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Adjuvante und neoadjuvante

Therapie des

Pankreaszentrum München

Therapie des

Pankreaskarzinoms

Axel Kleespies

Chirurgische Klinik und Poliklinik - Campus Großhadern und Campus Innenstadt

Klinikum der Universität München

axel.kleespies@med.uni-muenchen.de

Inzidenz

7.711

5.7669. Stelle (2,9 %)

7.711 7. Stelle (4,0 %)

Inzidenz

Zahl der Neuerkrankungen steigt um 52% in 10 Jahren � keine Steigerung der Inzidenz sondern geburtenstarke Jahrgänge !

• 5-JÜR ~ 5%, medianes Überleben 6 Monate (alle PCa)

• 1-JÜR unter Gemcitabin < 20%,

• Chirurgie: einzige potentiell kurative Therapie (~ 20% resektabel)

Das Problem

• 5-JÜR 10-25%, 10-JÜR 1-13%

• ausgeprägte Chemoresistenz (schnelle Tumorprogression)

• frühe postoperativ Rezidive und Metastasen (~ 80%, <2J)

Jährliche Inzidenz ~ jährliche Mortalität

• Diagnostik (Endo-Sono, Dünnschicht tripple Kontrast CT, ggf. MRT/PET)

• Gefäß „encasement“ < 180°, Kontakt < 50%, BG- Lamelle zur AMS

• Resektionstechniken (PPPD = Kausch-Whipple)

Chirurgische Therapie

• Resektionstechniken (PPPD = Kausch-Whipple)

• Lymphadenektomie (D2 anstatt D3: Morbidität ↓)

• erweiterte Resektionen oder venöser Gefäßersatz: vergleichbare Ergebnisse

• retropankreatische Absetzungsränder: R1 ~ 60% (CRM)

•Vorbehandlung bei sog. „Borderline-Resektabilität“ ?

• adjuvante CTx ist Standard (ESPAC-1 /CONKO-001)

• Gemcitabine ist 5-FU adjuvant überlegen (RTOG-9704 / CONKO-001)

• Gem. adjuvant ist etabliert (21% vs. 9% 5-JÜR) (RTOG-9704 /CONKO-001)

Onkologische Therapie

• Gem. adjuvant ist etabliert (21% vs. 9% 5-JÜR) (RTOG-9704 /CONKO-001)

• 5-FU und Gem. vergleichbar (23% vs. 23,6% 5-JÜR) (ESPAC-3)

• keine Evidenz für neo-/adjuvante RCTx (ESPAC-1)

� Gemcitabin Standard: adjuvant, additiv (R1)

(S3-Leitlinie 2007)

ESPAC-1

548 Screening

7 ausgeschlossen

Radiochemotherapie (RCT)

40 Gy (2 x 20 Gy in je 10 Fraktionen, 2-wöchiges Intervall)

5-FU 500 mg/m2 Bolus i.v. d1-3 mit jeder 20 Gy Fraktion

Chemotherapie (CT, 6 Zyklen)

FA 20 mg/m2 Bolus i.v.

5-FU 425 mg/m2 Bolus i.v. d1-5 q4w541 eingeschlossen

Neoptolemos JP, NEJM 2004; 350: 1200

69Observation

70RCT

74CT

72RCT +

CT

35no RCT

33RCT

96no CT

92CT

Kombination: RCT →→→→ CT

68 randomisiert für RCT

188 randomisiert für CT

285 randomisiert für

2 x 2 factorial

541 eingeschlossen

ESPAC-1

2 x 2 faktorielle Analyse

ESPAC-1 Adjuvant Trial CT (5-FU/FA) vs. Ø CT

Neoptolemos JP, NEJM 2004; 350: 1200

CT (n=147)

(CT oder RCT → CT)

Ø CT (n=142)(Observation oder RCT)

RR

2 x 2 faktorielle Analyse

ESPAC-1

OS: CT: 20.1 mo.

keine CT: 15.5 mo.

5-JÜR: CT: 21%

keine CT: 8%

p = 0.009 p = 0.009

HR = 0.71 (0.55 - 0.92)

Neoptolemos JP, NEJM 2004; 350: 1200

ESPAC-1

Kritik ESPAC-1

2 x 2 faktorielle Analyse

Hohe Rate der Non-Compliance:

Neoptolemos JP, NEJM 2004; 350: 1200

– 147 Patienten randomisiert für Chemotherapie (± RTx)

– 122 (83%) Patienten evaluierbar

– 33% brachen die Chemotherapie vorzeitig ab (< 6 Zyklen)

– 17% erhielten keine Chemotherapie

→→→→ Therapie wie geplant nur bei 61 (50%) der Patienten

CONKO-001

368 Patientenbis 6 Wo nach Pankreasresektion

Stratifikation: R, T, N

Oettle H, JAMA 2007; 297: 267

Gemcitabin für 6 Monate

Beobachtungfür 6 Monate

primärer Endpunkt = DFS

CONKO-001

Chemotherapie mit Gemcitabin

Median: 13.4 Monate (95% CI, 11.4; 15.3)

Observation

Median: 6.9 Monate (95% CI, 6.1; 7.8)

Oettle H, JAMA 2007; 297: 267

DFS = primärer Endpunkt

6.9 →→→→ 13.4 Monate

Median: 6.9 Monate (95% CI, 6.1; 7.8)

log rank: p<0.001

CONKO-001

Chemotherapie mit Gemcitabin

Median: 22.1 Monate

Observation

Median: 20.2 Monate

log rank: p=0.06

5-Jahres Überleben:

22.5% vs. 11.5%

Oettle H, JAMA 2007; 297: 267

CONKO-001 update 2008

Chemotherapie mit Gemcitabin

Median: 22.8 Monate

Observation

Median: 20.2 Monate

log rank: p=0.005

Neuhaus P, ASCO 2008: Abstract # LBA 4504

log rank: p=0.005

5-Jahres Überleben:

21 % vs. 9 %

S3- Leitlinie „Exokrines Pankreaskarzinom“

Adjuvante Therapie des Pankreaskarzinoms

„Nach einer R0-Resektion eines Pankreaskarzinoms soll in den UICC Stadien I – III

und bei Performancestatus ECOG 0 – 2 eine adjuvante Chemotherapie ohne

Altersbeschränkung durchgeführt werden (Empfehlungsgrad A)...

Adler G, Z Gastroenterol 2007; 45: 487-523

Gemcitabin wird als adjuvante Standardtherapie für 6 Monate empfohlen, eine

Therapie mit 5-FU ist ebenfalls möglich (Empfehlungsgrad A)...

Auch bei R1-Resektion soll eine additive Therapie mit Gemcitabin über 6 Monate

durchgeführt werden (Empfehlungsgrad A)...

CONKO-001

Oettle H, JAMA 2007; 297: 267

CONKO-001

Oettle H, JAMA 2007; 297: 267

ESPAC-3

Vergleich 5-FU / Gemcitabin, 2000 – 2007, 16 Staaten, n=1088 Pat.

Neoptolemos JP, JAMA 2010; 304: 1073

Kontrollarm 2003 geschlossen

ESPAC-3

Neoptolemos JP, JAMA 2010; 304: 1073

OS (5-FU vs. Gem.) PFS (5-FU vs. Gem.)

23,0 vs. 23,6 Monate 14,1 vs. 14,3 Monate

ESPAC-3

Neoptolemos JP, JAMA 2010; 304: 1073

treatment related SAE:

Gemcitabin: 7,5% 5-FU: 14% (p<0,001)

adjuvante RCT

S3-Leitlinie „Exokrines Pankreaskarzinom“:

Adler G, Z Gastroenterol 2007; 45: 487-523

ESPAC-1

OS: RCT: 15.9 mo.

keine RCT: 17.9 mo.

5-JÜR: RCT: 10%

keine RCT: 20%

p = 0.05

Neoptolemos JP, NEJM 2004; 350: 1200

HR = 1.28 (0.99 - 1.66)

RTOG - 9704

Phase III, adjuvante Therapie nach R0/R1 Resektion538 Patienten, 451 analysierbarprimärer Endpunkt = Überleben

Gem 3 wks →→→→ 5-FU + RT →→→→ Gem 3 months

Regine WF, JAMA 2008; 299: 1019

R

3-5 wks after CRT1-2 wks after CT

Gem 3 wks →→→→ 5-FU + RT →→→→ Gem 3 months

5-FU 3 wks →→→→ 5-FU + RT →→→→ 5-FU 3 months

CTGem 1000mg/m2 wkly x 3, 5-FU 250 mg/m2/d CI3 wks

CRT 50.4 Gy, 1.8 Gy / Fx5-FU 250 mg/m2/d CI5.5 wks

CTGem 1000mg/m2 wkly 3/4 wks 5-FU 250 mg/m2/d CI 4/6 wks3 months

RTOG - 9704

Regine WF, JAMA 2008; 299: 1019

CRT + Gem: 20.5 Mo. vs. CRT + 5-FU: 16.9 Mo.HR 0.82 [0.65 - 1.03], log rank: p=0.09

CapRI

Virginia Mason Protokoll 2003 (Interferon-α2α2α2α2b, Cisplatin, 50,4 Gy ���� 5-FU)

���� 5y - DFS 50%, hohe Toxizität

Märten A, ASCO 2010

CapRI

OS DFS:

CRI: 32.1 mo. 5-FU: 28.4 mo. CRI: 24.8 mo. 5-FU: 22.1 mo.

Märten A, ASCO 2010

CapRI

Märten A, ASCO 2010

CapRI

Kritik CapRI

• hohe Toxizität

• kein Vorteil im DFS / OS

• offensichtliche Patientenselektion

� nur 1/5 der Patienten eingeschlossen

� Ergebnisse der 5-FU Kontrolle um 30% besser als

in ESPAC-1

Studien zur adjuvanten Therapie

AIO CONKO-005 (R0) Gemcitabin vs. Gemcitabin + Erlotinib

CONKO-006 (R1) Gemcitabin vs. Gemcitabin + Sorafenib

Europa

ESPAC-4 Gemcitabin vs. Gemcitabin + Capecitabine

2 Zyklen Gem →→→→ Gem/RT

EORTC:

Gemcitabin

Neoadjuvante Therapie

S3-Leitlinie „Exokrines Pankreaskarzinom“:

Adler G, Z Gastroenterol 2007; 45: 487

Neoadjuvante Therapie

Begrifflichkeiten Onkologie:

Neoadjuvante Therapie ↔ Konversionstherapie ↔ (palliative Therapie)

Begrifflichkeiten Chirurgie:Begrifflichkeiten Chirurgie:

primär resektabel, potentiell resektabel, grenzwertig resektabel, irresektabel

Neoadjuvante Therapie: ���� primär / potentiell resektabel

Konversionstherapie: ���� grenzwertig / irresektabel

Neoadjuvante Therapie

theoretische Vorteile einer neoadjuvanten Therapie:

� „downsizing“ Erhöhung der R0 – Resektabilität

� Devitalisierung des Tumors

� Vermeidung frühzeitiger Rezidive� Vermeidung frühzeitiger Rezidive

� frühe systemische Therapie bei potentiell systemischer Erkrankung

� keine Verzögerung durch OP-Komplikationen /Therapie mehr Pat. zugänglich

� Bessere Bestrahlungsplanung

� Selektionskriterium Tumorbiologie für OP-Indikation

� (Erhöhung der Resektabilität / Resektionsquote)

Studienlage neoadjuvante Tx

Anzahl publizierter Studien / Übersichten

Gillen S, PLoS Med 2010; 7: 4

Studienlage neoadjuvante Tx

Eingesetzte Chemotherapie / Bestrahlung in 111 Studien (56 Phase I/II)

Gillen S, PLoS Med 2010; 7: 4

Studienlage neoadjuvante Tx

• 50% Phase I / II Studien

Eingesetzte Chemotherapie / Bestrahlung in 111 Studien (56 Phase I/II)

Gillen S, PLoS Med 2010; 7: 4

• bisher keine publizierten RCT

• einzige RCT vorzeitig geschlossen

Studienlage neoadjuvante Tx

Brunner TB, BMC Cancer 2007; 7: 41

Studienlage neoadjuvante Tx

Resektionsquote nach neoadjuvanter Therapie in 111 Studien

Gillen S, PLoS Med 2010; 7: 4

primär resektables PCa primär irresektables PCa

Zusammenfassung

Resektionsquote und Überleben

Gillen S, PLoS Med 2010; 7: 4

• adjuvante CTx ist Standard (ESPAC-1 /CONKO-001/ESPAC3)

• 5-FU und Gem. vergleichbar (23% vs. 23,6% 5-JÜR) (ESPAC-3)

• keine Evidenz für adjuvante RCTx (ESPAC-1/CapRI/RTOG9704)

Zusammenfassung

• keine Evidenz für adjuvante RCTx

• keine Evidenz für neoadjuvante Therapie (keine RCT !)

• Mögliche Indikation bei LAPC

� Begrifflichkeiten und Resektionskriterien müssen definiert werden

•� Gemcitabin Standard: adjuvant, additiv (R1) , 5-FU möglich (Capecitabine?)

(S3-Leitlinie 2007)

���� Kombinationstherapie ? FOLFIRINOX ?

ASCO-GI 2011neoadjuvante Therapie

Patienten:

n=36 LAPC (primär irres. PCa, UICC III)

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� kurative Resektion nach CTx, RCTx

� retrospektiv, 2000 – 2009

� matched pairs: primär UICC II

Ergebnisse:

• keine Unterschied im OS

• keine Korrel: Tx-Ansprechen und Überleben

Limitation:

� 70% Pfortaderinfiltration (Grund für Irresekt.)

� 83% keine LK-Met.

Patienten: n=29 PCa , “borderline Resektabilität” (pot. resekt.), keine Metastasen

� Induktion (n=27): Gem.+FU/FA � RCTx (n=24): 5-FU+Oxaliplatin., 50.4 Gy /6 Wo.

ASCO-GI 2011neoadjuvante Therapie

� Induktion (n=27): Gem.+FU/FA � RCTx (n=24): 5-FU+Oxaliplatin., 50.4 Gy /6 Wo.

� Reevaluation (n=21) � chirurgische Exploration (n=19) � Resektion (n=9)

� “downstaging” + resektion in 31%, Toxizität (G3/G4: 25-50%)

OS FFS

n=12 LAPC (AHBPA, SSO 2009) � prospektiv (2008 – 2010), 9/12 Männer, Alter: 58J., ECOG PS 0-1

ASCO-GI 2011neoadjuvante Therapie

Time to treatment failure