a (krÓnikus) (szisztolÉs) szÍvelÉgtelensÉg...

A (KRÓNIKUS) (SZISZTOLÉS) SZÍVELÉGTELENSÉG

KEZELÉSE

FARMAKOTERÁPIA KURZUS

Dr. Sepp Róbert

Szegedi Tudományegyetem

II. sz. Belgyógyászati Klinika és Kardiológiai Központ

Klinikai vizsgálatok

„evidence based medicine”

• Multicentrikus, (multinacionális)

• Randomizált (véletlen besorolásos)

• Dupla vak („double blind”)

• Placebó-kontrollált

• Nagy esetszámú

Zannad F et al. NEJM 2011; 364:11-21.

Kaplan-Mayer túlélési görbe

Abszolút rizikócsökkenés

Relatív rizikócsökkenés

NNT: „number needed to

treat”

RALES: Randomized Aldactone Evaluation Study- RESULTS continued -

0.2 0.8

Relative risk of death

0.4 0.6 1.0

Effect of spironolactone on subgroups

Spironolactone better Placebo better

1.2 1.4

Pitt et al. N Eng J Med 1999; 341: 709–17.

Death from all causes

Median age:<67 years >67 years

LV ejection fraction: <26% >26%

Cause of heart failure: Nonischemic Ischemic

NYHA class: III IV

Digitalis: No Yes

ACE inhibitor: No Yes

Beta-blocker:No Yes

A szívelégtelenség definíciója

(European Society of Cardiology 2008)

A szívelégtelenség a következő vonásokkal járó klinikai szindróma:

a szívelégtelenségre jellemző típusos tünetek

(nyugalmi, vagy terhelésre jelentkező nehézlégzés, fáradékonyság,

fáradtságérzés, alszárduzzanat)

és

a szívelégtelenségre jellemző típusos vizsgálati leletek

(tachikardia, tachipnoe, pulmonális szörtyzörejek, pleurális effúzió,

emelkedett juguláris nyomás, perifériás ödéma, hepatomegália)

és

a szívizom strukturális és funkcionális abnormalitásainak objektív kimutatható

bizonyítékai

(kardiomegália, 3. szívhang, szívzörejek, echokardiográfiával észlelt kóros

eltérések, emelkedett natriuretikus peptid koncentráció)

A szívelégtelenség pathofiziológiája

A klinikai stádium

progressziója

NORMÁL

TünetmentesBK diszfunkció

KompenzáltSZE

DekompenzáltSZE

Nincs tünet

Jó terhelhetőség

Norm. BK funkc.

Nincs tünet

Jó terhelhetőség

Abnorm. BK funkc.

Nincs tünet

terhelhetőség

Abnorm. BK funkc.

Tünetes

terhelhetőség

Abnorm. BK funkc.

RefrakterSZE

Terápia refrakter tünetek

Chronic Congestive Heart Failure

HF-REF: heart failure with reduced ejection fraction (‘systoles’ szívelégtelenség)

HF-PEF: heart failure with preserved ejection fraction (‘diastoles’ szívelégtelenség)

A szívelégtelenség diagnózisa: ESC 2012 ajánlás

Gyógyszeres kezelés: ESC 2012 ajánlás

ACE inhibitorok: dózisok

ACE gátlók ajánlott kezdő és fenntartó dózisa szívelégtelenségben

Gyógyszer Kezdő dózis Fenntartó dózis

Benazapril 2,5 mg 5-10 mg 2xnaponta

Captopril 6,25 mg 3xnaponta 25-50 mg 3xnaponta

Enalapril 2,5 mg naponta 10 mg 2xnaponta

Lisinopril 2,5 mg naponta 5-10 mg naponta

Quinapril 2,5-5 mg naponta 5-10 mg naponta

Perindopril 2 mg naponta 4 mg naponta

Ramipril 1,25-2,5 mg naponta 2,5-5 mg 2xnaponta

Cilazapril 0,5 mg naponta 1-1,5 mg naponta

Fosinopril 10 mg naponta 20 mg naponta

Trandolapril 1 mg naponta 4 mg naponta

ACE inhibitorok: kontraindikációk

• angioedema

• bilateralis arteria renalis stenosis

• súlyos aorta stenosis

• szérum K+: >5 mmol/l

– >5.5 mmol/l: dózisfelezés

– >6 mmol/l: ACE gátlót leállítani

• szérum kreatinin: >220 µmol/l

– 265 µmol/l-ig (≤ 50%-os): még elfogadható

– 265-310 µmol/l-ig: dózisfelezés

– >310 µmol/l: ACE gátlót leállítani

Gyógyszeres kezelés: ESC 2012 ajánlás

Béta-receptor blokkolók

szívelégtelenségben

Hacsak nem kontraindikált, vagy nem tolerált, a béta receptor blokkolók

minden szimptómás, bal kamra diszfunkcióval rendelkező (BKEF ≤40%)

betegben indikáltak. Az béta blokkoló kezelés javítja a bal kamra funkciót, a

betegek klinikai állapotát, csökkenti a súlyosbodó szívelégtelenség miatti

hospitalizációk számát, és javítja a túlélést.

Ajánlási osztály: I, evidencia szintje: A

Béta-receptor blokkolók

Adagolási séma a tanulmányok alapján

Béta-blokkoló Első ds. Napi ds. Cél ds. Titrációs idő

mg mg/nap mg/nap

Bisoprolol 1,25 2,5- 3,75- 5- 7,5- 10 10 hetek-hónapok

Metoprolol tart. 5 10,15, 30, 50, 75, 100 150 hetek-hónapok

Metoprolol succ.CR 12,5/25 25, 50, 100, 200 200 hetek-hónapok

Carvedilol 3,125 6,25-12,5-25-50 50 hetek-hónapok

Gyógyszeres kezelés: ESC 2012 ajánlás

Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure (EMPHASIS-HF)

• Beválasztási kritériumok

– NYHA II

– Kor ≥ 55 év

– LVEF ≤ 30%; (30% < LVEF ≤ 35% + QRS > 130 sec)

– 6 hónapon belül hospitalizáció CV okból

– eGFR ≥ 30 ml/perc/1,73 m2

– K ≤ 5 mmol/l

• Primer végpont: CV halálozás + HF hospitalizáció

• Esetszám: 2737 (eplerenon: 1364; placebo – 1373)

Zannad F et al. NEJM 2011; 364:11-21.

EMPHASIS-HF: SZE hospitalizáció vagy CV halálozás

Zannad F et al. NEJM 2011; 364:11-21.

EMPHASIS-HF: SZE hospitalizáció

Zannad F et al. NEJM 2011; 364:11-21.

EMPHASIS-HF: CV halálozás

http://www.theheart.org/article/1270227.do

EMPHASIS-HF: alcsoport analízis

Aldoszteron antagonisták:

kontraindikációk

• szérum K+: >5 mmol/l

>5.5 mmol/l: dózisfelezés

>6 mmol/l: aldoszteron antagonistát leállítani

• szérum kreatinin: >220 µmol/l

>220 µmol/l: dózisfelezés

>310 µmol/l: aldoszteron antagonistát leállítani

• kálium visszatartó diuretikum, vagy káliumpótlás alkalmazása

• ACEI és ARB kombinációja

ARNI

Angiotensin Receptor Neprilysin

Inhibitor

Prospective comparison of ARNI with ACEI to

Determine Impact on Global Mortality and

morbidity in Heart Failure trial (PARADIGM-HF)

SPECIFICALLY DESIGNED TO REPLACE CURRENT USE

OF ACE INHIBITORS AND ANGIOTENSIN RECEPTOR

BLOCKERS AS THE CORNERSTONE OF THE

TREATMENT OF HEART FAILURE

Aim of the PARADIGM-HF Trial

LCZ696400 mg daily

Enalapril20 mg daily

In heart failure with reduced ejection fraction, when

compared with recommended doses of enalapril:

LCZ696 was more effective than enalapril in . . .

• Reducing the risk of CV death and HF hospitalization

• Reducing the risk of CV death by incremental 20%

• Reducing the risk of HF hospitalization by incremental 21%

• Reducing all-cause mortality by incremental 16%

• Incrementally improving symptoms and physical limitations

LCZ696 was better tolerated than enalapril . . .

• Less likely to cause cough, hyperkalemia or renal impairment

• Less likely to be discontinued due to an adverse event

• More hypotension, but no increase in discontinuations

• Not more likely to cause serious angioedema

PARADIGM-HF: Summary of Findings

10%

Angiotensin Neprilysin Inhibition With LCZ696 Doubles Effect on Cardiovascular Death of Current

Inhibitors of the Renin-Angiotensin System

20%

30%

40%

ACEinhibitor

Angiotensinreceptorblocker

0%

% D

ec

rea

se

in

Mo

rta

lity

18%

20%

Effect of ARB vs placebo derived from CHARM-Alternative trial

Effect of ACE inhibitor vs placebo derived from SOLVD-Treatment trial

Effect of LCZ696 vs ACE inhibitor derived from PARADIGM-HF trial

Angiotensinneprilysininhibition

15%

ESC HF 2016 guidelines

Ponikowski P et al Eur Heart J 2016; 37: 2129-2200.

2016 ACC/AHA/HFSA Focused Update on New Pharmacological

Therapy for Heart Failure

Yancy et al. JACC 2016; 68: 1476-88.

ARNI: gyakorlati kérdések

• Dózistitrálás, ACE naív betegek

• ACE gátlóval együtt nem alkalmazható

– Omapatrilat

– OVERTURE

• Csak az NTpBNP alkalmas a monitorizálására

Egyéb kezelések, kevésbé bizonyított kedvező hatásokkal tünetes szisztolés

szívelégtelenségben (NYHA II–IV funkcionális osztály)

Egyéb kezelések, kevésbé bizonyított kedvező hatásokkal tünetes szisztolés

szívelégtelenségben (NYHA II–IV funkcionális osztály)

Systolic Heart failure treatment with the If inhibitorivabradine Trial (SHIFT)

• 6505 beteg (ivabradin – 3241; placebo – 3264)

• LVEF ≤ 35%

• Ischaemias/nem-ischaemias etiológia

• SR, HR ≥ 70/min

• 12 hónapon belül hospitalizáció szívelégtelenség miatt

• Átlagos FUP: 22,9 hónap

K Swedberg et al. Lancet 2010; 376: 875–85

SHIFT: SZE hospitalizáció és CV halálozás

SHIFT: SZE hospitalizáció

K Swedberg et al. Lancet 2010; 376: 875–85

SHIFT: CV halálozás

K Swedberg et al. Lancet 2010; 376: 875–85

Egyéb kezelések, kevésbé bizonyított kedvező hatásokkal tünetes szisztolés

szívelégtelenségben (NYHA II–IV funkcionális osztály)

Egyéb kezelések, kevésbé bizonyított kedvező hatásokkal tünetes szisztolés

szívelégtelenségben (NYHA II–IV funkcionális osztály)

Egyéb kezelések, kevésbé bizonyított kedvező hatásokkal tünetes szisztolés

szívelégtelenségben (NYHA II–IV funkcionális osztály)

Gyógyszeres kezelés: ESC 2012 ajánlás

Eszközös kezelés (ICD): ESC 2012 ajánlás

Eszközös kezelés: CRT (cardiac resynchronisationtherapy)

CRT szívelégtelenségben

CRT-P terápia javasolt a morbiditás és mortalitás csökkentésére,

optimális gyógyszeres kezelés ellenére fennálló NYHA III-IV tünetek, csökkent

BKEF (<35%) és QRS megnyúlás (<120 ms) esetén.

Ajánlási osztály: I, evidencia szintje: A

Defibrillátor funkcióval ellátott CRT, azaz CRT-D terápia javasolt a

morbiditás és mortalitás csökkentésére, optimális gyógyszeres kezelés

ellenére fennálló NYHA III-IV tünetek, csökkent BKEF (<35%) és QRS

megnyúlás (<120 ms) esetén.

Ajánlási osztály: I, evidencia szintje: A

Eszközös kezelés (CRT): ESC 2012 ajánlás

CRT szívelégtelenségben

CRT-P terápia javasolt a morbiditás és mortalitás csökkentésére,

optimális gyógyszeres kezelés ellenére fennálló NYHA III-IV tünetek, csökkent

BKEF (<35%) és QRS megnyúlás (<120 ms) esetén.

Ajánlási osztály: I, evidencia szintje: A

Defibrillátor funkcióval ellátott CRT, azaz CRT-D terápia javasolt a

morbiditás és mortalitás csökkentésére, optimális gyógyszeres kezelés

ellenére fennálló NYHA III-IV tünetek, csökkent BKEF (<35%) és QRS

megnyúlás (<120 ms) esetén.

Ajánlási osztály: I, evidencia szintje: A

Eszközös kezelés: VAD (ventricular assist device), „műszív”

Szívtransplantáció (HTx)

Végstádiumú szívelégtelenség kezelésében elfogadott

therápia

Bár nincsenek ezzel kapcsolatban kontrollált tanulmányok,

az biztos, hogy növeli a túlélést, terhelhetőséget, a

visszatérést a munkához és az életminőséget a többi

hagyományos kezeléssel szemben („C”)

Alkalmazása azonban megfelelő, betegkiválasztást

igénnyel!

Szívtranszplantáció kontraindikációi

Fennálló alkohol és drog abuzus Megfelelő kooperáció hiánya Krónikus elmebetegség Carcinoma miatti kezelés 5 éven belül Szisztémás betegség, több szervet is érintve Kezelhetetlen infekciók Súlyos veseelégtelenség (creat: > 250 mmol/l) Fix, magas PVR: 6-8 wood egység, és > 15 Hgmm

transpulmonális gradiens, a pulmonáris artérianyomása > 60 Hgmm

Friss thromboembolia Aktív ulcus betegség Jelentős májkárosodás Más, rossz prognózisú társbetegség

Revaszkularizáció: ESC 2012 ajánlás

Kezelési lehetőségek krónikus, tünetes, csökkent ejekciós frakcióval járó szívelégtelenségben (HFrEF)

Eur Heart J 2016;37(27):2129-2200

Szívelégtelenség megtartott EF melett (HFpEF)

A szívelégtelenség változó etiológiája

Owan TE et al. NEJM, 2006

• 6076 (4596 BK EF adattal) HF beteg 15 éves periódus alatt, 1987-2001,

Olmsted County, Minnesota

HFpEF: prevalencia és túlélés

• 2802 HF beteg 2 éves periódus alatt, 1999-2001, Ontario, Canada

• 31%-ban megtartott BK EF

• 30-napos mortalitás (HFpEF vs. HFrEF): 5% vs. 7%

• 1-éves mortalitás (HFpEF vs. HFrEF): 22% vs. 26%

Bhatia RS et al. NEJM, 2006

HFpEF: prevalencia és túlélés

Owan TE et al. NEJM, 2006

• egy éves mortalitás

- HFpEF: 29 %

- HFrEF: 32 %

• öt éves mortalitás

- HFpEF: 65 %

- HFrEF: 68 %

HFpEF: prevalencia és túlélés

Owan TE et al. NEJM, 2006

Acute Decompensated Heart Failure Registry (ADHERE) adatbázis

Yancy et al. JACC, 2006

• >100,000 hospitalizáció adatai

• HF megtartott systoles funkció mellett 50.4%-ban

Diasztolés szívelégtelenség: ESC ajánlás

bizonyított bal kamra diasztolés diszfunkció (abnormis BK relaxáció,

telődés, disztolés tágulékonyság ill. stiffness)

invazív

hemodinamikai

mérések

mPCW >12 Hgmm

v. LVEDP >16 Hgmm

v. Τ >48 ms

v. b > 0.27

TD echo

E/E’ >15

TD echo

15 < E/E’ >8

Biomarkerek

NT-pro BNP >220 pg/ml

v. BNP >200 pg/ml

Echo Doppler

E/A>50 év <0.5 és DT>50 év >280 ms

v. Ard-Ad >30 ms

v. LAVI > 40 ml/m2

v. LVMI >122 g/m2 (♀); >149 g/m2(♂)

v. PF

HFpEF

Diasztolés szívelégtelenség: kezelés

2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure

Fázis II és III klinikai vizsgálatok HFmrEF és HFpEF betegcsoportokban

Folyamatban lévő kliinikai vizsgálatok HFmrEF és HFpEF betegcsoportokban

AKUT SZÍVELÉGTELENSÉG

Filippatos G et al. Heart Failure Rev, 2007

Az akut szívelégtelenség formái: ESC klasszifikáció

Filippatos G et al. Heart Failure Rev, 2007

Az akut szívelégtelenség formái: klinikai klasszifikáció

Hipertenzív akut szívelégtelenség

• gyorsan kialakuló tünetek

• általában az első ASZE epizód, vagy hosszú

tünetmentes periódust követően

• emelkedett RR, szimpatikus tónus és

neurohormonális aktiváció

• emelkedett PCWP

• folyadékredisztribúció a szisztémás

keringésből a pulmonalis keringésbe

• euvolemia vagy enyhe hypervolemia

• a bal kamrai EF általában megtartott

• pulmonalis pangás fizikális és MRTG jelei,

általában szisztémás pangás jelei nélkül

• gyors javulás az alkalmazott terápiára

• „vaszkuláris” dekompenzáció

Normotenzív akut szívelégtelenség

• RR normális

• a krónikus SZE tüneteinek progresszív,

napokon át tartó romlása

• pulmonalis és szisztémás pangás jelei

egyformán jelen lehetnek

• a bal kamrai EF általában csökkent

• a kezdeti javulás ellenére a pangás

tünetei általában megmaradnak

• a bal kamrai emelkedett

töltőnyomások ellenére a pulmonalis

pangás klinikai/MRTG jelei

mérsékeltebbek

Filippatos G et al. Heart Failure Rev, 2007

Az akut szívelégtelenség formái: klinikai klasszifikáció

20% 70%

10%

Az akut szívelégtelenség formái: klinikai klasszifikáció

KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!