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Die Idee hinter Click-Chemie
K. Barry Sharpless 2001:
Problemstellung:
• Synthesen zu aufwändig und zu teuer
• Suche nach bestem Molekül ohne dessen (zu komplexe) Synthese zu bedenken
• C-C Knüpfungen oft problematisch z.B Aldol-Reaktion
2
[1] H. C. Kolb, M. G. Finn, K. B. Sharpless, Angewandte Chemie - International Edition 2001, 40, 2004–2021.
[2] https://www.scripps.edu/news/scientificreports/sr2001/barry.html 02.11.16
Die Idee hinter Click-Chemie
K. Barry Sharpless 2001:
Zielsetzung:
• Eine Vielzahl von chemischen Funktionalitäten kann durch eine geringe Zahl von guten Reaktionen erzeugt werden
• C-C-Bindungen der Natur überlassen, stattdessen C-Heteroatom Bindungen aufbauen und die vorhandenen C-C-Bindungen umlagern
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[1] H. C. Kolb, M. G. Finn, K. B. Sharpless, Angewandte Chemie - International Edition 2001, 40, 2004–2021.
[2] https://www.scripps.edu/news/scientificreports/sr2001/barry.html 02.11.16
Was sind gute Reaktionen?
Gute Ausbeuten
Keine oder harmlose/leicht abtrennbare Nebenprodukte
Leichte Produktisolierung
Stereospezifisch
Einfache und günstige Startmaterialien
Unbedenkliche oder kein Lösemittel
Reaktionsbedingungen am besten physiologisch
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[1] H. C. Kolb, M. G. Finn, K. B. Sharpless, Angewandte Chemie - International Edition 2001, 40, 2004–2021. 02.11.16
Click-Reaktionen
sind Reaktionstypen, die die genannten Bedingungen
erfüllen, dazu gehören:
- Nukleophile Öffnung gespannter Heterozyklen
- Cycloadditionen v. a. Diels-Alder und 1,3 Dipolare-
- Carbonylreaktionen, die nicht vom Aldol-Typ sind
- Additionen an C-C-Mehrfachbindungen
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[1] H. C. Kolb, M. G. Finn, K. B. Sharpless, Angewandte Chemie - International Edition 2001, 40, 2004–2021. 02.11.16
Wasser als Lösungsmittel
Günstig
Ungefährlich (Gesundheit und Umwelt)
Hoher Siedepunkt und hohe Wärmekapazität
Hydroxy –OH und Amid-NH Gruppen stören i.d.R. nicht bei Click-Reaktionen in Wasser (PG)
Biokompatibilität
Nukleophile Additionen an Epoxide benötigen protische Lösungsmittel
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[1] H. C. Kolb, M. G. Finn, K. B. Sharpless, Angewandte Chemie - International Edition 2001, 40, 2004–2021. 02.11.16
Reaktionen im Detail
Öffnung gespannter Heterozyklen
[3+2] Cycloadditionen
• CuAAC (copper-azide-alkyne-cycloaddition)
• SPAAC (strain-promoted-azide-alkyne-cycloaddition)
[4+2] Cycloadditionen
• (Hetero)-Diels-Alder Reaktion
• Inverse-electron-demand-Diels-Alder Reaktion
7 02.11.16
Öffnung gespannter Heterozyklen
9
Nukleophile Öffnung gespannter Heterozyklen, bekanntes Beispiel: Epoxidöffnung mit schwacher Säure
02.11.16
1. Beispiel
Effizienter weg von α,β ungesättigter Carbonylverbindung (1. Epoxidierung, 2. Morpholin, 3. MsCl) zum Diamin.
10 [3] T. Chuang, K. B. Sharpless, Organic Letters 1999, 1, 1435–1437.
02.11.16
2. Beispiel
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Stereoselektive Funktionalisierung von Cyclooctadienen
[4] A. Converso, K. Burow, A. Marzinzik, K. B. Sharpless, M. G. Finn, Journal of Organic Chemistry 2001, 66, 4386–4392. 02.11.16
2. Beispiel Mechanismus
12
[4] A. Converso, K. Burow, A. Marzinzik, K. B. Sharpless, M. G. Finn, Journal of Organic Chemistry 2001, 66, 4386–4392. 02.11.16
[3+2] Cycloadditionen CuAAC
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Cu-katalysierte Huisgen-Reaktion
Huisgen-Reaktion:
• Deutlich langsamer
• Geringere Regioselektivität
• Auch bei zweifachsubstituierten Alkinen
[5] W. Tang, M. L. Becker, Chemical Society reviews 2014, 43, 7013–7039. 02.11.16
CuAAC Mechanismus
14 [6] B. T. Worell, J. A. Malik, V. V. Fokin, Science, 2013, 340, 457-460 02.11.16
CuAAC Beispiel
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Hohe Ausbeute, wässriges Milieu, Raumtemperatur und geringe Reaktionszeit
→ Click-Reaktion
[7] F. Himo, T. Lovell, R. Hilgraf, V. V. Rostovtsev, L. Noodleman, K. B. Sharpless, V. V. Fokin, Journal of the American Chemical Society 2005, 127, 210–216. 02.11.16
[3+2] Cycloaddition SPAAC
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Kein Katalysator nötig, durch Ringspannung
Regioselektivität erhöht sich durch Substituenten
Verschiedene Cyclooctine und deren Reaktivitäten:
[5] W. Tang, M. L. Becker, Chemical Society reviews 2014, 43, 7013–7039. 02.11.16
[4+2] Cycloaddition DA
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6-gliedriger, konzertierter und aromatischer ÜZ
Endo-Produkt durch sekundäre Orbitalwechselwirkungen bevorzugt
Dien → elektronenreich / Dienophil → elektronenarm
[8] L. Kürti, B. Czakó, Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, Elsevie Academic Press, 2005. 02.11.16
[4+2] Cycloaddition HDA
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Diels-Alder Reaktion mit mindestens einem Heteroatom in einem der Edukte
Mechanismus analog zu Diels-Alder
Weitere Dienophile: weitere Diene:
[8] L. Kürti, B. Czakó, Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, Elsevie Academic Press, 2005. 02.11.16
DA Beispiel
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Gleichgewicht liegt nur zu 0,05 % beim Bizyklus
• Aber: Bizyklus deutlich reaktiver für Diels-Alder Reaktion
Kurze Reaktionszeit, kein Lösungsmittel, keine Nebenprodukte und hohe Ausbeute
-> Click-Reaktion
[9] Reppe W, Schlichting O, Klager K, Toepel T. Justus Liebigs Ann. Chem. 1948; 560: 1–92 02.11.16
[4+2] Cycloaddition IEDDA
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EWG: -CN; -COOR; -COR; -NO2 etc. EDG: -Alykl; -OAlkyl; -NAlkyl etc.
Dien → elektronenarm / Dienophil → elektronenreich
Mechanismus analog zu Diels-Alder (umstritten)
Diels-Alder:
Inverse-electron-demand-Diels-Alder:
[8] L. Kürti, B. Czakó, Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, Elsevie Academic Press, 2005. 02.11.16
IEDDA Spezialfall
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Häufig genutzte Variante der IEDDA
Triebkraft: elementarer Stickstoff
[10] R. Pipkorn, W. Waldeck, B. Didinger, M. Koch, G. Mueller, M. Wiessler, K. Braun, Journal of Peptide Science 2009, 15, 235–241. 02.11.16
Thiol-En/Thiol-In-Click
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Thiol-En-Click:
Thiol-In-Click:
Radikalische Addition an Mehrfachbindungen → anti-Markownikow
Alternative Initiation : BEt3 statt UV-Initiation
[5] W. Tang, M. L. Becker, Chemical Society reviews 2014, 43, 7013–7039. [11] J. Gorges, U. Kazmaier, European Journal of Organic Chemistry 2015, 2015, 8011–
8017.
02.11.16
Thiol-En-Click Beispiel
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Einfache Funktionalisierung von Polymeren
Vernetzung mit Dithiolen möglich
[12] Schlaad, Macromolecules, 2008, 41, 9946-9947 02.11.16
Anwendungen
Peptid-Konjugate:
• Mit Polymeren
• Mit Nanopartikeln
• Mit anderen Biomolekülen
Polymerfunktionalisierung und Vernetzung
Einsatz in vielen Synthesesequenzen
25 02.11.16
Temozolomid-Bio-Shuttle
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Konjugation von Temozolomid (Alkylierungsmittel) mit einem Bio-Shuttle (bringt TMZ in Prostata-Krebszellen)
[10] R. Pipkorn, W. Waldeck, B. Didinger, M. Koch, G. Mueller, M. Wiessler, K. Braun, Journal of Peptide Science 2009, 15, 235–241. 02.11.16
Polymerfunktionalisierung
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Veränderung der Eigenschaften von Polymeren
z. B. Unlöslichkeit durch Quervernetzung
[13] A. B. Lowe, Polymer Chemistry 2014, 5, 4820–4870 02.11.16
Orthogonale Click-Chemie
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[14] P. Kele, G. Mezö, D. Achatz, O. S. Wolfbeis, Angewandte Chemie - International Edition 2009, 48, 344–347. 02.11.16
Orthogonale Click-Chemie
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SPAAC
[14] P. Kele, G. Mezö, D. Achatz, O. S. Wolfbeis, Angewandte Chemie - International Edition 2009, 48, 344–347. 02.11.16
Orthogonale Click-Chemie
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[14] P. Kele, G. Mezö, D. Achatz, O. S. Wolfbeis, Angewandte Chemie - International Edition 2009, 48, 344–347. 02.11.16
Orthogonale Click-Chemie
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[14] P. Kele, G. Mezö, D. Achatz, O. S. Wolfbeis, Angewandte Chemie - International Edition 2009, 48, 344–347. 02.11.16
Orthogonale Click-Chemie
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CuAAC
[14] P. Kele, G. Mezö, D. Achatz, O. S. Wolfbeis, Angewandte Chemie - International Edition 2009, 48, 344–347. 02.11.16
Orthogonale Click-Chemie
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[14] P. Kele, G. Mezö, D. Achatz, O. S. Wolfbeis, Angewandte Chemie - International Edition 2009, 48, 344–347. 02.11.16
Fazit
Click Reaktionen zeichnen sich aus durch:
• Hohe Ausbeuten
• Biokompatibilität
• Hohe Selektivitäten
• Leichte Produktisolierung
→ Anwendung: Konjugate oder andere Reaktionen mit Biomolekülen
Eintopfsynthese durch orthogonale Click-Reaktionen möglich
34 02.11.16
Literaturverzeichnis
[1] H. C. Kolb, M. G. Finn, K. B. Sharpless, Angewandte Chemie - International Edition 2001, 40, 2004–2021.
[2] https://www.scripps.edu/news/scientificreports/sr2001/barry.html
[3] T. Chuang, K. B. Sharpless, Organic Letters 1999, 1, 1435–1437.
[4] A. Converso, K. Burow, A. Marzinzik, K. B. Sharpless, M. G. Finn, Journal of Organic Chemistry 2001, 66, 4386–4392.
[5] W. Tang, M. L. Becker, Chemical Society reviews 2014, 43, 7013–7039.
[6] B. T. Worell, J. A. Malik, V. V. Fokin, Science, 2013, 340, 457-460.
[7] F. Himo, T. Lovell, R. Hilgraf, V. V. Rostovtsev, L. Noodleman, K. B. Sharpless, V. V. Fokin, Journal of the American Chemical Society 2005, 127, 210–216.
[8] L. Kürti, B. Czakó, Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, Elsevie Academic Press, 2005.
[9] Reppe W, Schlichting O, Klager K, Toepel T. Justus Liebigs Ann. Chem. 1948; 560: 1–92
36 02.11.16
[10] R. Pipkorn, W. Waldeck, B. Didinger, M. Koch, G. Mueller, M. Wiessler, K. Braun, Journal of Peptide Science 2009, 15, 235–241.
[11] J. Gorges, U. Kazmaier, European Journal of Organic Chemistry 2015, 2015, 8011–8017.
[12] Schlaad, Macromolecules, 2008, 41, 9946-9947
[13] A. B. Lowe, Polymer Chemistry 2014, 5, 4820–4870.
[14] P. Kele, G. Mezö, D. Achatz, O. S. Wolfbeis, Angewandte Chemie - International Edition 2009, 48, 344–347.
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Literaturverzeichnis
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