第十三章抗高血压和利尿药 - fudan...

第十三章 抗高血压和利尿药

Antihypertensive Agents and Diuretics

第一节

抗高血压药物 (Antihypertensive Agents)

高血压是指动脉血压升高超过正常值，根据世界卫生组织(WHO)建议，

成年人血压(收缩压/舒张压)超过140/90mmHg为高血压诊断标准。高血

压是脑卒中、心力衰竭、肾衰竭的主要危险因素，与冠心病和糖尿病关

系密切。90%以上的高血压病因不明，成为原发性高血压。部分病人的

高血压是肾脏或内分泌疾病的症状之一，成为症状性高血压。常见伴有

症状性高血压的疾病有肾动脉狭窄、嗜铬细胞瘤、原发性醛固酮增多症

和妊娠中毒症等。原发性高血压病因一般不明，但合理通过应用抗高血

压药物控制血压，能大幅度减少脑卒中的危险性和高血压引起的心力衰

竭、肾衰竭等心脏和肾脏的并发症的发生率，从而延长高血压患者的寿

命。

抗高血压药物按其作用机理分类为：抗交感神经药物、血 管扩张药物、作用于肾素血管紧张素系统的药物、钙离子 通道拮抗剂、利尿药等

脑

神经节

心输出量增加 肾脏 血管收缩

血流量增加 高血压 外周阻力增加

甲基多巴 盐酸可乐定

神经阻断剂

利血平

血管扩张剂

ACE抑制剂 血管紧张素Ⅱ

利尿剂

β-受体阻断剂

肾素-血管紧张素-醛固酮 系统

增大血容积

一、交感神经药物Sympatholytic Drugs

交感神经药物主要包括中枢作用的降压药物、神经节的阻断药物、β-肾 上腺素受体拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂、混合α/β-肾上腺素受体拮

抗剂及肾上腺素能神经元阻滞剂

此类药物多为具有高度脂溶性，可通过血脑屏障，产生中等强度的降压作用

N

HN

HN

Cl

Cl

N N

Cl

Cl

HN NH2

NH

Cl

Cl

HN NH2

NHO.HCl

盐酸可乐定

胍那苄

胍法辛

选择性的激动延髓孤束核次级神经元突触后膜的α2-受体和延髓服外侧核吻侧

端的I1-咪唑啉受体，使外周交感神经活性降低从而导致血压下降

鉴于发现盐酸可乐定和其结构类似物所产生的中枢降压作用为刺激α2-肾上

腺素受体和I1-咪唑啉受体，导致了新一代中枢抗高血压药物的开发，既I1 - 咪唑啉受体拮抗剂的研究，莫索尼定(Mixonidine)和利美尼定(Rilmenidine) 对I1 -咪唑啉受体显示出高度的亲和性，而对α2-肾上腺素受体的亲和性较

弱，因此在产生抗高血压作用时，几乎没有像盐酸可乐定等激动α2-肾上腺

素受体所产生那样的镇静、心动过缓和精神抑郁副作用。

N

N

N

HN

HN

Cl

OCH3

H3C O

NHN

莫索尼定

利美尼定

莫索尼定为盐酸可乐定结构中的苯环置换为嘧啶环后的衍生物。莫索尼定降压

作用可靠，疗效与盐酸可乐定相当。利美尼定为噁唑类化合物，是咪唑经生物

电子等排置换后所得。对咪唑啉受体I亚型的亲和力是a2-受体的2.5倍，不抑制

心脏收缩，不改变肾功能，副作用较小。利美尼定的另一重要作用是减少钠潴

留

2. 作用于神经末梢的药物

利舍平

Reserpine

NH

NH3CO

H H

HH3COOC O

OCH3

OCH3OCH3

OCH3

O

化学名为11，17α-二甲氧基-18β-[(3， 4，5-三甲氧基苯甲酰)氧]-3β，20α-育亨

烷-16β-甲酸甲酯(11,17α-Dimethoxy-18b-(3,4,5- trimethoxy benzoyl)oxy)- 3b,20a- yohimban-16b-carobxylic acid methyl erter)。

作用特点；利舍平抑制转运Mg-ATP酶的活性以影响去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴

胺、5-羟色胺进入神经细胞内囊束泡中储存，使这些神经递质不能被重新

吸收、储存以备再次利用，而被单胺氧化酶很快破坏失活，导致神经末稍

递质耗竭，肾上腺素能传递受阻，降低交感紧张和引起血管舒张，因而表

现出降压作用。其降压作用的特点是缓慢、温和而持久。利舍平能进入中

枢神经系统，耗竭中枢的神经递质去甲肾上腺素和5-羟色胺，也可以治疗

某些精神疾病。

★★★

利舍平的理化性质

略溶于水，易溶于氯仿、二氯甲烷、冰乙酸，溶于甲醇、乙醇、乙醚等。

利舍平具有旋光性[α]23D –118°(CHCl3); [α]26D –164°(C = 0.96 吡啶中); [α]26D–168°(C =0.624 in DMF)，具有弱碱性，pKb6.6。mp.264~265℃。

利血平C15,C20上的氢和C17上的甲氧基为α-构型。根据利舍平酸易形

成γ-内酯而不发生转向的事实，证明C16和 C18的取代基处于同边为-β构

型。在光和热的影响下，利舍平的3β-H能发生差向异构化，生成无效的3-异

利舍平(3-Isoreserpine)。

NH

NH3CO

H H

HH3COOC O

OCH3

OCH3OCH3

OCH3

O

NH

NH3CO

NH

NH3CO

3,4-二去氢利舍平 3,4,5,6-四去氢利舍平

本品及其水溶液都比较稳定， 稳定的pH为3.0。但在酸、碱催

化下水溶液可发生水解。碱性水解断裂两个酯基，生成利舍平酸

(Reserpic acid)。研究表明，利舍平酸也有活性。

本品体内代谢途径较为复杂。尿中含有多种分解产物，如11-去 甲氧利舍平酸，11-去甲氧利舍平，3,4,5-三甲氧基苯甲酸，3,5-二 甲氧基-4-羟基苯甲酸。

利舍平的构效关系研究：16位、18位的酯基、17位的甲氧基对

于其抗高血压活性是至关重要的，将酯键水解或脱甲基其活性均

减弱或消失，加分子中的C、D环芳构化活性也消失，将11位或17 位的甲氧基除去仍保持活性。

利舍平进行逆合成分析

利舍平的合成

NH

N

H3CO H

H3CO2C

O

OCH3O

H

H

OCH3

OCH3

OCH3

A BC

DE

C-C形成

酯化

NH

N

H3CO

H3CO2C

O

OCH3

CH3

O

H

H

A B DE

O

内酰胺化 亚胺化

H3CO

H3CO2C

O

OCH3

CH3

O

H

HE

OO

O

OH

H

HH3CO2C

Diels-Alder反应O

O CO2CH3

+

O

O

+

CO2CH3

Diels-Alder反应

O

OH

H

HH3CO2C

利用此反应生成3个所需的手性中心

Al(iOPr)3

IPrOH

OH

O

H

H

H

HH

O

O

O

H

H

H

H

H

O BrH

利用分子原有立体优构型,进行了选择性的还原得到2个手性碳

溴化反应选择位阻小的方向,在此得到两个所需的手性构性

Br2

O

O

H

H

H

H

H

O OCH3

H

CH3ONa

CH3OH

O

O

H

H

H

H

H

O OCH3

H

BrH

HO

NBS

H2O

O

O

H

H

H

H

H

O OCH3

H

BrO

AcOH

Zn

H

H

HOCH3

OH

O

HO2C

以锌粉还原，使环氧环开环并且消除溴化氢，打开内酯环并将其还原。

CHOH

H

HOCH3

OAc

O

HO2C

OCH31.CH2N2 2.Ac2O3.OsO4 4.HClO45.CH2N2

以重氮甲烷将其羧基酯化,用乙酸酐使分子中的羟基乙酰化四氧化锇选择性将烯烃氧化为二羟基物,在以高氯酸氧化,得醛基和羧基两个官能团,在以重氮甲烷将羧基甲酯化,至此,E换上的手性单位全部形成

H2SO4

H2Cr2O7

NHH3CO

N

NHH3CO

NH2

O

H

H

OAc

CO2CH3

OCH3

NHH3CO

NH

H

OAc

CO2CH3

OCH3POCl3

NH

NOAc

H3CO2C OCH3

H

HHH3CO

NaBH4

NH

N

O

C OCH3

H

HHH3CO

O

NH

N

O

C OCH3

H

HHH3CO

O

a.KOH,CH3OHb.DCC,Py.

NH

NOH

H3CO2C OCH3

H

HHH3CO

CH3ONa

CH3OH

NH

NO

H3CO2C OCH3

H

HHH3CO

H3CO

H3CO

H3COCl

O

OCH3

OCH3

OCH3O

与6-甲氧基色胺缩合和分子内的酰化反应形成D环,在三氯氧磷的作用下形成C环,经钠硼氢还原得到利舍平的基本骨架,但需注意此时,3-位氢为构性,将其酯键水解,再进行内酯化反应,加热使3位的构性翻转.

碱性水解,再与3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯酰化得利舍平.可以看到整个合成路线的设计十分巧妙,不愧为大师之作

BuCO2H

3. 神经节阻断药

神经节阻断药的作用主要是与乙酰胆碱竞争受体，切断神经冲动的传导，引

起血管舒张，血压下降。这类药物主要为具有位阻的胺类或季铵类化合物，

如美卡拉明(mecamylamine)，潘必定(Pempidine)等。神经节阻断药的降压作

用强而可靠，但起对肾上腺素能神经和胆碱能神经均可产生重大作用，没有

选择性，故副作用多，如口干、便秘、排尿困难及视力模糊等。季胺类药物

口服给药吸收效果差，故一般是注射应用，其作用发生快，作用强，一般用

于高血压危象，由于近年来其他较新降压药的出现，神经节阻断剂对于一般

性高血压已少应用。

CH3CH3CH3

NHCH3.HClN

CH3CH3H3C

H3C

CH3

美卡拉明

潘必定

二、血管扩张药物(Vasodilators)

血管扩张药为不通过调节血压的交感神经和体液系统而直接松驰血管

平滑肌的药物，此类药物具有较强的降压作用，并且由于不抑制交感

神经活性，所以体位性低血压作用不明显

此类药物有钾通道调节剂和NO供体药物

1. 钾通道调节剂

苯并肽嗪类衍生物

NN

NHNH2

NHNH2

NN

NHNH2

NN

NHNHCOOC2H5

NN

HNN CH3

CH3 CH3

肼屈嗪

双肼屈嗪

托屈嗪

布屈嗪

苯并肽嗪类药物的作用靶点激活ATP敏感钾通道，通过激活此通

道在血管平滑肌上产生直接松弛作用，这种激活增加了来自引起血管

平滑肌细胞超极化，细胞的钾离子外流，延长了钾通道的开放，导致

在动脉比静脉更大的松弛作用。

苯并肽嗪类药物在胃肠道吸收较好，其代谢反应乙酰化、羟基化和

葡萄糖醛酸共轭。

此类药物的乙酰化受基因调控，分为快乙酰化和慢乙酰化两类，

因此应依于其代谢速度调整其使用剂量。

NN

NHNH2

NN

NHNHCOCH3

+ NN

NHNH2

HO

N-glucuronide conjugate

O-glucuronide conjugate

米诺地尔又名长压定，其本身无药理活性，米诺地尔在胃肠道被收吸收，在

肝脏中经转磺酶(sulfotranaferase)代谢生成活性代谢物米诺地尔硫酸酯，使

血管平滑肌细胞上的ATP敏感性钾通道开放，发挥降压作用。米诺地尔口服

吸收后，30分钟内起效，2~8小时其作用达 大，持续时间为2~5天，这种持

续的降压作用为其活性代谢物的贡献。

N

N NH2

NH2

N

O

米诺地尔

N

N NH2

NH2

N

Minoxidil N-O-sulfate

OSO3

活性无活性

无活性N

N NH2

NH2

N

Minoxidil N-O-glucuronide

OO

COO

OHHO

OH

钾通道开放剂:氰胍类的吡那地尔Pinacidil

N

HN

HN

CH3CH3

CH3CH3

NCN

吡那地尔的基本结构为三取代胍，其取代基分别为吡啶 基、氰基和烷基。其构效关系大致如下，氰基亚胺基团 被硫和-NH-取代后，活性较低；吡啶基与胍基连接的位 置，以3位吡啶基取代活性相应较好。吡啶基虽可以由

苯环置换，但苯环的对位应有NO2或CN取代；烷基一般 是短的支链烷基。吡那地尔结构有一个手性碳原子，药

用虽为消旋体，但活性的贡献却是(-)-R构型的对映体。

2. NO供体药物

硝普钠(Sodium Nitroprusside)

Fe

CN

CN

CNNC

ON

CN2-

Na22+.H2O

肾素-血管紧张素-醛固酮系统是一种复杂、高效调节血流量，电解质平衡以及动脉血压所

必需的高效系统。这个系统的两个主要部分是肾素和血管紧张素转移酶。肾素是一种天冬

氨酰蛋白酶，它能使在肝脏产生血管紧张素原转化血管紧张素Ⅰ，血管紧张素Ⅰ在血管紧

张素Ⅰ转化酶(Angiotensin Converting Enzyme，ACE)的作用下生成血管紧张素Ⅱ， 后

转化为能促进醛固酮分泌的血管紧张素Ⅲ并灭活。血管紧张素Ⅱ是一种作用极强的肽类血

管收缩剂并能促进去甲肾上腺素从神经末梢释放，还可通过激活原癌基因c-jun,c-fos,c- myc,egr-1等表达促进血管平滑肌生长和心脏结构重构，在高血压病中产生重要的作用。

血管紧张素原是一种α2 球蛋白，分子量为58,000至61,000。血管紧张素原包含了452个氨

基酸，主要存在于血浆，它由肝脏不断的合成和分泌。包括糖皮质激素，甲状腺激素，以

及血管紧张素Ⅱ在内的大量激素都可刺激血管紧张素原的合成，这种化合物 主要的部分

是N-端，特别是Lew10-Val11肽键，肾素可以催化将这个键断开，生成十肽的血管紧张素

I(一种非活性十肽)，然后，ACE催化血管紧张素I的Phe8-His9肽键断开，生成了八肽的血

管紧张素Ⅱ(一种活性八肽)，氨肽酶能够通过去掉N-端的精氨酸残基，进一步使血管紧张

素Ⅱ转化成七肽的血管紧张素Ⅲ， 后，通过羧肽酶、氨肽酶以及肽链内切酶的进一步作

用，导致非活性肽片段的生成。

三、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 (Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin

Ⅱ Receotor Antagonists)

1．肾素-血管紧张素-醛固酮系统

肾素对血管紧张素Ⅱ的生成速率起决定作用，其主要功能是切断血管紧

张素酶原中的Lew10-Val11肽键, 肾素的刺激作用能够被血液动力信号、

神经元信号以及体液信号精确地控制。

血液动力学信号 神经信号体液信号

肾素释放

血管紧张素 Ⅱ形成

增加外周阻力

调节肾素功能

血管平滑肌和心肌细胞的改变

加速收缩血管 因子的反应

减缓对收缩血管因子的反应

Asp-Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle-R血管紧张素原

肾素

Asp-Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro-Phe-His-Leu血管紧张素 Ⅰ

血管紧张素Ⅰ转化酶

Asp-Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro-Phe血管紧张素Ⅱ

氨肽酶

Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro-Phe血管紧张素 Ⅲ

Endo-and ExopeptidaseInactive Peptides

Asp-Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro血管紧张素1-7

血管紧张素原

血管紧张素Ⅰ

血管紧张素Ⅱ

激肽原

胰激肽

失去活性的激肽

血管扩张

疼痛

前列腺素合成

增加血管通透性

+ + +

+

++

ACE

缓激肽,

ACE是一种锌蛋白酶，在血管紧张素Ⅱ生成过程中，ACE的酶催化作用并

不是一个速率限制步骤，ACE是一种相对非特异性的二肽羧肽酶，它对底物

要求仅是一个三肽，这个三肽的唯一结构特征是在肽序列中倒数的第二个氨

基酸不能为脯氨酸，而血管紧张素Ⅱ肽序列中倒数第二位含有一个脯氨酸，

因此，血管紧张素Ⅱ不能被ACE进一步催化。ACE对缓激肽通道也显其作

用，缓激肽是一种非肽，它能引起局部血管舒张、产生疼痛、增加血管渗透

性以及刺激前列腺素的合成。在ACE的作用下，缓激肽被降解，生成非活性

肽，因此ACE也称为激肽酶Ⅱ，它不仅可产生有效血管收缩作用，而且还可

以使血管舒张物质失活。

2. ACE抑制剂此类药物有三类：含硫基的ACE抑制剂

卡托普利(Captopril)

含二羧基的ACE抑制剂

依那普利马来酸盐

Enalapril Maleate

含磷酰基的ACE抑制剂

福辛普利(Fosinpril)

一、含硫基的ACE抑制剂

卡托普利(Captopril)

HN

NNH

O

O

O

HN

NO

O

NH

HN

O

ON

O

N

O

OH

O

NH NH NH2

NH

NH2O

CH3

CH3

替普罗肽(Teprotide ,SQ 20881,壬肽抗压素)

Hypothetical binding of inhibitors to ACE

Zn++

S1 S1'

N CH

O

CCHNH

R2

O

OCC

O

CH

R3

NH

HS2'

peptide inhibitor

C CH2 CO

O

R2

CH C

O

CHNO

O

S CH2 CO

O

R2

CH C

O

CHN

carboxyalkylproline

mercaptoalkylproline

ProteinHN

NH

OO

R1 O

Zn2+

NH

HN

NH2

Ag145

疏水性口袋

易变化的肽键

羧肽酶A与底物的键合模型

ProteinHN

NH

HN

O

R3 O

Zn2+

H2NACE易变化的肽键

R2

OR1

O

HX ACE

氢键结合位点

与侧链附加的键合部位

ACE与底物的键合模型

HON

O

OCOOH

琥珀酸-L-脯氨酸

替普罗肽的1／500

HON

O

OCOOH

CH3

D-2-甲基琥珀酰-L-脯氨酸

替普罗肽的1／300

HS N

OCOOH

HS N

OCOOH

CH3

3-巯基丙酰基-L-脯氨酸

卡托普利

抑制血管紧张素Ⅱ引起的血管收缩和血管加压的效应是替普罗肽的10到20倍

卡托普利

CaptoprilN

COOHO

HSCH3H

化学名为1-(3-巯基-2-D-甲基-1-氧丙基)-L-脯氨酸(1-(3-Mercapto-2-D-methyl-1- oxopropyl)-L-proline)又名开博通、巯甲丙脯酸。

卡托普利的理化性质：两种晶形，一种为不稳定的，熔点较低，mp.87~88℃，另一种为稳定型，熔点较高，mp.105.2~105.9℃。两个手性中心为S，S构型，用无水乙醇溶解后，测得其比旋度为[α]25D- 127.8°。在生产过程中可出现R，S的异构体，其比旋度大约为+50°，卡托普利具

有酸性，其羧酸的pKa13.7，其巯基也显示一定弱酸性，pKa29.8。本品在

25℃下可溶于水、甲醇、乙醇、异丙醇、氯仿、二氯甲烷，在乙酸乙酯中

略溶

★★★

卡托普利的体内代谢

NHS

O

CH3

COOH

NS

O

CH3

COOH

N S

O

CH3

HOOC

NS

O

CH3

COOH

SNH2

HO

O

O

O

CysCaptopril

Disulfide dimer

Captopril-Cysteine disulfide

卡托普利的作用特点：

具有舒张外周血管，降低醛固酮分泌，影响钠离子的重吸收， 降低血容量的作用。使用后无反射性心率加快，不减少脑、肾 的血流量，无中枢副作用，无耐受性，停药后也无反跳现象。

卡托普利的合成

H3C SH H3COH

O

CH2

O H3C S OH

O

CH3

O

H3C S Cl

O

CH3

O

HN

OH

O

NaOH

SOCl2

H3C S

O

CH3

O

NOH

O

H3C S

O

CH3

O

NOH

ON

COOHO

HSCH3H

H CH3OH

NH3

R,S体 S,S体

HN

含巯基的ACEI

阿拉普利AlaceprilCH2 CH

CH3

C

O

N CONHCHCOOHCH3CS

O

CH2C6H5

卡托普利CaptoprilCH2 CH

CH3

C

O

N COOHHS

替普罗肽 TeprotideGlu-Trp-Pro-Arg-Pro-Glu-Ile-Pro-Pro

含羧基的ACEI

赖诺普利Lisinopril

H2N(CH2)3CH2

CH C

O

N COOHNHCH2CH2CH

COOH

依那普利EnalaprilCH C

O

N COOH

CH3

NHCH2CH2CH

COOC2H5

含羧基的ACEI

雷米普利Ramipril

螺普利Spirapril

NCOOH

CO HN Ph

COOC2H5CH3

OCN

HOOC

NH

Ph

CH3C2H5OOC

S

S

雷米普利 Ramipril

• [2S-[1[R*(R*)],2α,3aβ,6aβ]]-1-[2-[[1-(Ethoxycarbonyl)-3- phenylpropyl]amino]-1-oxopropyl]octahydrocyclopenta[b]pyrrole-2- carboxylic acid

• 长效前药，肝脏水解释出原药

(R) NH

(R)

CH3

N

O

(S) (S)

(S)C2H5O O HOOC

H

H12 3

3a4

56

6a

含羧基的ACEI

西拉普利Cilazapril

喹那普利Quinapril

N

N

NHO

CHCOOH

PhCH2CH2

COOC2H5

N

HOOC

CCH

O

NHCHCH2CH2

CH3

COOC2H5

含膦酸（酯）基的ACEI

PN

O

HOOC

O

(H3C)2HC

O

O

H3C

O

PN

O

HOOC

O

HO

福辛普利Fosinopril

福辛普利拉Fosinoprilat

ACEI的成功： ACE的功能

羧肽酶A的作用模式

肽类抑制剂的结合模式

羧烷基脯氨酸

卡托普利

依那普利等

ACEI的结构特点及构效关系

含巯基、羧基、

磷酸基等锌结

合基团，以巯

基活性 高，

但有副作用，

酯化后可降低。

L-脯氨酸换成D构型，活性

大大降低。用苯丙氨酸或碱

性氨基酸置换，可保留活性。

脯氨酸的羧基酯化后

脂溶性增加，利于吸

收，作用时间延长；

羧基被酯基、酮基、

酰胺基、-PO3 H2 等取

代，活性有所减弱。

五元环引入双键后成平面

环，仍保持活性；环上3 位引入亲脂性基团可增加

活性，延长作用时间。

-CH2 CH(CH3 )-骨架可

由-CH=CH-代替，活

性有所降低。

N

O

HS

COOH

CH3H

肾素抑制剂

U-71038

血管紧张素原 Angiotensinogen

NCONH CHCONHCH

COOC(CH3)3

CONH

CH2Ph

CH CHCH2NHCHCONHCONHCHCONHCHCOOH

Bu-i OH Pr-i CH

CH2COOH

CH3

OC2H5

N

N

CH3

CH2

Pro - His - Pro - Phe - His - Phe - Phe - Val -Tyr

Asp - Arg - Val - Tyr - Ile - His - Pro - Phe - His - Leu - Leu - Val - Tyr - Ser

抑蛋白酶素Pepstatin

CHCH2C Val

O

ValCH3

StaCH3

Ala Sta OH

Sta= COCH2CHCHCH2CHOH

NH2

CH3

CH3

血管紧张素II受体拮抗剂Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe AIISar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala Saralasin

N

N

Cl

O

O

NO2

OHN

NH

HN

NH

HN

N

O NH3

ONH

NH2H2N

O

O

OH

O

O

N

NH

O

HN

OO

O

S-8308

血管紧张素II受体拮抗剂Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe AIISar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala Saralasin

N

N

Cl

H3CCOOH

X

Lead

对位取代

N

N

Cl

C4H9 COOH

COOH

提高十倍

血管紧张素II受体拮抗剂

N

N

Cl

H3C OHNN

HN N

N

N

Cl

C4H9 COOCH3

NH

O

COOH

N

N

Cl

H3C OH

HOOC

延长分子，活性提高10倍

优化

等排体置换

氯沙坦 Losartan

氯沙坦 Losartan

化学名为2-丁基-4-氯-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）[1,1′-联苯- 4-基]甲基]-1H咪唑-5-甲醇

(2-Butyl-4-chloro-1-[[2`-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1`-biphenyl]-4-yl]methyl]-1H- imidazole-5-meth-anol)。

N

N

Cl

H3C OHNN

HN N★★★

本品为淡黄色结晶mp.183.5℃~184.5℃，为中等强度的酸，其pKa5~6， 能与钾离子成盐。

氯沙坦能特异性拮抗血管紧张素Ⅱ受体AT1，阻断了循环和局部组织中

血管紧张素Ⅱ所致的动脉血管收缩、交感神经兴奋和压力感受其敏感性

增加等效应，强力和持久性地降低血压，使收缩压和舒张压均下降。

CN

CH2Br

+

N

NH

Cl

H3C OH

CN

N

N

Cl

H3C OH

(CH3)3SnN3

N

N

Cl

H3C OH

NNN

N

(H3C)3Sn

a.NaOH

b.Ph3CCl

N

N

Cl

H3C OH

NNN

N

Ph3C

H3O+

N

N

Cl

H3C OH

NHNN

N

CH2Br

NN

NN

CPh3N

NH

H3C

Cl

CHO+

N

N

Cl

H3C OH

NNN

N

Ph3C

血管紧张素II受体拮抗剂

N

NH3C

NNHN N

O N

N

ONN

HN N

CH3

HO O

伊贝沙坦

Irbesartan 坎地沙坦

Candesartan

血管紧张素II受体拮抗剂

HOOC

N

NH3C

COOHS

N

NN

N

CH3

CH3

CH3

COOH

依普沙坦 Eprosartan

替米沙坦

Telmisartan

血管紧张素II受体拮抗剂

NH3C

COOH NN

HN N

OCH3H3C

缬沙坦 Valsartan

AII受体拮抗剂的构效关系

酸性基团选择

N

N

R

Acidic group

Acidic Group

-COOHN

HN

NN

HOOC

A B C

AII受体拮抗剂构效关系

对位取代 有利活性 两个苯环应

直接相连

N

N

Cl

H3C OHNN

HN N

邻位酸性取代 基有利，四氮 唑增强活性； 若为三氮唑则 需在苯环上引 入吸电子基团

3位取代基 降低活性

可被其他杂环取代， 但咪唑环活性 佳

2位可引入2~6个碳的直链 烷基、烯基和芳基，以正 丙基和正丁基活性 好

4位以体积适当、具电 负性的疏水基团为好

5位可变范围大，以可 形成氢键的小基团为好

II. 钙拮抗剂 Calcium antagonists

1. 作用与临床应用

2. 结构类型

1. 钙拮抗剂的作用与临床应用

• 选择性阻滞Ca2+从细胞外液经电压依赖性钙通 道流入细胞内，降低心肌和血管平滑肌细胞内

Ca2+浓度，导致心肌收缩力减弱，血管平滑肌松 弛，心率减慢，血管扩张，外周血管阻力下降， 减轻心脏负荷和减少心肌耗氧。

• 临床应用• 抗心绞痛• 抗心率失常• 抗高血压• 其它作用

2. 钙拮抗剂的结构类型

①

二氢吡啶类 Dihydropyridines, DHP

②

芳烷基胺类 Aralkylamines

③

苯并硫氮杂卓类 Benzothiazepines

④

二苯基哌嗪类 Diphenylpiperazines

⑤ 其

它类

二氢吡啶类钙拮抗剂－1

NH

R1OOCH

COOR2

H3C R3

X

123

456

2'

3'

R1

O

HH3C OR2

O O

NH3 NH

CH3H3C

R1CO2R2R2O2C

1

2

345

6Hantzsch reaction

二氢吡啶类钙拮抗剂－2药名 R1 R2 R3 X

硝苯地平

Nifedipine CH3 CH3 CH3 2'-NO2

尼群地平

Nitrendipine C2 H5 CH3 CH3 3'-NO2

尼索地平

Nisoldipine CH3 CH2 CH(CH3 )2 CH3 2'-NO2

尼鲁地平

Niludipine CH2 CH2 OC3 H7 CH2 CH2 OC3 H7 CH3 3'-NO2

二氢吡啶类钙拮抗剂－3药名 R1 R2 R3 X

尼卡地平

Nicardipine CH3 CH3 3'-NO2

尼莫地平

Nimodipine CH(CH3 )2 CH2 CH2 OCH3 CH3 3'-NO2

非洛地平

Felodipine C2 H5 CH3 CH32'-Cl, 3'-

Cl

氨氯地平

Amlodipine CH3 C2 H5 CH2 OCH2 CH2 NH2 2'-Cl

CH2CH2NCH2C6H5

CH3

二氢吡啶类的构效关系－11. 1,4-二氢吡啶环是必须结构。氧

化为吡啶，作用消失；还原双 键，作用减弱。

2. 二氢吡啶环上的NH不被取代可 保持 佳活性。

3. 2,6位取代基应为烷烃。

4. 3,5位羧酸酯基优于其它基团， 且两个酯基不同者优于相同者。

可容纳较大基团。主要影响血 管选择性和作用时间。

NH

R1OOCH

COOR2

H3C R3

X

123

456

2'

3'

二氢吡啶类的构效关系－25. 4位主要影响作用强度，

以取代苯基为宜，且苯环

的邻、间位（吸电子基）

取代增强活性；对位取代

则活性降低或消失。取代

基可稳定活性构象。

6. S构型体活性较强。

7. 苯环平面垂直于二氢吡啶

环平面，活性较强。

NH

R1OOCH

COOR2

H3C R3

X

123

456

2'

3'

硝苯地平 Nifedipine• 化学名为1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-吡啶-

3，5-二羧酸二甲酯

(1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-(2- nitrophenyl)-pyridin-3，5-dicarboxylic acid dimethyl ester)

• 对光敏感

– 芳构化

– 亚硝基化

• 临床用于预防和治疗

冠心病、心绞痛，

抗高血压，

但不用于抗心律失常。

2'

65

432

1NH

H3COOCH

COOCH3

H3C R3

NO2

★★★

苯并硫氮杂卓类钙拮抗剂

尼克硫卓NictiazemN

R=

R=CH3 地尔硫卓

Diltiazem

N

SH

H

OCH2CH2N(CH3)2

OCH3

O C

O

R1 2

345

抗各型心绞痛，首过效应明显

★★

地尔硫卓的体内代谢

脱O－甲基

脱乙酰基

脱N－甲基NHCH3

N

SH

H

OCH2CH2N(CH3)2

OCH3

O C CH3

O

OH

OH

芳烷基胺类钙拮抗剂－1

依莫帕米 Emopamil(-) > (+)

R=H, 维拉帕米 Verapamil (_) 室上性心动过速 (+) 心绞痛

R=OCH3, 戈洛帕米 Gallopamil (-)

NCH(CH3)2

CH3O

CH3O

CH3 CN

R

OCH3

OCH3

NCH(CH3)2

CH3 CN

维拉帕米盐酸盐

Verapamil Hydrochloride ★★

• 化学名为5-[(3，4-二甲氧基苯乙基)甲氨基]-2-(3，4-二 甲氧基苯基)-2-异丙基-戊腈盐酸盐

• (5-[(3，4-Dimethoxyphenethyl)methylamino]-2-(3，4- dime thoxyphenyl)-2-isopropyl valeronitrile hydrochloride)。

H3CO

H3CO

NCH3 CN

H3C CH3

OCH3

OCH3

,HCl

芳烷基胺类钙拮抗剂－2

法利帕米Falipamil

噻帕米Tiapamil

O2

N NCH3O

CH3O

CH3

O

OCH3

OCH3

NCH3O

CH3O

CH3

OCH3

OCH3

S

O2S

二苯基哌嗪类钙拮抗剂

X=H，桂利嗪 Cinnarizine

X=F，氟桂利嗪 Flunarizine

利多氟嗪 Lidoflazine

X

N N CH2 CH CHCH

X

N N CH2CHCH2CH2 NH

H3C

H3C

C

OF

F

其它类钙拮抗剂－1

哌克昔林Perhexiline

苄普地尔Bepridil

CHCH2

NH

CH2 N CH2CHCH2OCH2CH(CH3)2

N

其它类钙拮抗剂－2

普尼拉明Prenylamine

芬地林 Fendiline

CHCH2CH2NHCHCH2

CH3

CHCH2CH2NHCH

CH3

★

第三节利尿药Diuretics

• 大多数利尿药影响于原尿的重吸收，也影响K+、Na+、Cl-等各种电解质

的浓度和组成比例。也有些利尿药作用于某些酶和受体，间接影响原尿

的重吸收，导致尿量增加和肾脏加快对尿的排泄。

• 在临床上利尿药常作为抗高血压用药。这是因为它们具有如下作用来影

响血压的下降。1. 排钠利水降低血容量。2. 原发性高血压患者的肾上腺

β2受体增加，可达到正常人的2倍，长期服用利尿药后，可使β2受体密度

下降40％，从而使交感神经冲动所产生的血管收缩作用的敏感性降低。3. 利尿药间接使细胞内Na+降低，阻止了高血压患者的钠、钙交换倒流也

调节了血压。

• 利尿药可分类为：碳酸酐酶抑制剂、Na+-K+-2Cl-协转运抑制药、Na+- Cl-协转运抑制药、阻断肾小管上皮Na+通道药物、盐皮质激素受体阻断

药。

1. 碳酸酐酶抑制剂碳酸酐酶抑制剂为催化二氧化碳和水生成碳酸的一种酶，它使体内广

泛存在的一种酶，主要分布于肾脏皮质、胃粘膜、胰腺、红细胞、眼

和中枢神经系统。碳酸可解离为H+及HCO3-，而H+在肾小管腔中可

与Na+交换，使Na+被吸收。碳酸酐酶被抑制时，可使H2CO3形成减

少，造成肾小管内可与Na+交换的H+减少，管腔中Na+、HCO3-重吸

收少，结果使Na+排出量增加而产生利尿作用，由于排Na+的同时也

有HCO3-排除，故尿液呈碱性，血液pH值下降(高氯血酸中毒)及钾排

出增加。

CO2+H2O H2CO3 H +HCO3

NN

SNH

H 3 C SN H 2

O O

O

C l

C l

SH 2 N

SN H 2

O O O O

NN

SNH 3 C SN H 2

O O

O

H 3 C

N

S

SN H 2

OO

H 3 C H 2 C O

乙酰唑胺

双氯非那胺

醋甲唑胺

依索唑胺

碳酸酐酶抑制剂结构

★★

乙酰唑胺

化学名为5-乙酰胺基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺(5-acetamide-1,3,4-thiadiazole-2-sulfo-namide)

2. Na+-Cl-协转运抑制药

ClHN

SH2N

SNH

O O O O

氢氯噻嗪 ★

化学名为6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺1，1-二氧化物(6-Chloro-3，4-dihydro-2H-1，2，4- benzothiadiazine-7-sulfonamide，1，1-dioxide)。

噻嗪类药物由于竞争性抑制Na+-Cl-协转运的Cl-结合部位而 利尿。它亦有微弱碳酸酐酶抑制活性，Cl-和HCO3-排除均

衡，不易引起酸碱平衡混乱，为 常用的利尿药物和抗高 血压药物。

3. Na+-K+-2Cl-协转运抑制药

SH2N

O

OH

O O O

HN CH3N

NH

SHN

HN

CH3

CH3

CH3

OO O

SH2N

Cl

NH

OH

O O OH3C

CH3

SH2N

Cl

N

NH

S

O ON

NHN

SH2N

Cl

OH

NH

O

O O O

布美他尼

托拉塞米

阿佐塞米

希帕胺

呋塞米

Furosemide

4. 苯氧乙酸类利尿药物

OOH

ClCl

H3C

O

O

CH2 OOH

ClCl

O

OS

依他尼酸

替尼酸

5. 阻断肾小管上皮Na+通道药物

N

NN

NH2N NH2

NH2 N

NCl

H2N NH2

NH

NH2

O NH

氨苯喋啶

阿米洛利

6. 盐皮质激素受体阻断药

螺内酯

Spironolactone

O

S CH3

O

O

O

化学名为17-羟基-7α-乙酰巯基-3-氧-17α-孕-4-烯-21-羧酸-γ-内酯，(17-Hydroxy-7α-acetylthio)-3-oxo-17α-pregn-4-ene-21-Carboxylic acid-γ-Lactone)，又名安体舒通。