aminoglucósidos
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Instituto Politécnico Nacional Escuela Nacional de Medicina y Homeopatía
Aminoglucósidos
8PM2Infectología
Profra. Dra Nava Frías MargaritaMejía Álvarez Francisco José
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PREMIO NOBEL EN MEDICINA (1952)
“for his discovery of streptomycin, obteinedfrom Streptomyces griseus,the first
antibiotic effective againts tuberculosis”
Selman Abrahan WaksmanUSA
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Aminociclitol
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Neomycina1949
Estreptomycina1943
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GentamYcina (1953)
TobramYcina (1970)
Amikacina (1972)
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ESTRUCTURA QUÍMICA
Aminoazúcares unidos por enlaces glucosídicos a un alcohol cíclico hexagonal con grupos amino (aminociclitol).
Aminoglucósidos/ Aminociclitoles
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Aminoglicósidos y aminociclitoles
• Forman un anillo aminociclitol, específicamente 1,3 diamino inositol
• La mayoría de funciones alcohólicas están sustituidas con enlaces glicosídicos con aminoazúcares”
HO
HO
NH2
OH
H2NOH
Estreptamina
2-Desoxiestreptamina
Espectinamina
2-Desoxiestreptamina
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ADMINISTRACIÓN
AEROSOL: consigue en la secreción bronquial mayor concentración que la administración parenteral
VÍA PARENTERAL
IM- Se absorben totalmente, Cmáx sérica: 30 -90 min.
IV -Perfusión lenta durante 15-30 minDosis es elevada (caso de monodosis): hasta 30-60 min para evitar la aparición de bloqueo neuromuscular.
Pleural o peritoneal- se absorben rápidamente, lo que hace que se contraindiquen ante la probabilidad mayor de efectos tóxicos.
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Distribución de los aminoglucósidos en varios órganos
(50-90%)*
(30%)
(<10%. 25% i)Volumen de Distribución(.25Lts/Kg)
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La concentración sérica máxima depende del volumen de distribución
PolitraumatizadosFibroquísticosCon grandes quemadurasEdematosos Sepsis graves.
ObesosDeshidratados Gravemente desnutridos
Obesidad Obesidad mórbida
Fibrosis quísticaQuemaduras Dism. T ½
↑eliminación
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FARMACODINÁMIA
El efecto bactericida y postantibiótico de los AMG
es dependiente de la concentración alcanzada
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Inhibition of 30S ribosome-RNAcomplex formation
Inh. Sintesis proteicaLectura errónea del mRNA e incorporaciónaa incorrectos en la proteína defectuosa
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Ingreso de AMG a la célula bacteriana
Tres fases bien definidas
1. Fase de unión iónica superficial2. Fase I dependiente de energía3. Fase 2 dependiente de energía
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Mecanismo de acción
Aminoglycoside
Aminoglycoside
Aminoglycoside
Proton motivetrnasfer
Eflux
Outerwall
Cytoplasmic membraner
Cell wall (G+) orOuter envelope(G-)
Reduded orNo entry of
aminoglycoside
Periplasmic space
Porin channel
1
2
3
HiperosmolaridadCationes divalentes
AnaerobiosisReducción de pH Fase I
Fase 2
Ca++ Mg++
Mella S. et al. Aminoglucósidos. Rev Chil. Infect. 2004: 21 (4): 330-338Vakulenko S and Mobashery S. Clin Microbiology Reviews. 2003:p435-450
Fuerza proton motriz
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Mecanismos de resistencia de los AMG1. Alteración del sitio blanco
Mutación de las proteínas ribosomales o del ARN 16S.
2. Reducida acumulación intracelular del AMG Bombas de eflujoImpermeabilidad de la membrana externa
Biofilm (Pseudomonas spp).
3. Inactivación por enzimas modificadoras de AMGAcetiltransferasasAdeniltrasferasasFosfotransferasas
4. Metilación postranscripcional de ARNr
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Mecanismos de resistencia a AMG
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RESISTENCIA MICROBIANA
Los aminoglucósidos no son bien transportados a través de las membranas bacterianasSolucion: sinergismo, con el uso conjunto de antibióticos activos sobre la pared de la bacteria
Anulación del sinergismo bactericida entre el aminoglucósido y los betalactámicos o glucopéptidos, puede ser por mutación ribosómica o por inactivación enzimática de una adeniltransferasa
Resistencia de bajo nivel:
La resistencia de alto nivel/ adquirida:
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R cruzada con todos los AMG
ExceptoESTREPTOMICINA
Bacterias anaeróbicas?AMG → S con Peni y Vanco para Enterococcus faecioun
E. faecalis
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INDICACIONES CLÍNICAS
Actividad antimicrobiana: pH ácido y por Cationes
divalentes
Secreciones bronquialesAbscesosNecrosis tisular Grandes cantidades de detritos
orgánicos
Bacilos Gram (-)aerobios
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Uso combinado:
o Betalactámicos (infecciones graves)*o Glucopéptidos o Tetraciclinas.o Penicilinao Cefalosporinao Monobactamo Carbapenem
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Efectos adversos másimportantes
de los aminoglicósidos
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“La toxicidad puede considerarse un fenómeno umbral que tiene mas probabilidades de
ocurrir cuando la concentración plasmática excede durante mayor
tiempo un limite superior relativamente seguro”
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OTOTOXICIDAD
Destrucción progresiva de las células sensoriales vestibulares y cocleares
que tienen alta sensibilidada la lesión causada por los AMG
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OTOTOXICIDAD
El mecanismo de ototoxicidad está relacionado con la generación de:
Hasta 25 %
Radicales libres
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MecanismosMecanismos
Entrada a través de canales mecano-eléctricos
AG-Fe .Reacción con donadores de electrones (AA).
ROS ( H2O2).
Entrada a través de canales mecano-eléctricos
AG-Fe .Reacción con donadores de electrones (AA).
ROS ( H2O2).
Apoptosis ( vía caspasas)
Apoptosis ( vía caspasas)
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12
34
Lesión COCLEARTinnitusHipoacusia (frecuencias altas, luego bajas)Pérdida de audición
El grado de lesión correlaciona con
el número irreversible de
células sensoriales
dañado.
Hasta 20%.Factores predisponentes
Ototoxicidad
Lesión VESTIBULARInicia en laberinto.Nausea, vómito, mareo, pérdida del equilibrio,vértigo, nistagmos. Laberintitis crónica. (persitencia hasta por 2 m). Recuperación 12-18 m
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!!! Vancomicina
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NEFROTOXICIDAD8-26%*
Es el resultado de la acumulación
del AMG en las células del túbulo proximal.
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Nefrotoxicidad
MecanismosMecanismos
Transporte a través de células en borde de cepillo.
Unión a fosfatidil inositol
InternalizaciónAcumulación en
lisosomas
Transporte a través de células en borde de cepillo.
Unión a fosfatidil inositol
InternalizaciónAcumulación en
lisosomas Inhibición de PL-C. Activación S-R-A-A Inh. de Na+ /K+/ATPasa Lib Radicales libres
Inhibición de PL-C. Activación S-R-A-A Inh. de Na+ /K+/ATPasa Lib Radicales libres
Fallo renalFallo renal
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↑ Enzimas tubulares(alanina aminopeptidasa,
beta-D-glucosamina,fosfatasa alcalina)
Proteinuria2 Microglobulina
Modificación del sedimentourinario
(CilindruriaLeucociuria)
↓FG ↑Cr plas. ↑BUNNAG
N-acetil-beta-D-gliocosaminidasa
EXAMENESFUNCIÓN RENAL
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![Page 36: Aminoglucósidos](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062706/557213e8497959fc0b934fda/html5/thumbnails/36.jpg)
BLOQUEO NEUROMUSCULAR
NeomicinaKanamicinaAmikacina
GentamicinaTobramicina
Inhibición de la liberación de Ach presináptica.Reducción de la sensibilidad al neurotransmisor
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Bibliografía •Dra. Miriam aliño santiago,dra. Juana lópez esquirol, dr. Raymundo navarro fernández y dr. Pablo duperval maletá. Aminoglucósidos: mirada actual desde su historia. Hospital ginecoobstétrico «américa arias» aminoglucósidos: mirada. Rev cubana pediatr 2007; 79(2)
•Julián palomino y jerónimo pachón. Aminoglucósidos. Servicio de enfermedades infecciosas. Hospital universitario virgen del rocío. Sevilla. España. Formación médica continuada. Enferm infecc microbiol clin 2003;21(2):105-15
•E. A. Vives, D. Medvedovsky y R. Rothlin. Aminoglucósidos . 2004. Consultado en línea en:http://farmacomedia.Files.Wordpress.Com/2010/05/aminoglucosidos.Pdf . 10/feb/2013
•Mauricio rodríguez-álvarez. Aminoglucósidos. Asociación mexicana de infectología y microbiología clínica, AC. Enf infec y micro 2002: 22(1): 20-30. Consultado en línea en:•Http://www.Medigraphic.Com/pdfs/micro/ei-2002/ei021d.Pdf. 10/feb/2013.