hypertonia gyógyszeres terápiaweb.med.u-szeged.hu/phcol/notes/hypertonia terapia_legrady...

1

HYPERTONIAgyógyszeres

terápiadr. Légrády Péter

Szegedi TudományegyetemSzent-Györgyi Albert Klinikai Központ

Általános Orvostudományi KarI. sz. Belgyógyászati Klinika

Lancet 2005;365:217-23

Globális problémaGlobális probléma

2

RRRR perctérfogatperctérfogat perifériásérellenállásperifériásérellenállás

szívfrekvencia pulzustérfogat

bradycardia tachycardia

konstrikció dilatáció

A vérnyomásA vérnyomás

Angiotensin II

Halál

GFRProteinuriaGlomerulosclerosis

Aldosteronekiáramlás

Veseelégtelenség

BKHFibrosisRemodellingApoptosis

Só- és vízretentioVasoconstrictioVascularis hypertrophiaEndothel dysfunctioAtherosclerosisAldoszteron felsz.

Stroke

HypertoniaThrombosis

ArrhythmiaCard.decomp.MI

Vascularisremodelling

Angiotensin I

AT1receptor

AT2receptor

ACE

Bradykinin

Inaktívpeptidek

Szöveti regenerációSejtproliferáció gátlásVasodliatatioSejt-differenciálódás

Chung, Unger. Am J Hypertens 1999;12:150S–156S

Az angiotenzin II szerepe a célszervkárosodások kialakulásában

Az angiotenzin II szerepe a célszervkárosodások kialakulásában

3

Kategória

Systolés

vérnyomás

(Hgmm)

Diastolés

vérnyomás

(Hgmm)

Optimális vérnyomás <120 és <80

Normális vérnyomás 120–129 és 80–84

Emelkedett-normális vérnyomás 130–139 és/vagy 85–89

Kóros vérnyomás – hypertonia

I. fokozat

II. fokozat

III. fokozat

140–159

160–179

>180

és/vagy

és/vagy

és/vagy

90–99

100–109

>110

Izolált diastolés hypertonia <140 >89

Izolált systolés hypertonia ≥140 <90

A vérnyomás osztályozásaA vérnyomás osztályozásaH

yper

toni

a és

Nep

hrol

ogia

2009

; 13(

S2):

81-1

68.

A systolés és a diastolés vérnyomás eltérő csoportba tartozása eseténa hypertonia fennállását és a súlyosság fokát a magasabb érték dönti el.

UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998;317: 703-713.

Kevésbé szoros RR kontrollN=390

Szoros RR kontrollN=758

Beválasztástól eltelt évek száma

p=0.0046

00

10

20

30

40

50

3 6 9

*Myocardialis infarctus, card. decomp., angina, hirtelen halál, stroke, amputatio, renalis insuff.,

A szoros RR kontroll hatása a CV események gyakoriságáraA szoros RR kontroll hatása a CV események gyakoriságára

(UKPDS-38)(UKPDS-38)

4

0

10

20

30

40

50

60

70

placebo

esem

ény

/ 10

00 b

eteg

év

kezelt

57.6

22.0

62%RRR

31.423.5

placebo kezelt

25%RRR

n=492; p=0.002cukorbetegek

n=4203; p=0.02nem cukorbetegek

Tuomilehto J. et al. N. Eng. J. Med. 1999;340:677-684.

A kezelt systolés vérnyomás és a CV események gyakorisága

A kezelt systolés vérnyomás és a CV események gyakorisága

Kis dózisban is kifejezett és tartós

vérnyomáscsökkentő hatás

Cardio-vasculo-renalis rizikócsökkentő hatás

Specifikus szervvédelem

Jó kombinálhatóság

Kevés mellékhatás, kedvező compliance

Anyagcsere semleges

Elérhetőség

Mit kell tudjon az antihypertenzív gyógyszer ?

Mit kell tudjon az antihypertenzív gyógyszer ?

5

• Hypertoniás betegekben a kezelés elsődleges célja a cardiovascularisbetegségek hosszú távú kockázatának maximális csökkentése.

• Ehhez magának az emelkedett vérnyomásértéknek a kezelése mellettszükséges a társult reverzíbilis kockázati tényezők kezelése is.

A kezelés céljaiA kezelés céljai

ESH–ESC Guidelines. J Hypertens 2013;31:1281–1357.

Recommendations

SBP goal for “most”•Patients at low–moderate CV risk•Patients with diabetes•Consider with previous stroke or TIA•Consider with CHD•Consider with diabetic or non-diabetic CKD

<140 mmHg

SBP goal for elderly•Ages <80 years•Initial SBP ≥160 mmHg

140-150 mmHg

SBP goal for fit elderlyAged <80 years

<140 mmHg

SBP goal for elderly >80 years with SBP•≥160 mmHg

140-150 mmHg

DBP goal for “most” <90 mmHg

DB goal for patients with diabetes <85 mmHg


A vérnyomáscsökkentő terápia megkezdése

Other risk factors, asymptomatic organ damage or disease

Blood pressure (mmHg)

High normal SBP 130−139

or DBP 85−89

Grade 1 HT SBP 140−159 or

DBP 90−99

Grade 2 HTSBP 160−179

or DBP 100−109

Grade 3 HTSBP ≥180

or DBP ≥110

No other RF • No BP intervention

• Lifestyle changes for several months

• Then add BP drugs targeting <140/90

• Lifestyle changes for several weeks


• Lifestyle changes• Immediate BP drugs targeting <140/90

1−2 RF • Lifestyle changes• No BP intervention






≥3 RF • Lifestyle changes• No BP intervention



• Lifestyle changes• BP drugs targeting <140/90


OD, CKD stage 3 or diabetes • Lifestyle changes• No BP intervention




Symptomatic CVD, CKD stage ≥4 or diabetes with OD/RFs

• Lifestyle changes• No BP intervention




BP, blood pressure; CKD, chronic kidney disease; CV, cardiovascular; CVD, cardiovascular disease; DBP, diastolic blood pressure; HT, hypertension; OD, organ damage; RF, risk factor; SBP, systolic blood pressure.

6

A vérnyomáscsökkentők története

European Heart Journal (2011) 32, 2499–2506.

A nagy vérnyomáscsökkentő osztályok – ACEI, CA, ARB, DIU, BBL – nem különböznek szignifikánsan a vérnyomás csökkentő képességükben.1

A nagy vérnyomáscsökkentő osztályok – ACEI, CA, ARB, DIU, BBL – szignifikánsan különböznek CV kockázat és esemény prevenció tekintetében.1

A gyógyszer mellékhatásaira figyelni kell, mert azok a non-compliance legfontosabb okai. Mellékhatások tekintetében a gyógyszerek nem ekvivalensek.

A nagy vérnyomáscsökkentő osztályok – ACEI, CA, ARB, DIU, BBL – alkalmasak a vérnyomáscsökkentő kezelés bevezetésére és fenntartására.1

A gyógyszerek kiválasztásánál minden esetben gondos mérlegelés szükséges, a szövődményes vagy társbetegségek rontó, illetve a speciális állapotban felléphető mellékhatások figyelembevételével.2

Az antihypertensiv gyógyszerek kiválasztásakor szempont lehet a vérnyomáscsökkentő hatáson kívüli fő és lehetséges indikációjuk, illetve kontraindikációik.2

Előnyben részesülnek azok a gyógyszerek, amelyek 24 órás hatással és napi 1x adagolással bírnak, mert az egyszerűbb kezelés jobb compliance-t eredményez.

Az antihypertensiv szer kiválasztása

1Mancia et al. Journal of Hypertension 2009, 27: 923-934.2Hypertonia és Nephrologia 2009; 13(S2): 81-168.

7

Vízhajtók és hypertonia

Általános mechanizmusPRO

- még mindig nem teljesen ismert- lényeg a nátriumháztartás befolyásolása- legalább 1.5 literrel kell csökkenteni a szervezet teljes volumenét- legalább 1 hét kell a vérnyomáscsökkentő hatás fokozatos kifejlődéséhez

KONTRA- volumencsökkenés RAAS aktivitást fokoz- perifériás rezisztencia kompenzatórikusan fokozódik

Vérnyomáscsökkentő hatással minden vízhajtó rendelkezik!

Ábrahám Gy., Cardiologia Hungarica, 2012;42:B1-B5.Clin. Pharmacol. Ther. 1980;27:328-336.

(Carbonic Anhydrase Inhibitors)

Osmotic Diuretics

8

Diuretics that Inhibit Transport in the Distal Convoluted Tubule

Salidiuretics (saluretics)

Thiazides•Chlorothiazide•Hydrochlorothiazide•Cyclopenthiazide•Bendroflumethiazide

Thiazide analogues•Clopamide•Chlorthalidone

Vasodilators with antihypertensive effect•Indapamide (stimulates synthesis of renal PGswith vasodilating action)

1958 USA

Hatás- csökkentik a keringő

vértérfogatot, preloadot és a perctérfogatot, natriuresis

- krónikus terápia csökkenti a perifériás rezisztenciát

- időskori hypertonia- 1-2 órán belül hat és 24-48

óráig tart- AngII-re és NA-ra adott

pressor válasz csökken- alacsony induló dózis

Hatás- csökkentik a keringő

vértérfogatot, preloadot és a perctérfogatot, natriuresis

- krónikus terápia csökkenti a perifériás rezisztenciát

- időskori hypertonia- 1-2 órán belül hat és 24-48

óráig tart- AngII-re és NA-ra adott

pressor válasz csökken- alacsony induló dózis

Mellékhatás- hypokalaemia- hyponatraemia- hyperlipidaemia- hyperuricaemia- hyperglycaemia- hypercalcaemia- nem biztonságos vese- és

májelégtelenségben- idiosyncrasia – fotoszenzitiv

lehet- plasma renin

Mellékhatás- hypokalaemia- hyponatraemia- hyperlipidaemia- hyperuricaemia- hyperglycaemia- hypercalcaemia- nem biztonságos vese- és

májelégtelenségben- idiosyncrasia – fotoszenzitiv

lehet- plasma renin

Thiazid diuretikumokThiazid diuretikumok

9

Thiazidok és hypertonia

25 mg HCTZ-t kálium-visszatartó terápiával kiegészítve a kockázat 0.5-re mérséklődik.

Ábrahám Gy., Cardiologia Hungarica, 2012;42:B1-B5.N Engl J Med 1994;331:1235-1236.

• Az alacsonyabb thiazid dózisok vérnyomáscsökkentő hatása nem különbözik szignifikánsan a magasabb adagokétól, emiatt nem szükséges dózisemelés. (1)

• Az alacsony dózisú (< 50 mg) HCTZ kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás csökkentő hatása kevésbé alátámasztott, mivel a nagyobb vizsgálatokban (HDFP, MRFIT, SHEP, ALLHAT) a chlorthalidont használták. (2)


1., 2. Ábrahám Gy., Cardiologia Hungarica, 2012;42:B1-B5.1. BMJ 1990;300:975-9782. Hypertension 2011;57:689-694.

10

• HCTZ az USA-ban a leggyakrabban felírt vérnyomáscsökkentő (2008-ban 47.8 millió önálló HCTZ recept és 87.1 millió HCTZ kombinációs recept)

• Ugyanakkor nincs evidencia, hogy a 12.5-25 mg/nap HCTZ csökkentené a myocardialisinfarktus, a stroke vagy a mortalitás gyakoriságát

• 19 randomizált vizsgálat metaanalízise szerint (>1400 beteg) a HCTZ 24 órás vérnyomáscsökkentő hatása alatta marad az ACE-gátlók, ARB-k, BB-k és CA-k hatásának (p <.001).

• A thiazidokat kevésbé tolerálják más gyógyszerosztályokhoz képest

• A HCTZ nem alkalmas első választandó vérnyomáscsökkentő szernek

• Ha thiazid-szerű vízhajtó indokolt, akkor a chlorthalidont vagy az indapamidot javasolt választani

• A thiazidok nem egyenértékűek a thiazid-szerű vízhajtókkal, mert kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás csökkentő képességük azokétól elmarad, és ezérvényes a kis dózisú HCTZ-t tartalmazó fix kombinációkra is


Ábrahám Gy., Cardiologia Hungarica, 2012;42:B1-B5.Am J Med 2011;124:896-899.J Am Coll Cardiol 2011;57:590-600.

n=106 beteg követés=3 hónap-25

-20

-15

-10

RRsy

st (H

gmm

)

-18.7

-24.6

*No equivalence

***

p=0.117p<0.002

HCTZ25 mg/nap

indapamid1,5 mg/nap

Az indapamid hatékonyabb vérnyomáscsökkentő

Az indapamid hatékonyabb vérnyomáscsökkentő

Emeriau JP, Knauf H, Pujadas JO et al. J Hypertens. 2001; 19:343-350.

11

Hatás- veseelégtelen (moderált vagy

súlyos) hypertoniások - szívelégtelen hypertoniások- relatív rövid hatástartam

(kb. óra hatás – kivétel toresamid kb. 12 óra)

- ha a thiatid kezelés inadekvált

- pulmonálsi vasodilatator hatás

Hatás- veseelégtelen (moderált vagy

súlyos) hypertoniások - szívelégtelen hypertoniások- relatív rövid hatástartam

(kb. óra hatás – kivétel toresamid kb. 12 óra)

- ha a thiatid kezelés inadekvált

- pulmonálsi vasodilatator hatás

Mellékhatás- hypokalaemiás metabol.

acidosis- hyponatraemia- ototoxicitás (dózis dep., rev.)- plasma Mg2+ - hypocalcaemia- hyperuricaemia- sulfonamid allergia- dehydratio kockázata- a Na+ reabsorptio csökkenés Li+

reabsorptio növekedéshez vezet

Mellékhatás- hypokalaemiás metabol.

acidosis- hyponatraemia- ototoxicitás (dózis dep., rev.)- plasma Mg2+ - hypocalcaemia- hyperuricaemia- sulfonamid allergia- dehydratio kockázata- a Na+ reabsorptio csökkenés Li+

reabsorptio növekedéshez vezet

KacsdiuretikumokKacsdiuretikumok

Kacsdiuretikumok és hypertonia

- Nem ideálisak- Rövid hatás (furosemid és bumetanid < 6 óra) – torsemid

jobb (kb. 12 óra)- Vesetubulusok gyorsan adaptálódnak- Kezdeti intenzív folyadékvesztés -> kifejezett RAAS válasz ->

szekunder nátrium retenció- Vizelet Ca ↑-> csontritkulás ↑ hosszabb távon

- Javasoltak- Veseelégtelenségben (folyadékretenció)- Amikor GFR <30 ml/min, akkor kifejezettebben, mint a

thiazidok

Ábrahám Gy., Cardiologia Hungarica, 2012;42:B1-B5.

12

A diuretikus kezelés maximális hatékonysága ugyanakkor csak a

sóbevitel korlátozása mellett várható (napi 2,5 g Na+ illetve 6 g Na+Cl-).

Diuretics that inhibit transport in the Cortical Collecting Tubule (e.g. potassium sparing diuretics).

• Classification of Potassium Sparing Diuretics:

A) Direct competitive antagonist of mineralocorticoid receptors (Aldosterone

Antagonists e.g spironolactone, eplerenone) or

B) Indirect via inhibition of Na+ influx in the luminal membrane (e.g. amiloride, triamterene)

13

• Minimális vérnyomáscsökkentő hatás• amilorid, triamteren

• Markánsabb vérnyomáscsökkentő hatás• spironolacton, eplerenon

• Mellékhatások• hyperkalaemia hajlam !!

• Spironolactont mikor?• Terápia rezisztens hypertonia diff. diagnosztikájában• Primer hyperaldoszteronizmus diff. diagnosztikájában

Káliumspóroló vízhajtók és hypertonia

Ábrahám Gy., Cardiologia Hungarica, 2012;42:B1-B5.

Amilorid kérdése

Ma Magyarországon nincs forgalomban tiszta amilorid!

5 mg amilorid + 50 mg HCTZ

14

1 J Hypertens, 2007;25:891-894.

• A number of samll, uncontrolled trials showedthe positive effect of small doses osspironolactone in lowering BP in patients withresistant arteial hypertension. 1

Mi a helyzet a spironolactonnal?

• Serum K szint – ACEi / ARB!

• Gynecomastia!

• Eplerenon – nincs gynecomastia (jó), csak kardiológus (nem jó)!

1ESH / ESC 2013 - vízhajtók• Azok a metaanalízisek, melyek azt állítják, hogy a hydrochlorothiazidnak kisebb ambuláns BP-csökkentő

hatása van a többi hatóanyaghoz képest, és kevésbé csökkenti az kimeneteleket a chlorthalidonhoz képest, csekély számú vizsgálatra korlátozódnak és nem tartalmaznak pontos összehasonlításokat más diuretikumokkal (nem áll rendelkezésre nagy véletlen besorolásos vizsgálat).

• Nem lehet kiállni egy bizonyos diuretikum mellett.

• Thiazid DIU: szívelégtelenség, ISH, fekete bőrűek, előző stroke

• Mineralokortikoidreceptor-antagonista: szívelégtelenség, PF prevenció, primer aldoszteronizmus

2MHT 2015 - vízhajtók• A diuretikumok alapvető fontosságú szerek, kiemelendő a leghatásosabb tiazidszerű indapamid és a

szintén bizonyítottan preventív hatású chlorthalidon (ESH/ESC-2013IB).

• A spironolacton a terápiarezisztens hypertonia és a mineralokortikoid túlprodukcióval jellemezhetô hypertoniások kezelésére javasolható (ESH/ESC-2013 IIB).

• Thiazid DIU: szívelégtelenség, ISH, fekete bőrűek, előző stroke

• Mineralokortikoidreceptor-antagonista: szívelégtelenség, PF prevenció, primer aldoszteronizmus

• Indapamid: COPD

1. J Hypertens 2013;31:1281-1357.2. Hypertonia és Nephrologia 2015;19(Suppl. 1):1-38.

15

• Életkor előrehaladtával egyre

gyakoribban találkozunk vele

• A beteg fulladásra,

lábdagadásra, terhelési

intoleranciára panaszkodik

• Nycturia (!)

• A bal kamra funkció jó

• Koncentrikus bal kamra

hypertophia látható

• Lényeges billentyűbetegsége

nincs

• Volumen túlterhelés csökkentése - vízhajtó, aldoszteron antagonista

• Szívfrekvencia csökkentése, a diasztole idejének megnyújtása

• Szinus ritmus megtartására történő törekvés

• Magas kamrai frekvenciájú PF esetén digoxin

• ACE gátlók• Vérnyomás optimalizálása• Testsúly mérséklése

Diasztolés szívelégtelenség

Brad G et al Circulation. 2003; 107:659-663

ISA - ISA + Értágító

Nem szelektívPropranolol* Alprenolol* BucindololSotalol Bopindolol* CarvedilolTimolol Oxprenolol* Labetalol*

Pindololß1- szelektívAtenolol Acebutolol* CeliprololBisoprolol Esmolol NebivololMetoprolol*

ISA - ISA + Értágító

Nem szelektívPropranolol* Alprenolol* BucindololSotalol Bopindolol* CarvedilolTimolol Oxprenolol* Labetalol*

Pindololß1- szelektívAtenolol Acebutolol* CeliprololBisoprolol Esmolol NebivololMetoprolol*

* Membrán stabilizáló hatás

Béta-receptor-blokkolókBéta-receptor-blokkolók

16

0

10

ne biv o lo l metoprolol atenolol celiprolol

20

30

20

100

pindolol propranolol bopindolol

300

bisoprolol

A ß1-receptor szelektivitást a ß2/ ß1 hányados jellemzi (szelektivitási index). A nagyobb számérték nagyobb ß1-szelektivitásra utal.

103

288

25

16

7.31.9 1.9 0.17

Béta-1 kardioszelektivitás

Cleophas TJ. 1998 J.Clin.Med.; 2:2-8

Hatás- ISA aktivitás nélkül jobb CV

protekció- perctérfogat csökken - magas renin szintű

hypertoniában előnyös- renin kiáramlás csökken- CNS: sympathicus kiáramlás

csökken- NA felszabadulás csökken

Hatás- ISA aktivitás nélkül jobb CV

protekció- perctérfogat csökken - magas renin szintű

hypertoniában előnyös- renin kiáramlás csökken- CNS: sympathicus kiáramlás

csökken- NA felszabadulás csökken

Mellékhatás- bradycardia- AV-blokk- szívelégtelenség- bronchospasmus- hűvös végtag- impotencia- CNS hatások- metabolikus hatások:

hypoglycaemia

Mellékhatás- bradycardia- AV-blokk- szívelégtelenség- bronchospasmus- hűvös végtag- impotencia- CNS hatások- metabolikus hatások:

hypoglycaemia

Béta-receptor-blokkolókBéta-receptor-blokkolók

17

Hagyományos BB-k NEBIVOLOL

Lipid-szintek Emeli Neutrális/Csökkenti

Vércukor Emeli Neutrális/Csökkenti

Légzésfunkció Rontja Alig változikErektilis funkció Rontja Nem rontja

Perctérfogat Csökkenti NöveliFizikai teljesítmény Csökkenti Nem

Perifériás erek Szűkíti Tágítja

- vasodilatatio

- antagonizálja a tónusos NA hatást az a1 receptorokon (vascularis simaizomzat)

kompetitív:a. rövid hatású:

a1 blokkolók + ISA - ergot alcaloidoka1 nem szelektív - phentolamin, tolazolina1 szelektív - prazosin, urapidil

b. hosszú hatású: a1 antagonisták - doxazosin, terazosin

nem kompetitív hosszú hatású, nem szelektív - phenoxybenzamin

Alfa-receptor-blokkolókAlfa-receptor-blokkolók

18

Alkalmazás• nem szelektív (a1 és a2

blokkolók: hypertensiv crisis kezelése pheochromocytomaesetén

• szelektív (a1) blokkolók• monoterápia• adjuváns terápia

Mellékhatás• „first dose” effektus:

posturalis hypotensio• tachycardia • GI hatások (ritkán)• folyadék retentio

• alacsony kezdő dózis• speciális indikáció: prostata

hypertrophia• lipid profil javul

Alfa-receptor-blokkolókAlfa-receptor-blokkolók

• Idős kor – orthostaticus hypotonia

• Szövődményes cukorbetegség – orthostaticushypotonia

• Vasodilatatio

• Normotensiós prostata hypertrophiásférfiak – „józan ész” vs. FDA

Doxazosin kérdése

19

• rövid hatástartam• naponta 3x - 4x• szimpatikus aktiváció• gyakori vasodilatatio

függő mellékhatások• fokozott

cardiovascularis és tumor kockázat

• nifedipin, (nicardipin)

• fluktuáló, 24 órás antihypertensiv hatás

• intermittáló szimpatikus aktiváció

• naponta 1x -2x (biohasznosulási eltérések)

• felodipin ER, isradipin, nitrendipin, nifedipin GITS, nisoldipin

• hosszú hatástartam (>24 h)

• naponta 1x• optimalizált 24 órás

RR kontroll• ritka, enyhe

mellékhatások

• amlodipin, lacidipin, lercanidipin

I. IIa./II.b III.

Farmakokinetikai és farmakodinámiás jellemzők alapjánFarmakokinetikai és farmakodinámiás jellemzők alapján

A dihydropyridin Ca-antagonisták csoportosítása

A dihydropyridin Ca-antagonisták csoportosítása

Alkalmazás• enyhe – közép súlyos hypertoniában első szerként• az összes CCB egyformán effektív 1-es stádiumú

hypertoniában monoterápiában• a verapamil és a diltiazem vasodilatator hatásúak, de

nem okoznak reflex tachycardiát a cardialis automáciát direkt gátló hatásuk miatt

• alacsony renin hypertoniában kifejezetten előnyösk: fekete populáció és idősek

• nem okoznak folyadék retentiót

Alkalmazás• enyhe – közép súlyos hypertoniában első szerként• az összes CCB egyformán effektív 1-es stádiumú

hypertoniában monoterápiában• a verapamil és a diltiazem vasodilatator hatásúak, de

nem okoznak reflex tachycardiát a cardialis automáciát direkt gátló hatásuk miatt

• alacsony renin hypertoniában kifejezetten előnyösk: fekete populáció és idősek

• nem okoznak folyadék retentiót

DHP Ca-antagonistákDHP Ca-antagonisták

20

• DHP típusú kálciumcsatorna-blokkoló (L-típusú Ca-csatorna

gátló)

• Vazodilatáció – perifériás értágító

- dózisfüggő (!)

• Tartós, akár 24 órás antihipertenzív hatás

• Koronaria dilatáció koronaria áramlás

• Antiischaemiás hatás

• Praecapillaris arteriolák vazodiltációja mellékhatás ebből

fakad!

Amlodipin

Lercanidipin

P<0.05

P<0.05

P<0.05

P<0.05

P<0.05

P<0.05

P<0.05

P<0.05

Office BP Home BP

Bloo

d pr

essu

re (m

mHg

)

Ribstein J et al , J Hypertens 2002

Elevated lipophilicity (15 times vs. amlodipine)

High affinity for vascular membrane- Short plasma half-life Prolonged

tissue half-life High selectivity for vascular tissue

- Lack of negative inotropic effect- Increased vascular protection

Pharmacokinetic properties not affected by age

Double route of excretion (renal and hepatic)

No major drug-to-drug interaction

21

Bokaödéma

AJH 2002;15:932–940.

lercanidipin amlodipin

(%)

0

10

20

30

40

50

60

70

amlodipin lercanidipin

Barrios V et al. Cardiovasc Ther. 2008 Spring;26(1):2-9.

10,8

4,1

0123456789

1011

CA CA-ACEI

Oed

ema

inci

denc

ia(%

)

Kalcium-antagonista okozta ödéma alakulása ACEI kiegészítés mellettKalcium-antagonista okozta ödéma alakulása ACEI kiegészítés mellett

Am. J. Cardiol 1997; 79:431-435.

22

További lercanidipin előnyök

albuminuria (mg/24ó)

Robles NR et al. Current Medical Research & Opinion , 2016; 32(52):29–34.

• Lercanidipin dilatálja az

afferens és efferens

arteriolákat!

Hayashi K et al. J Pharmacol Sci 2005; 99: 221.Robles NR et al. Hypertension Research 2017;40: 21–28.Burnier M. Current Medical Research & Opinion 2013;29(12):1727–1735.

• enalapril• benazepril• perindopril• cilazapril

• trandolapril• fosinopril• quinapril• spirapril• ramipril

• moexipril

• captopril• lisinopril

ACE-gátlókACE-gátlók

Aktív vegyület

Prodrug

23

• enalapril• benazepril• perindopril• cilazapril

• trandolapril• lisinopril• quinapril• captopril• moexipril

• spirapril• fosinopril• ramipril

ACE-gátlók kiválasztásaACE-gátlók kiválasztása

Kettős kiválasztás

Renalis

• arteriola dilatatio perifériás resistentia csökken

• vese Na+ kiválasztás és K+ kiválasztás

• NA kiáramlás sympathicus aktivitás csökken (nincs reflex tachycardia)

• aldosteron secretio csökken a zona glomerulosából

• arteriola és bal kamra remodellingcsökken (essentialis hypertonia,post-infarctusos állapot !!)

• glomerularis afferens és efferensarteriolákat dilatálja

• arteriola dilatatio perifériás resistentia csökken

• vese Na+ kiválasztás és K+ kiválasztás

• NA kiáramlás sympathicus aktivitás csökken (nincs reflex tachycardia)

• aldosteron secretio csökken a zona glomerulosából

• arteriola és bal kamra remodellingcsökken (essentialis hypertonia,post-infarctusos állapot !!)

• glomerularis afferens és efferensarteriolákat dilatálja

Mechanizmus- angiotensin II - vasoactiv peptidek (bradykinin)

ACE-gátlókACE-gátlók

Mellékhatások „first dose” hypotensio száraz köhögés (sulindac – prostaglandin

szintézis ) hyperkalemia (aldosteront secretio ,

thiazidok ! és kálium spóroló diureticumok!)

hyperreninemia urticaria angioneuroticus oedema (kinin ) funkcionális renalis insuff. kiütés proteinuria neutropenia fetalis károsodás (oligohydramnion,

craniofacialis malformatio)

24

AT1-receptorok – a szervezet számos pontján nagy mennyiségben(tüdők, endothel sejtek felszíne, szív, vesék, vázizom, agy)

AT1-receptor-blokkolókAT1-receptor-blokkolók

competitíven gátolják az ANG II és ANG III kötődését az AT1-receptorokhoz

antihypertensiv hatások: tartós vérnyomás csökkenés 2-4 hetes kezelés után

cardio- és nephroprotectio sejt növekedési hatások “bradykinin” hatás hiánya -

mellékhatások alacsony előfordulási gyakorisága

specifikusabb RAS modifikáció: a szövetekben az ANG II szintézis nem csak a renin szinttől, hanem a szerin-proteáz szinttől is függ (cardialis remodelling!)

Gyakoribb mellékhatások:- fetalis renalis toxicitásy (mint

ACE-gátlók)- hyperkalaemia

Az ARB-k megakadályozzák az Ang II escape-t

Angiotensinogen

Angiotensin I

Angiotensin II

ACE-inhibitor

XAngiotensin Receptor Blocker

AngiotensinConverting

Enzyme

X

DegradationProducts

Renin

AT1 Receptor AT2 Receptor

X

Non ACE-dependent pathways to ANG II production

Bradykinin

25

A kombinált RAS-gátlás ellenjavallata alapján nyilvánvaló, hogy választani kell a RAS-gátló csoportok között.

Egyik nemzetközi hipertónia irányelv sem preferálja az ACE-gátlókat vagy az ARB-ket egymással szemben, mivel hatékonyságuk

és preventív hatásuk hasonló.

Az Amerikai és Nemzetközi Hipertónia Társaság (ASH/ISH) közös irányelve az ACE-gátlók és ARB-k közötti választás szempontjai között kiemeli, hogy egyenértékű a két gyógyszercsoport kardiovaszkuláris és nefroprotektív hatékonysága, de az ACE-gátlók okozta köhögés miatt az ARB-k előnyben részesítendők. Ha anyagi szempontok ezt nem befolyásolják ellentétesen.

A RAS-gátlók választásaDr. Bajnok L, Metabolizmus • 2014. március • XII. évfolyam • Supplementum E alapján

Az európai ajánlás szerint a fő különbség az ACE-gátlók és ARB-kközött az angioödéma, mint potenciális veszély és ellenjavallat tekintetében van, a többi – várandósság, hyperkalaemia, kétoldali arteria renalis sztenózis – egyébként mindkét gyógyszercsalád esetében azonos.

Az európai irányelv szerint az ARB-k nem karcinogének. Az első, gyanút keltő közlést (1) egy sokkal kiterjedtebb, semleges eredményű követte (2) és a patomechanizmusból sem következik ilyesfajta mellékhatás.

A RAS-gátlók választása

1. The Lancet Oncology 2010; 11: 627–636.2. J Hypertens 2011; 29: 623–635.

Dr. Bajnok L, Metabolizmus • 2014. március • XII. évfolyam • Supplementum E alapján

26

ACEI / ARB kontraindikációACEI / ARB kontraindikáció

• kétoldali artéria renális szűkület

• egy működő vese és artéria renális szűkület

• terhesség

Hyperkalaemia önmagában nem abszolút kontraindikáció, gyógyszeresen uralható, ha a kockázat-előny megkívánja.

Csak tanács a mindennapi gyakorlat számára, hogy30 ml/min/1.73 m2 GFR alatt ne alkalmazzuk őket,

de nem kontraindikált, csak dózis redukció szükségeselőirat szerint.

Feedback Loop

AT1 Receptor

ReninAng I

Angiotensinogen

Ang II

Direct renin inhibitor

Biological effects

ACE

Non ACE pathwaysPRA

Adapted from: Müller DN & Luft FC. 2006

Glomerularvasoconstriction

Inflammation Fibrosis

Kidney

Hypertrophy Fibrosis Vasoconstriction

Heart

VasoconstrictionBrain

Hyperplasia hypertrophy Inflammation Oxidation Fibrosis

Vessels

Direkt renin inhibitor (rasilez)

Direkt renin inhibitor (rasilez)

27

- szelektív α1-receptor blokkoló a periférián- praesynapticus α2-receptor agonista centrálisan- 5HT1A-receptor blokkoló centrálisan

UrapidilUrapidil

Alkalmazás- súlyos, terápia rezisztens hypertonia p.o. vagy iv.- hypertensiv sürgősségi állapotokban iv. (akár

terhességben is)Mellékhatás- mint a szelektív α1-receptor-blokkolók

clonidin (α2 praesynapticus agonista) guanfacin (α2 praesynapticus agonista) guanabenz (α2 praesynapticus agonista) alpha-methyldopa (fals metabolit, → α-methylnorepinephrine

[α2 praesynapticus agonista]) moxonidin, rilmenidin (I1 praesynapticus agonista)

clonidin (α2 praesynapticus agonista) guanfacin (α2 praesynapticus agonista) guanabenz (α2 praesynapticus agonista) alpha-methyldopa (fals metabolit, → α-methylnorepinephrine

[α2 praesynapticus agonista]) moxonidin, rilmenidin (I1 praesynapticus agonista)

Centrális szerekCentrális szerek

direkt hatás

28

Centrális α2-agonistákCentrális α2-agonisták Centrális hatás: agytörzs → sympathicus

tónus → vasodilatatio és szívfrekvencia Prejunctionalis hatás: perifériás neuronok →

NA felszabadulás Vascularis simaizom: Ca2+ csatorna nyitott →

vasoconstrictio

Enyhe és közép súlyos hypertoniában monoterápiábannem használatos.

- methyldopa – terhesség- clonidin – phaeochromocytoma

diagnózishoz

Az I1 imidazolin-receptor agonisták hatásai

Az I1 imidazolin-receptor agonisták hatásai

Renális– Ozmotikus clearence nő– Naturezis, diurezis

fokozódik– Mikroalbuminuria csökken

Hormonális– PRA csökken– NA szint csökken– ANP szint nő

Renális– Ozmotikus clearence nő– Naturezis, diurezis

fokozódik– Mikroalbuminuria csökken

Hormonális– PRA csökken– NA szint csökken– ANP szint nő

Metabolikus– Inzulin szekréció

fokozódik– Glukóztolerancia javul– Zsíranyagcserére neutrális– Táplálékfelvétel

csökkenés?– Testsúly növekedés

gátlás?

Metabolikus– Inzulin szekréció

fokozódik– Glukóztolerancia javul– Zsíranyagcserére neutrális– Táplálékfelvétel

csökkenés?– Testsúly növekedés

gátlás?

Kardiovaszkuláris– Vérnyomás csökken– Szívfrekvencia nem

változik– Bal kamra hipertrófia

csökken

Kardiovaszkuláris– Vérnyomás csökken– Szívfrekvencia nem

változik– Bal kamra hipertrófia

csökken

29

- a vasculatura simaizom sejtjein hatva értágulatot okoznak

nem szelektív alfa-adrenerg receptor blokád(fentolamin)

nitrogén-monoxid felszabadulás(hydralazin, nebivolol)

kalium-csatorna nyitás(minoxidil, diazoxid, pinacidil)

calcium-csatorna blokkoló(nifedipin, felodipin, lacidipin, amlodipin, lercanidipin, stb…)

- a vasculatura simaizom sejtjein hatva értágulatot okoznak

nem szelektív alfa-adrenerg receptor blokád(fentolamin)

nitrogén-monoxid felszabadulás(hydralazin, nebivolol)

kalium-csatorna nyitás(minoxidil, diazoxid, pinacidil)

calcium-csatorna blokkoló(nifedipin, felodipin, lacidipin, amlodipin, lercanidipin, stb…)

Vazodilatátor hatásúakVazodilatátor hatásúak

A vérnyomáscsökkentők alkalmazásának javaslata különböző klinikai állapotokban

ACE: angiotenzinkonvertáló enzim; ARB: angiotenzinreceptor-blokkkoló; BB: -blokkoló; BP: vérnyomás; CV: cardiovascularis, ESRD: végstádiumú vesebetegség;ISH: izolált szisztolés hipertenzió; LVH: balkamra-hypertrophia, I-1 agonista: imidazol-1 receptor agonista, COPD: krónikus obstruktív tüdőbetegség

MHT Szakmai Irányelv 10. Kiadás Hypertonia és Nephrologia 2015;19(Suppl. 1):1-38.

30

Gyógyszer Csökkent válasz okadiuretikumok • excesszív só bevitel

• túlzott diuresis RAAS-taktivál

• nem megfelelő dózis

Miért hatnak kevésbé az antihypertensivumok?

Gyógyszer Csökkent válasz okadirekt vasodilatator

• só- és vízretenció• reflexes sympathicusaktiváció

• hyperreninaemia

Gyógyszer Csökkent válasz okaadrenergblokkolók

• só- és vízretenció• béta-blokkoló perifériás rezisztenciát tud növelni

• alfa-blokkoló hirtelen leállítása reboundhypertoniát okoz

Miért hatnak kevésbé az antihypertensivumok?

Gyógyszer Csökkent válasz okaACEI • só- és vízretenció

• hyperreninaemia -> Ang II termelés növekszik

31


Enyhe BP-emelkedés,Kis/közepes CV kockázat

Válasszona kettő közül

Jelentős BP-emelkedésNagy/nagyon nagy CV kockázat

Egy gyógyszer Két gyógyszer kombinációja

Teljes dózisúmonoterápia

Hármasgyógyszerkombinációmaximális dózisban

Válasszonmásik szert

Korábbi gyógyszermaximális dózisban

Korábbi gyógyszer-kombináció

maximális dózisban

Harmadik gyógyszerhozzáadása

Két gyógyszerkombinációja

maximális dózisban

Másik kettősgyógyszer-kombináció

választása

Antihypertenzív terápiás stratégiák

Antihypertenzív terápiás stratégiák

Ha csak lehet, fix dózisú kombinációt használjunk.

Nem javasolt kombinációk: BBL+DIU (diabetes veszély);

2013. óta Európában és 2015. óta Magyarországon sem: ACEI+ARB (súlyos renalis mellékhatások)

A kombinációs kezelés

Mancia et al. Journal of Hypertension 2009, 27: 923-934.

32

2013 – lehetséges kombinációk

zöld folytonos = javasolt, zöld szaggatott = hasznos, fekete szaggatott = lehetséges de kevéssé tesztelt, piros folytonos = nem javasolt


A leggyakrabban alkalmazott vérnyomáscsökkentôk terhességben


33

• Vízhajtók:• Hypovolaemiával járó rárakódásos praeeclampsia esetén

elhagyásuk javasolt ill. nem javasoltak• A terhesség előtt már alkalmazott thiazid kezelést nem

szükséges megszakítani a terhesség alatt.

• ACEI, ARB, DRI• Nem javasoltak (fejlődési rendellenességek)

Krónikus hypertonia – gyógyszeres terápia

Szoptatás

• Valamennyi vérnyomáscsökkentő megjelenik eltérő mennyiségben az anyatejben.

• Az anyatejben a koncentrációt a gyógyszer zsíroldékonysága határozza meg.

• DE! Senki nem tudja, mennyi szívódik fel egy adott újszülöttben – egyéni variációk!

Rigó J és mtsai. Hypertonia és terhesség. In: Hypertonia és kardiovaszkuláris prevenció kézikönyve.Ed.: Farsang Cs. Budapest, 2013. Medintel Kiadó Kft.

34

Szoptatás – vérnyomáscsökkentő kezelés

• Methyldopa

• Atenolol és metoprolol

• Labetalol és propranolol

• Nifedipin

• Captopril, enalapril

• Anya szoptathat, de gyermekágyi depresszióban nem javasolt

• Nagyobb koncentrációban az anyatejben, de hazai gyakorlatban metoprolol nem abszolút kontraindikált, újszülött HR-t figyelni kell

• Kedvezőbb koncentráció az anyatejben, ezek preferáltak

• Átjut az anyatejbe, de nincs kedvezőtlen hatása (American Academy of Pediatrics 2001 nem kontraindikálja)

• Kis mennyiségben jutnak az anyatejbe de hazánkban minden ACEI és ARB kontraindikált szoptatásban és terhességben

Rigó J és mtsai. Hypertonia és terhesség. In: Hypertonia és kardiovaszkuláris prevenció kézikönyve.Ed.: Farsang Cs. Budapest, 2013. Medintel Kiadó Kft.

hypertonia gyógyszeres terápiaweb.med.u-szeged.hu/phcol/notes/hypertonia terapia_legrady...

Documents