第二章 中枢神经系统药物 central nervous system drugs

第二章 中枢神经系统药物第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs

作用于中枢神经系统，对作用于中枢神经系统，对中枢神经活动起到中枢神经活动起到抑制抑制或或兴兴奋奋作用，用于治疗中枢神经作用，用于治疗中枢神经系统疾病。系统疾病。

第一节 镇静催眠药 第一节 镇静催眠药 sedative-hypnoticssedative-hypnotics

第二节 抗癫痫药 第二节 抗癫痫药 antiepileptics antiepileptics

第三节 抗精神病药 第三节 抗精神病药 antipsychoticsantipsychotics

第四节 抗抑郁药 第四节 抗抑郁药 antidepressantsantidepressants

第五节 镇痛药 第五节 镇痛药 analgesicsanalgesics

第六节 中枢兴奋药 第六节 中枢兴奋药 central stimulantscentral stimulants

内容包括：内容包括：

第一节 镇静催眠药 第一节 镇静催眠药 sedative-hypnoticssedative-hypnotics

睡眠的作用

失眠的危害

失眠怎么办？

作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑

特点：不同剂量产生不同作用特点：不同剂量产生不同作用

镇静药 : 使服用者处于安静或思睡状态的药物。催眠药 : 引起类似正常睡眠状态的药物。

小剂量镇静

中等剂量催眠

大剂量麻醉、抗癫痫

过量死亡

1 、巴比妥类（ 20 世纪初）

2 、苯并二氮杂卓类（ 20 世纪 60 年代）

3 、新型镇静催眠药（ 20 世纪 90 年代）

•基本结构•理化性质•构效关系•分类•命名•合成通法•临床应用

•基本结构•化学命名•发展及常用药物•构效关系•地西泮

分类：

（一）基本结构通式：巴比妥酸的 5 ， 5- 双取代衍生物

一、巴比妥类一、巴比妥类

巴比妥酸（丙二酰脲） 巴比妥类药物

5 ， 5- 双取代

19031903 年年 19121912 年年

（二）理化性质：

11 、、弱酸性：：溶于氢氧化钠 或 碳酸钠溶液通过成 Na 盐增加水溶性，可制成注射剂钠盐水溶液勿与酸性药物配伍使用钠盐水溶液避免与空气接触

2 、水解性： 酰脲结构易水解 , 其钠盐水溶液放置易水解放出氨气 .

水解速度与温度、 pH 有关 : 10% 溶液于 35℃ 贮存时，在一个月内分解达 22% 如于 1℃ 贮存，二个月基本无变化 pH↑, 水解↑

3 、与重金属铜、汞、银形成盐的性质（可用于鉴别）：

a.a. 吡啶硫酸铜反应：巴比妥类药物与吡啶 - 硫酸铜试液反应，显紫色。含硫巴比妥反应后显绿色。

H2O - Pyr

N

Cu

N

2+

HN

NH

O

O

O

R1R2

HN

N

O

O

R!R2

OH

HN

N

O

O

R1R2

O- + H+

NH

N

O

O

R1

R2 O

HN

N

O

O

R1R2

O

Cu

N

N

b. 汞盐反应：遇硝酸汞试液，生成白色胶状沉淀， 溶于过量的试剂和氨试液中

Hg(NO3)2

NH4OH

HN

NH

O

O

O

R1R2

HgNO3

N

N

O

O

R1R2

OH

HgOH

N

N

O

O

R1R2

ONH4

c. 银盐反应：遇硝酸银试液 ，生成银盐沉淀

HN

NH

O

O

O

RR'

2

Ag Na

HN

N

O

O

RR'

O-

N

NO

RR' OAg

NaOHN

N

O

O

RR'

OAg

HN

N

O

O

RR' OAg

N

NO

RR' OAg

AgO

AgNO3

HN

N

O

O

R

R'ON a

AgNO3 Na2CO3 AgNO3

（三）构效关系：

① 作用的强弱和快慢与解离度、脂水分配系数有关；②作用时间的长短与 5 ， 5- 取代基的代谢难易有关。

22 、与脂水分配系数、与脂水分配系数 lgPlgP的关系的关系33 、、代谢方式主要为代谢方式主要为 55位取代基的氧化，氧化的难易决定作用时位取代基的氧化，氧化的难易决定作用时间间的长短。的长短。

11 、、与解离常数与解离常数 ppKKaa 的关系的关系

解离度与药效的关系（解离度与药效的关系（ 33 个要点）：个要点）：•体内解离度：在生理体内解离度：在生理 pH7.4pH7.4的条件下，弱酸的条件下，弱酸

类类[RCOOH]lg pKa pH

[RCOO ]

药物发挥作用应有适当的解离度药物发挥作用应有适当的解离度 分子形式透过生物膜

离子形式产生作用

)pKapH(log1

)pKapH(log

]HB[]B[

]B[1

1

_

解离率

解离度和解离率解离度和解离率

为什么巴比妥酸无活性？为什么巴比妥酸无活性？

巴比妥巴比妥酸酸和和 5-5- 苯基巴比妥苯基巴比妥酸酸几乎不能透过几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 细胞膜和血脑屏障 进入脑内的药量极微 进入脑内的药量极微 无无镇静、催眠作用镇静、催眠作用

NH

O

O

O

R1

H

HN

1

3

5 ppKa Ka 未解离百分率未解离百分率巴比妥酸 巴比妥酸 4.12 0.054.12 0.05苯巴比妥酸 苯巴比妥酸 3.75 0.023.75 0.02

为什么为什么 55 ，， 5-5- 双取代巴比妥酸才可双取代巴比妥酸才可能有活性？能有活性？

分子态分子态易于吸收及进入中枢发挥作用易于吸收及进入中枢发挥作用 PhenobarbitalPhenobarbital 、、 HexobarbitalHexobarbital未解离的分未解离的分子分别为子分别为 50%50% 和和 90.91% ,90.91% , 可进入中枢产生活可进入中枢产生活性性

Hexobarbital Hexobarbital 的作用比的作用比 PhenobarbitalPhenobarbital快快

N

NH

O

O

ONH

O

O

O

HN

什么是脂水分配系数？什么是脂水分配系数？

脂溶性和水溶性的相对大小 脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相（常用正辛醇）化合物在互不混溶的非水相（常用正辛醇）

和水相中分配平衡后和水相中分配平衡后

P = C0/Cw

脂水分配系数与药效的关系：脂水分配系数与药效的关系： 应有合适的的脂水分配系数 应有合适的的脂水分配系数

脂溶性 利于透过细胞膜脂溶性 利于透过细胞膜 水溶性 利于在体液中转运水溶性 利于在体液中转运 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位 障到达作用部位

代谢难易与药物持续作用时间代谢难易与药物持续作用时间 代谢部位：肝脏代谢部位：肝脏 代谢途径：代谢途径： 55位取代基的氧化位取代基的氧化 易氧化 易氧化 药物作用时间短 药物作用时间短 不易氧化 不易氧化 药物作用时间长 药物作用时间长

55 位取 代 基 对 药 效 的影响位取 代 基 对 药 效 的影响（（ 22 个要点）：个要点）：

饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长支链或不饱和时，作用时间短支链或不饱和时，作用时间短

取代基的结构要求取代基的结构要求

1)1)总碳数以总碳数以 4-84-8 为最好，碳数超过为最好，碳数超过 88 则产生惊厥作用则产生惊厥作用

2)2) 在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性若在若在 22 个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用

3)3)将将 C-2C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 上的氧以硫代替，脂溶性增加 ,, 如硫喷妥如硫喷妥钠，起效快钠，起效快

4)4)饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长

5)5)支链或不饱和时，作用时间短支链或不饱和时，作用时间短

（五）命名：

化学命名：以 2 ， 4， 6（ 1H ， 3H ， 5H ）嘧啶三酮为母体

N

N

通用名： -barbital ， - 巴比妥、 - 比妥

根据作用时间长短分为长时、中时、短时、超短时四类。 P13

（四）分类：

加氢

（六）合成方法：以以丙二酸二乙酯丙二酸二乙酯为原料为原料

NH2CONH2

CH3CH2ONa

HN

NH

O

O

O

R1R2

O

O

O

O

R1

R2

O

O

O

OCH3CH2ONa

R1Br O

O

O

O

R1

CH3CH2ONa

R2Br

（七）临床应用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑 缺点：成瘾性、耐受性、安全范围

自自 2001-04-092001-04-09 起，法国暂停所有含苯巴比起，法国暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症 妥的产品用于非癫痫适应症

使用受限

内容小结内容小结

11 ，，结构与命名结构与命名 22 ，发现，发现 33 ，合成，合成 44 ，，理化性质理化性质 55 ，，作用 和作用 和 代谢代谢 66 ，同类药物，同类药物 77 ，，构效关系构效关系

基本概念： 根据药物化学结构对生物活性的影响程度，或根据作用方式，宏观上将药物分为结构特异结构特异性药物性药物和结构非特异性结构非特异性药物。 结构特异性药物生物活性与化学结构密切相关；结构非特异性药物的作用与化学结构之间的关系较浅，主要与药物的理化性质有关。药物的结构是否有特异性与药物的作用机制有关。

二、苯并二氮杂卓类二、苯并二氮杂卓类发展： 20 世纪 60 年代发展的一类药物，疗效好，安全作用：镇静、催眠、抗焦虑的首选药物， 有些也用作抗癫痫药

•基本结构•发展及常用药物•化学命名•构效关系•代表药物：地西泮

主要内容：主要内容：

（一）基本结构：（一）基本结构：

1 ， 4- 苯并二氮杂卓

卓 氮杂卓 苯并氮杂卓

苯并二氮杂卓

氯氮卓（利眠宁） 1960 年首先于用于临床。 结构简化后得到地西泮（安定）。

（二）发展及常用药物

地西泮的代谢产物

地西泮的取代基改变产物

N

NCl

NHCH3

O

在 4,5位并入四氢噁唑环，可使作用增强。

R1 R2 R3 R4 Names

H F Br H 卤沙唑仑 Haloxazolam

HH ClCl ClCl HH 氯氯噁噁唑仑唑仑 ClCloxazolamoxazolam

CHCH33 ClCl ClCl HH 美沙唑仑美沙唑仑 MeMexazolamxazolam

HH FF ClCl CHCH22CHCH22OHOH 氟他唑仑氟他唑仑 FlFlutazolamutazolam

OR1

N

ON

R4

R3

R2

在苯二氮卓环 1 ， 2位上并合三唑环，增加了对代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。如 :

RR11 RR22 NamesNames

HH HH 艾司唑仑艾司唑仑 EstazEstazolamolam

CHCH33 HH 阿普唑仑阿普唑仑 AlprazAlprazolamolam

CHCH33 ClCl 三唑仑三唑仑 TriazolaTriazolamm

N

N

N

NCl

R2

R1

留言内容：【三唑仑】（ Triazolam ）（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药） 强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用药 0.25mg~0.5mg ，可以伴随酒精类共同服用，致眠效果大概持续六个小时以上。无任何味道，压碎后溶于水中，饮料里，或食品中，（咖啡除外） 4 片即可，十 分钟起效， 5 元 / 片 200 元 / 瓶 每瓶 50 片 2 瓶以上选择货到付款

小结：苯二氮卓类药物的结构类型小结：苯二氮卓类药物的结构类型

母环： 1 ， 4苯并二氮杂卓

（三）化学命名

地西泮化学名：1-1- 甲基甲基 -5--5- 苯基苯基 -7--7- 氯氯 -1-1 ，， 3-3- 二氢二氢 -2-2HH-1-1 ，， 4-4- 苯苯并二氮杂并二氮杂卓卓 -2--2- 酮酮

标示氢

杂环母核含有最大数目的非累积双键后，还有饱和的原子存在，并且可能出现的位置不止一处，那么就要用标氢的方式加以命名，用斜体大写的 H标明。

什么是“标示氢”？（ 3 个要点）

标氢的命名， 1 ）用来区别不同的异构体； 2 ）给出主要功能基的位置。

54

321

N

N

1,2- 二氢 -3H-2,3- 二氢 -1H- 1,4- 苯并二氮杂卓1,3- 二氢 -2H-

N

NO

CH3

Cl

1 23

45

67

89

54

321

N

N

N

N1 2

3

45

54

321

N

N

N

N1 2

3

45

3H- or 1H-1,4-Benzodiazepine

N

N

NH

N

N

N

1H-ßäßò 2H-ßäßò 4H-ßäßò

标氢标氢和和加氢加氢的区别的区别环系中由于官能团的引入所环系中由于官能团的引入所产生的氢产生的氢 -------------- 加氢加氢

环系中的不饱和位置环系中的不饱和位置 -------- 标氢标氢

格式不同格式不同

（四）苯二氮卓类药物的构效关系

1 、均含有 1,3- 二氢 -5- 苯基 -2H-1,4- 苯并二氮卓 -2-酮的母核，结构中七元亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构。

2 、 1位 N上引入长链烃基可延长作用； 3位的一个氢原子

可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。 7 位引入吸电子基团（如 -NO2 ）能增强生理活性， 5位苯环的2′ 位引入吸电子基团（如 -Cl ）可使活性增强。

3 、在 1,2 位或 4,5位并入杂环，例如：在 1,2 位并入三唑环或咪唑环，在 4,5位并入四氢噁唑环，由于提高了药物对受体的亲和力和药物对代谢的稳定性，生物活性增强。

N

N

O

Cl

1

2

45

7

（五）地西泮1 、性质：遇酸 (或碱液 ) 受热易被水解 --- 水解性

酰胺水解酰胺水解 -----1,2-----1,2 开环开环 烯胺水解烯胺水解 -----1,4-----1,4 开环开环

在胃酸作用下，在胃酸作用下， 44 ，， 5 5 开环 开环 进入碱性 肠道，又闭环 进入碱性 肠道，又闭环

44 ，， 5 5 开环，不影响 生物利用度 开环，不影响 生物利用度

可逆性水解

如何通过结构修饰增加如何通过结构修饰增加 11 ，， 22 位的水解稳定性？位的水解稳定性？

如何通过结构修饰避免如何通过结构修饰避免 11 ，， 22 位的水解？位的水解？

在在 77 位和位和 11 ，， 22位有强的吸电子基团存在时，位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在水解反应几乎都在 44，， 55位上进行（如位上进行（如 -NO-NO22

或三唑环等）。或三唑环等）。硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关。以强，可能与此有关。

2 、药物代谢

在肝脏进行 去甲基（ NHCH3 ） C-3 的羟基化 1 位去甲基及 3 位羟基化的代谢产物仍有活性 羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出

HN

N

O

Cl

OH

33 、药物作用、药物作用 作用靶点：中枢的苯二氮卓受体作用靶点：中枢的苯二氮卓受体 发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥

作用 ，主要用于治疗神经官能症 作用 ，主要用于治疗神经官能症 较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大 较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大 目前已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药目前已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药

物物

三、新型镇静催眠药

1 、酒石酸唑吡坦

2 、阿吡坦

3 、佐匹克隆

唑吡坦的介绍唑吡坦的介绍 第一个上市的第一个上市的咪唑并吡啶类咪唑并吡啶类镇静催眠药 镇静催眠药 目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药 目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药 常用酒石酸盐常用酒石酸盐

N

N

O

N

1

3

6

作用靶点：作用靶点： 选择性地与苯二氮卓选择性地与苯二氮卓 ωω11受体亚型结合 受体亚型结合

与与 ωω22 、 、 ωω33受体亚型亲和力很差受体亚型亲和力很差

作用特点：作用特点：具较强的镇静、催眠作用，剂量小，时间短 具较强的镇静、催眠作用，剂量小，时间短

对呼吸系统无抑制作用 对呼吸系统无抑制作用 抗惊厥和肌肉松弛作用较弱抗惊厥和肌肉松弛作用较弱

在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性 依赖性

内容小结内容小结

11 ，，基本结构基本结构 22 ，发展及常用药物，发展及常用药物 33 ，，化学命名化学命名 44 ，，构效关系构效关系 55 ，典型药物：，典型药物：地西泮地西泮

癫痫的分类

作用：中枢抑制作用抗癫痫药的结构类型

典型药物

第二节 抗癫痫药第二节 抗癫痫药大发作、小发作精神运动性发作局限性发作

1 、环内酰脲类2 、苯并二氮杂卓类3 、其他类

苯妥英钠卡马西平卤加比

巴比妥类氢化嘧啶二酮类乙内酰胺类垩唑酮类丁二酰亚胺类

环内酰脲类

HN

NH

O

O

O

R1R2

HN

NH

O

O

R1R2

HN

NO

O

R1R2

R3

NO

O

R1R2

O

R3

NO

O

R1R2

R3

ʧ2λ Ñõ

ʧ6λ ôÊ»ù

ʧ3¡¢4λ õ£°· »ù¼Ó3λ Ñõ

ʧ3¡¢4λ õ£°· »ù¼Ó3λ ÑǼ׻ù

Çâ» à̄×शþͪ Àà

ÒÒÄÚõ£ëåÀà

‡f ßòͪ Àà

¶¡ ¶þõ£ÑÇ°· Àà

ÆËÃ×ͪR1 = -C2H5R2 = -C6H5

±½Í×Òò R1 = -C6H5R2 = -C6H5R3 = -H

Èý¼×˫ͪR1 = -CH3R2 = -CH3R3 = -CH3

±½çú°·R1 = -H

R2 = -C6H5R3 = -CH3

一、苯妥英钠 sodium phenytoin

一）化学名： 5,5- 二苯基 -2,4-咪唑烷二酮钠盐

NH

NO

ONa

15

NH

NO

ONa

15二）理化性质

1 、苯妥英的弱酸性成钠盐制成注射剂 钠盐注射剂不能和酸性药物配伍使用钠盐水溶液不能与空气长时间接触

2 、碱性溶液中水解，放出氨气应制成粉针剂，用前临时配制

3 、成盐反应与吡啶硫酸铜试液反应显蓝色。 苯妥英钠水溶液与二氯化汞试液反应，生成白色沉淀，但不溶于氨试液中。

三）体内代谢三）体内代谢 主要被肝微粒体酶代谢 主要代谢产物无活性的 5- （ 4-羟苯） -5- 苯乙内酰脲 约 20%以原形由尿排出 具有“饱和代谢动力学”的特点 治疗指数低

NH

NO

ONaNH

NHO

O

HOÆÏÌÑÌÇÈ©Ëá½áºÏ Îï

治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药 但对小发作无效。

四）作用

二、卡马西平 carbamazepine

一）结构特点 2 个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化合物。 具有尿素的结构

N

O NH2

N

O NH2

二）二） 化学命名55HH-- 二苯并二苯并 [b[b ，， f]f]氮杂卓氮杂卓 -5--5- 甲酰胺甲酰胺

稠环化合物的命名规则：稠环化合物的命名规则：11 ））母环各边按顺序标以 a,b,c 。。。。。

2 ）稠和环各原子按顺序标以 1 ， 2 ， 3. 。。。

3 ）稠和环并［稠和环数字 -母环字母］母环

注意：注意： 以以母环为准，方向相同的数字从小到大，方向相反的数字从大到小。

N

N

O

N

1

3

6

咪唑［ 1 ， 2-a］并吡啶

举例：举例：

三）理化性质1 、结构为一个大的共轭体系，乙醇溶液在一定波长下有最大吸收。2 、光照条件下形成二聚体和 10 ， 11-环氧化物（图），变成橙黄色。避光保存。3 、片剂在潮湿环境中硬化（二水合物），溶解↓，吸收↓，药效↓。干燥保存。

四）代谢 在肝脏广泛代谢，代谢物主要自尿排出，一部分自粪便排出 10 ， 11位环氧化物也具有抗癫痫活性 诱导肝药酶，联合用药

N

O NH2

O

N

O NH2

NH

N

O NH2

N

O NH2

HO OH

N

O

OHOH

HO

OO

HO

HN

ÆÏÌÑÌÇÈ©Ëá½áºÏ Îï

ÆÏÌÑÌÇÈ©Ëá½áºÏ Îï ÆÏÌÑÌÇÈ©Ëá½áºÏ Îï

OH

五） 作用五） 作用

口服从胃肠道吸收口服从胃肠道吸收 由于水溶性差，故吸收较慢且不规则由于水溶性差，故吸收较慢且不规则

用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作

相关药物相关药物 1010位引入羰基，得到奥卡西平位引入羰基，得到奥卡西平 (oxcarbozepine)(oxcarbozepine) 奥卡西平的耐受性更好 奥卡西平的耐受性更好

N

O NH2

N

O NH2

O

¿¨ÂíÎ÷ ƽCarbamazepine

°Â¿¨Î÷ ƽOxcarbozepine

六六 )) 合成合成

NH

N

O Cl

N

O Cl

Br

N

O Cl

N

O NH2

COCl2 Br2

NH3

二、卤加比 halogabide OH

F N

Cl

NH2

O

一 ) 化学命名

4-[[（ 4-氯苯基）（ 5-氟 -2-羟基苯基）甲叉基 ]氨基 ]丁酰胺

二）结构特点： 载体联结前药。二苯基甲叉基增加药物的脂溶性，更易通过血脑屏障进入中枢神经系统。

OH

FN

Cl

NH2

O

»î ÐÔ²¿·ÖÔØÌå ²¿·Ö

Ò©Îï ÔØÌåÌå ÄÚË®½â

Ò©Îï ÔØÌ士

前药： 前体药物（简称前药 )是一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用释放出活性物质（即原药，又称母药）以发挥药理作用的化合物。

三）作用三）作用

作用于作用于 GABAGABA 受体发挥作用受体发挥作用 对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的

治疗效果治疗效果 口服吸收迅速口服吸收迅速

H2NOH

O

¦Ã

四）生物转化过程四）生物转化过程

OH

FN

Cl

NH2

O

OH

FN

Cl

OH

O

pGA

H2NNH2

O

H2NOH

O

GABAGABAmide

OH

F

Cl

O

SL 79-182

内容小结内容小结

11 ，，苯妥英钠苯妥英钠 22 ，，卡马西平卡马西平 33 ，，前药前药

NH

NO

ONa

N

O NH2

　抗精神失常药　抗精神失常药 Psychotherapeutic Drugs　　

精神失常，又称精神障碍。精神失常，又称精神障碍。

抗精神失常药分类抗精神失常药分类抗精神病药抗精神病药抗忧郁药抗忧郁药抗躁狂症抗焦虑药

又称强安定药或神经阻滞药，抗精神分裂症药又称强安定药或神经阻滞药，抗精神分裂症药不影响意识 不影响意识

--控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状 控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状 --激活精神，改善退缩、淡漠等症状激活精神，改善退缩、淡漠等症状

第三节 抗精神病药第三节 抗精神病药 antipsychotics

抗精神病药

•具有不同程度的镇静作用 同时具有药物选择性对抗和治疗作用不产生成瘾性

药物作用特点

作用机制作用机制 精神分裂症可能与患者脑内 DADA 过多有关

HO

HO

NH2

本类药物能阻断中脑 -边缘系统及中脑 -皮质通路的 DA受体，减低 DA功能

脑内多巴胺能神经通路的分布及主要功能 ：黑质 -纹状体系统：该通路所含有的 DA占全脑含量的 70%以上，是锥体外系 运动功能的高级中枢，主要调控锥体外系运动功能。

中脑 -边缘系统： 调控情绪和感情表达活动

中脑 -皮层系统： 调节认知、思想、感觉、理解和推理能力

结节 -漏斗系统： 调控垂体激素的分泌和体温调节

延髄化学感受区： 调控呕吐反应

中脑 -边缘系统和中脑 -皮层系统主要调控人类的精神活动。精神分裂症（尤其是 I型）是由于中脑 -边缘系统和中脑 -皮层系统的 D2受体功能亢进所致。

精神分裂裂症按阳性、阴性症状群进行分型。阳性症状指精神功能的异常或亢进，包括幻觉、妄想、明显的思维形式障碍、反复的行为紊乱和失控。阴性症状指精神功能的减退或缺失，包括情感平淡、言语贫乏、意志缺乏、无快感体验、注意障碍。 I型精神分裂症（阳性精神分裂症）以阳性症状为特征，对抗精神病药物应良好，无认知功能改变，预后良好，生物学基础是多巴胺功能亢进； II型精神分裂症（阴性精神分裂症）以阴性症状为主，对抗精神病药物反应差，伴有认知功能改变，预后差，脑细胞丧失退化（额叶萎缩），多巴胺功能没有特别变化；混合型精神分裂症包括不符合 I型和 II型精神分裂症的标准或同时符合的患者。

按化学结构分类：按化学结构分类：

按作用分类：按作用分类：

11, 吩噻嗪类 2, 噻吨类（硫杂蒽类） 3, 丁酰苯类 4, 二苯氮卓类5, 其它类

经典的：锥体外系副反应非经典的：锥体外系副反应较轻

分类分类

典型药物典型药物

氯丙嗪 、氯氮平

（一）（一）氯丙嗪

•结构及命名•理化性质•体内代谢•优势构象•结构修饰及改造

一）结构和命名一）结构和命名

. HCl

N

S

Cl

N

2

5

10

NN ，， N-N- 二甲基二甲基 -2--2- 氯氯 --1010HH--吩噻嗪吩噻嗪 -10--10- 丙胺盐酸盐丙胺盐酸盐

11 、、还原性：吩噻嗪母环，易被氧化 , 变色，变质

注射剂的抗氧化：用抗氧剂

二）理化性质二）理化性质

注射液中加入抗氧剂可阻止变色注射液中加入抗氧剂可阻止变色 对氢醌对氢醌 连二亚硫酸钠连二亚硫酸钠 亚硫酸氢钠亚硫酸氢钠 维生素维生素 CC 等等

2 、光化毒反应

ÈÕ¹â

hv

H2O

N

S

HO

R

+ 2HCl

N

S

R

+ ¹ý Ãô·´ Ó¦

H2O

N

S

Cl

R

N

S

Cl

R

O

N

S

Cl

R

N

S

Cl

R

+ 2H+

H2O

Clµ°°×ÖÊ

- e+ e

2 + N

S

Cl

R

hv

如何避免光化毒反应？

33 、、 鉴别反应： a, a, 本品水溶液遇氧化剂时氧化变色 本品水溶液遇氧化剂时氧化变色

加加硝酸硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显后可能形成自由基或醌式结构而显红色红色N

S O

HN

S OHO

H

+

与三氯化铁试液作用显稳定的红色与三氯化铁试液作用显稳定的红色b, b, 苦味酸盐结晶苦味酸盐结晶 （（ mp.175~179℃mp.175~179℃ ））

N

S

Cl

N

2

56

110

.

OH

NO2

NO2

O2N

三）体内代谢三）体内代谢

在肝脏经 微粒体药物代谢酶 氧化 在肝脏经 微粒体药物代谢酶 氧化 体内代谢极 复杂 体内代谢极 复杂

在尿中存在在尿中存在 2020多种代谢物多种代谢物 可检测的代谢物有可检测的代谢物有 100100多种 多种

硫原子氧化，苯核羟化，侧链去硫原子氧化，苯核羟化，侧链去 N-N- 甲基和甲基和侧链的氧化等侧链的氧化等

代谢过程代谢过程

N

S

Cl

O OH

NH

S

Cl

HO

O

N

SOO

NH

S

Cl

O

N

S

O

N

S

Cl

HO

O

N

S

N

Cl

N

S

Cl

HO

N

S

Cl

HO3SO

N

S

Cl

O

NH

NOH

NH2

侧链去 N-甲基侧链的氧化

苯核羟化硫原子氧化

临床应用临床应用

多方面的药理作用，安定作用较强多方面的药理作用，安定作用较强 治疗精神分裂症和狂躁症 治疗精神分裂症和狂躁症

亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等 亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等

N

S

Cl

N

. HCl

四）优势构象：顺式

Chlorpromazine 和多巴胺的构象能部分重叠

Chlorpromazine 多巴胺 重叠的构象

22位的氯原子的作用位的氯原子的作用 引起 分子 不对称性

抗精神病作用药物的重要的结构特征侧链倾斜于 含氯原子的苯核

失去氯 无抗精神病作用

四）结构修饰和改造四）结构修饰和改造

两方面两方面取代基的改变取代基的改变

母环的改变母环的改变

N

S

CH2CH2CH2R1

R2

药名 R1 R2 作用强度

氯丙嗪 Chlorpromazine

N(CH3)2 Cl 1

乙酰丙嗪 Acetylpromazine

N(CH3)2 COCH3<1

三氟丙嗪 Triflupromazine

N(CH3)2 CF34

奋乃静 Perphenazine

Cl 10

氟奋乃静 Fluphenazine CF3 50

N N CH2CH2OH

N N CH2CH2OH

药名 R1 R2 作用强度

三氟拉嗪 Trifluoperazine

CF3 13

哌泊塞嗪 Pipotiazine

SO2N(CH3)2

美索达嗪 Mesoridazine SOCH3

N

S

CH2CH2CH2R1

R2

N N CH3

N

CH3

N CH2CH2OH

氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯

N

S

FF

F

NNO

O

N

S

FF

F

NNO

O

药效两周

药效四周

氟奋乃静的长效药物 侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯—前药 改变脂溶性，延长作用时间

供肌注 适用于拒服药、以及需 长期治疗的患者

N

S

FF

F

NNOR

吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型 母核硫原子可用 -CH=CH-, -CH2CH2- ， -

CH2O-, -CH2S-, -CH2N- 等取代 ,仍有抗精神病作用，有的成为抗抑郁药。

母核氮原子可用 -C=取代，衍生出噻吨类。

氯普噻吨　氯普噻吨　 ChlorprothixeneChlorprothixene 泰尔登

S

N

Cl

N

S

N

Cl

结构特点

有双键 存在几何异构体

顺式（ α）和反式（ β） 抗精神病作用 顺式比反式强 7倍

S

Cl

N

S

N

Cl

解释

顺式异构体 与 多巴胺分子 部分重叠

作用作用

与与 ChlorpromazineChlorpromazine相似 相似 用于 用于

伴有抑郁和焦虑的精神分裂症伴有抑郁和焦虑的精神分裂症 更年期抑郁症更年期抑郁症 焦虑性神经官能症焦虑性神经官能症 S

N

Cl

结构改造 -泰尔登类似物

S

Cl

NCH2CH2OHN 珠氯噻醇

S

CF3

NCH2CH2OHN

氟哌噻吨

二）氯氮平　二）氯氮平　 ClozapineClozapine 氯扎平氯扎平

NN

N

NH

Cl

一）结构特点

属二苯并氮杂卓类抗精神病药

NN

N

NH

Cl

二）作用

广谱抗精神病药，作用强 临床用以治疗多种类型精神分裂症

锥体外系反应轻 ，非经典的药物 对其它药物治疗无效的病人也可能有效

NN

N

NH

Cl

三）作用靶点

阻断多巴胺受体的作用，弱 对中枢神经系统的多种受体有作用

NN

N

NH

Cl

四）治疗毒性（由代谢物引起）

在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中产生硫醚类代谢物，引起毒性

使用时需监测白细胞数量

N

NN

NH

H

S

N

NN

NH

S

五）药物代谢五）药物代谢

口服吸收好， 肝脏首过代谢 口服吸收好， 肝脏首过代谢 生物利用度 生物利用度 50% 50% 在体内经在体内经 N-N- 氧化，氧化， N-N- 去甲基，去卤素等去甲基，去卤素等广泛代谢 广泛代谢

代谢产物主要从尿、粪便中排出代谢产物主要从尿、粪便中排出 仅仅 5%5% 以原药排出以原药排出

非经典的抗精神病药

NNN

N

ON

O F

利培酮

NN

N

NH

s

Cl 奥氮平

抗精神病药的研究目标

分开 抗精神病作用与锥体外系副作用 Clozapine具有较好的抗精神病作用，锥体外

系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍

NN

N

NH

Cl

丁酰苯类： 在研究镇痛药哌替啶的衍生物的过程中，发现丁酰苯类似物具有氯丙嗪样作用。用于临床的药物主要有：

自学内容

二苯丁基哌啶类： 对丁酰苯类的结构改造发展了二苯丁基哌啶类。例如五氟利多（ Penfluridol ）、匹莫齐特（ Pimozide ）、氟司必林（ Fluspirilene ）等。为长效抗精神病药。

苯酰胺类： 舒必利（ Sulpiride ）、硫必利（ Tiapride ）具有与氯丙嗪相似的抗精神病效能，前者能止吐并抑制胃液分泌，后者还具有镇痛作用。

内容小结

1 、重点药物 盐酸氯丙嗪 （结构、命名、性质、代谢、活性构象） 氯氮平（结构、特点、代谢毒性）

2 、其它抗精神病药物（自学）

. HCl

N

S

Cl

N

2

5

10

第四节　抗抑郁药

Antidepressants

抑郁症属精神失常的一种 表现

情绪异常低落 常有强烈的自杀倾向 自主神经或躯体性伴随症状

第四节　抗抑郁药 Antidepressants

发病率逐年增高抑郁症患者都是天才，像打碎自己脑壳的海明威和川端康成

抑郁症的机制

可能与脑内神经递质浓度的降低有关 去甲肾上腺素（ NE） 5-羟色胺（ 5-HT）

NH2

HO

HO

OH

N

HO

NH2

H

抗抑郁药分类抗抑郁药分类 按作用机制按作用机制

去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药） 单胺氧化酶抑制剂（单胺氧化酶抑制剂（ MAOIsMAOIs ）） 选择性选择性 5-5-羟色胺重摄取抑制剂（羟色胺重摄取抑制剂（ SSRIsSSRIs ））

主要内容主要内容 盐酸丙咪嗪盐酸丙咪嗪 氟西汀 SNRI类抗抑郁药：文法拉辛

盐酸丙咪嗪　 Imipramine Hydrochloride 乙撑基替代吩噻嗪的硫

N

N HCl

N

S

Cl

N

. HCl

结构与化学名

N ， N- 二甲基 -10 ， 11- 二氢 -5H- 二苯并 [b ， f]氮杂卓 -5- 丙胺 盐酸盐

3- （ 10 ， 11-Dihydro-5H-dibenez[b ，f]azepine-5-yl ） propyldimethylamine hydrochloride

N

N HCl

发现

1940s 合成的二苄亚胺化合物之一 动物试验 -- 作镇静的临床试验 临床观察，发现对抑郁症病人有效 以后被用作抗抑郁药

N

N HCl

稳定性 本品固体及水溶液稳定 加速试验中发生降解

NN

N

HN

N

N H

N

N

N

OH

N

N

HO

N

N

N

N

O

N

N

+

N

N

代谢途径

在肝脏代谢 生成活性代谢物去甲丙咪嗪 (地西帕明） Imipramine 和 Desipramine 均可进入血脑屏障

N

N HCl

Äò

N

N

N

O

N

NH

N

NH

N

OH

N

N

OH

NH

N

OGlu

N

N

OGlu

2- 羟基化失活

去甲丙咪嗪

作用

本品适用于治疗 内源性抑郁症 反应性抑郁症 更年期抑郁症 也可用于小儿遗尿

N

N HCl

氟西汀　

Fluoxetine 百忧解

OHN

F

F

F HCl*

结构与化学名

N-甲基 -3- 苯基 -3- （ 4- 三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐

N-Methyl-3-[4-(trifluoromethyl) phenoxy] benzenepropanamine

OHN

F

F

F HCl*

立体结构和代谢

含手性碳原子 用外消旋体， S体的活性较强 本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除

在体内 S体的代谢消除较慢

作用与机制

选择性 5-羟色胺重摄取抑制剂（ SSRI） 提高 5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善

病人的情绪 用于抗抑郁，选择性强 与三环类抗抑郁药相比

疗效相当 较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性

同类药物同类药物 结构差异较大，似无共同的结构结构差异较大，似无共同的结构 但作用机制相似，但作用机制相似，临床用途和氟西汀类似 尚未见该类药物构效关系的研究 尚未见该类药物构效关系的研究

帕罗西汀 Paroxetine

氟伏沙明Fluvoxamine

舍曲林Sertraline

西酞普兰 Citalopram

NO

O

NH2

F

F F

HN

Cl

Cl

N

O

OO

F

H

ON

F

NC

SNRI类抗抑郁药

对 5-羟色胺和去甲肾上腺素系统均有抑制的药物

抑制 5-HT和 NA的重摄取 文拉法辛 (venlafaxine)， P41

NCH3

CH3O

CH3

HO

第五节 镇痛药 第五节 镇痛药 AnalgesicsAnalgesics

疼痛疼痛

剧烈疼痛 剧烈疼痛 使病人感觉痛苦 使病人感觉痛苦

危及生命危及生命 血压降低，血压降低， 呼吸衰竭，呼吸衰竭， 甚至导致休克 甚至导致休克

作用于身体的伤害性刺激 , 在脑内的反映 保护性警觉机能 许多疾病的常见症状

镇痛药

对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物 不影响 意识 不干扰 神经冲动的传导 不影响 触觉及听觉等 锐痛，作用强

缺点：麻醉性镇痛药

（ Narcotic Analgesics) “连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品”

联合国国际麻醉药品管理局 列为管制药物 毒品（吗啡、可卡因、大麻…）

珍爱生命，拒绝毒品 毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉

用药后极短时间，可产生“毒瘾” 大剂量使用 则 可刺激脊髓

造成惊厥 整个神经系统抑制 呼吸衰竭而死亡

作用分类作用分类 阿片受体激动剂 阿片受体部分激动剂

（混合型激动 -拮抗剂） 阿片受体拮抗剂

来源分类来源分类阿片生物碱类：吗啡合成镇痛药：哌替啶半合成镇痛药：埃托啡内源性阿片样肽类

一、阿片生物碱类盐酸吗啡（ Morphine Hydrochloride ）

结构特征： 1 、五个环组成的刚性分子 2 、两个羟基 3 、一个叔胺 4、 5 个手性碳（ 5 、 6、 9 、 13 、 14）

5 、 B/C环呈顺式。 C/D环呈反式， C/E环呈顺式，

性质： 1 、酸碱两性

2 、吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒性大的双吗啡或称伪吗啡

如何防止吗啡注射液的氧化？

3 、吗啡被铁氰化钾氧化后再与三氯化铁试液反应，生成亚铁氰化铁（普鲁士蓝）显蓝绿色，可待因无此反应，可供鉴别。

4、生物碱反应：吗啡与生物碱显色剂甲醛硫酸试液反应即显紫堇色；与钼硫酸试液反应显紫色，继变为蓝色，最后变为棕绿色。

5 、脱水重排反应：吗啡与盐酸或磷酸加热反应，经分子重排生成的阿扑吗啡，具有邻二酚结构，更易被氧化，在碱性条件下被碘氧化后，有水和醚存在时，水层呈绿色，醚层呈红色，中国药典用此反应对盐酸吗啡中的杂质阿扑吗啡作限量检查。

作用：吗啡为 μ阿片受体强激动剂，镇痛作用强。但是，不良反应多，成瘾性强，滥用危害极大。需按国家颁布的《麻醉药品管理条例》管理。

二、半合成镇痛药吗啡结构中官能团的改变：

1 ）成醚： C3位甲醚化，得到可待因，镇咳作用

2 ）酰化： C3 ， C6位二乙酰化，得到海洛因，成瘾性、毒性大大↑3 ）氧化：

C6-OH C

O

C7 C8 C7 C8

Ë«ÇâÂð·Èͪ

双氢吗啡酮 C3位甲醚化，得到双氢可待因酮，作用↑，成瘾性↑

4）引入 C14位羟基，作用↑。如双氢吗啡酮引入 C14位羟基，

得到羟基吗啡酮，作用↑ ，成瘾性不增加。

5 ） N上甲基被取代：

NÉϼ׻ù

±»́ ó»ùÍÅÈ¡´ú»î ÐÔϽµ£¬±½ÒÒ»ùÂð·È³ýÍâ

±»Ï©±û»ùÈ¡´ú Ï©±ûÂð·È£¨ ²¿·Ö¼¤¶¯¼Á£©

ôÇ»ùÂð·Èͪ±»Ï©±û»ùÈ¡´ú

±»»·±û¼×»ùÈ¡´ú

±»»·¶¡¼×»ùÈ¡´ú

ÄÉÂåͪ

ÄÉÇúͪ

Äɲ¼·È£¬ÕòÍ´ ×÷ÓÃÔö¼Ó

רһÞ׿¹¼Á

6）高效镇痛药：埃托啡和二氢埃托啡

1000倍 1.2万倍 20-30倍，部分激动剂

成瘾性↓

三、全合成镇痛药

1 ）吗啡烃类

吗啡结构中基本骨架的改变 --得到四个结构类型N

2 ）苯吗喃类 N

部分激动剂 部分激动剂 作用 作用 型受体 型受体 大剂量时有轻度拮抗大剂量时有轻度拮抗 MorphineMorphine 的作用 的作用 用于镇痛 用于镇痛

效力为效力为 MorphineMorphine 三分之一三分之一 为为 PethidinePethidine 的三倍 的三倍

副作用小，成瘾性小 副作用小，成瘾性小

喷他佐辛　 Pentazocine

镇痛新镇痛新N

HO

H

3 ）哌啶类N

NO

O

NH2

阿尼利定

N

CH3

OO

安那度尔

NH

NO

芬太尼

. HCl4

NO

O

盐酸哌替啶盐酸哌替啶作用作用↓↓，成瘾性，成瘾性↓↓

4）氨基酮类

N

O

. HCl

盐酸美沙酮盐酸美沙酮O OH

N

HO

A

D

N

O

为阿片受体激动剂 镇痛效果比吗啡、哌替啶强 左旋体镇痛作用 20倍 于右旋体

适用于各种剧烈疼痛 显著镇咳作用 成瘾性小 ---脱瘾疗法

盐 酸哌替啶　 Pethidine Hydrochloride 杜冷丁（ Dolantin ）

NO

O. HCl

结构和命名 1-甲基 -4- 苯基 -4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐 1-Methyl-4-phenyl-4-piperidine- carboxylic

acid ethyl ester hydrochloride

. HCl4

NO

O

发现 先作阿托品样药物研究（解痉） 发现较强的镇痛作用 1939 年作镇痛药引入临床

NO

O. HCl

理化性质

水解性 （酯） 在酸催化下 易水解 在 pH 4时最稳定，短时间煮沸不致破坏

. HCl4

NO

O

肝脏代谢 主要代谢方式 --- 水解、去甲基

产物：哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸 与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄

NO

O

NO

OH

N HO

O

NH

O

OH

ÆÏÌÑÌÇÈ©Ëá½áºÏ Îï

ÅųöÌå Íâ

阿片受体 激动剂 用于各种剧烈疼痛的止痛

镇痛活性 为Morphine 的 1/10 但成瘾性亦弱，不良反应少

起效快，作用时间短 常用于分娩疼痛

对新生儿呼吸抑制作用影响较小 具有解痉作用 口服效果较吗啡好

作用及特点

四、内源性镇痛物质

镇痛药 阿片受体 内源性镇痛物质

脑啡肽 74年发现 在脑内分布与阿片受体分布相似 与阿片受体结合后产生Morphine样作用

Tyr = ÀÒ°±Ëá, Gly = ¸Ê°±Ëá, Phe = ±½±û°±Ëá, Met = µ°°±Ëá, Leu = ÁÁ°±Ëá

H Ty r Gly Gly Phe Leu OH

H Ty r Gly Gly Phe Met OH

现发现与吗啡作用相似的肽类 20多种，统称内啡肽。因成瘾性，稳定性问题未能用于临床

五、阿片受体模型

平坦的芳环 碱性中心

碱性中心和平坦结构在同一平面上 有哌啶类的空间结构

烃基突出于平面的前方

共同的结构特征为：

三点结合的假想受体图象 平坦的结构 平坦的芳环

阴离子部位方向合适的空穴，与哌啶环相适应

碱性中心，碱性中心和平坦结构在同一平面上 有哌啶或类似于哌啶的空间结构，烃基突出于平面的前方

强效镇痛药激动剂、拮抗剂、激动拮抗剂内啡肽类的作用

解释？

N

O

HO

HHO

Âð·È

¼×Áò°±ËáÄÔ·ÈëÄ

NH2

HO

H

O

NN

O

NH

OH

NO

HH

OH

O

S

H

镇痛药研究方向

寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药 阿片受体和受体亚型的发现 新的靶点

目前一些 κ受体激动剂如镇痛新，由于其对 κ受体结合选择性不高，在与 κ受体结合的同时，也能与受体结合，产生致幻等副作用

寻找专属性的 κ受体激动剂，有可能发现高效、低毒的非成瘾性镇痛药

1. 寻找专 属 性 的 κ 受体 激 动 P47 表 2-18

2. 提高对受体亚型的选择性

发现受体具有可能微小差别的二种亚型 1 和 2 1受体为纯镇痛受体 2受体与一些副作用有关

如呼吸抑制作用等 寻找专属性的 1受体激动剂，有可能发现高效非

成瘾性的镇痛药

3. 新镇痛靶点的研究

谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇痛药靶点

可望新型无成瘾性的镇痛药 减少阿片类的用量和副反应

内容小结内容小结

1 ，镇痛药的分类 2 ，吗啡的结构改造和修饰 3 ，半合成镇痛药的结构类型和代表药物 4，三点结合学说 5 ，典型药物：吗啡、哌替啶

提高提高中枢神经系统功能的药物系统功能的药物 作用部位：大脑、延脑和脊髓 有一定程度的选择性

剂量 ，

作用强度 ，

作用范围 ，

选择性

第六节　中枢兴奋药 Central Stimulants

使用时应注意

用量过大时 , 强烈的兴奋导致惊厥 过度抑制 , 危及生命

必须细心观察病人用药后的反应，注意控制用量

分类：依作用部位分类

1 ，兴奋大脑皮层的药物 (精神兴奋药 ) 咖啡因、哌醋甲酯等

2 ，兴奋延髓呼吸中枢 尼可刹米、洛贝林等

3 ，促进大脑功能恢复的药物 吡拉西坦、甲氯芬酯等

按照化学结构及来源分类

生物碱类：咖啡因 酰胺类衍生物：吡拉西坦 苯乙胺类 其它类

N

N

N

N

O

O

. H2O NH2N

O

O

主要学习内容

1 ，咖啡因　 2 ，吡拉西坦

N

N

N

N

O

O

. H2O NH2N

O

O

咖啡因　 Caffeine 三甲基黄嘌呤

1 ， 3 ， 7- 三甲基 -3 ， 7- 二氢 -1H - 嘌呤 -2 ，6- 二酮一水合物

N

N

N

N

O

O

. H2O

1

3

7

N

N

N

N

O

O

1

3

76

4

5H N

N

N

N

O

O

H

H

H

制备制备 存在于存在于咖啡豆咖啡豆及及茶叶茶叶中 中 早年从植物中早年从植物中提取提取 现多采用现多采用全合成全合成方法制备 方法制备

一杯茶50mg 咖啡因

理化性质

1 ，碱性 2 ，水解开环 3 ，鉴别反应

N

N

N

N

O

O

. H2O

碱性 极弱，

pKa(HB+) 0.6 与强酸不能形成稳定的盐

如盐酸、氢溴酸 Caffeine 可与有机酸或其碱金属盐等形成复盐，加大水中溶解度

N

N

N

N

O

O

. H2O

水解性 水解开环（酰脲结构）

对碱不稳定 与碱共热 , （开环、脱羧）生成咖啡亭

石灰水无影响（用于生产）

N

N

N

NO

H

HO O N

N

N

NO

H

H- CO2NaOH, H2ON

N

N

N

O

O

Caffeidine

安钠咖 苯甲酸钠咖啡因 由于分子间形成氢键，水溶度增大 可制成注射剂

N

N

N

N

O

O

-O OH

OH

鉴别反应 碘试液反应

红棕色沉淀

[ C8H10N4O2 ]. HI. 2I2 + NaOH C8H10N4O2 + NaI + 2I2 + H2O

在过量的氢氧化钠试液中，沉淀复溶解

C8H10NO2 + 2 I2 + KI + HCl . HI . 2 I2[ C8H10N4O2 ] KCl+

鉴别反应 紫脲酸铵反应

黄嘌呤类生物碱（氧化后缩合）

N

N

O

OONH4

N

N

N

O

O

O

NH3

×ÏÉ«

N

N

N

N

O

O

N

N

O

O

O

O N

N

O

O

HO

O+

KClO3, HCl

N

N

O

O O

HO

NN

O

O

O

OH N

N

O

O O

HN

NN

O

O

O

N

N

O

OOH

N

N

N

O

O

O

NH3

- H2O

作用 抑制磷酸二酯酶的活性，减少 cAMP的分解 加强大脑皮层的兴奋过程

用于中枢性呼吸衰竭，循环衰竭，神经衰弱和精神抑制等

还具较弱的兴奋心脏和利尿作用

同类药物

天然存在的黄嘌呤类衍生物 环取代甲基的多少及位置稍有不同

N

N

N

N

O

O

H

柯柯豆碱

N

N

N

N

O

O

H

茶碱Caffeine

N

N

N

N

O

O

. H2O

药理作用比较

中枢兴奋作用 Caffeine > 茶碱 > 柯柯豆碱

松弛平滑肌及利尿作用 茶碱 > 柯柯豆碱 > Caffeine

N

N

N

N

O

O

HN

N

N

N

O

O

HN

N

N

N

O

O

. H2O

用途

Caffeine 中枢兴奋药 茶碱 平滑肌松弛药 利尿及强心药 柯柯豆碱 现已少用

N

N

N

N

O

O

H N

N

N

N

O

O

HN

N

N

N

O

O

. H2O

1

3

76

4

5

吡拉西坦　

Piracetam 脑复康 吡乙酰胺 NH2N

O

O

结构和命名

2- （ 2- 氧代 - 吡咯烷 -1- 基）乙酰胺 2-Oxo-1-pyrrolidineacetamide

NH2N

O

O

合成合成

CH3ONa NH3ClCH2COOEt

NH

ONNa

O NO

O

O

NO

NH2

O

作用

· γ- 内酰胺类脑功能改善药 直接作用于大脑皮质 有激活、保护和修复神经细胞的作用

可改善轻度及中度老年痴呆者的认知能力 但对重度痴呆者无效

可用于治疗脑外伤所致记忆障碍及弱智儿童

作用特点

对中枢作用的选择性强 限于脑功能（记忆、意识等）的改善

精神兴奋的作用弱 无精神药物的副作用 无成瘾性 NH2N

O

O

同类药物 改变 2- 吡咯烷酮的 1 ， 4位取代基团

O

NN

O

普拉西坦

N

O

O

NH2

奥拉西坦

N

O

O

NH2

OH

1

4

茴拉西坦O

N

O

O

内容小结内容小结

1 ，镇痛药的分类 2 ，吗啡的结构改造和修饰 3 ，半合成镇痛药的结构类型和代表药物 4，三点结合学说 5 ，典型药物：吗啡、哌替啶