1. primena leka i mesto delovanja
Post on 21-Oct-2015
103 Views
Preview:
TRANSCRIPT
PRIMENA LEKA I MESTO DELOVANJAPRIMENA LEKA I
MESTO DELOVANJA
Per os (oralna)-resorpcija leka iz GIT (rastvorljivost !)-zavisi od GIT motiliteta, GIT pH, farmaceutsko-tehnološke formulacije, fizičko-hemijski faktori (interakcija)-biološka raspoloživost -deo per os primenjenog leka koji prelazi u sistemsku cirkulaciju uzimajući u obzir lokalnu metaboličku transformaciju i resorpciju
Sublingvalna primena
-ako je lek nestabilan u kis. sredini ili brzo metaboliše u jetri-lekovi se direktno apsorbuju iz usne šupljine u sistemsku cirkulaciju zaobilazeći GIT
Putevi primene lekaResorpcija-prelazak leka sa mesta primene u plazmu.
-nazalna mukoza omogućava delimičnu apsorpciju leka u sistemsku cirkulaciju, što može dovesti do sistemskih efekata-analozi peptidnih hormona (kalcitonin, antidiuretični hormon (ADH), gonadotropin oslobađajući hormon) su neaktivni per os jer se brzo razgrađuju u GIT-u
Nazalni preparati
-pluća su i put primene i eliminacije leka-isparljivi gasovi i anestetici, direktno iz pluća u sistemsku cirkulaciju, izbegavajući GIT-lekovi kojima su pluća ciljno mesto delovanja kao što su glukokortikoidi i bronhodilatatori takođe se primenjuju inhalacijom (aerosoli)
Primena inhalacijom
Primena leka na epitelne površinePrimena na kožu
-kada se želi postići lokalni efekat
-transdermalni preparati-lek se oslobađa konstantnom brzinom, izbegava se presistemski metabolizam, samo za liposolubilne lekove (estrogeni u hormonskoj supstitucionoj terapiji)
Kapi za oči
-lokalni efekat, bez pojave neželjenih sistemskih efekata
-primer: inhibitori karboanhidraze kod glaukoma
-lek može delimično da se resorbuje i izazove neželjene efekte
Rektalna primena leka
-apsorpcija leka je olakšana usled dobre prokrvljenosti rektuma, ali je površina apsorpcije mala tako da se apsorpcija odvija sporo-rektalna apsorpcija je često nekompletna-lečenje ulceroznog kolitisa, diazepam kod dece u status epilepticusu
Injekciona primena (iv, im, sc)
Intramuskularne injekcije
-injekcija u mišićna vlakna obezbeđuje brzu resoprpciju leka iz vodenih rastvora-stepen resorpcije zavisi od brzine protoka krvi na mestu injektovanja leka
-faza resorpcije potpuno zaobiđena -velike zapremine leka-konstantnom brzinom davanja izbegava se visoka maksimalna koncentracijaleka u plazmi
-faza resorpcije potpuno zaobiđena -velike zapremine leka-konstantnom brzinom davanja izbegava se visoka maksimalna koncentracijaleka u plazmi
Intravenozne injekcije
-injekcija u masni potkožni sloj obezbeđuje sporu apsorpciju leka u toku nekoliko časova u okolne krvne sudove-stepen apsorpcije zavisi od protoka krvi u specifičnim delovima tkiva-vakcine, insulin i epinefrin
-injekcija u masni potkožni sloj obezbeđuje sporu apsorpciju leka u toku nekoliko časova u okolne krvne sudove-stepen apsorpcije zavisi od protoka krvi u specifičnim delovima tkiva-vakcine, insulin i epinefrin
Subkutane injekcije
Resorpcija leka
Fiziološki faktori:površina apsorpcije, motilitet creva, sadržaj želuca.
Dozirani oblik: oblik leka, koncentracija leka, veličina čestica, oblaganje tableta.
Fizičko-hemijske osobine: lipofilnost, rastvorljivost, stepen jonizacije
Odlaganje resorpcije
-da bi se ostvario lokalni efekat ili produžilo delovanje leka
-primer: lokalni anestetici sa vazokonstriktorima
-depo preparati (prokainbenzilpenicilin, esterifikacija
steroidnih hormona)
-promena fizičko-hemijskih karakteristika preparata
(insulin-cink suspenzije)
Bioraspoloživost leka
Presistemski metabolizam Hemijska
degradacija u stomaku
Delimična apsorpcija
Raspoloživa doza
Oralna doza
Bioraspoloživost leka nikada nije 100%, osim pri iv primeni leka.
TRANSMEMBRANSKI
PROLAZ LEKA
Ćelijska membrana
lipidni dvosloj
Proteini
Proteini
Proteini
Ugljenihidrati
intracelularni prostor
Fosfolipidi
polarne “glave”
nepolarni lanci
Fosfolipidi
Hidrofobna unutrašnjost
Hidrofilini deo
Hidrofobnini deo
masne kiseline
Fosfati
Sistemi membranskog transporta
gasoviti molekuli, urea, etanol
Neposredovan transportnosači, jonske pumpe, kanaliPosredovan transport
Sa stanovišta utroška energije, sistemi transporta dele se na:
Pasivan (bez utroška energije) Aktivan (uz utrošak energije)
Pasivan transport:
o pasivna difuzijao olakšana difuzijao osmoza
Aktivni transport� primarno aktivan� sekundarno aktivan
Opšta teorija prolaska molekula kroz biološke membrane
Pasivan transport: difuzija
Koncentracioni gradijent
x
CCDAF
io −−=
( )io CCPF m − −=
F – brzina difuzije; D – difuzioni koeficijent; A – površina membrane;C – koncentracija rastvorka koji difunduje; x – debljina ćelijske membrane Pm – koeficijent permeabilnosti membrane za dati rastvorak
Pasivan transport: olakšana difuzija
Difuzija posredovana nosačem
Transport šećera u ćelije
Difuzija posredovana jonskim kanalom
Transport jona:
-neregulisani kanali (pore)
-voltažno-zavisni
-ligand-zavisni
a) Difuzija posredovana nosačem
protein nosač mesto vezivanja
lipidnidvosloj
koncentracioni gradijent
Osobine enzimskih reakcija tj. zasićenje.
b) Difuzija kroz pore membrane
Joni, aminokiseline, šećeri, nukleotidi.Proteini, nukleinske kiseline i druge velike molekule ne mogu da prodju na ovaj način.
brzi
na t
rans
port
a kr
oz m
embr
anu
(mm
ol/m
in)
koncentracija (mmol/l)
difuzija
koncentracija (mmol/l)
brzi
na t
rans
port
a kr
oz m
embr
anu
(mm
ol/m
in)
olakšana difuzija
O2, CO2, NO, voda, urea, etanol
glukoza, joni
Pasivan transportTransport vode kroz ćelijsku membranu - osmoza
Transport vode kroz
membranu odvija se
kroz specijalizovane
kanale– akvaporini.
Osmoza
voda
promenazapremine !
rastvorena supstanca
membrana nepropustljiva za rastvorenu susptancu
koncentrovani rastvor
razblaženrastvor
Hipotoničan, hipertoničan rastvor
Osmoregulacija-preko bubrega
Aktivan transport (utrošak energije)
Primarno aktivan transport (ATP)
Sekundarno aktivan transport
Tri tipa jonskih pumpi:
- V (membrane organela)- F (membrane mitohondrija)- P (ćelijske membrane)
Vezani transport:
- simport- antiport
Primarno aktivan transport
Na+, K+ - pumpa
ektracelul.
intracelul.
membrana
Postoji u svim ćelijama.
Ca2+, H+
Sekundarno aktivan transport
Zavisno od smera transportnog procesa:
Npr. vezani transport Na+ i glukoze u ćeliju
Na+/ak, Na+/Ca2+, Na+/H+, K+ /Cl-,
Potrebni su transportni proteini ćel. membrane.
ektracelul. intracelul.
Simport
Antiport
Na+ Na+
Na+ Na+
S
SS
S
Endocitoza i egzocitoza
endocitoza
egzocitoza
Ekstracelularni prostor
citoplazma
Hormoni, virusi
Pasivni i aktivni transport
Aktivni transport
Olakšana difuzija
Difuzija
Uporedni pregled
Pasivan Aktivan
Nema zasićenja Zasićenje
Bez nosača Sa nosačem
Prolazak leka kroz krvno-moždanu barijeru
� Prenos metabolita u moždane ćelije i iz njih
� Onemogućava ulazak velikih polarnih molekula
� Kontrola tkivne homeostaze (Ca2+, Mg2+, K+)
Kontinuirani sloj endotelnih ćelija povezanih nepermeabilnim vezama.
Prolazak leka kroz membrane GIT
� Pasivna difuzija (najčešće)
� Olakšana difuzija
� Aktivni transport (neke ak, vitamini: riboflavin, tiamin, nikotinamid)
� Endocitoza (kapljice masti, masne kis, glicerol)
Apsorpcija se moze modifikovati uvodjenjem jonizovanih ili lipofilnih grupa.
SO2NH
N
SCO-HN
COOH
ftalilsulfatiazol
Prolazak leka kroz membrane u bubregu
Glomerularna filtracija molekula je funkcija veličine, oblika i naelektrisanja molekula.
Bubrezi stvaraju dnevno oko 180 l glomerularnog filtrata ali se više od 99 % reapsorbuje !
Reapsorpcija se odvija pasivnom difuzijom.
Male molekule (urea, glukoza, aminokiseline) prolaze u filtrat.
Henleova petlja je mesto reapsorpcije vode.
U baznom urinu se izlučuju kisela jedinjenja (barbiturati, salicilati, nitrofurantoin, sulfonamidi).
U kiselom urinu se koncentrišu i brzo izlučuju bazna jedinjenja (amfetamin, hinin, prokain).
Prolazak leka kroz placentu
Difuzija-glavni put prolaska.
Razlika u pH majčine (viši za 0,1 do 0,15) i fetalne krvi utiče na jonizaciju lekova.
Visok koncentracioni gradijent može da poveća penetraciju (salicilati).
Vezivanje leka za proteine plazme smanjuje prolaz kroz placentu.
INTERAKCIJE LEKOVA SA
MAKROMOLEKULAMA
1. Interakcije lekova sa proteinima plazme
2. Interakcije lekova sa enzimima
3. Interakcije lekova sa receptorima
Lekovi koji se slabo rastvaraju u plazmi.
Smanjuje se apsorpcija.
Vezivanje leka za proteine je reverzibilna reakcija.
Nevezana frakcija leka je odgovorna za aktivnost.
1. Interakcije lekova sa proteinima plazme
Faktori koji utiču na vezivanje lekova za albumine u serumu:
o hemijska struktura leka
o koncentracija leka
o pH medijuma
o prisustvo drugih liganada
o temperatura
o životna dob
Plazma Tkivo
Lek A vezan za protein
Lek A slobodan
Lek A slobodan
Lek B
Lek A i B se vezuju za iste proteine u plazmi.
• Vezivanje za proteine je dinamičko stanje.• Vezivanjem B za proteine plazme povećava konc slobodnog leka A........
.. Ali, kompenzatorni mehanizam održava slobodnu koncentraciju leka A• Količina slobodnog leka je ista, ukupna količina leka u plazmi je smanjena.
Fenitoin se jako vezuje za proteine plazme (90%), kao i tolbutamid (96%)i varfarin (99%)
Lekovi koji ih istiskuju iz kompleksa sa proteinima:AspirinSulfonamidiFenilbutazon
FenitoinTolbutamid
Varfarin
Primer:
2. INTERAKCIJE LEKOVA SA ENZIMIMA
Enzim Enzim-supstrat međuproizvod Enzim
Supstrati Proizvod
E + S ↔↔↔↔ ES ↔↔↔↔ EM ↔↔↔↔ EP ↔↔↔↔ E+P
Model ključ-brava.
Indukovani model ključ-brava.
Model ključ-brava.
Indukovani model ključ-brava.
Ne objašnjava alostrerno vezivanje.
Sile uključene u interakcije enzima i supstrata
VAN DER WAALSOVEDIPOL-DIPOL VEZE VODONIČNE VEZEJONSKE VEZEJON-DIPOL VEZE
ligand
Slabe nekovalentne veze
protein
Mestovezivanja
[ ][ ] KmS
SVV
+= max0
Alosterno vezivanje
Alosterno mesto
Katalitičko mesto
supstrat
Regulatorna molekula
Konformaciona promena
Primer: alosterna inhibicija
+Alosterni inhibitor, ATP
+Alosterni aktivator, ADP
Koncentracija supstrata
Brzi
na r
eakc
ije
Uticaj alosternih faktora na sigmoidalnu kinetiku
Izoenzimi
amin Šifova baza aldehid
Različiti oblici istog enzima, katalizuju istu reakciju ali imaju različite fizičke osobine.
Imaju različite Km konstante.
Nespecifična inhibicija
Denaturacija
Specifična inhibicija
Ireverzibilna inhibicija
Kompetitivna inhibicija Nekompetitivna inhibicija
Kiseline i baze
Temperatura
Alkohol
Teški metali
Redukujući agensi
INHIBICIJA ENZIMA
Reverzibilna inhibicija
Ireverzibilna inhibicija
E-acetilholinesteraza
DFP- diizopropilfluorofosfat
Fosfatni estar
Kompetitivna inhibicija Nekompetitivna inhibicija
Reverzibilna inhibicijaUklanjanjem inhibitora aktivnost enzima se u potpunosti regeneriše.
↑[S] nema uticaja
supstrat
inhibitor
Može se prevazići ↑[S]
Primeri inibitora enzima
Ciljni enzim Terapija
CiklooksigenazaAngiotenzin konvertujući enzim (ACE) HMG-CoA reduktazeMonoaminooksidaze AMonoaminooksidaze BDihidrofolat reduktazeTimidilat sintazeFosfodiesterazeHIV proteazeKatehol O metiltransferazeH+/K+ ATPaze protonske pumpeAcetilholinesterazeKarboanhidraze5 lipoksigenaze
AntiinflamatoriAntihipertenziviAntihiperlipidemikAntidepresiviTretman Parkinsonove bolestiAntineoplasticiAntikanceriSeksualna disfunkcijaTerapija SIDETretman Parkinsonove bolestiTerapija ulceraAntiholinergiciDiureticiAntiastmatici
Lekovi pokazuju efekat tek kada se vežu za specifične makromolekule!
Lek-receptor kompleks, Kd.
Receptori (benzodiazepinski), jonski kanali (ligand-zavisni, voltažno-zavisni), enzimi, molekulski nosači...
3. INTERAKCIJE LEKOVA SA RECEPTORIMA
RECEPTORI:
površinski (membranski) intracelularni
a. receptori spregnuti sa G proteinom;b. receptori spregnuti sa jonskim kanalom;c. receptori spregnuti sa enzimom
a. citozolni;b. jedarni
Prema načinu prenošenja signala:
Prema unutarćelijskoj lokalizaciji:
Receptori spregnuti sa G-proteinom -najveća familija receptora, sedam transmembranskih proteina, receptori za hormone i “spore” neurotransmitere. Primer: muskarinski holinergički, adrenergički, opioidni.
Ciljevi G-proteina: AC/cAMP, fosfolipaza C/IP3/DAG, jonski kanali.
Receptori spregnuti sa jonskim kanalom
Receptori spregnuti sa enzimom - receptori za insulin.
MEMBRANSKI RECEPTORI
Receptori vezani za G-protein
(metabotropni)
“signal”
ekstracel. prostor
citozol
receptor protein
Adenilatciklaza
Drugi glasnik: cAMP, DAG, IP3
vezuje se za različite enzime i jonske kanale
G protein
RG
GDP
G proteini vezan za receptore takodje kontroliše jonske kanale npr kalijumske i kalcijumske.
RG
GTP
GDP*
RG
GTP
Pora
Jonski kanali (Ligand-zavisni, voltažni) -jonotropni receptori, membranski, skup 4-5 subjedinica koje okružuju centralnu poru jonskog kanala, “brzi” neurotransmiteri (nikotinski, GABAA receptor).
Zatvoren OtvorenReceptori vezani za kinaze Klasa I ligand
Klasa II
Klasa III
ligand
Ligand dimer
Aktivacija enzima (najčešće tirozin kinaze) koja je ili integralni deo samog receptora ili je poseban enzim
insulin
Intracelularni hormonski receptori
INTRACELULARNI RECEPTORI-citozolni
-jedarni
Promena ekspresije gena u ciljnoj ćeliji !
protein
Nov
Translacija
Ribozom
Nukleus
Receptor
mestoRegulatorno
Transkripcija
mRNK
Steroidni hormon
Citoplazma
aktivacija G proteina
generisanje drugog glasnika
ćelijski signal
ćelijski signal
fosforilacija tirozina transport do
jedra
početak transkripcije i
translacije
Teorije o interakcijama lek-receptorteorija o okupiranosti receptora
interakcija lek receptor se odvija prema zakonu o delovanju masa (parcijalni agonista ?).
teorija brzine
aktiviranje receptora je proporcionalno broju sudara izmedju molekula leka i receptora u jedinici vremena, a farmakološko delovanje je funkcija asocijacije i disocijacije L-R i nezavisno je od postojanja kompleksa.
teorija o indukovanom slaganju
aktivni centar može da postoji u dve različite konformacije, tj. vezivanje leka indukuje konformacijsku promenu receptora
hipoteza ključ-brava (promene se dešavaju samo na jednom konformeru)
model zipper (zatvarač)-postepena promena konformacije ili na receptoru ili na leku
model indukovanog slaganja-i receptor i lek podležu reverzibilnim promenama konformacije
Konformacijske promene koje mogu nastati u procesu vezivanja leka za receptor:
Vezivanje leka za receptor može ali ne mora da dovede do aktivacije receptora!
Vezivanje za receptor i aktivacija-dva odvojena procesa.
Afinitet-sposobnost leka da se veže za receptor.
Efikasnost-sposobnost leka da aktivira receptor.
Agonista, antagonista, parcijalni agonista, intrizička aktivnost, inverzni agonista.
Antagonizam lekova:
Kompetitivni antagonizam
Nekompetitivni (blokatori Ca kanala)
Hemijski (u rastvoru)
Farmakokinetski (varfarin i fenobarbiton)
Fiziološki
agonista parcijalniagonista
AgonistaInverzniAgonista
Antagonist
Hipoteza dva stanja
Stanje mirovanja
Stanje aktivacije
Regulacija broja i aktivnosti receptora
• Broj receptora može se povećati ili smanjiti
• DESENZITIZACIJA
– Receptori ulaze sa površine u ćeliju endocitozom (neuropeptidi i neurohormoni)
– Promena aktivnosti receptora (broj ostaje isti; primer: noradrenalin i adrenoreceptori)
= Agonist
0
20
40
60
80
100
0.1 1 10 100 1000 10000
Agonista
= Agonist
0
20
40
60
80
100
0.1 1 10 100 1000 10000
= Agonist
0
20
40
60
80
100
0.1 1 10 100 1000 10000
= Agonist
0
20
40
60
80
100
0.1 1 10 100 1000 10000
= Agonist
0
20
40
60
80
100
0.1 1 10 100 1000 10000
= Agonist
0
20
40
60
80
100
0.1 1 10 100 1000 10000
= Agonist
0
20
40
60
80
100
0.1 1 10 100 1000 10000
= Agonist = Antagonist
Kompetitivni antagonizam
= Agonist = Antagonist = Agonist = Antagonist
= Agonist = Antagonist = Agonist = Antagonist
= Agonist = Antagonist = Agonist = Antagonist
= Agonist = Antagonist
Savladivost kompetitivnog antagonizma
= Agonist = Antagonist
= Agonist = Antagonist = Agonist = Antagonist
= Agonist = Antagonist = Agonist = Antagonist
= Agonist = Antagonist
Alosterni antagonizam
Amino grupa Karboksilna grupa
Bočni lanac
MESTO DELOVANJA LEKOVA: PROTEINI
Struktura proteina
primarna sekundarna tercijarna kvaternerna
polarni
nepolarni
MESTO DELOVANJA LEKOVA: LIPIDI
C O CH2CH2
O
N C2H5
C2H5
H
7A0
δ+
δ−
δ+ δ−
+
lipofilnideo sredisnji
niz
hidrofilni deo
Struktura lokalnog anestetika
Mehanizam delovanja opštih anestetika: lipidna hipoteza
Molekule različite zapremine
Amfotericin B
HIDROFILNI HIDROFILNI
HIDROFOBNI
HIDROFILNI
Amfotericin B
Kanali amfotericina u ćelijskoj membrani
Samo nekoliko klinički korišćenih lekova deluje na ugljene hidrate.
Ugljeni hidrati imaju ulogu u prepoznavanju ćelija, uglavnom kada su vezani u komplekse koji se nazivaju glikokonjugati.
Glikokonjugati predstavljaju komplekse ugljenih hidrata sa:-proteinima (glikoproteini) ili
-lipidima (glikolipidi)
MESTO DELOVANJA LEKOVA: UGLJENI HIDRATI
top related