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A Rede RIBIOFAR/CYTED/CNPq e suas implicações na busca de

princípios ativos de origem natural

Valdir Cechinel Filho

NIQFAR/PMCF Itajaí-SC

• Rede Iberoamericana de Estudo e Aproveitamento Sustentável da

Biodiversidade Regional de Interesse Farmacêutico

RIBIOFAR (RT 0284)

(2006-2009)

ÁREA 4: Desarrollo Sostenible, Cambio Global y Ecosistemas

Grupos Participantes(Coordenação)

• Valdir Cechinel Filho (Coordenador) –Brasil

• Alberto Gimenez - Bolívia

• Alice Perez - Costa Rica

• Angel Ravelo - Espanha

• Artur San Feliciano - Espanha

• Armando Caceres - Guatemala

• Chiriboga Ximena - Equador

• Esteban Ferro - Paraguai

• Jose António Gonzalez Lavaut – Cuba

• Juan Amaro - Venezuela

• Luis Peña Rodriguez - México

• Mahabir Gupta - Panamá

• Maria Alexandra Paulo- Portugal

• Olga Lock - Perú

• Luis Fernando Ospina - Colômbia

• Suzana Zacchino - Argentina

• Elaboração de Base de Dados de Plantas Medicinais Iberoamericanas;

• Realização do I, II, III (IV) Simpósio Iberoamericano de Plantas Medicinais, com mais de 2000 participantes;

• Participação em eventos, cursos e outras atividades de formação;

• Projetos em colaboração no âmbito da Rede;

PRINCIPAIS RESULTADOS OBTIDOS

• Publicações de vários artigos científicos de alto impacto, além de livros e capítulos

• Publicação de 3 livros de memórias e CDs;

• Resultados experimentais relevantes e promissores;

• Participação de Indústrias nas reuniões de Coordenação

• Implantação da Página web RIBIOFAR: www.univali.br/ribiofar.cyted

E AGORA? O QUE ESPERAMOS PARA O FUTURO?

• Realização da 4ª. Reunião de Coordenação (Cuiabá/Brasil);

• Realização do IV Simpósio Iberoamericano de Plantas Medicinais

(Cuiabá/Brasil)

• Finalização da Base de Dados de Plantas Medicinais Iberoamericanas

• Elaboração da Base de Dados de Investigadores Iberoamericanos

• Edição do Livro de Memórias da 4ª Reunião de Coordenação

• Publicação de artigos científicos em periódicos especializados

• Continuidade das parcerias estabelecidas na Rede:

Projetos (internos, externos, Cyted, bilaterais, etc.);

Publicações;

Teses;

Eventos científicos;

V Simpósio Iberoamericano de Plantas Medicinais

PUBLICAÇÕES NO ÂMBITO DA REDE RIBIOFAR (2008/2009)

• Artigos Científicos

• Bedoya, L.M., Alvarez, A., Bermejo, M., González, N., Beltrán, M., Sánchez-Palomino, S., Cruz, S.M., Gaitán, I., del Olmo, E., Escarcena, R., García, P.A., Cáceres, A., San Feliciano, A., Alcamí, J. Guatemalan plants extracts as virucides against HIV-1 infection. Phytomedicine, 15, 520-524, 2008

• Rebollo, O., del Olmo, E., Ruiz, G., López-Pérez, J.L., Giménez, A., SanFeliciano, A. Leishmanicidal and trypanocidal activities of 2-aminocyclohexanol and 1,2-cyclohexanediamine derivatives. Bioorg MedChem Lett., 18, 184-187, 2008.

• Carretero, M.E., López-Pérez, J.L., Abad, M.J., Bermejo, P., Tillet, S., Israel, A., Noguera, P.B. Preliminary study of the anti-inflammatory activity ofhexane extract and fractions from Bursera simaruba L. Sarg (Burseraceae) Leaves. J. Ethnopharmacol. 116, 11-15, 2008.

• Molinari, A., Ojeda, C., Oliva, A., del Corral, J.M.M., Castro, M.A., Garcia, P.A., Cuevas, C., San Feliciano, A. Synthesis, characterisation, andantineoplastic cytotocity of hybrid naphthohydroquinone-nucleic base mimicderivatives. Med. Chem. Rev. 2008.

• Molinari, A., Ojeda, C., Oliva, A., del Corral, J.M.M., Castro, M.A., Cuevas, C., San Feliciano, A. Cytotoxic-antineoplastic derivatives of prenyl-1,2-naphtohydroquinone. Arch Pharm. Chem. Life Sci. 347, 301-308, 2008.

• Escalante, A., Gattuso, M., Pérez, P., Zacchino, S. Evidence for the Mechanism of Action of the Antifungal Phytolaccoside B from Phytolaccatetramera .J. Nat. Prod. 71, 1720-1725, 2008.

• Meléndez C, Kouznetsov V, Sortino M, Álvarez S, Zacchino S. In vitro antifungal activity of poly-functionalized 2-(hetero)arylquinolines prepared through imino Diels-Alder reactions Bioorg. Med. Chem. 16, 7908-7920, 2008.

• Rosa, P., da Silva Machado, M., Niero, R., Zacchino, S., Gette, MA, DelleMonache F. Cechinel Filho, V. Seasonal phytochemical variation and antifungal evaluation of different parts of Epidendrum mosenii, Nat. Prod. Commun. 3, 535-538, 2008.

• Pacciaroni, A., Gette, M., Derita, M., Ariza Espinar, L., Gil, R., Zacchino, S., Silva, G., Antifungal activity of Heterothalamus alienus metabolites, Phytother. Res. 22, 524-528, 2008.

• Schmeda Hirschmann, G., Tapia, A., Feresin, G., Zacchino, S., Sortino, M., Pertino, M., Rojas de Arias, Antonieta, A new antifungal and antiprotozoal depside from the Andean Lichen Protousnea poepigii, Phytother. Res.22, 349-355, 2008.

• Kouznetsov, V., Vargas Méndez, L., Sortino, M., Vasquez, Y., Gupta M., Freile, M., Enriz, R., Zacchino, S. Antifungal and cytotoxic activities of some N-substituted aniline derivatives bearing an hetaryl fragment, Bioorg. Med. Chem. 794-809, 2008.

• Sortino, M., Cechinel Filho, V., Correa, R., Zacchino, S., N-phenyl and N-phenylalkyl-maleimides acting against Candida spp.: time-to-kill, stability, interaction with maleamic acids, Bioorg Med. Chem. 16, 560-568, 2008.

• Sortino, M., Cechinel Filho, V., Zacchino, S.A. Highly enantioselective reduction of the C-C double bond of N-phenyl-2-methyl- and N-phenyl-2,3-dimethyl- maleimides by fungal strains., Tetrahedron: Assymmetry 20, 1106–1108, 2009.

• Yunes, R., Leal, P., Mascarello, A., Derita, M., Zuljan, F., Nunes, R., Zacchino, S. Relation between lipophilicity of alkyl gallates and antifungal activity against yeasts and filamentous fungi, Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 1793-1796, 2009.

• Zanatta, F., Gandolfi R.B., Lemos, M., Ticona, J.C., Gimenez, A., Clasen, B.K., Cechinel Filho, V., de Andrade, S.F. Gastroprotective activity of alkaloid extract and 2-phenylquinoline obtained from the bark of Galipea longifloraKrause (Rutaceae). Chem Biol Interact. 180(2):312-7, 2009.

• Lima, B., Aguero, M.B., Zygadlo, J., Tapia, A., Solís, C., Rojas de Arias, A., Yaluff, G., Zacchino, S., Feresin, G., Schmeda Hirschmann, G. Antimicrobial activity of extracts, essential oil and metabolites obtained from Tagetesmendocina, J. Chilean Chem. Soc. 54, 68-72, 2009.

• Campos Buzzi, F., Fracasso, M., Cechinel Filho, V., Escarcena, R., del Olmo, E., San Feliciano, A. New Antinociceptive Agents Related to Dihydrosphingosine. Submetido para Pharmacological Reports (2009).

• Campos Buzzi, F., Fracasso, M., Clasen, B.K., Ticona, J.C., Gimenez, A., Cechinel Filho, V. Evaluation of antinociceptive effects of Galipea longifloraalkaloid extract and major alkaloid 2-phenylquinoline. Submetido paraPharmacology (2009).

• Quintão, N. L. M., Antonialli, C.S., da Silva, G.F., Cechinel Filho, V., Cicció, J.F. Chemical composition and evaluation of anti-hypernociceptive effect of the leaf essential oil extracted from Ugni myricoides (Kunth) on inflammatory and neuropathic models of pain in mice. Submetido paraPlanta Med. (2009).

Capítulos de Livro

• San Feliciano A, López Perez JL, Abad A, del Olmo E. Determinação Estrutural de Substâncias Naturais. Aspectos Práticos. In: Química de produtos naturais, novos fármacos e a moderna farmacognosia (Eds. Yunes RA, Cechinel Filho V). 2ª. Edição, Ed. UNIVALI, Itajaí, SC, p. 122-159 (2009).

• Petenatti, E., Gette, M., Derita, M., Petenatti, M., Solís, C., Castelli, MV., Del Vitto, L.A., Zacchino, S. Importance of the ethnomedical information for the detection of antifungal extracts from plants of the Argentine flora, En: Martino, V., Muschietti, L.,(Eds.) South American Medicinal Plants as Sources of Bioactive Compounds" Edit. Research Signpost, Kerala, India, en prensa 2009

RESULTADOS OBTIDOS EM PARCERIA NO ÂMBITO DA REDE RIBIOFAR

(2008/2009)

Núcleo de Investigações Químico-Farmacêuticas (NIQFAR), Universidade do Vale do Itajaí (UNIVALI), Itajaí-SC, Brasil.

VALDIR CECHINEL FILHO

ESTUDOS REALIZADOS COM EQUIPE DE SUSANA ZACCHINO

• IMIDAS CÍCLICAS

• CHALCONAS

• PLANTAS MEDICINAIS BRASILEIRAS

ESTUDOS REALIZADOS COM EQUIPE DE ARTURO SAN FELICIANO

• SUBSTÂNCIAS SINTÉTICAS

• ANALGESIA

• INFLAMAÇÃO

• MECANISMO AÇÃO

Campos Buzzi, F., Fracasso, M., Cechinel Filho, V., Escarcena, R., del Olmo, E.,

San Feliciano, A.

New Antinociceptive Agents Related to Dihydrosphingosine

Manuscrito Submetido para Pharmacological Reports (2009)

ESTUDOS REALIZADOS COM EQUIPE DE ALBERTO GIMÉNEZ

• Atividade antiparasitária de compostos sintéticos e extratos vegetais- Bolívia

• Potencial analgésico e anti-úlcera-Brasil

Galipea longiflora Krause(EVANTA)

Atividade anti-úlcera

Atividade analgésica e anti-inflamatória

Extrato de alcalóides

Mecanismo: evidência de participação de NO

Manuscrito submetido-Pharmacology

Evaluation of antinociceptive effects of Galipea longiflora alkaloid extract and

major alkaloid 2-phenylquinoline

Fátima de Campos-Buzzi, Mauricio Fracasso, Bruna Kurz Clasen, Juan Carlos Ticona, Alberto Gimenez, Valdir Cechinel Filho

Evaluaciones antiparasitárias por método colorimétrico (MTT) sobre promastigotes de leishmania

Leishmania amazonensis Leishmania brasiliensis colon 1 – Lma M2903

• Extrato MeOH folhas Drimys brasiliensis >100,0 >100,0 • Extrato CH2Cl2 folhas Drimys brasiliensis > 100,0 >100,0 • Extrato MeOH Caules Drimys brasiliensis 85,0 78,0• Extrato CH2Cl2 Caules Drimys brasiliensis 99,0 81,9 • Extrato MeOH cascas Drimys brasilienss 83,8 >100,0• Extrato CH2Cl2 cascas Drimys brasiliensis 39,0 40,6• 1-β-(p-methoxycinnamoyl)- polygodial 6,5 7,3• 1-β-(p-cumaroyloxyl)-polygodial 2,2 1,0

Drimys brasiliensis

Leishmania amazonensis Leishmania brasiliensis colon 1 – Lma M2903

Allamanda schottii raiz outono 9,9 12,4Allamanda schottii raiz verão 43,8 8,5Allamanda schottii caule verão >100,0 39,0Allamanda schottii folha verão 63,8 65,7Allamanda schottii flores verão >100,0 >100,0Allamanda schottii raiz verão fração hexano 49,4 48,6Allamanda schottii raiz verão fração DCM 2,1 8,8Allamanda schottii raiz verão fração Acetato 85,6 67,8

Leishmania amazonensis Leishmania brasiliensis colon 1 – Lma M2903

EBRFR – Extrato bruto frutos Rapanea >100,0 >100,0EBRFLR – Extrato bruto folhas Rapanea >100,0 >100,0EBCR – Extrato bruto cascas Rapanea 66,4 24,9RFAMA – Rapanea ferruginea AMA 11,4 32,4RFAMB - Rapanea ferruginea AMB 24,1 6,1RFAMC - Rapanea ferruginea AMC 62,7 13,9

Acido mirsinóico A

Acido mirsinoico B Acido mirsinoico C

Evaluación de la Actividad in vitro sobre Plasmodium falciparum FCR3 (Resistente a la Cloroquina) Cloroquina CI 50= 90 nM

Nome científico: Eugenia umbelliflora Berg. (Myrtaceae)

Nome popular: Baguaçú

Fluxograma de Obtenção dos Extratos e Atividade Biológica

EUFR163: Plasmodium falciparum FCR3 (resistente a cloroquina):100% Inib, 2 ± 0,3 µg/mLL. amazonesis Lma: 7,6 µg/mLL. brasiliensis M2903: 2,6 µg/mL

EUFR231: L. amazonesis Lma: 5,2 µg/mLL. brasiliensis M2903: 2,3 µg/mL

Possível estrutura EUFR163

Plasmodium falciparumLeishmania amazonensisL. brasiliensis

Plasmodium falciparum

• Conhecida popularmente como achachairú é oriunda da região de Santa Cruz – Bolívia.

• Na medicina popular os frutos e folhas são utilizados como cicatrizantes, digestivos e laxantes eem tratamentos de reumatismo, ulcera gástrica e inflamação.

• No Brasil, o achachairú é pouco conhecido e, ás vezes, confundido com frutas de outrasespécies, como o bacupari, bacuripari e bacurizinho.

• Os frutos são globosos-oblongos com massa média de 30g, semelhantes a uma nêspera, sãoamarelo-alaranjados, com casca grossa, lisa, firme e resistente, internamente a casca é cremepalha.

Garcinia achachairu RUSBY:

0,70,46AFO-B

26,224,45CAT

>100>100Fr. Butanólica Folhas

>100>100Fr. Acetato de Etila Folhas

>10073,7Fr. Clorofórmica Folhas

>100>100Fr. Hexânica Folhas

70,968,3Ext. MeOH cascas sementes

>10081,6Ext. MeOH Galhos

35,928.2Ext. MeOH Sementes

>100>100Ext. MeOH FolhasL. amazonensisL. braziliensis Sustâncias

Valores de IC50 em µg/mL : Avaliações a 100 ‐ 50 ‐ 25 µg/mL

1,41,9Isobutilcafeato (8)

5,32,3Isoproilcafeato(7)

0,61,2Butilcafeato(4)

1,83,1Octilcafeato(5)

2,12,5Etilcafeato(3)

diluirdiluirMetilcafeato (2)

Lma M2903

L. amazonensisL. braziliensis Sustâncias

Valores de IC50 em µg/mL : Avaliações a 100 - 50 - 25 µg/mL

0,70,46AFO-B

26,224,45CAT

Avaliação antiparasitárias por método colorimétrico (XTT) sobre promastigotes de Leishmania

ATIVO3 ± 0,684 ± 6Isobutilcafeato

ATIVO33 ± 0,492 ± 5Butilcafeato

ATIVO3 ± 0,594 ± 5Octilcafeato

Inativo> 1037 ± 5Etilcafeato

Inativo> 1040 ± 3Metilcafeato

µg/ml10µg/mlProduto

ObservaçõesIC50% inhibição

Avaliação da Atividade in vitro sobre Plasmodium falciparum FCR3 (Resistente a Cloroquina)

ESTUDOS REALIZADOS COM EQUIPE DE ALICE PEREZ-CIPRONA

• Atividade antibacteriana- substâncias sintéticas/Alice

• Atividade analgésica e anti-inflamatória, em andamento- óleo essencial!!!

Anti-hypernociceptive effect of essential oil extracted from Ugni myricoides on inflammatory

models of hypernociception in mice

Planta Med-Submetido

Fig. 1 – Hindpaw withdraw response frequency, evaluated on control group or animals treated with

Ugni essential oil (50 mg/kg, p.o., 1h) in different time points after i.pl. carrageenan injection (300

μg/paw). Each group represents the mean of 4 to 6 animals and the vertical lines indicate the SEM.

Significantly different from control group, **p < 0.01 and *p<0.05. Baseline withdrawal threshold (B).

Effect of oral treatment with essential oil of Ugni Turcz on mechanical hypernociception induced by carrageenan i.pl. injection in mice

Fig. 2 – Hindpaw withdraw response frequency, evaluated on control group or animals treated with

Ugni essential oil (50 mg/kg, p.o., 1h) in different time points after i.pl. CFA injection (20 μl/paw). Each

group represents the mean of 4 to 6 animals and the vertical lines indicate the SEM. Significantly

different from control group, ***p < 0.001. Baseline withdrawal threshold (B).

Effect of oral treatment with essential oil of Ugni Turcz on mechanical hypernociception induced by CFA i.pl. injection in mice

Fingerprint for the U. myricoides EO obtained by GC-MS showing several constituents.

COOPERAÇÃO BILATERAL

• PROJETO APROVADO!!!

• CNPq x CONICIT

• 2009-2011

ESTUDOS REALIZADOS COM EQUIPE DE ANGEL RAVELO

• Estudo químico e farmacológico de Maytenus robusta

M. Ilicifolia M. robusta

Fracción hexano (30 mg)

Fracción acetato de etilo (33 mg)

Fracción metanol (46 mg)

Fracción cloroformo (31 mg)

Producto MRR-82-86 (10 mg) C30H48O2 (Triterpenos)

Producto MRR- 20-60 (50 mg) Agarofuranos (Hyponine C e Euonymine)

Amostras enviadas ao Prof. Ravello

( 1 ) R= -CO-C6H5 = Hyponine C

( 2 ) R= -CO-CH3 = Euonymine

Em estudo

NOVAS PARCERIAS

• Prof. Dr. Armando Cáceres

1-Avaliação de extratos de plantas selecionadas da Guatemala em ensaios sobre o SNC

2- Potencial analgésico/Piper

Valeriana prionophylla

A planta em estudo exibe efeitos:

- antidepressivo- ansiolítico e- hipnótico em animais,

validando em parte o uso popular no tratamentoda depressão, ansiedade e insônia

CONCLUSÕES

Piper jacquemontianum

Modelo de contorções abdominais induzidas pelo ácido acético 0,6%, via i.p.

Modelo de dor induzida pela formalina

Principal constituinte não polar

• Linalol

Monoterpeno alcoólico terciário de cadeia aberta

Prof. Dr. Luis Manuel Peña

• Avaliação do potencial analgésico e antiinflamatório de chalconas naturais e

derivados sintéticos

Modelo de contorções abdominais induzidas pelo ácido acético 0,6%, via i.p.

DI50 no modelo de contorções abdominais induzidas pelo ácido acético 0,6%, via i.p.

AAS= ~125 umol/kg

ESTUDOS EM ANDAMENTO!!!

COOPERAÇÃO BILATERAL

• PROJETO APROVADO!!!

• CNPq x CONACYT

• 2009-2011