of Medicine and Dentistry, Shikata-cho, Okayama, Japan; §Department of Pathology, University ofPittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, Pennsylvania; ¶Department of Medicine (Hepatology Division), ＊＊Department of Genetics, Marion BessinLiver Research Center, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, New York; ＃Department of Pediatrics, Stanford University School of Medicine,Stanford, California; and the ‡‡Department of Surgery, and the §§Department of Microbiology and Immunology, University of Michigan, Ann Arbor,Michigan




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Background & Aims: Cancer progression/metastases

and embryonic development share many properties

including cellular plasticity, dynamic cell motility,

and integral interaction with the microenvironment.

We hypothesized that the heterogeneous nature

of hepatocellular carcinoma (HCC), in part, may be owing to

the presence of hepatic cancer cells with stem/progenitor

features. Methods: Gene expression profiling and

immunohistochemistry analyses were used to analyze 235

tumor specimens derived from 2 recently identified HCC

subtypes (EpCAM＋ α-fetoprotein [AFP＋ ] HCC and

EpCAM－ AFP－ HCC). These subtypes differed in their

expression of AFP, a molecule produced in the developing

embryo, and EpCAM, a cell surface hepatic stem cell

marker. Fluorescence-activated cell sorting was used to

isolate EpCAM＋ HCC cells, which were tested for hepatic

stem/progenitor cell properties. Results: Gene expression

and pathway analyses revealed that the EpCAM＋ AFP＋

HCC subtype had features of hepatic stem/progenitor

cells. Indeed, the fluorescence-activated cell sorting–

isolated EpCAM＋ HCC cells displayed hepatic cancer

stem cell– like traits including the abilities to self-renew

and differentiate. Moreover, these cells were capable of

initiating highly invasive HCC in nonobese diabetic, severe

combined immunodeficient mice. Activation of Wnt/β-

catenin signaling enriched the EpCAM＋ cell population,

whereas RNA interference-based blockage of EpCAM, a

Wnt/β-catenin signaling target, attenuated the activities

of these cells. Conclusions: Taken together, our results

suggest that HCC growth and invasiveness is dictated by a

subset of EpCAM＋ cells, opening a new avenue for HCC

cancer cell eradication by targeting Wnt/β-catenin

signaling components such as EpCAM.

研究の背景

細胞は正常細胞に遺伝的ないしはエピジェネティックな

変化が蓄積して発生する。このため、癌は本来単一の細胞

クローンからなる組織のはずであるが、形態的、分子生物学的

および臨床経過の観点からも不均質な像を示すのが一般的で

ある。癌の不均質性を説明する概念として、最近では癌幹細胞

（cancer stem cell：CSC）が注目されている1,2。癌細胞の一部

には上皮系の幹細胞ないし前駆細胞と同様の形質を有するCSC

が存在する。CSCは腫瘍開始細胞（tumor-initiating cell）とも

呼ばれ、癌が増大していく際に必須の細胞である。また、これら

細胞が分化ないし脱分化することで、癌組織は不均質性を獲得

すると考えられている。CSCは同一癌組織内のCSC以外の癌

細胞に比して抗悪性腫瘍薬や放射線照射に抵抗性であり、転移

能、浸潤能に富んでおり3,4、これらを特異的に排除する方法は

新たな癌治療の戦略として期待される。

肝細胞癌は病理形態学的にも遺伝子プロファイルの観点から

も、不均質性の高いことが知られている5。一方、肝は発生的

には骨髄と同一の系列にあり、上皮系の肝幹細胞（HpSC）が

存在する。これが肝芽細胞に分化し、さらに肝細胞および胆管

上皮細胞の2系統の細胞へと分化すると考えられている6-8。

これら細胞を認識する特異的マーカーとしては肝芽細胞に対する

α-フェトプロテイン（AFP）が有名であるが、最近では肝幹細胞と肝芽細胞に共通したマーカーとしてEpCAMが注目されて

いる6-8。米国NCIのWangらのグループは、EpCAMとAFPの

発現動態を指標とした肝細胞癌の新たな分類法を提唱した9。

EpCAMとAFPの発現がともに高度な肝細胞癌は、遺伝子発現

プロファイルが前駆細胞と類似しており、臨床的には予後が不良

である。一方、両マーカーの発現が軽度の肝細胞癌は成人の

肝細胞と類似した遺伝子プロファイルを呈しており、その予後が

良好であった。彼らは前者を肝幹細胞型（HpSC-HCC）、後者

を成熟肝細胞型（mature hepatocyte：MH-HCC）と分類した。

また、胎性幹細胞の形質維持に必須であるWnt/β-カテニン・

シグナル系は肝幹細胞型の肝細胞癌でのみ活性化していること

を明らかにした10。

癌

Hepatocellular carcinoma、Cancer stem cell (CSC)、

Progenitor cell

キーワード

EpCAM陽性の肝細胞癌細胞は肝幹細胞ないし前駆細胞様の形質を呈する腫瘍幹細胞である持田　智埼玉医科大学消化器内科・肝臓内科教授

EpCAM-Positive Hepatocellular Carcinoma Cells Are Tumor-Initiating Cells WithStem/Progenitor Cell Features

TARO YAMASHITA,＊ JUNFANG JI,＊ ANURADHA BUDHU,＊ MARSHONNA FORGUES,＊ WEN YANG,‡ HONG–YANGWANG,‡ HULIANG JIA,§ QINGHAI YE,§ LUN–XIU QIN,§ ELAINE WAUTHIER,‖ LOLA M. REID,‖ HIROSHI MINATO,¶

MASAO HONDA,¶ SHUICHI KANEKO,¶ ZHAO–YOU TANG,§ and XIN WEI WANG＊＊Liver Carcinogenesis Section, Laboratory of Human Carcinogenesis, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, Bethesda, Maryland;‡International Cooperation Laboratory on Signal Transduction, Eastern Hepatobiliary Surgery Institute, Shanghai, China; §Liver Cancer Institute andZhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai, China; ‖Department of Cell and Molecular Physiology, University of North Carolina School ofMedicine, Chapel Hill, North Carolina; and the ¶Liver Disease Center and Kanazawa University Hospital, Kanazawa University, Kanazawa, Japan





Background & Aims: Extensive evidence suggests that Akt

signaling plays an important role in β-cell mass and

function, although its function in the regulation of the

different pancreatic fates has not been adequately

investigated. The goal of these studies was to assess the role

of Akt signaling in the pancreatic differentiation programs.

Methods: For these experiments, we have generated a

double reporter mouse model that provides activation of

Akt signaling in a cell type–specific manner. This mouse

model conditionally overexpresses a constitutively active

form of Akt upon Cre-mediated recombination. Activation of

Akt signaling in pancreatic progenitors and acinar and

β-cells was achieved by crossing this animal model to

specific Cre-lines. Results: We showed that overexpression

of a constitutively active Akt in pancreatic and duodenal

homeobox 1 (Pdx1) progenitors induced expansion of

ductal structures expressing progenitor markers. This

expansion resulted in part from increased proliferation of the

ductal epithelium. Lineage-tracing experiments in mice

with activation of Akt signaling in mature acinar and β-

cells suggested that acinar-to-ductal and β-cell–to-

acinar/ductal transdifferentiation also contributed to the

expansion of the ductal compartment. In addition to the

changes in cell plasticity, these studies demonstrated that

chronic activation of Akt signaling in Pdx1 progenitors

induced the development of premalignant lesions and

malignant transformation in old mice. Conclusions: The

current work unravels some of the molecular mechanisms of

cellular plasticity and reprogramming, and demonstrates

for the first time that activation of Akt signaling regulates the

fate of differentiated pancreatic cells in vivo.

研究の背景

ktはPI3キナーゼ（PI3K）によって制御されるセリン/スレ

オニンキナーゼである。PI3Kの活性化によって生成される

ホスファチジルイノシトール（3、4、5）3リン酸（PIP3）はAktの

PH（Plekstrin Homology）ドメインやPDK1に結合してAktの

リン酸化を誘導し活性化する。Aktは細胞増殖、細胞生存や

糖代謝に重要な役割を果たすことが知られている。哺乳類の

Aktには3種類のアイソフォームAkt1（PKBα）、Akt2（PKBβ）、Akt3（PKBγ）が存在し、活性型Akt1を膵β細胞に発現させた

トランスジェニック（Tg）マウスではインスリン含有β細胞の増殖

が亢進し、β細胞数の増加や細胞容積の増大が生じる1,2。一方、

Akt2をノックアウトしたマウスでは、膵β細胞の著明な減少と

高血糖が生じることが明らかにされており3,4、Akt/PKBは膵β細

胞数の調節に重要な役割を果たす細胞内シグナルと考えられて

いる。しかし、膵の形態形成の初期における構成細胞の運命や

分化プログラムにAkt/PKBがどのような調節作用を有するか、

また、分化した膵細胞の可塑性にどのような影響を及ぼすかに

ついてはよく知られていない。

論文の概要

デュアルリポーターマウスの作製（図1A-E）

このリポーターは、上流にサイトメガロウイルスエンハンサーを

もつβ-アクチンプロモーターによって、loxPで挟まれたβガラクト

シダーゼ（β-gal）遺伝子の発現を調節する。β-gal遺伝子の下流

には、ヘマグルチニン（HA）タグを有する持続活性型Akt（caAkt）

とIRES-EGFPが連結されており、loxPでβ-gal遺伝子が切除さ

れるとAktの活性化ならびにEGFPが発現する仕組みになって

いる（PCALL2-caAkt）。したがって、Cre組み換え酵素が作用

しないと、β-galは腺房細胞、膵β細胞、導管細胞の全てで発現

している。膵前駆細胞でAktを特異的に活性化させるには、

PCALL2-caAktマウスを、PdxプロモーターでCre組み換え

酵素が活性化されるマウスと交配する（Pdx1-Cre；caAkt）。

このマウスはPdx1陽性前駆細胞が活性型AktとEGFPを恒常的

に発現しており、細胞系譜をEGFPによって追跡可能となる。

A

Akt/PKB、膵可塑性、発癌、細胞系譜、

トランスジェニックマウス

キーワード

Aktシグナルによる膵可塑性の調節と悪性転換下瀬川徹東北大学大学院消化器病態学教授

Regulation of Pancreas Plasticity and Malignant Transformation by Akt SignalingLYNDA ELGHAZI,＊ AARON J. WEISS,＊ DANIEL J. BARKER,＊ JOHN CALLAGHAN,＊ LORA STALOCH,＊

ERIC P. SANDGREN,‡ MAUREEN GANNON,§ VOLKAN N. ADSAY,¶ and ERNESTO BERNAL–MIZRACHI＊＊Department of Internal Medicine, Division of Endocrinology, Metabolism and Lipid Research, Washington University School of Medicine, St Louis,Missouri; ‡Department of Pathobiological Sciences, School of Veterinary Medicine, University of Wisconsin-Madison, Madison, Wisconsin;§Department of Medicine, Division of Diabetes, Endocrinology and Metabolism, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tennessee; and¶Department of Anatomic Pathology, Emory University Hospital, Atlanta, Georgia




alimentary tract - elsevier health...review article- 42...

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