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CÁNCER GINECOLÓGICO BRCA1/2: PARTICULARIDADES DEL TRATAMIENTO
Dr. Pedro Pérez Segura
Sº Oncología Médica
(U. Consejo Genético)
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
¿DE QUÉ VAMOS A HABLAR?
1.- Cáncer de mama en mujeres BRCA+
a.- Tratamiento Local
b.- Tratamiento Sistémico
3.- Cáncer de Ovario en mujeres BRCA+
a.- Tratamiento Local
b.- Tratamiento Sistémico
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Cáncer de mama en mujeres BRCA +
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
-5% de los cánceres de mama presentan un patrón hereditario
-De ellos, no más de un 50% presentan mutaciones patogénicas en BRCA 1/2
-Riesgo de desarrollar cáncer de mama a lo largo de la vida cercano al 70%
-Características clínicas especiales:
-Edad más joven de aparición
-Carcinogénesis acelerada
-Patrón radiológico “distinto” (RNM)
-Mayor incidencia de cáncer de mama bilateral
-Asociación con cáncer de ovario
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
-Características histológicas:
-Características clínicas moleculares: - Sobreexpresión ciclina E y p53 - Disminución de la actividad de p27 - Desarrollo genético distinto entre BRCA1 y 2 (fenotipos diferentes) - Mecanismos de inestabilidad genómica similares para BRCA1 y 2 en probable relación con deficiencias en la reparación del DNA a través de recombinación homóloga (implicaciones terapéuticas) - Relación BRCA1 y stem cell mamarias (embriogénesis)
BRCA1 BRCA2 Esporádicos
GRADO 85% 56.5% 38.4%
RRHH+ 30% 70% 65-70%
HER2 12% 12% 25%
Triple negativo 57% 23% 14%
Atchley et al. JCO 2008; Stefansson et al. Br Can Res 2009
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Tratamiento Local: Cirugía y Radioterapia
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
- Cerca de un 75% de las mujeres a las que se diagnostica un cáncer de mama operable se les ofrece cirugía conservadora
- Sin embargo, a las mujeres BRCA + sanas se les ofrece la mastectomía profiláctica como una alternativa al seguimiento clínico (diagnóstico precoz)
-El cáncer de mama BRCA+ presenta unas características “peculiares” que nos plantean, a priori, si debemos proceder a un tratamiento idéntico a las mujeres con cáncer de mama esporádico
- Cuestiones planteadas:
- ¿Debemos tratar quirúrgicamente el cáncer de mama BRCA+ igual que el esporádico?
- ¿Existen datos sobre la “seguridad” de la radioterapia en este grupo de mujeres?
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
BRCA Y RADIACIONES
-Estudios in vitro sugieren que las células con alteraciones en BRCA presentan una sensibilidad incrementada a las radiaciones ionizantes. (Wang H et al. Cancer Res 2001)
-Datos en linfocitos de mujeres BRCA+ afectas, en comparación con mujeres BRCA+ sanas y controles no portadores sanos, demuestran que tanto las portadoras sanas como afectas presentan un mayor número de cromátides rotas por célula que el grupo control y que está especial sensibilidad no está incrementada con la edad (diferencias significativas). (Beroukas E et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010)
-Estudios clínicos retrospectivos, sin embargo, no han demostrado un incremento en complicaciones derivadas de la radiación. (Gaffney DK, Radiother Oncol 1998; Leong T et al. IJROBP 2000; Pierce LJ et al. JCO 2000; Shanley S et al. Clin Cancer Res 2006)
-Datos de control local
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
García-Etienne et al. Ann Surg Oncol 2009
INCIDENCIA DE IBTR Y CBC EN MUJERES BRCA+ SOMETIDAS A CIRUGÍA CONSERVADORA
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
CUESTIONES SIN RESOLVER
- ¿Existe el mismo riesgo de recaída a lo largo del tiempo?
- ¿Realmente podemos hablar de recaídas locales o son 2º tumores?
- ¿Debemos incluir en estos estudios mujeres que se han realizado intervenciones hormonales (ooforectomías profilácticas, tamoxifeno)?
- ¿Deberíamos incluir el tipo de quimioterapia que han recibido estas pacientes como una variable a la hora de analizar los resultados?
- ¿Realmente se les explica a las mujeres BRCA+ que se van a someter a cirugía por cáncer de mama las distintas opciones que tienen?
- ¿Realmente es imposible plantear un ensayo randomizado que compare el tratamiento radical vs conservador en estas mujeres?
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Tratamiento Sistémico: Quimioterapia
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
-Datos obtenidos en linfocitos con mutaciones heterocigotas de BRCA1, demuestran una hipersensibilidad a la exposición a agentes quimioterápicos que causan alquilación o ligamiento cruzado del DNA (CDDP, BCNU)
-Sin embargo, otros trabajos demuestran resistencia a platinos en cánceres BRCA mutados, lo que podría indicar que la vía de la recombinación homóloga podría seguir funcionando debido a una segunda mutación en BRCA.
-Desde un punto de vista clínico, es poca la literatura producida; datos sobre la actividad de cisplatino en BRCA1+ o de la posible mayor actividad de ciclofosfamida o antraciclinas en BRCA2 en comparación con controles esporádicos
-Ensayos en marcha
Trenz K et al. Mutat res 2003; Hoejmakers JH. Nature 2001; Edwards et al. Nature 2008. Gronwald et al. JCO 2009; Byrski T et al. JCO 2009; Kriege M et al. JCO 2009
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Tratamiento Sistémico: Hormonoterapia
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
-No hay datos en ensayos clínicos sobre la actividad de la hormonoterapia en el tratamiento del cáncer de mama BRCA+
-Se extrapolan los datos de la población general
-Datos en tejido mamario normal de mujeres BRCA+ demuestran que el estradiol incrementa la proliferación en el epitelio mamario por encima de la población general y que el tratamiento precoz con tamoxifeno o fulvestran reduce este incremento en todos los grupos.
-Datos en quimioprevención (NSABP-P1) objetivan una reducción del riesgo de cáncer de mama en mujeres BRCA2+ con tamoxifeno similar a la población control (no así BRCA1).
-Otros trabajos parecen demostrar que, en pacientes que se han sometido a OOF, el uso de tamoxifeno no añade más protección frente al cáncer de mama contralateral.
Bramley et al. BJC 2006; King MC et al. JAMA 2001; Gronwald et al. Int J Cancer 2006.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
-La incidencia de recaídas locales es mayor en mujeres portadoras (factor pronóstico independiente en análisis multivariable) cuando no se han sometido a ooforectomía (HR 1,99; p=.04)
-Sin embargo, cuando las portadoras se someten a OOF, no hay diferencias en comparación con población control (p=.37)
-En cuanto al cáncer de mama contralateral, el uso de tamoxifeno reduce el riesgo en el grupo de portadores (HR, 0.31; p= .05)
-De manera global, estos resultados sugieren un beneficio en el control local del cáncer de mama en mujeres BRCA+ mediante intervenciones hormonales.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Tratamiento Sistémico: Nuevos Agentes
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
INHIBIDORES PARP
- PARP (PoliAdenosinRibosaPhosfato): enzima que interviene en la reparación del ADN de cadena simple.
- En las células normales repara roturas de doble cadena.
- En células deficientes en BRCA esta vía no está disponible y la célula acumula daños en el ADN hasta morir por apoptosis.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
INHIBIDORES PARP: DESARROLLO CLÍNICO
AZD2281 (KU-0059436)
- Compuesto oral (400 mg/día)
- Fase I completado en pacientes BRCA+ con cánceres metastásicos.
- TLD: náuseas, vómitos y disfunción cognitiva.
- RR: 6 de 11 pacientes con CO BRCA+.
- NEJM julio 2009.
Fong P. JCO 2006; McCabe N. Cancer Res 2006; Turner N. Nat Rev Cancer 2004; Fong P. JCO 2008.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
ACTIVIDAD DE OLAPARIB
PC Fong et al. NEJM Jul 2009
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
PC Fong et al. NEJM Jul 2009
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
-Población: Mujers BRCA1/2 con CM avanzado o recurrente incluidas en un fase II con 2 cohortes (cohorte 1: olaparib 400 mg / 12 horas continuo; cohorte 2: olaparib 100 mg / 12 horas continuo)
-Objetivo primario: tasa de respuestas objetivas
-Resultados:
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
CONCLUSIONES
1.-El cáncer de mama BRCA+ es una entidad diferente al cáncer de mama esporádico.
2.- Los datos sobre tratamiento local son similares que en la población esporádica; pero …
3.- Debemos informar a las pacientes sobre:
- Riesgo incrementado de CM contralateral
- Riesgo incrementado (¿?) de recaída / 2º primarios ipsilaterales
- Posibilidad de combinar tratamiento local con intervenciones hormonales
- Seguimiento intensivo a largo plazo
4.- Hasta la fecha, el tratamiento sistémico no debe modificarse por el hecho de ser portadora de mutación BRCA
5.- INVESTIGACIÓN, INVESTIGACIÓN, INVESTIGACIÓN, ….
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Cáncer de Ovario en mujeres BRCA +
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Tratamiento Local: Cirugía y Radioterapia
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Tratamiento Sistémico: Quimioterapia
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
TRATAMIENTO
Carcinogénesis
Inestabilidad
genómica TUMOR
Mutación germinal
+
Mutación somática o
silenciación
Pérdida de expresión
de la proteína
Déficit HR
Fenotipo BRCAness
Lee J et al. Annals of Oncology 2014
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
TRATAMIENTO
Sensibilidad a QT: Platino
Estudio retrospectivo 60 pacientes
* No ET significativo
18 vs 12m
15 vs 9m
7 vs 1.1m* IL
E
8.4 vs 2.9 años
p 0.002
S
G
1ª línea: 95.5% vs 59.1%
OR 14.8 (1.78-100), p 0.002
RC: 81.8% vs 43.2%
2ª línea: 70.6% vs 38.7%
OR 3.8 (3.2-100), p < 0.001
3ª línea: 64.3% vs 8.7%
OR 20 (3.2-100), p < 0.001
TR
Tan D et al. JCO 2008
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
TRATAMIENTO
Sensibilidad a QT: Antraciclinas
Estudio retrospectivo de 155 pacientes con ca.ovario tratadas con DLP
+/- platino en 2ª o 3ª línea
SLP SG
15.8 vs 8.1 meses, p 0.009
HR 1.66 (1.08-2.55) p 0.02
56.8 vs 22.6 meses, p 0.002
HR 2.07 (1.18-3.6) p 0.01
Safra T et al. Molecular Cancer Therapeutics 2011
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
56.5% vs 19.5% (p 0.004)
TRATAMIENTO
Sensibilidad a QT: Antraciclinas
*Adams S et al. Gynecol Oncol 2012
**Mantia-Smaldone G et al. Gynecol Oncol 2014
* Estudio retrospectivo: 64 pacientes con ca.ovario recurrente tratadas con DLP
TR
27.1 vs 17 sem (p 0.109) SLE
89.1 vs 48.3 sem (p 0.002) SG
77% vs 17% Platino-R
**
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
TRATAMIENTO
Estudios retrospectivos ca. ovario platino-resistente* y > 1ª línea**
Sensibilidad a QT: Topotecan
4 vs 4 m, p 0.84 SLP
Figure 2.
Hyman et al. Page 7
Gynecol Oncol. Author manuscript; available in PMC 2013 June 10.
NIH
-PA
Au
thor M
anu
scrip
tN
IH-P
A A
uth
or M
an
uscrip
tN
IH-P
A A
uth
or M
an
uscrip
t
2.5 vs 1.7 m, p 0.057 SLP
*Hyman D et al. Gynecol Oncol. 2011
**Safra T et al. International Journal of Gynecological Cancer 2014
** *
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
TRATAMIENTO
Estudio retrospectivo en ca. ovario BRCA mutado > 1ª línea
Sensibilidad a QT
Safra T et al. International Journal of Gynecological Cancer 2014
GEMCITABINA (+ platino)
SLP 7 vs 3 m, p 0.001
HR 1.9 (1.1-3.1, p 0.02) SLP
5 vs 6 m, p 0.58 Monoterapia
3 vs 4 m, p 0.4 Con Platino
TAXANOS
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
TRATAMIENTO
Estudio retrospectivo en 264 mujeres con mutación en BRCA1 en
tratamiento con DLP +/- Trabectedina
Sensibilidad a QT: Trabectedina
Monk B et al. Annals of oncology 2014
SLP SG 13.5 vs 5.5 meses
HR 0.22, p 0.002
23.8 vs 12.5 meses
HR 0.41, P 0.0086
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
TRATAMIENTO
Estudio retrospectivo sobre 189 pacientes con expresión aberrante
en BRCA 1 en el estudio GOG-172
Sensibilidad a QT: Intraperitoneal
Lesnock J et al. bRITISH journal of Cancer 2013
SLP SG 13.5 vs 5.5 meses p 0.054 84 vs 47 meses, p 0.0002
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Tratamiento Sistémico: Nuevos Agentes
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
TRATAMIENTO
Inhibidores de la PARP
Walsh C. Gynecologic Oncology 2015
MUERTE
CELULAR
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
TRATAMIENTO
Inhibidores de la PARP: Olaparib
SLP 11.2 vs 4.6 meses
HR 0.18 (0.1-0.31) p < 0.001
Ledermann J et al. Lancet Oncology 2014
Análisis secundario del EC fase II randomizado en recaída platino-sensible
N= 135 pacientes con
mutación en BRCA (96
germinal) Olaparib
Placebo
1:1 Mantenimiento
en recaída
platino-S
SG 34.9 vs 31.9 meses
HR 0.73 (0.45-1.17) p 0.19
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
EMA
Tratamiento de mantenimiento en monoterapia en pacientes con
cáncer de ovario epitelial seroso de alto grado con mutación en
BRCA germinal o somática, en recaída platino sensible con
respuesta parcial o completa tras quimioterapia basada en
platino.
FDA
Tratamiento en monoterapia en pacientes con mutación germinal
en BRCA y cáncer de ovario tratado con 3 o más líneas de
tratamiento.
TRATAMIENTO
Inhibidores de la PARP: Olaparib
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
TRATAMIENTO
Inhibidores de la PARP: Olaparib
Oza et al. Lancet Oncol 2015
EC fase II randomizado
Ca. ovario seroso
Platino-S (ILP>6m)
< 3 líneas previas
OBJ PPAL: SLP
Carboplatino AUC 4
Paclitaxel 175 mg/m2
Olaparib 200mg/12h d 1-10 N= 162
Carboplatino AUC 6
Paclitaxel 175 mg/m2
1:
1
Olaparib 400mg/12h d
OBJ 2º: SG
* Estratificado por ILP, nº líneas
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
SLP
TRATAMIENTO
Inhibidores de la PARP: Olaparib
Oza et al. Lancet Oncol 2015
Población general BRCA mutado
12.2 vs 9.6 meses
HR 0.51 (0.34-0.77) p 0.012
NA vs 9.7 meses
HR 0.21 (0.08-0.55) p 0.0015
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
4. Tratamiento
•Las mutaciones en BRCA producen una mayor sensibilidad a los agentes que dañan el ADN Mejor pronóstico
•Letalidad selectiva de las células tumorales con alteración en el HR mediante los inhibidores de la PARP
•No olvidar las pacientes con fenotipo BRCAness
50% de T. serosos de alto grado presentan disregulación en la vía de HR
CONCLUSIONES Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
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