claudia fernanda de lacerda vidal

Claudia Fernanda de Lacerda VidalPhD Medicina Tropical – UFPE

Coordenadora do Núcleo de Segurança do Paciente- NSPPresidente Comissão de Controle de Infecção Hospitalar- CCIH

Hospital das Clínicas/UFPE/EBSERH

Classe de antibióticos betalactâmicos, apresentando um anel pentacíclico não-saturado ligado ao anel betalactâmico

A presença do anel carbapenêmico garante a propriedade de potente ação sobre as bactérias Gram-positivas e Gram-negativas

Tienamicina

1976

Instabilidade química

N-formimidoil

tienamicina

1979

Imipenem

Ação Dipeptidades

(renal) = hidrólise

Imipenem

Associação Cilastatina

Inativa a enzima renal

Meropenem

1987

Maior estabilidade

Grupamento metila no carbono 1

Doripenem

Classe: Penêmicos

Subclasses:

Carbapenêmicos

Doripenem, Ertapenem,

Imipenem, Meropenem,

Tomopenem, Tebipenem,

Panipenem, Biapenem

Penêmicos

Faropenem

• Beta-lactâmicos

• Carbono posição 1, ligação C 2-3

• cadeia hidroxietila em trans-configuração (posição 6)

• estabilidade às betalactamases

• Naturais: Tienamicina

• Streptomyces (cattleya)-1978

• Sintetizados: Imipenem - 1979

Biosynthesis of the beta-lactam antibiotic, thienamycin, by Streptomyces cattleya.

Journal of Biological Chemistry, 260, 4637-4647- 1985.

Reino:

Filo:

Bacteria

Actinobacteria

Classe: Actinobacteria

Ordm: Actinomycetales• diferenças estruturais das penicilinas e Fcaemfilaial:oSstpreoptroimnyacsetaceae

Gênero: Streptomyces

Waksman & Henrici 1943

Diversidade: 550 espécies

• Amplo espectro com atividade limitada para BGN não ferm.• Ertapenem

• GRUPO 2• Amplo espectro com atividade para BGN não fermentadores

• Imipenem, Meropenem, Doripenem, Tebipenem, Biapenem

• GRUPO 3• Amplo espectro com atividade para MRSA

• CS 023 (Tomopenem)

atividade bactericida de amplo espectro

melhor estabilidade diante das betalactamases(resistência à hidrólise –cromossômicas e plasmideais)

Ligam-se às proteínas fixadoras de penicilina presentes na parede bacteriana, principalmente as PBPg1 e PBP2, provocando a lise osmótica da bactéria.

Efeito Pós-antibiótico (2-4 horas)

Mecanismo de Ação:

memb. externa

Porina

peptideoglicano

membrana citoplasmática

espaço periplásmico

B-lactâmico

PBP

Scand J Infect Dis Suppl 101:33-43, 1996

• lise osmótica

• Ligação às proteínas

fixadoras

de penicilinas

• Impede a bactéria de

completar “cross-linking”

do peptideoglican

• PBPs- PBP 1 e PBP 2

• Em algumas espécies

PBP 3,PBP 5

Zhanel GG et al. Comparative review of the carbapenems. Drugs 67(7), 2007

• MEROPENEM- PBP2 (3, 1a, 1b)

• ERTAPENEM- PBP2 (3, 1a, 1b)

• DORIPENEM• PBP3- P.aerug.• PBP 1,2,4- S.aureus• PBP2- E.coli

• BIAPENEM• PBP1a,b- P.aerug.• PBP1,3-S.aureus• PBP1,4- E.coli

• TEBIPENEM• PBP 1ª,2b,e- Strep pn.

Ligação pobre: PBP2a- MRSA

PBP5- Enterococcus faecium

Gram

negativos

Gram

positivos

Neisseria

Moraxella

Staphylococcus

S. aureus

S epidermidis

outros

Streptococus

grupo A= S. pyogenes

grupo D= Enterococcus

cocos

Espectro de

Ação

Gram

positivos

Gram

negativos

Bacillus

Clostridium

Corynebacterium

Listeria

Micobacteria

Fastidiosos:

Haemophilus

Bordetella

Enterobacterias

Escherichia coli

Klebsiella

Proteus

Salmonella

Não

Fermentadores

Pseudomonas

Acinetobacter

Bacilos

Coloração

específica

de Ziehl Neelsen

Espectro de

Ação

ANAERÒBIOS

“Supra Diafragma”

Peptococcus sp.

Peptostreptococcus sp.

Prevotella

Veillonella

Actinomyces

“Infra Diafragma”

Clostridium perfringens, tetani, e difficile

Bacteroides fragilis, disastonis, ovatus, thetaiotamicron

Fusobacterium

Espectro de

Ação

Espectro de

Ação

Acinetobacter

baumanni,

Pseudomonas

aeruginosa,

Campylobacter e

Bacteroides fragilis

Enterobactérias

produtoras ß-

lactamases

Gram-positivos R-

penicilinas

Droga Strep spp. &

MSSA

Entero-bacterias

Não-ferment.

Anaeróbios

Imipenem + + + +

Meropenem + + + +

Ertapenem + + Atividadelimitada

+

Doripenem + + + +

Zhanel GG et al. Comparative review of the carbapenems. Drugs 67(7), 2007

Não é absorvido VO

Removido da circulação por filtração glomerular

Hidrolisado pela dehidropeptidase I no túbulo renal

proximal:

associação com cilastatina- inibidor

Cilastatina: sem efeito antibacteriano

Efeito pós- antibiótico: Gram neg.

-particularidades-

Penetração liquórica com barreira inflamada

Alta afinidade pelas células SNC

Boa penetração óssea

Infecções por Enterobactérias

cepas cefalosporinas- resistente

cepas produtoras de ESBL

Empírico em infecções graves

Antibioticoterapia prévia

Neutropênicos febris

Infecções polimicrobianas

custo, efeitos colaterais

Reação de hipersensibilidade imediata-1%

Pode ter reação cruzada com penicilina

2-4% : elevação de AST/ALT

Tonturas-1%•Ajuste de dose com Clearence < 50 ml/min

Convulsões- 1%

-particularidades-

• Induz produção de beta-lactamases cromossômicas:

• Citrobacter, Enterobacter, Serratia, Proteus, Pseudomonas

• Cefalosporinases tipo I (Richmond e Sykes)

• Hidrólise de penicilinas, cefalosporinas

• Produção de cepas de bacilos Gram-negativos resistentes a

outros betalactâmicos

• Novas cadeias nos carbonos 2 e 3

• maior atividade bacilos Gram-negativos

• Grupamento metila no carbono 1

• estabilidade à ação das dehidropeptidases renais

-farmacocinética-

• Não é degradado pela dehidropeptidase renal

• não necessita associações

• Menor potencial epileptogênico

• Menos nefrotóxico

• Ajuste de dose com Clearence < 50 ml/min

-particularidades-

• Maior atividade nos bacilos Gram-negativos

• alta afinidade pelas PBPs

• estabilidade às betalactamases

• Atividade em cepas de Pseudomonas aeruginosa resistentes ao

Imipenem

• penetração mais rápida

Zhanel GG et al. Comparative review of the carbapenems. Drugs 67(7), 2007

Maior CIM

enterobactérias

Maior atividade contra

bactérias Gram-

positivas

Leucopenia,

plaquetopenia

Neurotoxicidade,convuls

ões em 1% pacientes

Imipenem

Menor CIM

enterobactérias

Maior potência de ação

sobre Pseudomonas

Maior ação contra

Clostridium perfringens

e C. difficile

Eosinifilia, trombocitose

Meropenem

• 1-beta-metil carbapenem

• grupamento metila no carbono 1

• estabilidade à dehidropeptidade renal

• cadeia lateral hidroxietil no carbono 6

• resistência a várias betalactamases

• Alta ligação proteica

• permite dose única diária

• Metabolização e excreção renal

• Sem ajustes para insuficiência hepática

• Ajuste somente em insuficiência renal grave

• Administração EV ou IM

• Excelente eficácia clínica nas seguintes indicações:

• infecções intra-abdominais

• infecções de pele e anexos

• infecções pélvicas agudas

• Posologia conveniente: uma vez ao dia

• Segurança comparável ao “padrão-ouro”

• ceftriaxona e piperacilina/tazobactama

Lancet 2005, 366:1695-703

ERTAPENEM- infecções em pé diabético -

• 7 meses após a introdução

• 19 meses após a introdução

• 3 anos após a introdução

• 9 anos após introduçãoGoff et al. ICAAC 2004

Goff et al. J Inf (57) 2008

Goldstein et al. AAC(53) 2009

Nicolau DP. JAC (66) 2011

Administração por via parenteral, uma vez que não são absorvidos por via oral em função da sua instabilidade no meio gástrico

Boa difusão pelos tecidos e líquidos orgânicos, incluindo LCR

Eliminação via renal

Ajuste na insuficiência renal (Cl Cr)

Imipenem/cilastatina: 50mg/kg/dia, a cada 6 horas- SF0,9% ou SG5%

Meropenem: 10-20 mg/kg/dose a cada 8 horas

40mg/kg/dose- meningites

infusão em 3 horas

Boa tolerabilidade

Náuseas, vômitos e diarréia em 4% dos pacientes

Reações alérgicas com rash cutâneo, prurido, febre, reação anafilática e reação cruzada à penicilina

Infecções intra-

abdominais

Sepse

hospitalar

MeningitesPneumonias

Infecções

urinárias

Infecções

hospitalares

MDRO

infecções hospitalares graves,

com falência terapêutica a outras

drogas decorrente de resistência

bacteriana

Agente antibacteriano sintético do grupo dos carbapenêmicos

Mecanismo de ação, resistência e espectro de ação semelhantes IMI, MER

Mesmas indicações clínicas

Efeitos colaterais similares

• DORIBAX ® – EUA- ITU e IAB complicadas

• BGN, CGP, aeróbios e anaeróbios

• Altera síntese parede celular

• Mais estável após reconstituição

• -Infusão prolongada, tempo > MIC

• Menor risco de convulsões

• Ajustar dose na insuficiência renal grave

FDA Drug Safety Communication: FDA

approves label changes for antibacterial

Doribax (doripenem) describing increased

risk of death for ventilator patients with

pneumoniaKollef MH, Chastre J, Clavel M, et al. A randomized trial of 7-day doripenem versus 10-

day imipenem-cilastatin for ventilator-associated pneumonia. Critical Care 2012, 16:

R218. doi:10.1186/cc11862

http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm3

87971.htm

Doribax (doripenem) is approved for the treatment of adults with

complicated intra-abdominal infections and complicated urinary

tract infections including pyelonephritis.

In the clinical trial that was stopped early, patients with ventilator-

associated bacterial pneumonia received either 7-day Doribax

treatment or 10-day treatment with imipenem and cilastatin,

another antibacterial drug.1 In the intent-to-treat population, the 28-

day all-cause mortality was higher in the Doribax arm (23.0

percent; n=31/135) than in the imipenem and cilastatin arm (16.7

percent; n=22/132) . Clinical cure rates were also lower in the

Doribax arm.

DOU Nº 87, segunda-feira, 9 de maio de 2011. Seção 1, páginas 39 a 41

RESOLUÇÃO-RDC Nº 20, DE 5 DE MAIO DE 2011 Dispõe sobre o

controle de medicamentos à base de substâncias classificadas como

antimicrobianos, de uso sob prescrição, isoladas ou em associação.

ANEXO I LISTA DE

ANTIMICROBIANOS REGISTRADOS

NA ANVISA (Não se aplica aos

antimicrobianos de uso exclusivo

hospitalar)

44. Doripenem

45. Doxiciclina

46. Eritromicina

47. Ertapenem

MECANISMOS DE RESISTÊNCIA

-CARBAPENÊMICOS-

Produção de ß-lactamases de origem cromossômica (carbapenemases)

Alteração no canal porínico Dg2

Induzir a produção de betalactamasescromossômicas em bacilos Gram-negativos, as cefalosporinases, levando à resistência cruzada entre monobactânicos, cefalosporinas de segunda e terceira geração, ureidopenicilinas e eventualmente o próprio grupo

Resistência bacterianaProdução de enzimas inativadoras:

memb. externa

Porina

peptideoglicano

membrana citoplasmática

espaço periplásmico

B-lactâmico

PBP

B-lactamase

Scand J Infect Dis Suppl 101:33-43, 1996

Pseudomonas cepacia, Aeromonas

hydrophila, Legionella e

Bacteroides fragilis

Resistência bacterianaImpermeabilidade da membrana:

memb. externa

Porina

peptideoglicano

membrana citoplasmática

espaço periplásmico

B-lactâmico

PBP

Scand J Infect Dis Suppl 101:33-43, 1996

Pseudomonas aeruginosa

Enterobactérias

J Hosp Infect. 2015 Feb 4

“None of the drugs currently in the development pipeline would be effective against certain killer bacteria, which have newly emerging resistance to our strongest antibiotics (carbapenems) and fatality rates of up to 50%.”

Chan, M. “Antimicrobial Resistance in the European Union and the World”. World Health Organization,

http://www.whoChan, M. “Antimicrobial Resistance in the European Union and the World”. World Health

Organization, 2012.

Carbapenemases by Classification, Activity and OrganismsEnzyme

Type

Classification by

Ambler Class Activity Spectrum Organism(s)

KPC A All β-lactams Enterobacteriaceae Ps.

aeruginosa

SME A

Carbapenems and aztreonam,

but not 3rd/4th G

cephalosporins

S. marcescens

NMC–A,

IMI A Same as for SME Enterobacter spp.

GES A Imipenem and 3rd/4th

cephalosporins

Ps. Aeruginosa and

Enterobacteriaceae

IMI, VIM B (metallo-β-

lactamases)

All β-lactams; can test

susceptible to aztreonam

Pseudomonas spp.

Acinetobacter spp.

Enterobacteriaceae

OXA D Weakly active against

carbapenems

A. baumanni, P. Aeruginosa, and

rare Enterobacteriaceae

Pediatr Infect Dis J. 2010;29(1):68-70

Sem novas drogas

Mecanismos de resistência emergentes:

• carbapenemases são móveis,

Detecção de carbapenemases e implementação de medidas de controle para deter epidemias

Zhanel GG et al. Comparative review of the carbapenems. Drugs 67(7), 2007

Munoz-Price Ls. Controlling multidrug-resistant Gram-negative bacilli in your hospital: a transformational journey. J

Hosp Infec :feb, 2015

Novos antibióticos aprovados nos EUA 1983-2009

Bassetti M et al. New treatment options against gram-negative organisms. Critical Care, 2011, 15: 215

Koga T et al. Potent in vitro activity of tomopenem (CS-023) against methicillin-resistant Staphylococcus aureus and Pseudomonasaeruginosa. Antimicrob Agents Chemother. 2008 Aug;52(8):2849-54.

Bassetti M et al. New treatment options against gram-negative organisms. Critical Care, 2011, 15: 215

Grata.

Classe de antibióticos betalactâmicos, formado por uma estrutura monocíclica, onde o anel betalactâmico não se encontra ligado a outro grupamento cíclico

Descobertos em 1975 através de testes com seres vivos extraídos de amostras do solo de diversas regiões (fungos e bactérias Gram-negativas)

Nocardina

1975

cepas de Nocardia

uniformis

Tsuyama, Japão

Sulfazecina e

isosulfazecina

1981- Japão

Baixa atividade Gram-

negativos

Aztreonam

Sykes e cols. (EUA)

Maior atividade

contra Gram-

negativos

P. aeruginosa

Nocardinas

monobactâmicos N-sulfonados

derivados do ácido 3-aminomonobactâmico

Grupos sob pesquisa: monofosfamas, monocarbamas e monossulfactamas

bactericida, agindo na síntese da parede celular

liga-se à proteína fixadora de penicilina 3 (PBPg3)

transpeptidase: responsável pela formação do septo que divide a bactéria durante a multiplicação

altamente resistentes à inativação por betalactamases

Principais mecanismos de RM

Alteração de permeabilidade

As bactérias utilizam esta estratégia naaquisição de resistência. Alteração específicada membrana celular externa de P.aeruginosa, pela qual o imipenemgeralmente se difunde, pode excluir oantimicrobiano de seu alvo, tornando P.aeruginosa resistente ao imipenem.

Não induz resistência cruzada a

outros betalactâmicos através

das betalactamases.

ativo contra a maioria das enterobactérias, como E.coli, Klebsiella, Proteus, Morganella, Salmonella e Providencia

atividade contra Pseudomonas aeruginosa é inferior à de cefalosporinas de terceira geração e carbapenêmicos

ação contra Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis e N. gonorrhoeae

uso exclusivamente parenteral (intramuscular ou intravenoso)

boa distribuição orgânica, incluindo o liquor

administrado por via intravenosa (via preferencial), atinge o pico sérico em cinco minutos

meia-vida sangüínea= 2 hras

o efeito pós-antibiótico superior a seis horas

Administração: 8/8h a 12/12h

principal via de excreção é urinária e apenas 5% ocorre por via biliar

insuficiência renal: aumento de meia vida para seis horas, sendo necessário um ajuste posológico

ligação protéica= 56%

maior parte eliminada pelos rins como droga ativa.

EV= flebite em 1,7% dos casos após uma semana

IM= 5% casos dor e edema locais

Reações de hipersensibilidade como rash cutâneo, febre, prurido e eosinofilia= 1%

Menor frequência: diarréia, náuseas e vômitos; alteração do paladar e icterícia; elevação TGO/TGP, FA; plaquetopenia, leucopenia e menor atividade de protrombina

O aztreonam destaca-se por ser isento de nefrotoxicidade e ototoxicidade, podendo ter preferência, em alguns casos, sobre os aminoglicosídeos

Bacilos Gram-negativos

MDR

Produtores de ß-lactamases

Indicado para falências terapêuticas e IH

Eficaz em sepse, pneumonia, ITU, intra-abdominais, meningoencefalites

Pode ser utilizado nos alérgicos a penicilinas e cefalosporinas (sem hipersensibilidade cruzada)

RN: 30 mg/kg/cada 12h- 1ª semana

cada 8 horas- até 28 dias de vida

Dose habitual: 50mg/kg/dose – 6/6h

Via: EV / IM