Çocukluk ÇaĞinda demĠr metabolĠzmasi ve … · 1-16 with iron deficiency and had anemia. the...
Post on 17-Apr-2019
217 Views
Preview:
TRANSCRIPT
T.C.
ÇUKUROVA ÜNĠVERSĠTESĠ
TIP FAKÜLTESĠ
ÇOCUK SAĞLIĞI ve HASTALIKLARI
ANABĠLĠM DALI
ÇOCUKLUK ÇAĞINDA DEMĠR METABOLĠZMASI
VE HEPSĠDĠN
Dr. Almıla Elif SEMERCĠOĞLU
UZMANLIK TEZĠ
TEZ DANIġMANI
Prof. Dr. Yurdanur KILINÇ
ADANA-2010
I
TEġEKKÜR
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Uzmanlık eğitimim süresince eğitimime katkıda
bulunan tüm hocalarıma, tezimi hazırlarken her aĢamada büyük katkısını ve desteğini
gördüğüm değerli hocam Prof. Dr. Yurdanur Kılınç‟a, Dr. Hüseyin A. Solgun‟a, Dr.
Salih Beyaz‟a, Çocuk Ġmmünoloji Laboratuvar ekibine bu zorlu eğitim sürecini keyifli
hale getiren asistan arkadaĢlarıma ve dostlarıma teĢekkür ederim.
Her zaman olduğu gibi asistanlık eğitimim süresince de yaĢamın karĢıma
çıkardığı zorluklarla baĢ edebilmem için bana destek veren aileme özellikle ablam
Selenga ve kız kardeĢim Sencer‟e teĢekkür ederim…
Dr. E. Almıla SEMERCĠOĞLU
II
ĠÇĠNDEKĠLER
Sayfa No:
TEġEKKÜR ..................................................................................................................... I
ĠÇĠNDEKĠLER .............................................................................................................. II
TABLO LĠSTESĠ .......................................................................................................... IV
ġEKĠL LĠSTESĠ ............................................................................................................. V
ÖZET ve ANAHTAR KELĠMELER ........................................................................... VI
ABSTRACT and KEY WORDS ................................................................................ VII
KISALTMALAR LĠSTESĠ ....................................................................................... VIII
1. GĠRĠġ ve AMAÇ ........................................................................................................ 1
2. GENEL BĠLGĠLER .................................................................................................... 2
2.1. Demir ve Demir Metabolizması .......................................................................... 3
2.1.1. Demirin Vücutta Dağılımı ........................................................................... 4
2.1.2. Demir Emilimi ............................................................................................. 5
2.1.3. Hücre Ġçi ve Hücre DıĢı Demir Konsantrasyonunun Düzenlenmesi ........... 9
2.1.4. Demir ve Konak Savunması ...................................................................... 10
2.2. Hepsidinin KeĢfi ................................................................................................ 11
2.2.1. Hepsidinin Yapısı ...................................................................................... 11
2.2.2. Hepsidinin Biyolojik ĠĢlevleri .................................................................... 12
2.2.2.1. Antimikrobiyal ĠĢlev ...................................................................... 12
2.2.2.2. Demir - Düzenleyici ĠĢlev .............................................................. 12
2.2.3. Hepsidin Sentezinin Düzenlenmesi ........................................................... 12
2.2.3.1. Demir ile Hepsidin Sentezinin Düzenlenmesi ............................... 12
2.2.3.2. Anemi ve Hipoksi ile Hepsidin Sentezinin Düzenlenmesi ............ 13
2.2.3.3. Ġnflamasyon ile Hepsidin Sentezinin Düzenlenmesi ..................... 14
2.2.4. Hepsidinin Etki Mekanizmaları ................................................................. 15
2.2.4.1. Ferroportin ..................................................................................... 15
2.2.4.2. Hepsidinle Demirin Hücresel DıĢa TaĢınmasının Düzenlenmesi .. 15
2.2.4.3. Hepsidinin Hipoferremiayı OluĢturması ........................................ 16
2.2.5. Demir Metabolizma Bozuklukları ve Hepsidinle Düzenlenmesi .............. 17
2.2.5.1. Herediter Hemokromatozis (HH) .................................................. 17
2.2.5.1.1. Hemojuvelin .................................................................... 17
2.2.5.2. Talasemi ......................................................................................... 19
2.2.5.3. Ġnflamasyon Anemisi ..................................................................... 19
2.2.5.4. Demir Eksikliği Anemisi ............................................................... 20
2.2.5.4.1. Demir Eksikliği Anemisinin Tarihçesi ........................... 21
2.2.5.4.2. Etyoloji ............................................................................ 23
2.2.5.4.3. Klinik Bulgular ............................................................... 27
2.2.5.4.3.1. Demir Eksikliği Anemisinin Büyüme –
GeliĢme Üzerine Etkisi ........................................ 28
2.2.5.4.3.2. Demir Eksikliği Anemisinin Psikomotor
GeliĢim, DavranıĢ ve Öğrenme Üzerine
Etkisi .................................................................... 29
2.2.5.4.3.3. Hayvan ÇalıĢmaları .......................................... 29
2.2.5.4.3.4. Ġnsan ÇalıĢmaları ............................................. 30
III
2.2.5.4.3.5. Demir Eksikliği Anemisinin Ġmmün
Sistem Fonksiyonlarına Etkisi ............................. 31
2.2.5.4.3.6. Demir Eksikliği ve Ġnfeksiyon ......................... 32
2.2.5.4.4. Demir Eksikliği Anemisinde Tanı .................................. 34
2.2.5.4.5. Demir Eksikliği Anemisi Ayırıcı Tanısı ......................... 37
2.2.5.4.6. Demir Eksikliği Anemisi Tedavisi ................................. 39
2.2.5.4.6.1. Tedaviye Yanıt ................................................. 41
2.2.5.4.7. Demir Eksikliği Anemisinin Önlenmesi ......................... 42
3. GEREÇ ve YÖNTEM .............................................................................................. 43
3.1. ÇalıĢma Gruplarının Seçimi ............................................................................... 43
3.2. Araç-Gereçler ve Laboratuar Yöntemleri .......................................................... 45
3.3. Ġstatiksel Analiz ................................................................................................. 45
4. BULGULAR ............................................................................................................. 46
5. TARTIġMA .............................................................................................................. 54
6. SONUÇLAR ............................................................................................................. 59
KAYNAKLAR ............................................................................................................. 60
ÖZGEÇMĠġ .................................................................................................................. 66
EKLER .......................................................................................................................... 67
IV
TABLO LĠSTESĠ
Tablo No: Sayfa No:
Tablo 1. EriĢkinde Demir Dağılımı ....................................................................................................... 4 Tablo 2. Demir Emilimini Etkileyen Faktörler .................................................................................... 6 Tablo 3. Diyetteki Demir Kaynakları .................................................................................................... 6 Tablo 4. Demir Metabolizma Bozukluklarında Hepsidin Patogenezi .............................................. 20 Tablo 5. Demir Eksikliği Anemisi Nedenleri ...................................................................................... 24 Tablo 6. YaĢ ve Cinse Göre Demir Ġhtiyacı (WHO)........................................................................... 26 Tablo 7. Demir Eksikliği Anemisinde Görülen Klinik Bulgu ve Semptomlar ................................. 27 Tablo 8. Demir Eksikliği Anemisinin Evreleri ve Laboratuar DeğiĢiklikleri .................................. 34 Tablo 9. Demir Eksikliği Anemisi Tanısında FEP Değerinin Transferrin Satürasyonuna
Üstünlüğü ................................................................................................................................ 35 Tablo 10. Demir Metabolizması ile Ġlgili ÇeĢitli Bozukluklarda Plazma Hepsidini .......................... 36 Tablo 11. Çocuklarda Demir Eksikliği Anemisi Tanısında Sık Kullanılan Testler ve Sınır
Değerler................................................................................................................................... 37 Tablo 12. Farklı YaĢ ve Hastalıklarda Normal Değerler .................................................................... 37 Tablo 13. Demir Eksikliği Anemisi Ayırıcı Tanısı ............................................................................... 38 Tablo 14. Mikrositer Anemide RBC Ġndeksi ve Biyokimyasal Markerler (↓ /veya N) . ................... 39 Tablo 15. Çocukluk YaĢ Grubunda Günlük Temel Besin Gereksinimleri ....................................... 44 Tablo 16. Sık Tüketilen Besinlerdeki Demir Miktarı
(104) .................................................................... 44
Tablo 17. Hasta ve Kontrol Grubunun YaĢ, Vücut Ağırlığı ve Boy Değerleri .................................. 46 Tablo 18. Hasta ve Kontrol Guruplarının Hematolojik Değerlerinin KarĢılaĢtırılması .................. 47 Tablo 19. Hasta ve Kontrol Grubunun Kan Demir Profili Değerleri ................................................ 47 Tablo 20. ÇalıĢmaya Dahil Edilen Hastaların GeliĢ Yakınmalarının Dağılımını (n=94) ................. 49
V
ġEKĠL LĠSTESĠ
ġekil No: Sayfa No:
ġekil 1. Duedonumdan demir emilimi. ..................................................................................................... 8 ġekil 2. Endostatik transferrin döngüsü. ................................................................................................. 8 ġekil 3. Plazma hepsidin düzeyinin demir düzeyi, anemi ve hipoksi ile düzenlenmesi ..................... 10 ġekil 4. Hepsidin salınımını etkileyen faktörler . .................................................................................. 13 ġekil 5. Hepsidin ve hemojuvelinle demir regülasyonu. ....................................................................... 18 ġekil 6. Hasta ve kontrol grubunda hepsidin dağılımı .......................................................................... 48 ġekil 7. 1-3 yaĢ arası hastaların geliĢ yakınmalar ................................................................................. 49 ġekil 8. 3,1-7 yaĢ arası hastaların geliĢ yakınmaları ............................................................................. 50 ġekil 9. 7.1-12 yaĢ arası hastaların geliĢ yakınmaları ........................................................................... 50 ġekil 10. 12.1 ile 16 yaĢ arası hastaların geliĢ yakınmaları ................................................................... 51 ġekil 11. YaĢ grubu ve baĢvuru Ģikayetleri arasındaki dağılım ........................................................... 51 ġekil 12. Serum hepsidin ve hemoglobin düzeyleri arasındaki iliĢki ................................................... 52 ġekil 13. Serum hepsidin ve ferritin düzeyleri arasındaki iliĢki .......................................................... 52 ġekil 14. Serum hepsidin ve demir düzeyleri arasındaki iliĢki............................................................. 53
VI
ÖZET
Çocukluk Çağında Demir Metabolizması ve Hepsidin
Amaç: Bu çalıĢmada demir eksikliği anemisi olmayan sağlıklı çocuklar ve
demir eksikliği anemisi olan çocuklarda hemoglobin, hematokrit, ortalama eritrosit
hacmi, demir bağlama kapasitesi, ferritin, transferin satürasyon indeksi ve hepsidin
düzeylerini değerlendirip, bu iki grupta hepsidin değerleri arasındaki farkı veya iliĢkiyi
ortaya koymayı amaçladık.
Gereç ve Yöntem: Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve
Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Çocuk Polikliniği‟ne Aralık 2008 ve Eylül 2009 arasında
baĢvuran yaĢları bir ile onaltı arasında değiĢen, tam kan sayımında anemisi olan ve
demir, demir bağlama kapasitesi ve serum ferritin değerleri demir eksikliği anemisi ile
uyumlu, transferin satürasyonu < %16 ve C-Reaktif proteini (CRP) normal 94 demir
eksikliği anemili olgu ve yine yaĢları bir ile onaltı arasında değiĢen hemoglobin
elektroforezi normal olan 91 sağlıklı çocuk çalıĢmaya alındı. Hasta grubunun ortalama
yaĢı 6,1 ±3,8 , kontrol grubunun ortalama yaĢı 7,0 ±3,9 idi.
Ġki grubun tam kan sayımı, serum demir, demir bağlama kapasitesi, ferritin, CRP
ve hepsidin parametreleri için kan örnekleri alındı. Anne sütü alımı ve beslenmeleri
ayrıntılı olarak sorgulandı. GeliĢ yakınmaları kaydedildi. Elde edilen veriler istatistiksel
olarak karĢılaĢtırıldı.
Bulgular: Bir ile 3 yaĢ grubu arasındaki hastaların önde gelen baĢvuru Ģikayeti
büyüme geriliği, kilo alamama, üç ile 7 yaĢ grubu arasındaki hastaların önde gelen
baĢvuru Ģikayeti büyüme geriliği, iĢtahsızlık ve kilo alamama idi. Yedi ile 12 yaĢ grubu
arasındaki hastaların önde gelen baĢvuru Ģikayeti kilo alamama ve büyüme geriliği,
oniki ile 16 yaĢ grubu arasındaki hastaların önde gelen baĢvuru Ģikayeti ise kilo
alamama ve büyüme geriliği idi.
Sonuçlar değerlendirildiğinde serum hepsidin düzeyleri ortalaması kontrol
grubunda 219,51± 70,72 ng/mL, hasta grubunun ise 141,44± 71,53 ng/mL olarak
bulundu. Ġki grup ortalama değerleri arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı idi (p<
0,05).
Serum hepsidin düzeyleri ile hem hasta hem de kontrol grubunda serum
hemoglobin, demir ve ferritin düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı korelasyon
saptanmadı. Hasta ve kontrol grubunda yeterli anne sütü alımı açısından fark yoktu.
Hasta grubunun 94‟ünün 70 (% 70,5)‟inde dengesiz beslenme mevcuttu.
Sonuç: Sonuç olarak hepsidinin gelecekte demir metabolizması bozuklukları
sonucu geliĢen hastalıkların ayırıcı tanı ve tedavisinde yer alacağı düĢünüldü.
Anahtar Kelimeler: Çocukluk yaĢ grubu, Demir eksikliği anemisi, Hepsidin.
VII
ABSTRACT
Iron Metobolism and the Hepcidin in Childhood
Objective: In this study; we evaluated the values of haemoglobin, hematocrit,
mean corpusculer volume, iron binding capacity, ferritin, transferrin saturation index
and hepcidin in children with or without iron deficiency. We aimed to find any
difference or relationship between the study and control groups for hepcidin levels.
Materail and Methods: 94 children were included in this sdtudy aged between
1-16 with iron deficiency and had anemia. The determinations were done on complete
blood cell count with cohorent serum iron, iron binding capacity and ferritin levels with
iron deficiency, transferrin saturation of < 16 % and normal C-reactive protein (CRP);
91 healthy children of aged 1-16 with normal haemoglobin electrophoresis those who
referred to Çukurova Üniversity Medicine Faculty Pediatric Department Outpatient
Clinic between december 2008- semptember 2009. The average age of patient group
and control group was 6.1±3.8 and 7.0±3.9 respectively.
Blood samples were taken to evaulate complete blood count; serum iron, iron
binding capacity, CRP and hepcidin parameters in both two groups. Feeding and breast
milk history questionered completely. The complaints at the initial admission were
recorded. The datas obtained were evaluated statistically.
Results: The major initial complaints of children aged 1-3, 3,1-7, 7,1-12, 12,1-
16 were growth reterdation, failure of weight gain; growth reterdation, appetite, failure
of weight gain; failure of weight gain, growth reterdation; failure of weight gain, growth
reterdation respectively.
The serum hepcidine level was 219.51±70.72 ng/mL for control group and
141.44±71.53 ng/mL for patient group by the evaluation of the results. The statisticall
difference was significant between two groups values (p<0.05 ).
No corralation established between hepcidine and serum hemoglobin, iron and
ferritin levels in both patient and control groups. No significant differences between two
groups of breast-feed babies. Feeding deficieny was found in 70 children of 94 (70.5%)
in patients group.
Conclusion: In conclusion; hepcidin may play the critical role on diagnose and
treatment of iron metobolism diseases in the future.
Key Words: Childhood, Iron deficieny anemia, Hepcidin.
VIII
KISALTMALAR LĠSTESĠ
BTT : Beta-Thalasemi Trait
Ca : Kalsiyum
CI : Kronik inflamasyon
CRP : C-Reaktif protein
Dcytb : Duodenal ferric redüktaz
DDA : Demir defisitli anemi
DEA : Demir eksikliği anemisi
DMT : Divalent metal transporter
Fe : Demir
FEP : Serbest protoporfirin
FPN : Ferroportin
GABA : Gama amino bütrikasit
GPI : Glilosilfosofotidilinositol
H : Ağır
Hb : Hemoglobin
Hct : Hematokrit
Heph : Hephaestin
HH : Herediter hemokromotositoz
HIF : Hipoksi ile indüklenen faktör
HJV : Hemojuvenil
IRE : Demir düzenleyici element
IRE-BP : Demir düzenleyici elementi bağlayan protein (Iron Responsive Elements Binding Protein)
ĠA : Ġnflamasyon anemisi
L : Hafif
LEAP : Liver-expressed antimicrobial peptide
MAO : Monoamin oksidaz
MCH : Ortalama eritrosit hemoglobini
MCHC : Ortalama eritrosit hemoglobin konsantrasyonu
MCV : Ortalama eritrosit hacmi
RDW : Eritrosit dağılım geniĢliği
RE : Retiküloendotelyal
SA : Sideroblastik anemi
TDBK : Demir bağlama kapasitesi
Tfr : Transferrin reseptörü
WHO : Dünya sağlık örgütü
1
1. GĠRĠġ ve AMAÇ
Dünya Sağlık Örgütü (WHO)‟nün 2002 yılı sağlık raporuna göre dünya üzerinde
iki milyar kiĢi demir eksikliği anemisinden etkilenmiĢtir. Bu sayı dünya nüfusunun
dörtte biridir. Dünya Sağlık Örgütü‟nün verilerine göre anemi olmaksızın demir
eksikliği prevalansının % 30 olduğu tahmin edilmektedir. Bu rakamlar bilinen en
yaygın beslenme sorunu olan demir eksikliğinin son derece önemli bir halk sağlığı
sorunu oldugu gerçeğini ortaya koymaktadır. Ülkemiz gibi geliĢmekte olan ülkelerde ise
bu durum çok daha fazla önem kazanmaktadır.1
Demirin biyolojik önemi eski çağlardan beri bilinmektedir. Son yıllarda hücresel
düzeyde yeni proteinlerin keĢfi ile demir metabolizmasının moleküler kontrolü, emilimi,
depolanma ve organizmadaki demir döngüsünün moleküler yolları ile ilgili çok büyük
değiĢiklikler ve ilerlemeler olmuĢtur.2
Hepsidin son yıllarda keĢfedilen, demir metabolizmasını düzenleyen ana
hormondur. Hepsidin organizmada demir dengesini sağlayan, karaciğerde hepatositlerde
sentezlenen bir antimikrobial proteindir. Hepsidin, transmembran yerleĢimli bir protein
olan ferroportin ile etkileĢime geçerek hücresel demir salınımını düzenlemektedir.
Demir depoları yeterli ve yüksek olduğunda, karaciğer hepsidin üretimini arttırır.
Böylece ince barsakta demiri enterositten plazmaya taĢıyan yolu bloke eder. Hipoksi ve
demir depolarının düĢük olduğu anemide ise, hepsidin üretimi azalır.3
Hepsidin düzeyleri değiĢiminin tanısal amaçlı kullanımı yanı sıra gelecekte demir
metabolizması ile iliĢkili çeĢitli hastalıkların tedavisinde yer alacağı düĢünülmektedir.4
Bu nedenle biz de demir eksikliği anemisi olmayan sağlıklı çocuklar ile demir eksikliği
anemisi olan çocuklardaki hepsidin düzeyini ortaya koymak amacıyla bu çalıĢmayı
planladık.
2
2. GENEL BĠLGĠLER
Demir eksikliği anemisi (DEA) çoğunlukla bilinçsiz beslenme sonucu oluĢan,
emilim bozuklukları ve kayıpların da etken olabildiği, önlenebilir bir beslenme bozukluğu
sorunudur. Dünya sağlık Örgütü (WHO) sağlık raporuna göre 2002 yılında dünya üzerinde
iki milyar kiĢi demir eksikliği anemisinden etkilenmiĢtir.1 Bu sayı dünya nüfusunun dörtte
biridir. Yine WHO‟nun verilerine göre demir eksikliği prevalansının % 30 olduğu tahmin
edilmektedir. Bu rakamlar bilinen en yaygın beslenme bozukluğu olan demir eksikliğinin
son derece önemli bir halk sağlığı sorunu olduğu gerçeğini ortaya koymaktadır.5,6
Demir metabolizmasında depo demirinin bittiği henüz hematolojik
parametrelerin bozulmadığı demir eksikliği durumu iki yaĢından küçük çocukların %9
„unda, adölesan kızların % 9-11‟inde ve adölesan erkeklerin % 1‟inden görülür. Demir
eksikliği anemisi ise iki yaĢından küçük çocukların % 3‟ünde, adölesan kızların %
3‟ünden fazlasında ve adölesan erkelerin % 1‟inden azında görülmektedir.1
Ülkemizde demir eksikliği ve demir eksikliği anemisinin sıklığı ile ilgili kesin
veriler olmamasına rağmen, sıklığın diğer az geliĢmiĢ veya geliĢmekte olan
ülkelerdekine benzer Ģekilde çok yüksek olduğu tahmin edilmektedir.
Gürsoy ve Neyzi 1966‟da Ġstanbul Rami bölgesinde 0-14 yaĢ grubu çocuklarda
anemi sıklığını hemoglobin değerine göre araĢtırmıĢlar ve sadece 14 olguda serum
demir tayini yapabilmiĢlerdir.7 Gedikoğlu ve Koç 1977 yılında Marmara Bölgesi‟nde
yaptıkları çalıĢmada, 3 ay -12 yaĢ arasındaki 474 çocukta % 93 oranında demir eksikliği
ve % 79 oranında demir eksikliği anemisi saptamıĢlardır.8 1996 yılında Evliyaoğlu ve
arkadaĢları 9 aylık 124 süt çocuğunda % 78 oranında demir eksikliği % 62,5 oranında
demir eksikliği anemisi bildirmiĢlerdir.9 Çetin 1997 yılında Ġstanbul‟da yaĢayan, 6 ay -
19 yaĢ arasındaki 910 vakada yaptığı araĢtırmada anemi prevalansını % 44,3
bulmuĢtur.10
Aynı çalıĢmada en yüksek anemi prevalansı % 75,1 olarak 0.5-2 yaĢ
grubundaki çocuklarda saptanmıĢtır. Bu çalıĢmada mikrositik anemi saptanan
popülasyonda (% 18,3) Mentzer indeksine (MCV/Eritrosit sayısı) göre olası demir
eksikliği ve talasemi taĢıyıcısı vaka sayısı belirlenmiĢ, buna göre Ġstanbul‟daki olası
talasemi minör prevalansı % 1 olarak bulunmuĢtur.10
Diğer olgularda mikrositik anemi
DEA olarak kabul edilmiĢtir .
3
Anne sütünün yararları konusunda toplumun bilinçlenmesiyle ilk yaĢta anne sütü
ağırlıklı beslenmenin yaygınlaĢması, inek sütünün bu yaĢ gurubunda tamamen diyetten
çıkarılması ve anne sütünün yetersiz olduğu durumlarda demirle zenginleĢtirilmiĢ
mamaların kullanımı sonucunda, geliĢmiĢ ülkelerde son yirmi yılda demir eksikliği
anemisi sıklığında belirgin bir azalma görülmektedir. GeliĢmekte olan ülkelerde ise
demir alımının eksikliği, parazitik ve malaryal enfeksiyonların yol açtığı kronik
intestinal kan kaybı demir eksikliği anemisine yol açmaktadır.11
Demir eksikliğinin, anemi dıĢında sistemik fonksiyonlar üzerine de çok önemli
olumsuz etkileri vardır. Demir eksikliği anemisi olan çocuklarda çevresel ve hastanın
kendisine ait etmenler önemli olup düĢük mental ve motor skorlar anemiyi
arttırmaktadır.11
Demir eksikliği ile etkilenmiĢ gebelerde prematüre doğum ve düĢük
doğum ağırlıklı bebek doğurma gibi prenatal komplikasyonlar sıkça görülmektedir 1. Ġlk
bulgusunun anemi olması ve kolaylıkla tanınıp tedavi edilebilmesi nedeniyle bu
mikroelementin eksikliğinde karĢılaĢılan hematoloji dıĢı komplikasyonlar uzun süre
gözden kaçmıĢtır, oysa demir eksikliğinin hücresel fonksiyonlar, büyüme, motor
geliĢim, davranıĢ ve algılama fonksiyonlarında değiĢiklikler ile bağlantısını gösteren
çok sayıda deneysel ve klinik çalıĢma bulunmaktadır.6,11,12,13
2002‟de yapılmıĢ bir
çalıĢmada davranıĢsal sorunları olan ve öğrenme güçlüğü çeken çocuklarda DEA‟nin
daha Ģiddetli olduğu görülmüĢtür.11
DEA‟li bebeklerde demir tedavisinin uzun dönemde
geliĢime olan etkisi iki çift kör randomize klinik çalıĢma ile test edilmiĢtir. Bir çok yeni
çalıĢmada DEA‟li 12-18 aylık bebeklerde (Fe tedavisi 3 mg/kg/gün elementer Fe) tedavi
öncesinde ve sonrasında (4 ay arayla) yapılan Bayley MDI testlerinde 20 puanlık artıĢ
saptanmıĢtır.12
Üç ay içinde tedavi edilmeyen DEA kalıcı psikomotor bozuklulara sebep
olur. Bu yüzden profilaksinin önemi artmaktadır.6 Ayrıca demir eksikliğinin
infeksiyonlara karĢı bağıĢıklık mekanizmaları, fiziksel çalıĢma kapasitesi, metabolik
strese yanıt mekanizmasında azalmaya neden olmaktadır. Gastrointestinal sistem ve
diğer sistemler üzerine olan yan etkileri de gösterilmiĢtir .13
2.1. Demir ve Demir Metabolizması
Demirin biyolojik önemi eski çağlardan beri bilinmektedir. Son yıllarda hücresel
düzeyde yeni proteinlerin keĢfi ile moleküler kontrol, emilim, depolanma ve organizma
4
demir döngüsünün moleküler yolları ile ilgili demir metobolizmasında çok büyük
değiĢiklikler ve ilerlemeler olmuĢtur.(2)
2.1.1. Demirin Vücutta Dağılımı
Ġnsanda total vücut demiri miktarı ağırlık, hemoglobin konsantrasyonu, cins ve
yaĢa bağlı olarak değiĢir. Tam zamanlı doğan bir yenidoğanda 75 mg/kg olan vücut
demiri, bir yaĢında 40-50 mg/kg‟a kadar düĢer. Kimyasal karakteristikleri ve
fonksiyonları esas alınarak tanımlanan üç ana demir kompartmanı bulunmaktadır.14
(Tablo 1) ÇalıĢmalar göstermiĢtir ki; hücresel ve anatomik lokalizasyonu saptanamayan,
vücut demirinin %2,2 sini içeren labil havuz demiri adı verilen dördüncü bir
kompartman mevcuttur.15
Organizmada bulunan demirin % 60-70‟i hemoglobinde ve
dolaĢan eritrositlerde, % 10‟u miyoglobin, sitokromlar ve demir içeren enzimlerdedir.
Kalan % 20-30‟u gerektiğinde kullanılmak üzere baĢlıca karaciğer ve retiküloendotelial
sistem (RES) makrofajlarında olmak üzere depolanır.16
Tablo 1. EriĢkinde Demir Dağılımı
Fe konsantrasyonu (mg/kg)
Kompartmanlar Erkek Kadın
1- Fonksiyonel demir
- Hemoglobin 31 28
- Miyoglobin 5 4
- Hem enzimleri 1 1
- Non-hem enzimler 1 1
2- Transport demiri
- Transferrin <1(0,2) <1(0,2)
3- Depo demir
- Ferritin 8 4
- Hemosiderin 4 2
Ġnsanlarda demir, yaĢlanan eritrositlerden (yaklaĢık 20 mg/gün) ve diğer
kaynaklardan geri dönüĢüm ile sıkı bir Ģekilde korunmaktadır. Dengeli beslenme ile
gıdalarla ortalama olarak günde 20-25 mg demir alınmasına rağmen bunun 1-2 mg‟ı
absorbe edilir. YaĢam süresini tamamlamıĢ eritrositlerin yıkılması ile hergün yaklaĢık
20 mg kadar demir açığa çıkar ve 2,5 mg kadar demir tekrar hemoglobin yapısına girer.
5
Günlük demir kaybı ise, günde sadece 1-2 mg demirin absorbe olması ile karĢılanacak
kadar azdır.2,17
Demir elektron alıp verme özelliği nedeniyle oksijen taĢınması, enerji yapımı,
DNA, RNA ve protein sentezinde yer alır.2 Fenton reaksiyonu olarak isimlendirilen
reaksiyonlar demirin oksidan yıkımda rol aldığı reaksiyonlardır.18,19
Demir, reaktif
özelliğinden dolayı organizmada hasar oluĢturabildiğinden, canlılar esansiyel
fonksiyonları yerine getirecek ama hasar oluĢturmayacak kadar demirin sağlanabilmesi
için çeĢitli mekanizmalar geliĢtirmiĢtir. Ġnsanlarda demir yüklenmesi durumlarında
demir atılımını arttıran fizyolojik bir yol bulunmadığından, demir metabolizması sıkı bir
Ģekilde kontrol edilmektedir.2,20
Bu düzenleme mekanizması bozulursa veya dıĢarıdan
parenteral demir veya kan alınırsa fazla demir dokularda birikerek reaktif oksijen
radikallerinin oluĢmasına neden olur. Demir alımında veya ihtiyacında dalgalanmalar
olsa da plazma ve ekstraselüler sıvı demir konsantrasyonu dar bir aralıkta tutulur. Bu
demirin hücre içine veya dıĢına transportu, demir absorbsiyonu, depolanması ve geri
dönüĢümünün sıkı regülasyonu sayesinde sağlanır. 20
Diyetten demir emilimini sağlayan duodenal enterositler, temel demir deposu
olan hepatositler, eski eritrositlerdeki demir geri dönüĢümünü sağlayan makrofajlar ve
gebelikte anneden bebeğe demir transportunu sağlayan sinsityotrofoblastlar demirin
plasma konsantrasyonunu dengeleyen baĢlıca hücre ve dokulardır. Bu farklı hücre
tipleri demir alımı için farklı yollar kullanır; ancak plazmaya demir salınımı sadece
duodenal enterositler yoluyla olur.20
2.1.2. Demir Emilimi
Demir absorbsiyonu primer olarak duodenum ve proksimal jejunumda olur.
Demirin absorbe edilebilir formda olup olmaması, demirin diyetteki miktarı, diyetin
kompozisyonu ve gastrik sekresyon, intestinal motilite, cerrahi iĢlemler ve intestinal
hastalıklar gibi gastrointestinal faktörler demir absorbsiyon hızını etkiler. Diyetle alınan
demirin % 90 kadarı demir tuzları Ģeklinde olan non-hem demiridir.14,21,22
% 5 kadarı
emilirken bu oran hem demirine göre çok düĢüktür. GeliĢmemiĢ ve geliĢmekte olan
ülkelerde süt çocuklarında diyetle alınan demirin ana kaynağı non-hem demiridir. Non-
hem demir gıdalarda ferrik kompleksler Ģeklindedir ve absorbsiyonu diyetteki diğer
6
faktörlerden ve kiĢinin demir durumundan etkilenir. Fe+2
, Fe+3
„e göre daha kolay emilir.
Non-hem demirin absorbsiyonunu etkileyen faktörler Tablo 2‟de özetlenmiĢtir.22
Hem
demiri diyetle alınan demirin % 10 kadarını oluĢturur. Diyetteki demir kaynakları ve
emilim oranları Tablo 3‟de özetlenmiĢtir. 22
Tablo 2. Demir Emilimini Etkileyen Faktörler
1- Diyetle ilgili faktörler:
a- Emilimi arttıran faktörler;
- Askorbik asit (C vitamini), sitrat, aminoasitler
- Et. ( Kümes hayvanları, balık ve diğer deniz ürünleri.)
- DüĢük pH
b- Emilimi inhibe eden faktörler;
- Fitatlar - fosfat, kalsiyum
- Polifenoller (çaydaki tanin) - yumurta sarısı
- Oksalat (ıspanakta) - kepek
2- Konak faktörleri;
a- Demir durumu
b- Sağlık durumu (infeksiyonlar, malabsorbsiyon)
Tablo 3. Diyetteki Demir Kaynakları
1- Hem demiri : Et, balık, kümes hayvanları ve kan ürünlerinde bulunur. GeliĢmiĢ
ülkelerde diyetteki demirin % 10-15‟ini, geliĢmemiĢ ülkelerde ise %
10‟undan azını hem demiri oluĢturur. Emilimi % 20-30 oranındadır.
2- Non-hem demiri : Tahıllar, sebzeler ve bitkilerde bulunur. GeliĢmemiĢ ülkelerde
baĢlıca demir kaynağıdır. Emilimi çok değiĢkendir, gıdalardan
etkilenir ve % 10 civarındadır.
3- Kontamine demir : Toz, su ve toprak ile alınır. Bu yolla büyük miktarlarda demir
alınmasına rağmen emilimi son derece düĢüktür.
4- ZenginleĢtirilmiĢ demir : Bebek mamalarına katılan zenginleĢtirilmiĢ demirdir. Emilimi %4
oranındadır.
1990‟ların baĢında baĢlayan çalıĢmalar intestinal mukoza hücrelerinde demir
bağlayan mobil ferrin, müsin, integrin gibi yeni proteinlerin varlığını göstermiĢ ve
1993‟te demir absorbsiyon mekanizmasını açıklayan yepyeni bir model ortaya
konmuĢtur.23
Bu modele göre, birçok demir molekülünü bağlayabilme kapasitesi olan
7
“musin” adlı protein, demirle musin-demir kompleksini oluĢturmakta ve duodenumun
alkali ortamında bile absorbsiyonu için gerekli olan çözünebilir formda kalabilmektedir.
Böylece intestinal pH‟da absorbsiyon için uygun hale gelen demir, absorbtif hücrelerin
yüzeyinde bulunan “integrinler” aracılığı ile membrandan geçer ve sitoplazmik bir
demir bağlayıcı protein olan “mobilferrin” ile bağlanır. Her bir molekül mobilferrin bir
molekül demir bağlar ve bu bağlanma asit pH‟larda artar. Mobilferrin, demirin
plazmaya verileceği, hücrenin bazolateral yüzeyine taĢır.23
Mukozal demirin plazmaya geçiĢ mekanizması, hepsidinin keĢfine kadar
çözümsüz kalmıĢtır. Diyetle alınan Fe +3
, duodenumun fırçamsı kenarında duodenal
ferric redüktaz (Dcytb) ile Fe+2
‟ye indirgenmekte ve divalent metal transporter 1
(DMT1) aracılığı ile fırçamsı kenar membranından enterositlere alınmaktadır. Fe+2
hücrede ferritin olarak depolanıp, dökülen enterositlerle birlikte atılmakta ya da
ferroportin aracılığı ile basolateral membrandan plazmaya transfer olmaktadır. Fe+2
hephaestin (Heph) aracılığı ile Fe+3
olarak dolaĢıma salınmaktadır. Demirin, demir
transfer eden hücreler olan enterosit, hepatosit ve makrofajlardan çıkıĢını sağlayan tek
protein olan FPN aracılı salınımı, demir homeostazının önemli bir belirtecidir (ġekil 1).
DolaĢıma salınan demir transferine bağlanmakta, demir ihtiyacı olan hücrelerin
yüzeyinde bulunan transferrin reseptörü 1 (Tfr1) aracılığı ile hücrelere alınmaktadır.24
(ġekil 2) Tfr geni üç nolu kromozomun uzun kolunda yer alan bir transmembran
glikoproteinidir. Karaciğer ve RE makrofajlar temel demir depoları olarak iĢlev
görmektedir.25
RE makrofajlar demiri yüzey TfR aracılığı ile veya yaĢlanan
eritrositlerin fagositozu ile elde etmektedir. Hem oksijenaz ile açığa çıkan demir, ferritin
olarak depolanmakta ya da gerektiğinde plazmaya salınmaktadır.20
Moleküler ağırlığı
440 kd olan ve yirmidört subünitesi bulunan ferritin, vücudun ana depo demiridir. Her
bir ferritin molekülü iki bin demir atomu içerir. H (ağır) ve L (hafif) olmak üzere
baĢlıca iki ferritin subünit vardır. DeğiĢik hücreler biyokimyasal ve fizyolojik
özelliklerine göre değiĢik miktarda H ya da L izoferritini içerirler.14
8
Fırçamsıkenar
Bazolateralmembran
Hephaestin Ferroportin
Fe+3Fe+2
Fe+3 Fe+2
Ferritin
Ferrik redüktaz
DMTI(divalan metal taşıyıcı 1)
HOLO-TF (Diferrik transferrin)
Enterosit
ġekil 1. Duedonumdan demir emilimi.
Klatrin kaplıboşluk
DMTI(divalan metal taşıyıcı 1)
TFR
APO-TFHOLO-TF
(Diferrik transferrin)
Mitokondri
Eritroid olmayan hücreler
Hemosiderin
Asidifiyeendozom
Proton pompası
Ferritin
Fe+2
H+
H+
TFR
ġekil 2. Endostatik transferrin döngüsü.
9
Ferritin mRNA‟sı içinde yer alan ve “Demir Düzenleyici Element-Iron
Regulatory Elements-(IRE)‟‟ adı verilen bu kısım, ferritin molekülünün sentezinin
düzenlenmesini kontrol eder. IRE‟e bağlanarak ferritin translasyonunu inhibe eden
“Demir Düzenleyici Elementi Bağlayan Protein-Iron Regulatory Element Binding
Protein-(IRE-BP)‟‟ adı verilen proteinler tanımlanmıĢtır. Hücresel demir
konsantrasyonu düĢük olduğunda IRE –BP aktive olur ve ferritin sentezi azalır.20,24
2.1.3. Hücre Ġçi ve Hücre DıĢı Demir Konsantrasyonunun Düzenlenmesi
Hücre içi demir konsantrasyonu IRE-BP-1 ve IRE-BP-2 proteinleri tarafından
düzenlenir. Sitoplazmik demir düzeyi düĢtüğü zaman IRE-BP‟ler, IRE-BP‟lerin
mRNA‟sında sentezlenen IRE‟ ye bağlanır. IRE‟lerin pozisyonuna bağlı olarak (5‟ve 3‟
untranslated alan) IRE-BP bağlanması iki zıt etki gösterir; IRE-BP, 3‟IRE ye bağlanırsa
mRNA stabilize olur ve protein sentezi artar, 5‟IRE bağlanırsa mRNA translasyonu
tetiklenir ve protein sentezi azalır. IRE/IRE-BP bağımlı mRNA transferrin reseptörü,
ferritin, bir DMT-1 isotopu ve FNP içerir. Hücre dıĢı demir konsantrasyonu normal
aralıkta olduğu sürece sitoplazmik demir konsantrasyonuna bağlı olarak hücresel demir
konsantrasyonu, hücresel demir alımı, depolanması ve salınımını IRE-BP/IRE sistemi
tarafından düzenlenir.20,24
Demirin plazmaya salınması ise yaĢlı eritrositlerdeki Hb‟inin
makrofajlar tarafından geri dönüĢümü, hepatositlerden demirin salınımı, duodenal
eritrositler tarafından diyetten demirin absorbsiyonu, fetal geliĢim sırasında plasenta
yoluyla anneden bebeğe demir transportu sayesinde gerçekleĢir. Hepsidin, FNP
düzeyinin azalmasına ve demirin plazmaya akıĢının inhibe olmasına neden olur. Plazma
hepsidin düzeyi ise demir düzeyi, anemi ve hipoksi ile düzenlenir. Böylece bir döngü
tamamlanmıĢ olur.20
(ġekil 3)
10
ġekil 3. Plazma hepsidin düzeyinin demir düzeyi, anemi ve hipoksi ile düzenlenmesi.20
2.1.4. Demir ve Konak Savunması
Ġnfeksiyon sırasında infeksiyöz ajanlar solunumsal sitokrom gibi esansiyel
moleküllerini sentez etmek için demiri kullanırlar. Bazı durumlarda özelleĢmiĢ homolog
molekülleri, infeksiyöz ajanların demiri kullanmalarını önlemek amacıyla demir
transportunda ve dağılımında kullanılırlar. Beyaz küre ve epitelden üretilen laktoferrin
plasma demir taĢıyıcısı olan transferrinin homoloğu olarak görev yapar. Makrofajların
fagositik vakuolleri bir divalant metal taĢıyıcısı içerir. Nramp1 adı verilen bu taĢıyıcı
duodenal demir taĢıyıcısı olan DMT1 (Nramp2) homoloğudur. Nramp1‟in fagositik
vakuollerde bulunan sindirilmiĢ veya parazitik mikropların demirini boĢalttığı
düĢünülmektedir. Son zamanlarda bazı bakterilerde bulunan ve demir alımını sağlayan
siderofor adı verilen küçük organik moleküllerin nötrofiller ve bazı epitelyum hücreleri
tarafından üretilen lipokalin (siderokalin) tarafından bağlandığı gösterilmiĢtir.20
Bütün
bu lokal mekanizmalara ek olarak omurgalılar sistemik olarak da plasma demir
konsantrasyonunu düĢürerek de infeksiyona yanıt verirler (Ġnflamasyona bağlı
hipoferremia). Hemokromatozisli hastaların bazı tür infeksiyonlara daha yatkın olduğu
bilinmektedir. En son bulgular inflamatuvar hipoferreminin sitokin bağımlı olarak
11
hepsidin üretiminin azalması ile olduğunu göstermiĢtir. Hepsidinin azalması, makrofaj
ve duodenal FNP‟nin internalize edilerek azalmasına neden olur. Sonuç olarak
makrofajlar tarafından geri dönüĢtürülen ve duodenal enterositler tarafından absorbe
edilen demirin plazmaya salınımı bloke edilmiĢ olur. Böylece demir makrofajların ve
enterositlerin sitoplasmasında kalır. Plazma demirinin eritrosit üretiminde
kullanılmasına devam etmesi sonucunda kandaki transferrin bağlı demirin hızla
düĢmesine neden olur. Bu durum uzun sürerse plazma demirinin belli aralıkta tutulması
amacıyla Hb yapımı sınırlandırılır ve sonuçta inflamasyon anemisi geliĢir.20,26
2.2. Hepsidinin KeĢfi
Park ve ark. 2001 yılında çeĢitli insan vücut sıvılarının antimikrobiyal
özelliklerini incelerken, idrarda karaciğer kaynaklı (hep-) ve in vitro antibakteriyel
özelliklere (-cidin) sahip yeni bir peptid bulmuĢ ve onu hepcidin (hepatik bactericidal
protein) olarak adlandırmıĢtır.27
Krause ve ark. 2000‟de aynı peptidi plazma
ultrafiltratından izole etmiĢ ve karaciğerde çalıĢan antimicrobiyal peptide (liver-
expressed antimicrobial peptide- LEAP-1) olarak adlandırmıĢtır.28
Sistemik demir
homeostazındaki rolü diyetle demir yüklenen farelerin karaciğerlerinde hepsidin
mRNA‟sının aĢırı eksprese olduğunun gözlenmesi ile fark edilmiĢtir.29
Günümüzde
hepsidin, demir metabolizmasının düzenlenmesindeki temel hormon olarak kabul
edilmektedir.24
2.2.1. Hepsidinin Yapısı
19q13.1 kromozomunda yer alan insan hepsidin geni, 84 aminoasidlik (aa) öncü
protein pre-prohepsidini kodlar. Pre-prohepsidin, 64 aminoasitlik pro-hepsidin peptidi
olarak endoplazmik retikulum lümenine aktarılır. 39 aminoasitlik öncü peptidin
ayrılması sonucu, 25 aminoasitlik olgun biyoaktif hepsidin-25 oluĢur.30
Karaciğerde
sentezlenen, plazmada bulunan ve idrarla atılan hepsidinin 25 aminoasitlik formun yanı
sıra idrarda, muhtemelen 25 aminoasitlik formun yıkım ürünleri olan 20 ve 22
aminoasitlik formları da bulunur.25,31
12
2.2.2. Hepsidinin Biyolojik ĠĢlevleri
Hepsidinin vücutta bilinen en az iki farklı iĢlevi vardır.
2.2.2.1. Antimikrobiyal ĠĢlev
Ġnsan hepsidini in vitro olarak, 10-30 µM gibi çok yüksek konsantrasyonlarda
antibakteriyal ve antifungal özellikler göstermektedir. Ġdrar hepsidin konsantrasyonları
3-30 nM (10-100 ng/mL) aralığındadır ve infeksiyonlar sırasında 10 kata kadar
artabilmektedir. Bu yüzden hepsidinin idrarda antimikrobiyal etki göstermesi olası
değildir.32
2.2.2.2. Demir - Düzenleyici ĠĢlev
Diyetsel demir ile hepsidin sentezinin arttığının gözlenmesi, hepsidinin demir
metabolizmasında yer aldığını düĢündürmüĢ ve transgenik fare modellerinde hepsidin
eksikliği ve fazlalalığının etkileri incelendiğinde, yapılan çalıĢmaların sonucunda; fare
hepsidin düzeyinin, barsakta demir emiliminin, plasentadan demir taĢınmasının ve
makrofajlardan demir salımının negatif düzenleyicisi olduğunu göstermiĢtir.32
2.2.3. Hepsidin Sentezinin Düzenlenmesi
2.2.3.1. Demir ile Hepsidin Sentezinin Düzenlenmesi
Farelerde oral veya parenteral demir yüklemesi hepatik hepsidin mRNA
ekspresyonunu arttrır. Ġnsanlarda tek doz oral demir bile (65 mgr FeSO4) birkaç saat
içinde üriner hepsidin ekskresyonunu arttırır. ArtmıĢ plasma hepsidin düzeyi demirin
intestinal emilimini ve depolardan salımını inhibe eder. Ġn vitro primer fare veya insan
hepatositlerine veya insan hepatik hücre serilerine demir yüklemesi, hepatositlerin Fe-
transferrin veya demirin diğer formlarıyla yüklenmiĢ olması farketmeksizin hepsidin
mRNA‟sını arttırmaz. Hepsidin mRNA‟sı Fe-regülatör proteinleri bağlamak için gerekli
IRE içeren kök-döngü yapısından yoksundur. Hepsidinin demirle regülasyonuyla ilgili
en iyi fikir herediter hemokromatozis gen çalıĢmalarından elde edilir. Demir aĢırı
yüklenmesine rağmen homozigot HFE transferin reseptör-2 ve hemojuvelin (HJV)
13
mutasyonu olan hastalarda veya farelerde hepsidin oranı düĢük bulunur. Sonuç olarak
bu moleküllerin demir bağımlı olarak hepsidin sentezini düzenlediği gösterilmiĢtir.20,33
2.2.3.2. Anemi ve Hipoksi ile Hepsidin Sentezinin Düzenlenmesi
Diyetle alınan ve hemoglobinden açığa çıkan demir; kan kaybı veya hipoksi gibi
eritropoetik uyarıcıların ardından üretimi artan eritrositlere yönelir.32
Eritropoetik
uyarılar hepsidin üretimini azaltır. Hepsidin üretiminin azalması demir emilimi ve
makrofajlardan demir salınımı üzerine olan inhibitör etkisini de ortadan kaldırarak, daha
fazla demirin eritropoez için kullanılmasını sağlar (ġekil 4).
ġekil 4. Hepsidin salınımını etkileyen faktörler.34
Aneminin, hepsidini iki yolla regüle edebileceği düĢünülmektedir. Bunlar,
hepsidin gen ekspresyonunu düzenleyen muhtemel bir hipoksi ile indüklenen faktörün
(HIF) yer aldığı doku hipoksisi ve eritropoezi uyararak indirekt olarak hepsidin
sentezini baskılayan transferrin doygunluğunun azalmasıdır. Hangi yolla olursa olsun,
hepsidin sentezi talasemiler gibi inefektif eritropoezle giden hatsalıklara eĢlik eden
demir yüklenmesine rağmen azalmıĢ olarak bulunur. Bu durum hepsidin üretiminin
14
anemi ile baskılanmasının, hepsidin sentezinin demir yüklenmesi ile uyarılmasına
kıyasla daha güçlü bir etkiye sahip olduğunu göstermektedir.35
Bu hastalardaki düĢük
hepsidin düzeyleri, demirin aĢırı emilimine ve organ hasarı ile sonuçlanan sistemik
demir yüklenmesine sebep olmaktadır. Talasseminin ciddi formlarında, tekrarlanan kan
transfüzyonları demir yükünü arttırır. Bu hastalarda göreceli hepsidin eksikliği, demiri
toksik olmayan makrofaj havuzundan, demir toksisitesine karĢı savunmanın daha az
etkin olduğu diğer hücre tiplerine ve dokulara dağıtarak, demir toksisitesini arttırır.31
2.2.3.3. Ġnflamasyon ile Hepsidin Sentezinin Düzenlenmesi
Ġnfeksiyon ve inflamasyonla hepsidin sentezinin belirgin olarak arttığı ve IL-
6‟nın bu artıĢtan sorumlu uyarıcı olduğu çeĢitli hayvan ve insan çalıĢmalarında
gösterilmiĢtir. IL-6 infüzyonu yapılan gönüllü kiĢilerde saatler içerisinde idrarda
hepsidin atılımının 7.5 kat arttığı, bu artıĢa serum demiri ve transferrin satürasyonunda
%30 azalmanın eĢlik ettiği görülmüĢtür.17,36
Nemeth ve ark.'nın 2003 yılında yaptığı bir
çalıĢmada, transfüzyona bağlı demir yüklenmesi, infeksiyonu ve inflamatuvar hastalığı
olan hastalarda idrarda hepsidin atılımının belirgin olarak arttığı, in vitro IL- 6 ile
hepsidin mRNA‟sının belirgin olarak indüklendiği gözlenmiĢtir.17,37
IL-1 ve tümör
nekrozis faktör-α (TNF-α) ile hepsidin mRNA‟sının indüklenmediği gözlenmiĢtir. Bu
çalıĢmadan elde edilen sonuçlardan biri de, insan hepsidinin bir tip 2 akut-faz proteini
olduğunu gösterilmiĢ olmasıdır. Kemna ve ark. 2005 yılında 10 sağlıklı gönüllüye
lipopolisakkarid (LPS) enjeksiyonu yaparak oluĢturdukları in vivo insan endotoksemi
modelinde, enjeksiyon sonrası 3. saatte IL- 6 düzeylerinin, 6. saatte idrar hepsidin
düzeylerinin arttığını, bunu takiben serum demir düzeylerinin belirgin olarak azaldığını
gözlemlemiĢtir.37
Ġnflamasyon sırasında artan hepsidin düzeyleri, makrofajlar,
hepatositler ve duodenal enterositlerde FNP‟nin hücre içine alınımını ve yıkımını
uyarmakta, böylece demirin bu hücrelerde tutulmasına ve plazmaya demir akıĢının
önlenmesine sebep olmaktadır. Saatler içerisinde, genç eritrositler tarafından demirin
sürekli kullanılması plazma demirini azaltarak, hipoferremiye yol açmaktadır.31
Bu
çalıĢmalardan elde edilen sonuçlar, IL–6- hepsidin aksının hipoferremik cevapta kritik
bir öneme sahip olduğu ve hepsidinin inflamasyonla ortaya çıkan hipoferremide rol alan
temel aracı olduğunu göstermektedir.
15
2.2.4. Hepsidinin Etki Mekanizmaları
2.2.4.1. Ferroportin
Hepsidinin etki mekanizmalarını tanımlayabilmek için, ilk kez 2000 yılında
tanımlanan transmembran yerleĢimli bir protein olan ferroportin (FNP)‟nin
fonksiyonunu anlamak gerekir.3 Hepsidin reseptörü olan FNP vertebralılarda bilinen tek
hücresel demir dağıtıcısıdır. FNP‟nin total kaybının yapılan çalıĢmalarda anneden
embriyoya demir transferinin yapılamamasına bağlı olarak embriyonik olarak öldürücü
olduğunu göstermiĢtir. Plasental trofoblastlara ek olarak duodenal enterositler,
makrofajlar ve hepatositler gibi dokularda da FNP bulunmaktadır. Maternal-fetal
yüzeyde FNP‟nin korunduğu selektif FNP eksikliğinde, yeni doğan fare diyetle demir
emilimi yapamadığı için hızla demir eksikliği geliĢir. Bu çalıĢmaya göre FNP,
dokulardan demir salımını sağlayan tek yapıdır.20
FNP, plazmaya demir salımında rol
alan temel hücreler olan enterositler, makrofajlar, hepatositler, plasental trofoblastlarin
yüzeyinde bulunur ve demirin bu hücrelerden atılımını sağlar. Hepsidin, FNP ile
etkileĢime geçerek hücresel demir salınımını düzenlemektedir.3 Nemeth ve ark.
yaptıkları çalıĢma ile, hepsidinin direkt olarak FNP‟ye bağlandığını, bu bağlanmanın
etkisiyle FNP‟nin internalize olarak yıkıldığını ve FNP‟nin hücre memranından
kaybının hücresel demir atılımını durdurduğunu göstermiĢlerdir.36
Demir depoları
yeterli veya yüksek olduğunda, karaciğer hepsidin üretimini arttırır. Hepsidin, ince
barsakta FNP‟i internalize ederek demiri enterositlerden plazmaya taĢıyan tek yolu
bloke eder. Demir depoları düĢük olduğunda ise, hepsidin üretimi azalır, FNP
molekülleri demiri enterosit sitoplazmasından plazma transferrinine aktarır. Benzer
Ģekilde hepsidin FNP etkileĢimi makrofajlardaki demir döngüsünün nasıl
düzenlendiğine açıklık getirir. Hepsidin varlığında ferroportin internalize olur ve demir
makrofajlar içerisinde hapis olur.17,32
2.2.4.2. Hepsidinle Demirin Hücresel DıĢa TaĢınmasının Düzenlenmesi
Hepsidin FNP‟ye bağlanarak demirin lizozomlarda yıkılmasına neden olur.
FNP‟nin doku dağılımı göz önüne alınınrsa hepsidin-FNP etkileĢimi demir
homeostazının efferent kolunu açıklar. Çünkü demirin duodenumdan emilimini kontrol
etmesinin yanında, makrofajlardan ve hepatositlerden demir salımını da kontrol eder.
16
Absorptif enterositlerin basolateral membranında yer alan FNP‟yi hedef alan hepsidin
demirin diyetten alınıp plasma transferrinine aktarılmasını engeller. Bir veya iki gün
içinde kısa ömürlü enterositler ince barsağa dökülür ve demir vücuttan atılır. Demir
depoları azaldığında hepsidin üretimi baskılanır ve FNP tarafından demir plasma
transferrinine aktarılır. Ġnflamasyonda hepsidin düzeyinin yükselmesine bağlı olarak
plazma demir düzeyinin düĢük olmasına rağmen demir içeren makrofajların bulunması
karakteristik olarak kabul edilmektedir. Ayrıca hem demir hem de inflamasyonun
hepsidinden bağımsız olarak da FNP mRNA ekspresyonunu baskıladığı rapor
edilmiĢtir.2,20
Hepsidin hücre içi demirin artmasına neden olur. Bu da FNP‟nin kendisiyle
beraber IRE içeren DMT-1 ve transferin reseptor geri alım mekanizmalarını etkiler.
Ancak hepsidin-FNP ve IRE/IRP sistemleri arasındaki bağlantının ayrıntısı halen tam
olarak anlaĢılamamıĢtır.2,20,38
2.2.4.3. Hepsidinin Hipoferremiayı OluĢturması
Hepsidin mRNA ekspresyonuna bağlı olarak terebentin enjeksiyonu da farelerde
belirgin hipoferremiaya (demir eksikliği) neden olur. Hepsidin eksikliği olan farelerde
yanıt ortadan kalkmıĢtır.39,40
Farelerde tek doz (50 mcgr) hepsidin enjeksiyonu 1 saat
içinde serum demirinde hızlı bir düĢüĢe neden olur.38
Ġnsanlarda IL-6 infüzyonu sonrası
hepsidin artıĢı infüzyondan sonra birkaç saat içinde serum demir ve transferrin
satürasyonunda % 30 düĢüĢe neden olur.39
Ġnsanlarda LPS enjeksiyonu da benzer yanıta
neden olur.37
Bu nedenle inflamasyona bağlı hipoferremide en azından akut olarak
hepsidin temel aracıdır ve IL-6-hepsidin aksı da bu yanıtta kritik öneme sahiptir.41
Demir eksikliği nasıl bu kadar hızlı geliĢir? Plazma tranferrin kompartmanı
sadece 3 mg demir içerir. Bu kompartmanda çoğunluğu eski eritrositlerden sağlanan
günlük yaklaĢık 20 mg demir akıĢı olur. Bu nedenle plazmanın tüm demir içeriği her 3-
4 saatte bir devir eder. Hepsidin demir dönüĢümünü tamamen bloke edebilirse 1 saat
içinde plazma demiri en az %25 oranında azalabilir.42,43
17
2.2.5. Demir Metabolizma Bozuklukları ve Hepsidinle Düzenlenmesi
2.2.5.1. Herediter Hemokromatozis (HH)
HH, aĢırı demir emilimi, transferrin, ferritin ve diğer demir bağlayıcı proteinlerin
satürasyonu bozuklukları ve vital organlarda demir birikimi ile karakterize bir grup
bozukluğu içermektedir. Serbest demir, reaktif oksijen türlerinin üretimini katalize
ettiğinden, toksik bir maddedir. Bu nedenle hemokromatozis, karaciğer yetmezliği,
kardiyomiyopati, endokrin bezlerin yıkımı ve eklem hasarına yol açabilmektedir.
Günümüzde HH‟den sorumlu spesifik genler belirlenmiĢtir.17,32
HH' de aĢırı demir yüklenmesine rağmen hepsidin eksikliği ile karakterizedir ve
HFE, TfR2 ve HJV‟nin homozigot bozukluğuna bağlı olarak oluĢur. Bu da bu
moleküllerin direkt veya indirekt olarak hepsidin regülasyonunda etkili olduğunu
göstermektedir. Bunlardan hepsidin regülasyonun da en etkilisi HJV‟dir. Çünkü
fenotipik dağılımı hepsidinin homozigot gen dağılımını tıpa tıp taklit eder ve her
ikisinin eksikliği de en ciddi HH olan juvenil hemokromatozisle sonuçlanır.30,44
Homozigot HFE gen bozukluğu olan insanlarda ve farelerde aĢırı demir
yüklenmesine karĢın hepatik hepsidin mRNA düzeyleri düĢüktür.45,46,47
Tedavi
edilmemiĢ HFE hastalarında yapılan üriner hepsidin ölçümleri, HFE hemokromatozis
hastalarındaki hepsidin eksiliğinin HJV veya TfR2 defektlerine bağlı geliĢen
hemokromatozisteki kadar fazla olmadığını göstermiĢtir. HFE mutasyonuna bağlı
hemokromatozis daha ılımlı ve daha az penetran bir hemokromatozis formudur. Bu
nedenle HFE hepsidinin esansiyel fonksiyon düzenleyicisinden çok demir reseptörü ve
sinyal düzenleyicisi olarak fonksiyon görüyor gibi görünmektedir. Aksine TfR2
homozigot bozukluğuna bağlı oluĢan hemokromatozis daha ciddidir ve üriner hepsidin
düzeyleri çok daha düĢüktür.47
2.2.5.1.1. Hemojuvelin
HJV son zamanlarda bulunan nöronal farklılaĢma, göç ve apopitozisle iliĢkili
olan Ġtici Rehber Moleküller (Repulsive Guidance Moleküller –RGM-) ailesine ait
glikosil fosfotidil inositol (GPI) bağlı bir proteindir.44
Ġn vitro hepsidin salımını
düzenler. Hep3B hücrelerindeki RNA‟sı tarafından HJV salımının baskılanması sonucu
hepsidin mRNA‟sının salımı azalır.48
Nöronal dokuda sentezlenen diğer RGM‟lerden
18
farklı olarak HJV esas olarak iskelet kaslarında, karaciğerde ve kalpte sentezlenir.
HJV‟nin membrana bağlı bir GPI-bağımlı (bağlı) formu vardır. Bu hücre iliĢkili formun
hücre bölünmesinde etkili olduğu ve hücre bölünmesi sonrasında çözünebilir HJV‟nin
ortama salındığı göserilmiĢtir.49
Rekombinant çözünebilir HJV doz bağımlı ve lineer bir
Ģekilde primer insan hepatositlerinde hepsidin mRNA‟sını baskılar.48
In vitro Ģartlarda
HJV bölünmesi demir tarafından inhibe edilir. ġöyle ki Fe+2
- Tf veya ferrik amonyum
sitrat düzeylerinin artması tedrici olarak çözünebilir HJV‟nin hücreden ortama
salınımını baskılar. Bu da HJV‟nin demir reseptör kompleksinin bir parçası
olabileceğini gösterir.48
(ġekil 5)
ġekil 5. Hepsidin ve hemojuvelinle demir regülasyonu.
Çözünebilir
HJV
Fe bağımlı
kırılma
Sinyal
dönüĢümü
reseptör
19
2.2.5.2. Talasemi
Talassemi sendromları, konjenital diseritropoetik anemi ve sideroblastik anemi
gibi hemoliz veya diseritropoeze bağlı kronik anemisi olan hastalarda aĢırı demir
yüklenmesi ve anormal demir dağılımı görülür. Bu hastalarda artmıĢ serum ferritini ile
gösterilen sistemik aĢırı demir yüklenmesine karĢın üriner hepsidin düzeylerinin aĢırı
derecede düĢük olduğunu gösterilmiĢtir. Düzenli transfüzyon yapılan talassemi
hastalarında bile hastaların demir yükünü yansıtan hepsidin oranları uygunsuz olarak
düĢüktür. Üriner hepsidinin serum ferritin oranının düĢük olması hepsidinin demir
yüküne uygunsuz cevabını yansıtan bir indeks olarak kullanılmaktadır. Talassemili bir
fare örneği de hepsidin mRNA ekspresyonunun düĢük olduğunu göstermektedir. Benzer
olarak farelerde Fe-dekstran enjekiyonu karaciğer ve serum demirini arttırır.50,51
Origa
ve arkadaĢları'nın yaptığı bir çalıĢmada, talassemi intermediyalı hastalarda talassemi
majörlü hastalara kıyasla daha düĢük hepsidin düzeyleri tespit edilmiĢtir ki bu durum,
artmıĢ eritropoezin hepsidin regülasyonunda dominant bir baskılayıcı etkisi olduğunu
göstermektedir.52
Bu nedenle anemi özellikle azalmıĢ ertropoeze bağlı ise demir aĢırı
yüklenmesinin hepsidin regülasyonu üzerindeki etkisini kuvvetlendirir ve bu da
hepsidin sentezinin inhibisyonuyla sonuçlanır. Herediter anemilerde hepsidin düzeyinin
düĢük olması sistemik demir aĢırı yüklenmesi ve ilgili organ hasarına neden olan artmıĢ
demir absorbsiyonu ve düzensiz dağılımından sorumlu olabilir.50,51
2.2.5.3. Ġnflamasyon Anemisi
Ġnflamasyon anemisi (ĠA) kronik hastalık anemisi olarak da bilinir, akut ve
kronik infeksiyon ve romatolojik hastalıklar, inflamatuar barsak hastalıkları ve
maligniteleri de içine alan hastalıklara bağlı oluĢur. ĠA azalmıĢ serum demir ve demir
bağlama kapasitesi, artmıĢ ferritin ve kemik iliği makofajlarında birikmiĢ demir ile
karakterizedir. Daha önceki bölümlerde de tartıĢıldığı üzere inflamatuvar hipoferremi ve
ĠA bakterilerin demiri kullanmasını önlemeye yönelik geliĢtirilmiĢ bir konak savunma
mekanizması olduğu düĢünülmektedir.42,53
ĠA azalmıĢ eritropoetin yanıtı ve azalmıĢ
kırmızı hücre ömrü ile karakterizedir.20
Önceki çalıĢmalar inflamasyonun hipoferremiaya ve sitokin bağımlı hepsidin
artıĢına bağlı ĠA geliĢmesine neden olduğunu göstermiĢtir. Ġnflamasyona bağlı anemisi
20
olan hastalarda normal insanlarla kıyaslandığında üriner hepsidin atılımı artmıĢtır.
Terebentin, LPS veya Freund adjuvanına bağlı inflamasyonu olan fare veya sıçanlarda
hepatik hepsidin-1 mRNA ekspresyonu hızla artar. AĢırı hepsidin üreten farelerde
artmıĢ karaciğer demir depolarına rağmen kontrol grubuyla karĢılaĢtırıldığında çok daha
ciddi anemi ve hipoferremi görülür.42
Yukarda da bahsedildiği gibi, hipoferremi demirin plazmaya salımının hepsidin
tarafından inhibe edilmesi sonucu geliĢir. Plasmadaki demirin çoğunluğu kemik iliğine
yönlendiği için hipoferremi eritrosit üretimi için gerekli olan demirin azalmasına neden
olur. Bu nedenle ĠA infeksiyon ve inflamasyona karĢı geliĢen hipoferrik yanıtın bir yan
etkisi olarak ortaya çıkar. Böylece inflamasyona bağlı anemi IL-6 dan hepsidine,
hepsidinden hipoferremiye ve anemiye doğru uzanan bir kaskadı içermektedir.54,55
Tablo 4‟de demir metabolizma bozuklukları ve hepsidin iliĢkisi özetlenmiĢtir.
Tablo 4. Demir Metabolizma Bozukluklarında Hepsidin Patogenezi.17
Hastalık Defekt Hepsidin Demir
Emilimi
Makrofaj
Demiri
Plazma
Demiri Ferritin
Herediter
Hemokromatoz
(O. Resesif)
Hepsidin geni
(seyrek), hepsidin
regulatörleri (sık)
Çok düĢük,
azalmıĢ veya yok ArtmıĢ
Geç evrelere
kadar, artmıĢ ArtmıĢ ArtmıĢ
Herediter
Hemokromatoz
(O.Dominant)
Bazı ferroportin
mutasyonları Yetersiz veri ArtmıĢ DeğiĢken ArtmıĢ ArtmıĢ
Ferroportin
bozuklukları
(O.Dominant)
Bazı ferroportin
mutasyonları
DeğiĢken,
mutasyon ve
yaĢa göre değiĢir
Geç
döneme
kadar N
ArtmıĢ
Hastalığın geç
dönemine
kadar normal
ArtmıĢ
Demir
birikimi ile
birlikte
olan
anemiler
ArtmıĢ
eritropoetik
düzenleyici,
geniĢlemiĢ
eritropoez
Sık transfüzyon
yapılmadıkça
azalmıĢ
ArtmıĢ
ArtmıĢ
(hemoliz
yüzünden)
ArtmıĢ ArtmıĢ
Ġnflamasyon
anemisi
ArtmıĢ IL6 ve
diğer sitokinler ArtmıĢ AzalmıĢ ArtmıĢ AzalmıĢ ArtmıĢ
Demir eksikliği
Anemisi AzalmıĢ ArtmıĢ AzalmıĢ AzalmıĢ AzalmıĢ
2.2.5.4. Demir Eksikliği Anemisi
Hemoglobin yapımında gerekli olan demirin eksikliğine bağlı, hemoglobin
değerlerinin fizyolojik sınırların altında olması durumuna demir eksikliği anemisi denir.
21
Hemoglobin değeri normal fizyolojik sınırlar içinde fakat vücut demirinin yetersiz
olduğu durumlarda demir eksikliğinden söz edilir. Demir eksikliği anemisi baĢta süt
çocukları olmak üzere tüm yaĢ gruplarındaki çocuklarda ve genç kadınlarda aneminin
en önemli sebebini oluĢturarak toplumun önde gelen bir sağlık sorunu olarak karĢımıza
çıkmaktadır.
2.2.5.4.1. Demir Eksikliği Anemisinin Tarihçesi
Demir eski Akdeniz uygarlıkları döneminden beri bilinen bir metaldir. Bilinen
en eski el yazması belge olan Mısır´ın Ebers papirusunda, Eski Latin uygarlıklarında
kullanılmaktaydı.56
Demirin beslenme ve metabolizmadaki yerini vurgulayan bilimsel çalıĢmaların
temeli Stockholm Karolinska Enstitüsü profesörü olan Berzelius tarafından ilk kez
1800´lü yılların baĢlarında atılmıĢtır. Berzelius 1806´da kanın kırmızı rengini veren
maddenin demir içeren organik bir bileĢik olduğunu göstermiĢ, daha sonra 1838´de bu
renkli maddenin yüksek miktarlarda oksijen taĢıyabildiğini ve doku solunumunda rol
oynadığını saptamıĢtır.21
Demir eksikliği anemisi ile ilgili ilk bilimsel veriler ise, 1832‟de Fransız doktor
Blaud´un “chlorosis” diye tanımlanan ve sıklıkla genç kadınlarda solukluk ve halsizlik
ile karakterize tabloyu baĢarıyla tedavi ettiğini bildirmesiyle elde edilmiĢtir.21
1880‟ler
de çeĢitli gıdalarda, feçeste, idrarda ve vücudun değiĢik organlarında sistematik demir
analizleri yapılmıĢtır.21
Bunge, ıspanağın ve yumurta sarısının zengin demir kaynakları
olduğuna inanıyordu.21
Ispanaktaki ve yumurta sarısındaki demirin bileĢikler halinde
olduğu, ince barsakta çözülemeden kaldığı ve insanda emilimin az olduğu, 1930´larda
baĢlayan demir dengesi ile ilgili çalıĢmalar ve son yirmi yılda yapılan izotopik demir
çalıĢmaları ile açıklığa kavuĢturulmuĢtur.21,57,58
Ġnorganik demirin hemoglobinin yapı
taĢı olma özelliği 1932´de Castle ve arkadaĢlarının yaptığı çalıĢmalarla kesin olarak
ispatlanmıĢtır.21
Ferröz-sülfat gibi eriyebilir demir bileĢiklerinin kullanımının oral demir
tedavisinde öncelik kazanması da bu dönemde olmuĢtur.
Bunge, 1890´larda süt çocuklarındaki demir dengesinin dikkat çekici
özelliklerini ilk tanımlayan kiĢi olarak bilinir.21
Birçok memeli türünün yeni
doğanlarının karaciğerlerinde eriĢkinlerdekinden yüksek miktarlarda demire sahip
olduklarını belirtmiĢ, aynı zamanda sütün demirden fakir bir besin olduğunu ve bu
22
nedenle emzirme döneminde karaciğerdeki demir miktarının hızla düĢüĢ gösterdiğini
söylemiĢtir. Bunge, inek sütü ağırlıklı beslenen süt çocuklarında demir eksikliği
geliĢeceği hipotezini doğru olarak öne sürmüĢtür.21
1928´de Helen Mackay, düĢük sosyoekonomik düzeye sahip 434 süt çocuğunu
izlemiĢ ve doğumdan sonra baĢlayıp ikinci aya kadar süren hemoglobindeki ilk düĢme
ile beĢinci aydan sonra baĢlayan ikinci bir düĢme olduğunu ve sadece bu ikinci
düĢmenin demir tedavisine yanıt verdiğini göstermiĢtir.21
Mackay anne sütü ile beslenen
bebeklerde inek sütü ile beslenenlere oranla daha az demir eksikliği anemisi
görüldüğünü de gözlemlemiĢti.21
Yine 1937´de Stearns ve Stinger anne sütü ile inek sütünde yakın miktarda
demir bulunmasına rağmen, anne sütü alanlarda negatif bir demir dengesi olmadığını
saptamıĢlardır.21
1937´de Mc Cance ve Widdowson tarafından yayınlanan makalede demir
absorbsiyonunun barsakta düzenlendiği, bir kez absorbe olduktan sonra barsaktan demir
atılımının çok düĢük olduğunu bildirilmiĢtir.21
Daha sonraları Seattle´da Finch
Laboratuvarları, Göteborg´da Hallberg, Johannesburg´da Bothwell ve Kansas City´de
Cook demir emiliminde vücut demir depolarının miktarının ve diyetin içeriğinin de
etkili olduğunu göstermiĢlerdir.57,58
1960 sonları ile 1970 baĢlarında radyoaktif demir kullanılarak eriĢkinlerde demir
absorbsiyonu ile ilgili daha geniĢ bilgiler elde edilmiĢtir.57,58
Hububat ve baklagillerdeki
demirin % 1-7, et ve balıktaki demirin ise % 10-25 arasında emildiği gösterilmiĢtir.
Saarinen ve arkadaĢları 1977´de, anne sütündeki demirin % 49 oranında emildiğini, bu
oranın inek sütünde % 10, demirle zenginleĢtirilmiĢ mamalarda ise % 4 olduğunu
göstermiĢtir.59
Demir eksikliği ile infeksiyon sıklığı arasındaki iliĢkiyi inceleyen ilk
büyük kapsamlı çalıĢma 1928´de Mackay´ın yaptığı ve demir katkılı süt tozu ile tedavi
edilen grupta kontrol grubuna göre % 50 oranında düĢük solunum yolu ve
gastrointestinal sistem infeksiyonunu bildirdiği çalıĢmadır.21,6
1966´da Andelman ve
Sered binden fazla olguyu kapsayan çalıĢmalarında demirle tedavi edilen grupta daha
düĢük oranda solunum yolu infeksiyonu saptandığını bildirmiĢlerdir.61
Ġlk olarak
1973‟de Kochan tarafından, infeksiyondan sorumlu mikroorganizmaların geliĢmesini
sınırlamada demir eksikliğinin önemini vurgulamak için „‟nutrisyonel immünite‟‟
kavramı ortaya atılmıĢtır.62,63
23
Demir eksikliği ile beslenme Ģekli ve gastrointestinal sistem arasındaki iliĢki,
anne sütünün demir eksikliği anemisini önlemedeki rolü konusundaki incelemeler
devam ederken, 1970‟lerde araĢtırmalar demir eksikliğinin immün sistem üzerine
etkileri konusunda yoğunlaĢmıĢtır. 1980‟li yıllarda Oski‟nin demir eksikliği anemisi ile
motor-mental geliĢim arasındaki iliĢkiyi ortaya koymasından sonra, dikkatler demir
eksikliği ile kognitif fonksiyonlar ve merkezi sinir sistemi arasındaki iliĢkiye
yoğunlaĢmıĢtır.64
Dünya Sağlık Örgütü‟nün 1989 yılında yayınladığı bir rapora göre dünya
üzerindeki tüm insanların % 30 kadarında demir eksikliği anemisi olduğu, küçük
çocuklar ile gebe kadınlarda bu oranın sırasıyla % 43 ve % 51 gibi çok daha yüksek
oranlara vardığı bildirilmiĢtir.22
Örgüt verilerine göre okul çağındaki çocuklarda % 37,
gebe olmayan kadınlarda % 35 ve eriĢkin erkeklerde % 18 oranında demir eksikliğine
rastlanmaktadır. Aynı rapora göre geliĢmiĢ ülkelerde demir eksikliği anemisi sıklığı % 8
iken, bu oran geliĢmemiĢ ülkelerde % 36‟ ya varmaktadır.
GeliĢmiĢ ülkelerde son 10-15 yılda anne sütü alımının özendirilmesi, anne
sütünün verilemediği durumlarda demirle desteklenmiĢ mamaların kullanımı ve ilk bir
yılda inek sütü alımının kısıtlanması sonucunda demir eksikliği anemisi sıklığında
belirgin azalma gözlenmiĢtir.5,20,21
Yip ve arkadaĢları Amerika‟da 9-23 aylık çocuklarda
demir eksikliği anemisi sıklığının 1969 ile 1986 yılları arasında % 7,5 iken, 1982 ile
1986 yılları arasında %2,8‟e düĢtüğünü bildirmiĢtir.65
Demir eksikliği anemisinin sıklığı
diyet, sosyoekonomik düzey, gebelik yaĢı, annenin hamilelikteki demir durumu ile
yakından iliĢkilidir.
2.2.5.4.2. Etyoloji
Çocuklarda demir eksikliğine yol açan en sık nedenler hızlı büyümeye bağlı
demir gereksiniminin artması, yetersiz demir alımı, kan kayıplarıdır. Demir eksikliği
olgularının büyük çoğunluğunda bu üç nedenin birlikte oluĢu söz konusudur. Hızlı
büyüme ile diyetteki alım azlığı en sık görülen durumdur. Kan kaybı, çocukluk yaĢ
grubunda eriĢkin yaĢ grubuna göre daha az demir eksikiğine neden olmaktadır.
Çocukluk döneminde intestinal kan kaybı daha çok diffüz olarak görülmektedir.
Süt çocuklarında inek sütü verilmesi veya demir içermeyen mamalarla
beslenmeyi takiben sıklıkla demir eksikliği geliĢmektedir. Süt çocukluğu çağında
24
diyetteki inek sütünün demir eksikliğine yol açmasının nedeni yalnızca gastrointestinal
kanamaya neden olması değil, aynı zamanda demir içeriğinin de az olmasıdır. Ayrıca
prematüre bebekler anneden fetusa demir geçiĢinin son aylarda olması nedeniyle yüksek
oranda demir eksikliği riski taĢırlar. Demir eksikliği anemisi etyolojisi Tablo 5‟te
özetlenmiĢtir.66
Tablo 5. Demir Eksikliği Anemisi Nedenleri
I. Diyete bağlı yetersiz alım ;
II. Artmış demir ihtiyacı :
- Prematürelik
- DüĢük doğum ağırlıklı bebekler
- Ġkiz veya diğer çoğul gebelikler
- Adölesan devresi
- Gebelik
- Siyanotik konjenital kalp hastalıkları
III. Kan kaybı :
- Prenatal-perinatal kanamalar
1-Transplasental, retroplasental ve intraplasental kanamalar
2- Plasenta previa
3- Fetotefal kanama
4- Umbilical kord yırtığı
- Postnatal kanamalar
1-Gastrointestinal sistem
- Ġntestinal kanama
- Ġnek sütü hipersensitivitesi
-Anatomik barsak lezyonları (hiatus hernisi, ülser, ileit,
Meckel divertikülü, barsak duplikasyonu, herediter
telenjiektazi, polip, kolit, hemoroid) ve barsak
hastalıkları (alerjik gastroenteropati, intestinal
lenfanjiektaziye bağlı eksudatif enteropati )
-Ġlaç kullanımı (aspirin, steroidler, nonsteroid
antiinflamatuar ilaçlar)
- Ġntestinal parazitler (çengelli kurtlar)
- Henoch-Schönlein Purpurası
2- Safra kesesi
- Hemokolesistit
- Kolelityazis
3- Akciğerler
- Pulmoner hemosiderozis
- Good-Pasture Sendromu
-IgA eksikliği ile birlikte defektif demir mobilizasyonu
4- Burun kanamaları
5- Menstruel kanamalar
6- Kalpte miksoma, valvüler protez ve yamalar
7- Böbrekler
- Hematüri
- Nefrotik sendrom (üriner transferrin kaybı)
- Kronik intravasküler hemoliz
IV. Azalmış absorbsiyon :
-Malabsorbsiyon sendromları (Çölyak hastalığı, kronik diyareler, kronik inflamatuvar
barsak hastalıkları)
- Gastrektomi sonrası
25
Tam zamanlı bebeklerin doğumda karaciğer ve retiküloendotelyal sistem
hücrelerinde yer alan demir depoları ve yüksek hemoglobin konsantrasyonları
mevcuttur. Tam zamanlı bebeğin total vücut demiri 75 mg/kg kadardır.67
GeliĢme
sürecinde ilk aylarda bu yüksek hemoglobin konsantrasyonu düĢerken yıkılan
hemoglobinden açığa çıkan demir fizyolojik ihtiyaçlar için kullanılır. Demirin yeniden
dağılımı yoluyla dördüncü aya kadar total vücut demiri miktarı korunur. Bu aydan sonra
depolar azalır ve diyetle demir alımı önem kazanır.5 Demir eksikliğine bağlı aneminin
dördüncü aydan önce görülmesi alıĢılmıĢ değildir. Dördüncü aydan sonra büyüme
hızının artıĢıyla birlikte demir ihtiyacı artar. Bir yaĢındaki süt çocuğu ihtiyacı olan
demirin % 70 kadarını yıkılan eritrosit ve hemoglobinden açığa çıkan demirden, % 30
kadarını ise diyetten sağlar.68
Diyette alınan demirin yaklaĢık % 10‟u absorbe edilir. Bu
absorbsiyon karaciğerden demir depolarının durumuna göre salınan hepsidin hormonu
yardımıyla ince barsaklar tarafından gerçekleĢtirilir. IL - 6 infeksiyon ve inflamasyon
sırasında hepsidin salınımını indükler ve sinyal ileticilere bağlanan hepsidine
Transkripsyon 3‟ü (STAT3) aktive eder. Hepsidinin aktivasyonu barsaklardan demir
taĢıyıcısı olarak görev yapan FNP‟nin inaktivasyonuyla sonuçlanır. Hepsidin değerinin
düĢük olması FNP aracılığı ile kanda daha fazla demir bulunmasını sağlar. Hepsidin
hem absorbsiyonu hem de depolardan salımı azaltır. Demir depolarının artması ve
eritropoezin hızlanmasına bağlı olarak hepsidin salımı suprese olur.69
Anne sütü ve inek
sütünün içerdikleri demirin biyoyararlılığı arasında önemli ölçüde fark vardır. Anne
sütündeki demir % 50 oranında emilirken, inek sütünün içerdiği demir barsaktan % 10
oranında absorbe olur. Bir litrede oniki mg demir içeren mamalarda ise bu oran % 4
kadardır.70
Anne sütü demirinin biyoyararlanım oranının böylesine yüksek olmasının
nedeni açıklanamamıĢ olmakla birlikte, içerdiği yüksek oranda laktoferrinin demir
emilimini arttırdığı bilinmektedir. Ġnek sütünün yüksek oranlarda kalsiyum, fosfor ve
protein içeriğinin yanında sahip olduğu düĢük askorbik asit konsantrasyonu inek sütü
demirinin emiliminin azlığından sorumlu tutulmaktadır.21
Bu bilgiler ıĢığında süt
çocuğunu demir eksikliğinden koruma konusunda diyetle ilgili baĢlıca öneriler Ģöyle
özetlenmektedir.67
• Mümkünse ilk 6 ay anne sütü ile beslenme sağlanmalı, 6 aydan sonra da anne
sütü ile beslenmeye devam eden bebeklere 1 mg/kg/gün ek demir verilmelidir.
26
• Anne sütü almayan bebekler ilk 12 ay demirle güçlendirilmiĢ mamalar ile
beslenmelidir.
• Ek gıdalara geçildiğinde demirden zengin tahıllar diyete eklenmelidir.
• Gizli gastrointestinal kanamaya yol açabileceğinden hayatın ilk yılında inek
sütünün diyette yer almasından kaçınılmalıdır.
Diyare veya inek sütü ile beslenme gibi intestinal demir kaybının arttığı
durumlar haricinde, süt çocuğunda demir kaybı ortalama 2 mg/kg/gün gibi düĢük
düzeylerdedir ve bu kaybın 2/3‟ü intestinal mukoza, diğer 1/3‟ü ise deri ve üriner
sistemden dökülen epitelyal hücreler yoluyla olur. Büyüme için gerekli demirin
karĢılanması ve kayıpların yerine konabilmesi için doğumda varolan yaklaĢık 75 mg/kg
düzeyindeki vücut demiri düzeyini koruyacak Ģekilde demir alımı sağlanmalıdır. DüĢük
doğum tartılı süt çocuklarının demir ihtiyacı doğum sırasında demir depolarının az
olması, tam zamanlı bebeklere göre vücut ağırlığına oranla büyüme hızlarının daha
yüksek olması nedeniyle daha fazladır. Siimes ve arkadaĢları Helsinki‟de yaptıkları bir
çalıĢmada en düĢük doğum tartılı bebeklerin demire en fazla ihtiyaç duyan grup
olduğunu ve bu ihtiyacın demirle desteklenmiĢ mamalarla yerine konulamadığını
göstermiĢlerdir.71
1989 yılında WHO„nun yayınladığı rapora göre tüm yaĢ grupları için
gerekli demir ihtiyacı Tablo 6‟da belirtildiği Ģekilde belirlenmiĢtir.
Amerikan Pediatri Akademisi‟nin Beslenme Komitesi 1976 yılında yayınladığı
bir raporda zamanında doğmuĢ bebeklere dördüncü aydan geç olmamak üzere 1 mg/kg
(maksimum 15 mg/gün), düĢük doğum tartılı bebeklere ise ikinci aydan geç olmamak
üzere 2 mg/kg (maksimum 15 mg/gün) demir verilmeye baĢlanmasını ve üç yaĢa kadar
devamını önermiĢtir.21,72
Tablo 6. YaĢ ve Cinse Göre Demir Ġhtiyacı (WHO)
YaĢ/Cinsiyet Demir Ġhtiyacı
mg/kg/gün mg/gün
4-12 ay 120 0.96
13-24 ay 56 0.61
2-5 yaĢ 44 0.70
6-11 yaĢ 40 1.17
12-16 yaĢ 34 1.82
EriĢkin erkekler 18 1.14
Emziren anne 24 1.31
Doğurgan kadınlar 43 2.38
Postmenapozal kadınlar 18 0.96
Gebe kadınlar - 2.5-6.3
27
2.2.5.4.3. Klinik Bulgular
Demir eksikliği anemisinde tüm anemilerde görülen anemiye sekonder solukluk,
palpitasyon, taĢikardi, kardiyomegali, sistolik üfürüm, tinnitus, baĢ ağrısı, irritabilite,
çabuk yorulma, halsizlik, huzursuzluk, iĢtahsızlık gibi genel klinik bulgular olabileceği
gibi, hiçbir klinik bulgu olmaksızın rutin laboratuvar incelemeleri sırasında tesadüfen de
tanı konulabilir. Demir eksikliği anemisi klinik olarak birçok sistemle ilgili bulgu
verebilir. PĠKA, kaĢık tırnak ve mavi sklera gibi bulguların varlığı demir eksikliği
anemisini destekler. Kronik demir eksikliği anemisinde dokulardaki fonksiyonel
demirin azlığına bağlı gastrointestinal sistem bulguları olarak angülar stomatit, dil
papillalarında silinme, glossit, gastrik atrofi, özofageal striktür gibi bulgular daha çok
eriĢkinlerde görülür. Hepatosplenomegali % 10-15 olguda olabilir. Hücresel
immunitede azalma yanında infeksiyonlara eğilim, motor geliĢmede gecikme,
nöropsikolojik bozukluklar ve davranıĢ bozuklukları demir eksikliği anemisinde adı
geçen non-hematolojik bulgulardandır. Demir eksikliği anemisinde görülebilecek
sistemik bulgular Tablo 7‟de özetlenmiĢtir.73
Tablo 7. Demir Eksikliği Anemisinde Görülen Klinik Bulgu ve Semptomlar
1. Gastrointestinal sistem
- Anoreksi (büyüme geriliği)
- PĠKA
- Atrofik glossit, angülar stomatit
- Disfaji, özofagial darlıklar
- Gastrik asiditede azalma
-Eksudatif enteropati (Gastrointestinal protein, albumin, immunglobulin, bakır, kalsiyum ve
elektrolit kaybı)
- Malabsorbsiyon (Yalnız demir malabsorbsiyonu veya generalize malabsorbsiyon )
- Beetüri (pancar gibi gıdaların alımı ile pembe-kahverengi idrar yapılması)
- Sitokrom oksidaz ve süksinik dehidrogenaz aktivitesinde azlık
- Disakkaridazlarda azalma ve anormal laktoz tolerans testi
- Ġntestinal permeabilite indeksinde artıĢ
2. Merkezi sinir sistemi bulguları
- Ġrritabilite, yorgunluk
- Mental ve motor geliĢme testlerinde gerilik
- Ġletim bozuklukları
- Algılama fonksiyonlarında azalma
- Katılma nöbetleri
- Papilödem
3. Kardiyovasküler sistem
- Kardiyak debide ve kalp hızında artıĢ
- Kardiyak hipertrofi
- Plazma volümünde artıĢ
28
Tablo 7’nin devamı
- Kalp yetmezliği
4. Kas-Ġskelet sistemi
-Miyoglobin ve Sitokrom C‟de azalma
-Egzersiz intoleransı
-Fiziksel performansta azalma
-Radyolojik olarak diploe mesafelerinde geniĢleme
5. Ġmmunolojik sistem
- Ġnfeksiyonlara artmıĢ yatkınlık
- Lenfosit transformasyonunda azalma
- Lökosit öldürme fonksiyonlarında azalma
- Lökosit miyeloperoksidazında azalma
- Deride aĢırı duyarlılık reaksiyonunda azalma
6. Hücresel değiĢiklikler
A- Eritrositler:
-Ġnfektif eritropoez
-Eritrosit yarı ömründe azalma
-Otohemolizde artıĢ
-Eritrosit rijiditesinde artıĢ
-Sülfhidril inhibitörlerine artmıĢ hassasiyet
-HEM yapımında azalma
-Gama ve alfa globin sentezinde azalma
-Alfa globin monomerlerinin eritrosit membranında presipitasyonu
-Glutatyon peroksidaz ve katalaz aktivitesinde azalma
-Glikoliz hızında artıĢ
-NADH –methemoglobin redüktazda artıĢ
-Eritrosit glutamik oksaloasetik transaminazında artıĢ
-Serbest eritrosit protoporfirininde artıĢ
-Kemik iliği hücrelerinde DNA ve RNA sentezinde azalma
B-Diğer dokular:
-Hem içeren enzimlerde azalma (Sitokrom-C, sitokrom oksidaz)
-Demir içeren enzimlerde azalma (süksinik dehidrogenaz, akonitaz)
-Monoamin oksidazda azalma (MAO)
-Üriner norepinefrin çıkarılmasında artma
-Tirozin hidroksilasyonunda azalma
-Hücresel büyüme, DNA, RNA ve hücre proteinlerinde değiĢiklikler
-Plazma çinko düzeyinde değiĢiklikler
2.2.5.4.3.1. Demir Eksikliği Anemisinin Büyüme – GeliĢme Üzerine Etkisi
Judisch ve arkadaĢlarının1966‟da yaptıkları çalıĢmada demir eksikliği olan
çocuklardan elde edilen antropometrik ölçümlerin analizi, bu çocuklarda boya göre
tartının geri olduğunu göstermiĢtir. Aynı çalıĢmada büyüme hızı düĢmüĢ olan anemik
çocuklarda demir tedavisinin kilo alımında hızlanmaya yol açtığı bildirilmiĢtir.74
Daha
sonra 1986‟da Aukett ve arkadaĢları, yaĢları 17-19 ay arasında değiĢen 97 anemik
çocukta 2 aylık demir tedavisi süresince tartı alımını değerlendirmiĢler ve anemik
grupta kontrol grubuna göre anlamlı tartı artıĢı saptamıĢlardır.75
Bu deliller ıĢığında
büyümede demirin önemli etkisi olduğu söylenebilir. Demir eksikliği durumunda
29
görülen yavaĢlamıĢ tartı alımı ve büyüme hızı, bu durumun nükleotid biosentezi ve
mitotik aktivitede azalmaya, anoreksiye ve gastrointestinal fonksiyonlarda değiĢikliğe
yol açması ile açıklanabilir.13,76
2.2.5.4.3.2. Demir Eksikliği Anemisinin Psikomotor GeliĢim, DavranıĢ ve
Öğrenme Üzerine Etkisi
Demir eksikliğinin öğrenme ve davranıĢ üzerine etkileri konusundaki bilgiler
son yirmi yılda önemli ölçüde artmıĢtır. Bu konuda yapılan çalıĢmalar baĢlıca üç alanda
yoğunlaĢmıĢtır:
a) Laboratuvar hayvanlarında demir eksikliğinin merkezi sinir sisteminde
yarattığı biyokimyasal değiĢiklikleri araĢtıran çalıĢmalar,
b) Hayvanlarda algılama, davranıĢ ve öğrenme fonksiyonlarına demir
eksikliğinin etkisini araĢtıran fonksiyonel çalıĢmalar,
c) Süt çocukları ve çocuklarda demir tedavisi öncesi ve sonrası öğrenme ve
davranıĢları değerlendiren çalıĢmalar.77
2.2.5.4.3.3. Hayvan ÇalıĢmaları
Fare ve insan beynindeki demir dağılımının benzer olması bu alandaki
çalıĢmaların fareler üzerinde yoğunlaĢmasına yol açmıĢtır. Non-hem demirinin dağılım
alanı beynin ekstrapiramidal bölgeleridir.77
Demir eksikliği olan hayvanlarda dopamin,
serotonin ve gama amino bütrikasit (GABA) gibi merkezi sinir sistemi
nörotransmitterlerinde değiĢiklikler gözlenmiĢ ve sinir ileti fonksiyonlarının etkilendiği
saptanmıĢtır.78,79
Youdim ve arkadaĢları yaptıkları bir dizi çalıĢmada striatumda, D2
dopamin reseptörünün dansitesinde azalma olduğunu göstermiĢlerdir. Bu çalıĢmalarda
demir eksikliği olan farelerde, motor aktivitede azalma, uyku süresinde uzama gibi
davranıĢlar saptanmıĢtır.79
Demirin serotonin depolanmasında düzenleyici rol oynadığı
düĢünülmektedir.80
Demir eksikliği durumunda merkezi sinir sisteminde serotonin
aktivitesinde azalma olduğunu göstermektedir.79
Demir eksikliğinin GABA üzerine
etkileri konusunda çalıĢmalar devam etmekle birlikte, bu durumda GABA kullanımının
da etkilenmiĢ olabileceği düĢünülmektedir.80,81
30
2.2.5.4.3.4. Ġnsan ÇalıĢmaları
Ġnsanlar üzerinde yapılan bazı çalıĢmalarda da laboratuvar hayvanlarında
gözlenen davranıĢ değiĢikliklerine benzer davranıĢ formları tanımlanmıĢtır. Ġnsan
davranıĢını etkileyen genetik, çevresel, ekonomik ve sosyal faktörlerin toplumlara göre
çok çeĢitli olması nedeniyle demir eksikliğinin algılamayla ilgili fonksiyonlara etkisini
araĢtıran insan çalıĢmalarında standardizasyon açısından güçlüklerle karĢılaĢılmıĢtır.
Son dönemde yapılan çalıĢmalar sosyal çevre Ģartları göz önünde bulundurularak
planlanmıĢ ve bu tür çeĢitlilikler en aza indirilmeye çalıĢılmıĢtır. Ġnsan çalıĢmaları
demir eksikliğinin sık görüldüğü, aynı zamanda beyin geliĢimi ve eĢ zamanlı
psikomotor geliĢimin hızlı olduğu süt çocuğu ve genç eriĢkinler üzerinde
yoğunlaĢmıĢtır. Yapılan çok sayıda çalıĢmada demir eksikliğinin hangi döneminde
davranıĢı etkilediği, demir tedavisi ile davranıĢ ve algılamayla ilgili fonksiyon
değiĢikliklerinin tamamen normale dönmesinin mümkün olup olmadığı sorularına cevap
aranmıĢtır.
Ġlk kez 1978‟de Oski ve Hanig DEA olan çocukların Bayley skalasında elde
ettikleri geliĢimsel test skorlarının, anemik olmayanlara göre belirgin düĢüklük
gösterdiğini, bu değerlerin parenteral demir tedavisinden sonra düzeldiğini
bildirmiĢlerdir.64
Yine Oski, 1983‟te yaptığı çalıĢmada demir eksikliği olup, anemisi
olmayan 9-12 aylık süt çocuklarında da mental geliĢimsel testlerde gerilik olduğunu ve
demir tedavisi sonrası bulguların normale döndüğünü belirtmiĢtir.82
1982 yılında Lozoff
ve arkadaĢları Guatemala‟da 6-24 aylık çocuklarda DEA olanlarda, olmayanlara oranla
Bayley mental geliĢim skalasında belirgin düĢüklük olduğunu ve 10 günlük oral demir
tedavisi sonrası sonuçların değiĢmediğini bildirmiĢlerdir.82
Yine Lozoff 1987‟de Costa
Rica‟da yaptığı çalıĢmada demir eksikliği olmasına rağmen anemik olmayan çocuklarda
normal sonuçlar elde ederken, Hb < 10 g/dl olan orta derecede demir eksikliği anemisi
olan çocuklarda mental ve motor test skorlarında, Hb 10.1-10.5 g/dl olan hafif anemik
vakalarda yalnız motor test skorlarında düĢüklük saptamıĢ, 2-3 aylık oral demir tedavisi
sonrası anemi düzelse bile mental geliĢim testlerinde anlamlı yükselme olmadığını
bildirmiĢtir.79
Kronik demir eksikliği durumunun öğrenme potansiyeli üzerine etkisini
araĢtıran çalıĢmalarında Walter ve arkadaĢları, 9-12 aylar arasında anemik olan
çocukların, 12. ayda anemik olan, fakat daha önce normal hemoglobin düzeyine sahip
çocuklara göre öğrenme potansiyeli ile ilgili geliĢimsel test skorlarında anlamlı
31
düĢüklük bulmuĢlardır.84
Yine 1991 yılında Lozoff ve arkadaĢları süt çocukluğu
döneminde demir eksikliği anemisi olan Costa Rıca‟lı 191 çocuğun 163 tanesini 5 yıl
sonra mental-motor geliĢim ve davranıĢ açısından incelemiĢler ve süt çocukluğu
döneminde orta-ağır demir eksikliği anemisi olan çocuklarda 5 yıl sonra da motor
geliĢim ve davranıĢ açısından normale göre gerilik saptamıĢlardı.81
Bu sonuçlar merkezi
sinir sistemi ve periferik nöromuskuler mekanizmaların motor ve kognitif
fonksiyonların geliĢmesinde aldığı rolü aydınlatmada önemli rol oynamıĢlardır.64,85
Walter ve Oski aynı zamanda anemik çocuklarda çok ağlama, korku, yorgunluk,
dikkat toplama güçlüğü, test uyaranlara cevapta azalma gibi davranıĢ değiĢiklikleri
bildirmiĢlerdir.64,84,85
Bu tür davranıĢ değiĢikliklerinin geliĢimsel testlerin sonuçlarını da
etkilediği düĢünülmektedir. Aynı araĢtırmacılar bu değiĢikliklerin demir tedavisine
baĢladıktan sonra erken dönemde kaybolduğunu bildirmiĢlerdir.86
Yine 1993 yılında
Ġdjradinata ve Pollitt, Endonezya‟lı 12-18 aylık demir eksikliği anemisi olan çocuklarda
4 ay süreli oral demir tedavisi sonrası aneminin yanında mental geliĢimsel test
sonuçlarında da düzelme olduğunu bildirmiĢlerdir. Bu sonuçlar demir eksikliğinin
algılama ile ilgili fonksiyonlar üzerine etkilerinin geri dönüĢümsüz olduğunu bildiren
diğer araĢtırmacıların görüĢleriyle çeliĢmektedir.86
Demir tedavisi ile anemi düzelse bile
algılama ile ilgili fonksiyon değiĢikliklerinin geri dönmesinin mümkün olup olmadığı
konusu bugün hala tartıĢmaya açıktır ve bu konuda daha fazla sayıda çalıĢmaya ihtiyaç
vardır. Yine de meydana gelebilecek komplikasyonları geri dönüĢümlü olmaması
olasılığı, DEA‟nin önlenmesine verilmesi gereken öneme aynı tablonun tanı ve
tedavisine göre öncelik kazandırmaktadır.
2.2.5.4.3.5. Demir Eksikliği Anemisinin Ġmmün Sistem Fonksiyonlarına Etkisi
Dünya üzerinde DEA‟nin sık görüldüğü bölgelerde infeksiyon hastalıklarına da
sıklıkla rastlandığı gerçeğinden yola çıkarak çok sayıda hayvan ve insan çalıĢması ile
demir eksikliğinin infeksiyon ajanlarına duyarlılığı arttırıp arttırmadığı ve demir
tedavisinin konak direncini arttırmadaki etkileri araĢtırılmıĢtır.87,88
Tüm bunlara karĢıt
olarak, demir eksikliğinin potansiyel infektif ajan metabolizması için oluĢturacağı
uygun olmayan Ģartlar nedeniyle konak için infeksiyona karĢı koruyucu rol
oynayabileceği görüĢü bu konudaki tartıĢmalara farklı bir boyut getirmiĢtir.89
32
2.2.5.4.3.6. Demir Eksikliği ve Ġnfeksiyon
Mikroorganizmalar metabolik aktiviteleri için ihtiyaç duydukları demiri
bulundukları ortamdan absorbe edebilmek için siderofor denilen, demir bağlayan bir
grup protein üretirler. Sideroforlar dıĢ ortamdaki demiri bağlar ve mikroorganizmanın
içine transportunu sağlarlar. Kullanılan konağa ait demirin, mikroorganizmanın
virulansın da artıĢa yol açan toksin üretimi gibi son derece önemli metabolik
aktivitelerde düzenleyici rol oynadığı düĢünülmektedir.87
Ġnfekte olan konak,
mikroorganizmanın konak demirini kullanmasını çeĢitli mekanizmalar yoluyla
engellemeye çalıĢır. Vücut sıcaklığında 37 °C‟nin üzerine çıkması ile sideroforların
demir bağlamasında azalma bunlardan biridir.88
Ġnfeksiyon varlığında barsak
mukozasında demir emilimi de azalır ve retiküloendotelyal sistem ve karaciğerdeki
depo demir havuzunda artıĢ yoluyla demirin kullanılabilirliği azalır. Ġnfeksiyona cevap
olarak konak tarafından meydana getirilen bu demir eksikliği durumu “Nutrisyonel
Ġmmunite” olarak adlandırılmıĢtır.90
Andelman ve Sered 1966‟da demir katkılı
mamalarla beslenen ve demir katkısı olmayan mamalarla beslenen tam zamanlı doğmuĢ
çocuklarda demir durumu ve morbidite iliĢkisini araĢtırmıĢlar, demir ilavesi olmayan süt
mamalarıyla beslenen grupta demir eksikliğine bağlı anemi insidansında yükseklik ve
bu grupta hayatın ilk 18 ayında solunum yolu infeksiyonu insidansında da fazlalık
bulmuĢlardır.61
Yine Chandra‟nın 1977‟de yaptığı çalıĢmada tekrarlayan herpes simplex
infeksiyonu olan hastalarda demir eksikliği prevalansı sağlıklı kontrollere göre yüksek
bulunmuĢ, herpes simplex antijenine karĢı lenfosit cevabı, dört haftalık oral demir
tedavisi sonrası belirgin Ģekilde düzelme göstermiĢ ve yaklaĢık bir yıl içerisinde de
klinik remisyon gerçekleĢmiĢtir.91
Demir eksikliğinin infeksiyonlara duyarlılıkta artıĢa
yol açtığını destekleyen çok sayıda literatüre karĢıt olarak, demir eksikliği durumunun
infeksiyondan koruyucu bir ortam yarattığını ve demir tedavisinin bunu tersine
çevirdiğini düĢünen yazarlar vardır. Massawe ve arkadaĢlarının bu görüĢü savundukları,
1974‟te yaptıkları çalıĢma bu konuda yapılan dikkati çeken çalıĢmalardandır.92
Diğer
beslenme eksikliklerinin infeksiyonlara olan etkilerinin ve infeksiyona predispozisyon
yaratacak diğer hastalık ve patolojilerin çalıĢmalarda göz ardı edilmiĢ olması, kontrol
grubu olmaması gibi yönleriyle birçok yazar tarafından eleĢtirilmiĢtir. Yöntem
açısından çalıĢmanın bu zayıf yönleri nedeniylede „‟demir eksikliği grubunda bulunan
33
düĢük infeksiyon sıklığının, düĢünüldüğü gibi demir eksikliği anemisinde infeksiyon
duyarlılığının artmadığını gösterdiği‟‟ Ģeklinde varılan sonuç taraftar bulmamıĢtır.
Murray ve arkadaĢları Somali‟li DEA olan göçebelerde demir tedavisi sonrası
Plasmodium falciparum infeksiyonu insidansında artıĢ bulmuĢlardır.89
Massawe ve
arkadaĢlarının çalıĢmalarında da aynı sonuç bildirilmiĢtir.92
Ancak sonraki yıllarda
insidanstaki bu artıĢ, parazitin yaĢlı kırmızı seri hücrelerine oranla genç neositlerde
yerleĢme ve çoğalma eğiliminin fazlalığı nedeniyle, demir tedavisi sırasında meydana
gelen retikülositozun Plasmodium falciparum infeksiyonunu kolaylaĢtırmasına
bağlanmıĢtır. 1977‟de Barry ve arkadaĢlarının yaptıkları çalıĢmada parenteral demir
dextran uygulaması ile profilaksiye alınan Yeni Zelanda‟lı yeni doğanlarda Escherichia
coli sepsisi insidansında belirgin artıĢ bildirilmiĢtir.90
Ancak bu çalıĢma da kontrol grubu olmayıĢı nedeniyle etik olmadığı Ģeklinde
eleĢtirilmiĢtir. Bu sonuçlara karĢıt olarak Amerika BirleĢik Devletleri‟nde profilaktik
demir dekstran uygulanan prematüre bebeklerde infeksiyon duyarlılığında artıĢ
bulunmamıĢtır.93
Bugün için gözlemler hemokromatozis veya hemolitik anemiler gibi demir yükü
fazlalığı durumunda infeksiyonlara artmıĢ duyarlılık olduğu yönündedir.
Hemokromatozis olgularında yapılan bir çalıĢmada Yersina enterocolotica infeksiyonu
sıklığında artıĢ bildirilmiĢtir.94
Yersiniaların sideroforları olmaması nedeniyle
çoğalmaları için gerekli serbest demirin dolaĢımda bol bulunduğu ortamları tercih
ettikleri düĢünülmektedir. Bugün orak hücre anemisi gibi hemolitik anemi ve demir
yükü fazlalığının birlikte bulunduğu olgularda saptanan artmıĢ Salmonella infeksiyonu
insidansı da demir içeren meteryali içine alan fagositik hücrelerde meydana gelen
fonksiyon bozukluğu olarak açıklanmakta ve bu fenomen “retüküloendotelyal blokaj”
olarak adlandırılmaktadır.
Özetle demir eksikliği ve infeksiyon iliĢkisinde aydınlatılması gereken birçok
karanlık nokta ve cevaplanmayı bekleyen sorularla birlikte, demir eksikliği ve aynı
zamanda demir yükü fazlalığının konak için zararlı etkiler yaratabileceği, normal demir
dengesi sağlanmasının ise infeksiyonlara karĢı korunmada belki de en etkili yol olacağı
söylenebilir.
34
2.2.5.4.4. Demir Eksikliği Anemisinde Tanı
Demir eksiliği anemisi depo demirinin azalmasıyla baĢlayan, hemoglobin
sentezinin azalmasına dek çeĢitli parametrelerin bozulmasına ve birçok sistemi
ilgilendiren klinik bulguların ortaya çıkmasına yol açan bir takım aĢamalardan geçer.
Bunlardan fonksiyonel kompartmanda azalma olmaksızın yalnız depo demirinde
azalmanın olduğu birinci evre, yani depo demirin deplesyonu aĢaması yalnızca ferritin
düĢüklüğü ile karakterizedir. Serum ferritin düzeyinin düĢüklüğü yanında, kemik iliği
aspirasyon yaymalarında demir boyası (Prusyan mavisi) ile depo demiri görülmez.
Ġkinci evrede anemi olmaksızın demir eksikliği söz konusudur. Plazma demiri düĢük,
demir bağlama kapasitesi artmıĢ ve transferrin satürasyonu azalmıĢtır. Bu evrede demir
eksikliğine sekonder geliĢen eritropoeze bağlı olarak hemoglobin değeri normal veya alt
sınırdadır. Üçüncü evrede ise hem oluĢumu için gerekli olan demirdeki azalma
nedeniyle serbest eritrosit protoporfirininde artma, anemi ve mikrositoz görülür. Demir
eksikliği anemisinin evresine göre laboratuvarda saptanan değiĢiklikler Tablo 8‟de
gösterilmiĢtir.
Tablo 8. Demir Eksikliği Anemisinin Evreleri ve Laboratuar DeğiĢiklikleri
Ferritin Serum Demir TDBK Tf.Satürasyonu Hb MCV RDW
Evre1 ↓ N N N N N ↑
Evre2 ↓ ↓ ↑ ↓ N N ↑
Evre3 ↓ ↓ ↑ ↓ ↓ ↓ ↑
Demir eksikliği anemisinin tanısı için gerekli laboratuar testleri Ģöyle
özetlenebilir:
1- Hemoglobin: YaĢa göre normal değerlerin altındadır.
2- Eritrositlere ait ölçümler: Ortalama eritrosit hacmi (MCV), ortalama
eritrosit hemoglobini (MCH), ortalama eritrosit hemoglobin konsantrasyonu (MCHC)
değerleri yaĢa göre normalin altındadır. Eritrosit dağılım geniĢliği (RDW) artmıĢtır ve
bu bulgu demir eksikliği tarama testleri arasında en değerli olanlardan biridir. Yapılan
çalıĢmalarda RDW değerindeki yükselmenin demir eksikliğinin en erken hemotolojik
bulgusu olduğu ve serum demir düzeyi, transferrin satürasyonu ve serum ferritin
35
değerinden daha duyarlı olduğu gösterilmiĢtir.21
RDW yüzdeleri bu hastalarda genelde
% 15‟ in üzerinde bulunur.
3- Periferik yayma: Hemoglobin değeri 10g/dl altına düĢtüğünde, eritrositler
hipokromik ve mikrositik olarak saptanır.
4- Retikülosit sayısı: Kanamayla birlikte olan Ģiddetli demir eksikliği
anemilerinde saptanan % 3-% 4‟lere varan artmıĢ retikülosit değerleri haricinde
retikülosit sayısı sıklıkla normaldir.
5- Trombosit sayısı: Trombosit sayımında trombositopeniden trombositoza
kadar değiĢen değerlerle karĢılaĢılabilir. ġiddetli demir eksikliği anemisinde
trombositopeniye daha sık rastlanır. Bağırsaklarda kanama ile birlikte olan demir
eksikliği anemisinde trombositoz saptanır.
6- Serbest eritrosit protoporfirini: Biyosentez aĢamasında, hem molekülünün
demirle birleĢmesinden bir önceki basamakta protoporfirin yer alır. Hem sentezi için
gerekli demir sağlanamadığında, normoblastların içinde kullanılmamıĢ protoporfirin
oranı artar ve dolaĢıma yüksek miktarda serbest protoporfirin (FEP) içeren eritrositler
salınır. Tanı açısından FEP değeri ölçümünün transferrin satürasyonuna göre üstünlüğü
Tablo 9‟da gösterilmiĢtir.
Tablo 9. Demir Eksikliği Anemisi Tanısında FEP Değerinin Transferrin Satürasyonuna Üstünlüğü
1 FEP düzeyi gün içi değiĢiklikler göstermez
2 Demir tedavisi sırasında FEP değeri yüksek olarak devam eder.
3 FEP düzeyi α talasemilerde ve β talasemi taĢıyıcılarında yükselmez
7- Serum ferritini: Serum ferritin düzeyi vücut demir depolarını yansıtan bir
göstergedir. YaĢa göre normal sınırların altındaki ferritin değeri demir eksikliğini
düĢündürür.
8- Serum demiri, demir bağlama kapasitesi (TDBK) ve transferrin
satürasyonu: Demir emiliminden, hemoglobin sentezinde kullanılan, eritrosit
yıkımından açığa çıkan ve depolanan demir miktarından etkilenmesi, hafif infeksiyon
varlığında da düĢebilmesi ve gün içi değiĢiklikler göstermesi nedeniyle, serum demir
düzeyi ölçümü demir eksikliği tanısında kullanılmakla birlikte yeni tekniklerin
36
kullanıma girmesiyle değerini yitirmektedir. Demir eksikliği anemisi varlığında demir
bağlama kapasitesi artarken, transferrin satürasyonu düĢer.
9- Tedaviye cevap: Demir eksikliği anemisi tanısının en güvenilir kriterlerinden
biri uygun oral demir tedavisine alınan hemoglobin cevabıdır. 5 ve 10. günler arasında
beklenen retikülositoz ve hemoglobin miktarında belirgin artıĢın olmaması demir
eksikliği anemisi tanısından uzaklaĢtırır. Bu durumda demir tedavisi sonlandırılmalı ve
gerekli laboratuvar tetkikleri yapılmalıdır.
10- Transferrin reseptör sayısı: Yeni kullanıma giren yöntemlerdendir,
serumda ölçülen değer artmıĢ bulunur.
11- Ġnsanlarda idrar ve serumda hepsidin ölçümü: Plazma veya idrarda
hepsidin düzeylerinin ölçümü, inflamasyon anemisi ile demir eksikliği anemisinin
ayırıcı tanısına veya hemokromatozin tanısına katkı sağlamasına rağmen, henüz yaygın
olarak kullanılan bir yöntem değildir.95
(Tablo 10)
Tablo 10. Demir Metabolizması ile Ġlgili ÇeĢitli Bozukluklarda Plazma Hepsidini
Hastalık Hepsidin Serum demiri Ferritin
Ġnflamasyon anemisi
Demir eksikliği
Transfüzyonel demir yüklenmesi
HH (Tip 1, 2, 3) /yok
HH (Tip 4) yaşla
Amerikan Pediatri Akademisi Beslenme Komitesi ve 1976-1980‟deki “Second
Health and Nutrition Examination Survey (NHANES-II)”in demir eksikliği anemisinin
tanısı için önerdiği hematolojik testler, sınır değerler ve normal değerler Tablo 11 ve
Tablo 12‟de belirtilmiĢtir.21
MCV, transferinin satürasyonu ve eritrosit protoporfirin
değerlerinin yeterli olduğu ve bu üç testten ikisinin pozitif bulunmasıyla tanı
konulabileceği bildirilmiĢtir.68
Son yıllarda ise RDW ve demir tedavisine yanıtın
değerlendirilmesi pratikte en çok kullanılan yöntemdir.21
37
Tablo 11. Çocuklarda Demir Eksikliği Anemisi Tanısında Sık Kullanılan Testler ve Sınır Değerler
Hb (g/dl) Hct (%) MCV (fl)
MCH
(pg)
MCHC
(g/dl)
RDW
(%)
YaĢ (yıl) Ortalama Alt sınır Ortalama Alt sınır Ortalama Alt sınır
0,5-1,9 12,5 11,0 37 33 77 70 23-31 > 32 <14,5
2-4 12,5 11,0 38 34 79 73 23-31 > 30 11.5-14.5
5-7 13.0 11,5 39 35 81 75 24-30 > 30 11.5-14.5
8-11 13,5 12,0 40 36 83 76 25-33 > 30 11.5-14.5
12-14
Kız 13,5 12,0 41 36 85 78 25-35 > 30 11.5-14.5
Erkek 15,0 12,5 43 37 84 77 25-35 > 30 11.5-14.5
15-17
Kız 14,0 12,0 40 36 87 79 25-35 > 30 11.5-14.5
Erkek 15,0 13,0 41 38 86 78 25-35 > 30 11.5-14.5
Tablo 12. Farklı YaĢ ve Hastalıklarda Normal Değerler
YaĢ Normal Aralık*
Demir
Eksikliği
Anemi
Talasemi Kronik
Hastalık
Anemisi
Serum
Ferritini
(ng/mL)
1) Yenidoğan
2) 1-6 ay arası
3) 7 ay-5 yaĢ arası
4) 6-10 yaĢ arası
5) 10-19 yaĢ arası
1) 6-400 arası
2) 6-410 arası
3) 6-80 arası
4) 10-55 arası
5) 23-70 arası
Azalır N/Artar N/Artar
Serum
Demiri
(µg/dl)
22-162 arası Azalır N/Artar Azalır
Transferrin
Satürasyonu
1) 1-5 yaĢ arası
2) 6-9 yaĢ arası
3) 10-14 yaĢ arası
1) %7-%44 arası
2) %17-%42 arası
3) %11-%36 arası
Azalır N/Artar Azalır
sTfR (mg/L)
(soluble
transferin
reseptör)
1) 6-24 ay arası
2) 2-6 yaĢ arası
3) 7-12 yaĢ arası
4) 13-17 yaĢ arası
1) 1,37-2,85
2) 1,05-3,05
3) 1,16-2,72
4) 0,97-2,60
Azalır Artar N
2.2.5.4.5. Demir Eksikliği Anemisi Ayırıcı Tanısı
DEA‟nin ayırıcı tanısında talasemi taĢıyıcılığı, kurĢun intoksikasyonu, bakır
eksikliği, sideroblastik anemi gibi hipokrom–mikrositer anemiye yol açan hastalıklar
akla gelmelidir. Ayırıcı tanı Tablo 13‟de özetlenmiĢtir.66
38
Tablo 13. Demir Eksikliği Anemisi Ayırıcı Tanısı
1- Hemoglobinopatiler
- α ve β talasemiler
- Hemoglobin H
- Hemoglobin E
- Hemoglobin Köln
- Hemoglobin Lepore
2- Hem sentez bozukluğuna neden olan hastalıklar
- KurĢun intoksikasyonu
- Pirazinamid ve isoniazid kullanımı
3- Sideroblastik anemiler
- Ġdiyopatik - Herediter X‟e bağlı
- Ailesel hipokrom anemiler
- Piridoksine cevap veren tip
- Sekonder - Ġlaçlar (isoniazid, kurĢun, sikloserin)
- Sistemik hastalıklar (romatoid artrit, poliarteritis nodoza )
- Maligniteler (lösemi ve diğer miyeloproliferatif hastalıklar
4- Kronik infeksiyonlar ve diğer inflamatuvar durumlar
5- Herediter orotik asidüri
6- Hipotransferrinemi, atransferrinemi
- Konjenital
- Edinsel (karaciğer hastalıkları, malign hastalıklar, protein- enerji malnutrisyonu, nefrotik
sendrom)
7-Bakır eksikliği
8-Demir metabolizmasına ait bozukluklar
- Konjenital eritrosit demir transportu defektleri
KurĢun zehirlenmesinde eritrositlerdeki morfolojik değiĢiklikler aynı olmakla
birlikte bazofilik noktalanma çok belirgindir. Kanda kurĢun düzeyinin yüksekliği,
serbest eritrosit protoporfirininin yüksekliği ve idrarda koproporfirinlerin artıĢı tanı
koydurucudur.
Homozigot β-talassemide RDW normaldir. Ferritin, serum demiri, TIBC, FEP
ve Hb F artmıĢtır (% 60-90). β-talassemi taĢıyıcılığında ise demir eksikliğinden farklı
olarak yine RDW değeri normaldir ve HbA2 artmıĢtır; α –talassemilerde ise FEP değeri
nomal iken ferritin ve serum demiri normal veya artmıĢ bulunabilir, α-talassemi
taĢıyıcılığını demir eksikliğinden ayırdetmek için serum demiri ve demir bağlama
kapasitesi ölçümü gerekli olabilir.
Kronik inflamatuvar durumlarda ve infeksiyonlarda eritrositler normokromi ile
birlikte mikrositer görünümde olabilir. Bu durumda serum demiri ve demir bağlama
kapasitesi azalmıĢtır, serum ferritin düzeyi normal veya yüksektir. Ayrıca RDW değeri
genelde normal, kemik iliğinde demir normal veya yüksektir (Tablo 14).
39
Tablo 14. Mikrositer Anemide RBC Ġndeksi ve Biyokimyasal Markerler (↓ /veya N) 11, 96, 97, 98,99
Labaratuvar Değeri w/Normal (DDA)* (BTT)** KurĢun (SA)*** (KI)****
Hgb
*Bakınız: referans yaĢları için Tablo 11
↓ N(veya↓) N(veya↓) − ↓
Ferritin
100+/-60 μg/dl
↓ N N N(veya↑) N (veya/)
Serum Demiri
115+/-μg/dl
↓ N N N(veya↑) ↓
FEP ↑ N ↑ − ↑
MCV 70-100 fl ↓ ↓ N(veya-) N N(veya↓)
RDW <%15 ↑ N N − N
Retikülsit %1-5 ↓ − − − N(veya↓)
MVC;RBC (Mentzer Ġndeksi)
Normal:13
↑ ↓ − − −
KurĢun < 10 mcg/dl − − − −
Yayma
DDA :Hipokromi, mikrositozis, hedef hücreler, eliptosit
BT :Hipokromi, mikrositozis, hedef hücreler, basofilik noktalanma
KurĢun: Hipokromi, mikrositozis, hedef hücreler, basofilik
noktalanma
SA: Demir yüklü mitekondriler
CI : Hipokromi, mikrositozis
Açıklama
DDA* (Demir defisitli anemi)
BTT** (β-Talasemi Trait)
SA*** (Sideroblastik Anemi)
CI****(Kronik Ġnflamasyon ve
infeksiyon
N=Normal
2.2.5.4.6. Demir Eksikliği Anemisi Tedavisi
DEA tedavisinde kullanılan demir peraparatları oral veya parenteral yollarla
verilebilmekle birlikte, etkinliği, güvenli ve ekonomik olması, ayrıca parenteral
uygulamada görülen sistemik ve lokal reaksiyonlar nedeniyle özellikle çocuk yaĢ
grubunda oral tedavi tercih edilmektedir. Kalp yetmezliği, serebral iskemi gibi durumlar
haricinde kan transfüzyonu önerilmemektedir. Transfüzyon gerektiğinde eritrosit
süspansiyonu halinde çok yavaĢ verilmelidir.
Oral Tedavi
DEA‟nin ağız yoluyla tedavisinde ferröz (Fe+2) ve ferrik (Fe+3) olarak iki farklı
demir bileĢiği kullanılmaktadır. Demir preperatlarının tadı genellikle kötüdür. Ancak
günde tek doz kullanım tedevide yeterli baĢarıyı sağlar.11,100
Sülfat, glukonat, fumarat
ile bileĢik yapmıĢ ferröz demir preparatları ve hidroksipolimaltoz kompleksi, amonyum
sitrat, protein süksinilat gibi moleküllerle Fe+3 bileĢiminden oluĢan ferrik demir
preparatları bulunmaktadır. Ferröz bileĢikler demirin emilimi açısından çok küçük
farklılıklar gösterirken, ferrik bileĢiklerin emilimi daha azdır. Daha fazla ferröz
bileĢiklerle olmak üzere, % 10-20 hastada demire bağlı sıklıkla gatrointestinal sisteme
40
ait yan etkiler görülebilir. Bulgular preparatın yemekten sonra alınması, tek dozda
kullanılması, doz azaltımı veya tablet, draje veya sıvı formüllerden bir diğerine geçme
yoluyla azaltılabilir. Bu önlemlere rağmen Ģikayetler devam ederse üç değerli ferrik
demir preparatları kullanılabilir. Ağız yoluyla tedavide demir preparatının 3-6 mg/kg
elementer demiri sağlayacak Ģekilde, 2-4 doz halinde, öğün aralarında kullanılması
alıĢılagelmiĢ olmakla birlikte, son yıllarda kahvaltıdan bir saat önce verilen 3 mg/kg
dozundaki elementer demirle de aynı sonucun alınabileceği bildirilmiĢtir.21
Ayrıca
yapılan çalıĢmalar demir eksikliği anemisi olan okul öncesi çağdaki çocuklarda haftada
iki kez verilen 30 mg/gün dozundaki demirle günlük tedaviye benzer sonuçlar elde
edildiğini göstermiĢtir ve bu konudaki araĢtırmalar devam etmektedir. Oral demir
tedavisi sırasında diĢlerde meydana gelebilen geçici boyanma demir alımından sonra
ağzın su ile çalkalanması veya ilacın dil arkasına verilmesi yoluyla azaltılabilir. Ayrıca
tedavi sırasında dıĢkının siyah renk alabileceği konusunda da aile uyarılmalıdır.
Gıdalarla alınan demirin büyük çoğunluğu non-hem demiri Ģeklindedir, emilimi diğer
gıdalardan önemli ölçüde etkilenir. Askorbik asit, kırmızı et, balık, kümes hayvanları
gibi gıdalar non-hem demirinin emilimini artırırken, kepek, polifenoller, oksalat,
fitatlar, sebze lifleri, çaydaki tanin ve fosfatlar emilimi inhibe ederler. Süt, yoğurt gibi
besinlerin içerdiği kalsiyum demirle Ģelat yapacağından, kola türü içeceklerde karbonat
içermeleri nedeniyle demir emilimini bozarlar. Yapılan çalıĢmalar en az 25 mg askorbik
asit içeren diyetle demir emiliminin önemli miktarda arttığını göstermiĢtir.99,101
Ağızdan demir tedavisine cevapsızlık söz konusu ise;
1- Ailelerin preparatı düzenli verip vermedikleri kontrol edilmeli,
2- Dozun yeterliliği kontrol edilmeli,
3- Preparatın efektif olup olmadığı kontrol edilmeli,
4- Persistan veya bilinmeyen bir yerden kanama varlığı kontrol edilmeli,
5- YanlıĢ tanı olasılığı gözden geçirilmeli,
6- Absorbsiyonu etkileyebilecek faktörler kontrol edilmelidir.
Parenteral Tedavi
Parenteral demir tedavisi Ģu durumlara endikedir:
1- Oral demir tedavisinde modifikasyonlara rağmen intolerans,
2- Oral demir tedavisine cevapsızlık,
41
3- Total parenteral beslenme,
4- ġiddetli ince barsak hastalığı (malabsorbsiyon, eksudatif enteropati, demir
alımının hastalığı Ģiddetlendirebileceği kronik iltihabi barsak hastalıkları gibi durumlar)
5- Kronik kontrol edilemeyen kanama nedeniyle demir gereksiniminin aĢırı
arttığı durumlar (herediter telanjiektazi, menoraji, prostetik kalp kapakçıklarına bağlı
kronik hemoglobinüri)
Demir dekstran sıklıkla kullanılan ve önerilen demir preparatıdır. Mililitresinde
50 mg elementer demir içerir. Ġntramüsküler veya intravenöz olarak uygulanabilir. Bir
defada uygulanacak miktar 100 mg‟ı aĢmamalıdır. Verilecek tedavi dozu hesaplanırken;
hemoglobinde 1gr artıĢ için gerekli parenteral demir miktarı olan 2.5mg/kg‟a 10mg/kg
kadar depo demiri için eklenerek toplam miktar bulunur. AĢağıdaki formül kullanılarak
verilecek parenteral demir miktarı hesaplanabilir.
(istenen Hb)-(Hasta Hb) x kan volümü (80 ml/kg) x 3,4 x 1,5
100
Parenteral demir uygulamasına cevap oral demir uygulamasına olandan hızlı
değildir. Hastaların %0,5-1‟inde anafilaktik reaksiyon ve intramuskuler uygulamada kas
nekrozu, deride renk değiĢikliği, flebit ve persistan ağrı gibi reaksiyonlar olabilir.
Anafilaktik reaksiyon olasılığına karĢı parenteral uygulama öncesinde 0,5 ml kadar test
dozunun uygulanması önerilmektedir. Test dozu sonrasında reaksiyon yoksa tedavi
dozu 5-10 dakikadan az olmayan bir sürede verilmeli, parenteral demir tedavisi sonrası
ateĢ, ürtiker, baĢağrısı, lenfadenopati ve artralji sık görülen yan etkilerdir.102
2.2.5.4.6.1. Tedaviye Yanıt
Ağır demir eksikliği olan çocuklarda oral demir tedavisine cevap olarak 3-5.
günlerde retikülositoz baĢlar. Maksimal artıĢ 7-8. günlerde olur ve daha sonra retikülosit
değeri azalarak normale döner. Hemoglobindeki artıĢ birinci haftadan sonra baĢlar ve
hemoglobin düzeyinde günde 0.25-0.5 g/dl hematokritte ise günde %1‟lik artıĢ yeterli
cevaptır. Tedavi süresi yaklaĢık 3-4 ay olup; 5 ayı geçmemelidir. Eğer altta yatan demir
eksikliği anemisi düzeltilmiĢse bu süre demir depolarının dolması için yeterlidir,
mikrositozdaki düzelmede 3-4. aylarda olur. Klinik olarak gözlenen epitelyal bulgular
42
hızla düzelmesine rağmen glossit ve kaĢık tırnak gibi bulguların düzelmesi birkaç ayı
almaktadır.103
2.2.5.4.7. Demir Eksikliği Anemisinin Önlenmesi
Demir eksikliğinin birçok sistemi ilgilendiren sonuçlarının yanı sıra mental ve
motor fonksiyonlar üzerine olan etkileri ile ilgili olarak son yıllarda yapılan
çalıĢmalarda, demir eksikliği anemisinin önlenmesinin tedavisinden daha fazla önem
taĢıdığı sonucunu ortaya çıkarmıĢtır. Bu nedenle demir eksikliğinin önlenmesi için
önerileri Ģöyle özetlenebilir:
1- Mümkünse anne sütü ile beslenmenin 6 ay sürdürülmesi, yalnız anne sütü
alan bebeklerde diyete 4. veya 5. aydan sonra 1 mg/kg/gün demirin eklenmesi,
2- Anne sütü alamayan ilk yaĢtaki süt çocuklarının litresinde 6-12 mg demir
içeren bir mama ile beslenmesi,
3- Diyete solid gıdalar eklendiğinde ilk olarak demirden zengin hububatlı gıda
veya hububatlı hazır mamaların kullanılması,
4- Gizli gastrointestinal kanama yaptığından yaĢamın ilk bir yılında inek
sütünden kaçınılması,
5- DüĢük doğum tartılı yenidoğanların 1-12. aylar arasında ek demire ihtiyaçları
olduğundan,
1500-2000 gram arasındakilere 2 mg/kg/gün
1000-1500 gram arasındakilere 3 mg/kg/gün
<1000 gram olanlara 4 mg/kg/gün ek demir verilmesi gerekmektedir.
43
3. GEREÇ ve YÖNTEM
3.1. ÇalıĢma Gruplarının Seçimi
Olgular Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları
Anabilim Dalı Pediatri Kliniği‟ne Aralık 2008 ile Eylül 2009 tarihleri arasında baĢvuran
1 ile 16 yaĢ arası çocuklardan seçildi. ÇalıĢmaya alınan tüm hastalardan tam kan sayımı,
retikülosit, serum demir ve demir bağlama kapasitesi, ferritin, transferrin satürasyonu,
CRP ve hepsidin incelemeleri yapıldı. Demir eksikliği anemisi olan 94 olgu ve sağlıklı
91 olgu çalıĢmaya dahil edildi.
Demir Eksikliği Anemili Grup
Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim
Dalı, Pediatri Kliniğine baĢvuran ve tam kan sayımında anemisi olan, demir, demir
bağlama kapasitesi, transferin satürasyonu ve serum ferritin değerleri demir eksikliği
anemisi ile uyumlu olan olgular çalıĢma kapsamına alındı. Olguların seçiminde
transferin satürasyon değeri % 16‟nin altında olması Ģartı mutlak olmakla birlikte serum
ferritin ve hemoglobin düzeyleri dikkate alınarak değerlendirildi. CRP‟si normal olan
olgular çalıĢmaya dahil edildi. Doğum hikayesinde özellik saptanmayan, nöromotor
geliĢimi normal olan, herhangi bir kronik hastalık hikayesi olmayan, daha önce demir
tedavisi almamıĢ olgular çalıĢmaya dahil edildi.
94 çocuğun 50‟si erkek, 44‟ü kız olup yaĢları 1 ile 16 yaĢ arasında
değiĢmekteydi. Hastaların anne sütü alım ve beslenme öyküleri ayrıntılı olarak
sorgulandı (Tablo 15). Altı ay ve daha uzun süre anne sütü alımı olan olgular yeterli
olarak değerlendirildi. Beslenme öykülerinde ise aldıkları protein, süt ve süt ürünleri,
karbonhidrat, kuru baklagil ve özellikle zengin demir içeren gıdalar (kırmızı et,
karaciğer, yeĢil sebze ve meyvalar) sorgulandı. (Tablo 16) Tabloda belirtilen
besinlerden demir içeriklerine göre günlük yeterli alımı olan hastalar dengeli beslenen
grup olarak kabul edildi.
44
Tablo 15. Çocukluk YaĢ Grubunda Günlük Temel Besin Gereksinimleri.104
YaĢ
Gün 1-3 y 4-6 y 7-10 y 11-13 y 14-16 y
(E) (K) (E ) (K)
Enerji (kcal/kg) 100 90 70 55 47 45 40
Protein (g/kg) 1-2 1-2 1,0 1,0 1,0 0,85 0,85
Ca *(mg) 800 800 800 1200 1200 1200 1200
Demir (mg) 10 10 12 12 15 12 15 * Ca: Kalsiyum
Günlük kalori ihtiyacının % 55‟ten fazlasının karbonhidratlardan, % 30‟dan
azının ise yağlardan sağlanması önerilmektedir.
Tablo 16. Sık Tüketilen Besinlerdeki Demir Miktarı.104
Besin Miktar Demir (mg)
Anne sütü 500 ml 0,5
Ġnek sütü 500 ml 0,5
Yumurta sarısı 1 adet 1,2
Pekmez 1 kaĢık 0,1
Sebze püresi 25 gr 0,9
Kıyma 10 gr 0,3
Karaciğer 50 gr 5,0
Beyaz peynir 30 gr 0,1
Sebze çorbası 200 cc 2,0
Tarhana çorbası 30 gr toz 2,0
Mercimek 15 gr 1,2
Fasulye 15 gr 0,7
Köfte 2 adet 2,0
Balık (hamsi) 3 adet 2,5
Tavuk 100 gr 0,9
Ekmek 50 gr 0,4
Formül Mama 300 cc 4,0
Kontrol Grup
Kontrol grubu da yine çeĢitli nedenlerle Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Pediatri Kliniği‟ne baĢvuran, tam kan
sayımında anemisi olmayan ve demir, demir bağlama kapasitesi, transferin satürasyon
indeksi ve serum ferritin değerleri normal olan olgular seçildi. Doğum hikayesinde
özellik saptanmayan, nöromotor geliĢimi normal olan, herhangi bir kronik hastalık
hikayesi olmayan, daha önce demir tedavisi almamıĢ hemoglobin elektroforezi normal
45
olan sağlam olgular çalıĢmaya dahil edildi. 91 çocuğun 40‟ı erkek, 51‟i kız olup yaĢları
1 ile 16 yaĢ arasında değiĢmekteydi.
3.2. Araç-Gereçler ve Laboratuar Yöntemleri
ÇalıĢmaya alınan tüm hastalardan tam kan sayımı, retikülosit, seum demir ve
demir bağlama kapasitesi, ferritin, transferrin satürasyon indeksi, CRP ve hepsidin
incelemeleri için tam kan ve serum örnekleri alındı. Hasta ve kontrol grubuna fizik
muayene yapıldı. Ayrıntılı beslenme öyküleri alındı ve anne sütü alımı sorgulandı. Tüm
olguların ailelerine yapılan incelemenin amacı hakkında bilgi verilerek izin alındı. Her
iki grup için onam ve kayıt formu dolduruldu.
Tüm olguların tam kan sayımları, Pediatrik Hematoloji Laboratuvarında Cell
DYN-3500 otomatik sayıcı ile yapıldı.
Serum demiri ve demir bağlama kapasitesi, Roche-Modüler DPP Sistemi ile,
ferritin ve CRP incelemeleri Roche Modüler E-170 Elecsys cihazı ile Üniversite
Hastanesi Merkez Labatuvarında yapıldı.
Hepsidin için kan örnekleri serumları ayrıldıktan sonra çalıĢılıncaya kadar –80oC de
saklandı. Hepsidin ölçümü DRG prohormon ELĠSA kiti (DRG International, Inc., USA)
kullanılarak Pediatrik Ġmmünoloji Laboratuvarında yapıldı.
3.3. Ġstatiksel Analiz
Verilerin istatistiksel analizinde SPSS 17.0 paket programı kullanıldı. Kategorik
ölçümler sayı ve yüzde olarak, sürekli ölçümlerse ortalama ve standart sapma (gerekli
yerlerde ortanca ve minimum - maksimum) olarak özetlendi. Kategorik ölçümlerin
gruplar arasında karĢılaĢtırılmasında Ki - Kare test istatistiği kullanıldı. Gruplar arasında
sürekli ölçümlerin karĢılaĢtırılmasında varsayımların sağlanması durumunda bağımsız
gruplarda t testi, varsayımların sağlanmaması durumunda ise Mann Whitney U testi
kullanıldı. Bazı sürekli ölçümlerin normal dağılım varsayımını sağlamaması nedeniyle
bu sürekli ölçümler arasındaki korelasyon Sperman Korelasyon katsayısı ile incelendi.
Tüm testlerde istatistiksel önem düzeyi 0.05 olarak alındı.
46
4. BULGULAR
ÇalıĢma grubunu; 94 demir eksikliği anemili hasta ve herhangi bir nedenle
polikiliniğe baĢvurmuĢ yapılan tetkikler sonrası bir patoloji saptanmayan sağlıklı 91 çocuk
oluĢturdu. ÇalıĢmaya katılan 94 hastanın 44‟ü kız (% 46,8) ve 50„si erkek (% 53,2) idi.
Kontrol grubunun 51'i kız (% 56) ve 40'ı erkek (% 44) idi.
ÇalıĢma grubu hasta ve kontrol grubu olarak ikiye ayrılıp t-test istatistiksel
yöntemleri kullanılarak verilerin grup ortalmaları elde edildi. Her iki grubun tam kan
sayım, demir, demir bağlama kapasitesi, ferritin, hepsidin değerleri ile birlikte yaĢ, cins,
boy, kilo ve anne sütü alımı karĢılaĢtırıldı.
Hepsidin düzeyleri ile hemoglobin, serum demir ve ferritin düzeyleri arasındaki
korelasyan incelendi.
Elde edilen veriler değerlendirildiğinde kontrol grubunun yaĢ ortalaması 7,0±3,9
yıl, hasta grubunun yaĢ ortalaması ise 6,1±3,8 yıl idi. Kontrol gurubunun 22 (% 24,1)'si
1-3 yaĢ arasında, 23 (% 25,2)'ü 3,1-7 yaĢ arasında, 35 (% 38,4)'i 7,1-12 yaĢ arasında, 11
(% 12)'i 12,1-16 yaĢ arasında idi. Hasta grubunun 29 (% 30,8)'u 1-3 yaĢ arasında, 26 (%
27.6)'sı 3,1-7 yaĢ arasında, 31 (% 32,9)'i 7,1-12 yaĢ arasında, 8 (% 8,5) 'i 12,1-16 yaĢ
arasında idi. YaĢ ortlamaları ve yaĢ dağılımlarına göre guruplar karĢılaĢtırıldığında her
iki gurup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı. (Tablo 17).
Tablo 17. Hasta ve Kontrol Grubunun YaĢ, Vücut Ağırlığı ve Boy Değerleri
Hematolojik parametreleri; kontrol gurubunun, hemoglobin 12,5 ± 0,6 gr/dl,
hematokrit % 37,4 ± 1,9, MCV 80,5 ± 2,6 fl, MCH 26,6 ± 1,6 pg/eritrosit, RDW % 14,1
GRUP Kontrol
(n=91)
Hasta
(n=94)
Ortalama – S.D.
(Minimum- Maksimum) Ortalama – S.D.
(Minimum-Maksimum) p değeri
YaĢ (yıl) 7,0 ±3,9
(1,0-15,9) 6,1 ±3,8
(1,0 -15,9) >0.05
Boy (cm) 118,4 ±22,9
(73,3-177,2) 110,0±22,7
(74,2-166,4) <0.05
VA (kg) 23,9 ±11,3
(9,6-62,0) 21,0 ±11,7
(7,7-74,2) <0.05
47
± 0,8, hasta grubunun, hemoglobin 10,8 ± 0,9 gr/dl, hematokrit % 33,4 ± 2,8, MCV 74,7
± 6,2 fl, MCH 24,8 ± 3,0 pg/eritrosit, RDW % 15,9 ± 2,1 olarak bulundu. Sonuçların
istatistiksel olarak yorumu tabloda belirtildi (Tablo 18).
Tablo 18. Hasta ve Kontrol Guruplarının Hematolojik Değerlerinin KarĢılaĢtırılması
GRUP Kontrol
(n=91)
Hasta
(n=94)
Ortalama- S.D.
(Minimum- Maksimum) Ortalama –S.D.
(Minimum-Maksimum) p değeri
Hb(gr/dl) 12,5 ± 0,6
(11,4-14,7) 10,8 ± 0,9
(7,0-12,5) <0.05
Hct(%) 37,4 ± 1,9
(37,5-44,1) 33,4 ± 2,8
(22,5-37,2) <0.05
MCV(fl) 80,5 ± 2,6
(75,1-85,1) 74,7 ± 6,2
(61,6-86,9) <0.05
MCH (pg) 26,6 ± 1,6
(22,0-31,0) 24,8 ± 3,0
(14,3- 29,4) <0.05
RDW (%) 14,1 ± 0,8
(12,5-16,2) 15,9±2,1
(11,3-25,5) <0.05
Kan demir profili incelendiğinde; kontrol gurubu, demir 94,52 ± 28,08 gr/dl, serum
demir bağlama kapasitesi 333,33 ± 43,1 μg/dl, transferrin saturasyon indeksi % 28,38 ±
9,1, ferritin 35,52 ± 17,5 ng/dl, hepisidin 219,51± 70,72 ng/ml, hasta gurubunun ise, demir
37,57 ± 14,95 gr/dl, serum demir bağlama kapasitesi 357,53 ± 65,36 μg/dl, transferrin
satürasyonu % 10,50 ± 3,83, ferritin 26,69 ± 19,42 ng/dl, hepisidin 141,44± 71,53 ng/ml
olarak bulundu. Elde edilen verilerin istatistiksel olarak yorumu tabloda belirtildi (Tablo
19).
Tablo 19. Hasta ve Kontrol Grubunun Kan Demir Profili Değerleri
GRUP Kontrol
(n=91)
Hasta
(n=94)
Ortalama- S.D.
(Minimum- Maksimum) Ortalama –S.D.
(Minimum-Maksimum) p değeri
Demir
(g/dl) 94,5± 28,1
(37,0-189,0) 37,6 ± 14,9
(6,0-69,0) <0.05
TIBC
(μg/dl) 333,3 ± 43,1
(214,0-435,0) 357,5 ± 65,5
(228,0-563,0) <0.05
TSI
(%) 28,4± 9,1
(16,0-61,0) 10,5 ± 3,8
(1,5-15,9) <0.05
Ferritin
(ng/dl) 35,5 ± 17,5
(13,0-142,0) 26,7 ± 19,4
(1,8-28,0) <0.05
Hepsidin
(ng/mL) 219,5 ± 70,7
(140,0-440,0) 141,4 -71,5
(0-460,0) <0.05
48
Hasta ve kontrol grubu karĢılaĢtırıldığında hepsidin düzeyinin demir eksiliği
anemili hasta grubunda, kontrol grubuna göre daha düĢük olduğu tespit edildi. Bu fark
istatistiksel olarak anlamlı idi. (ġekil 6)
Hep
sid
in (
ng
/mL
)
300
200
100
0
HastaKontrol
n = 91 n = 94p<0.001
ġekil 6. Hasta ve kontrol grubunda hepsidin dağılımı
Her iki gurup anne sütü alımı açısından karĢılaĢtırıldığında, kontrol gurubunda
anne sütü alımı % 71,4‟ünde yeterli iken hasta gurubunda bu oran % 75,4 olarak
bulundu. Bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (p>0,05).
Anne sütü alım süreleri karĢılaĢtırıldığında, kontrol grubunda ortalama 16,6 ±
9,0 ay, hasta grubunda ise 15,0 ± 7,7 ay olarak bulundu. Bu fark istatistiksel olarak
anlamlı bulunmadı (p>0,05).
94 hastanın 70 (% 70,5)‟inde dengesiz beslenme mevcuttu.
Hastaların geliĢ yakınmalarıysa 1-3 yaĢ arasında sırasıyla 24‟ü (% 82,8) büyüme
geriliği, 24‟ü (% 82,8) kilo alamama, 23‟si (% 79,3) iĢtahsızlık, 17‟si (% 58,6) solukluk,
4‟ü (% 13,8) pika ve 2‟si (% 6,9) halsizlik idi. Üç ile 7 yaĢ arası çocukların geliĢ
yakınmaları ise 22‟si (% 84,6) büyüme geriliği, 20‟si (% 76,9) iĢtahsızlık, 14‟ü (% 53,8)
kilo alamama, 14‟ü (% 53,8) solukluk, 13‟ü (% 50) halsizlik, 7‟si (% 26,9) PĠKA
p <0,05
49
öyküsü olarak bulundu. Yedi ile 12 yaĢ arasındaki çocukların geliĢ yakınmaları da 25‟si
(% 80,6) kilo alamama, 21‟i (% 67,7) büyüme geriliği, 17‟si (% 54,8) iĢtahsızlık, 10‟u
(% 32,3) halsizlik, 9‟u (% 29) solukluk, 2‟si (% 6,5) PĠKA öyküsü olarak saptandı.
Oniki ile 16 yaĢ arasındaki çocuklarda ise 5'i (% 62,5) kilo alamama, 5'i (% 62,5)
büyüme geriliği, 3'ü (% 37,5) iĢtahsızlık, 3'ü (% 37,5) halsizlik ve 2'sinde (% 25) ise
solukluk olarak bulundu. Elde edilen veriler aĢağıdaki tabloda belirtildi (Tablo 20).
Tablo 20. ÇalıĢmaya Dahil Edilen Hastaların GeliĢ Yakınmalarının Dağılımını (n=94)
GeliĢ Nedenleri 1-3 y arası
n=29
sayı (%)
3.1-7 y arası
n=26
sayı (%)
7.1-12 y arası
n=31
sayı (%)
12.1-16 y arası
n=8
sayı (%)
Solukluk 17 (58,6) 14 (53,8) 9 (29) 2 (25)
Halsizlik 2 (6,9) 13 (50) 10 (32,3) 3 (37,5)
ĠĢtahsızlık 23 (79,3) 20 (76,9) 17 (54,8) 3 (37,5)
Büyüme geriliği 24 (82,8) 22 (84,6) 21 (67,7) 5 (62,5)
Kilo alamama 24 (82,8) 14 (53,8) 25 (80,6) 5 (62,5)
Pika 4 (13,8) 7 (26,9) 2 (6,5) -
Toplam* 94 90 84 18
*Bir hastada birden fazla geliĢ nedeni olabilir.
ġekil 7. 1-3 yaĢ arası hastaların geliĢ yakınmalar
17
2
2324 24
4
02468
1012141618202224262830
Başvuru nedenleri
solukluk
halsizlik
iştahsızlık
büyüme geriliği
kilo alamama
PİKA
50
ġekil 8. 3,1-7 yaĢ arası hastaların geliĢ yakınmaları
ġekil 9. 7.1-12 yaĢ arası hastaların geliĢ yakınmaları
1413
2022
14
7
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
Başvuru nedenleri
solukluk
halsizlik
iştahsızlık
büyüme geriliği
kilo almama
PİKA
9 10
17
2125
2024
68
1012
1416
1820
2224
2628
3032
Başvuru nedenleri
solukluk
halsizlik
iştahsızlık
büyüme geriliği
kilo alamama
PİKA
51
ġekil 10. 12.1 ile 16 yaĢ arası hastaların geliĢ yakınmaları
ġekil 11. YaĢ grubu ve baĢvuru Ģikayetleri arasındaki dağılım
2
3 3
5 5
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Başvuru nedenleri
solukluk
halsizlik
iştahsızlık
büyüme geriliği
kilo alamama
PİKA
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
1-3 y 3,1-7 7,1-12 12,1-16
Solukluk
Halsizlik
İştahsızlık
Büyüme geriliği
Kilo alamama
PİKA
Yaş grupları
52
Hemoglobin (gr/dL)
16,014,012,010,08,06,0
Hep
sid
in (
ng
/mL
)
500
400
300
200
100
0
Hasta
Kontrol
Grup
*
+
* Kontrol grubunun hemoglobin ve hepsidin ortalama değeri + Hasta grubunun hemoglobin ve hepsidin ortalama değeri
ġekil 12. Serum hepsidin ve hemoglobin düzeyleri arasındaki iliĢki
Serum hepsidin düzeyleri ile hemoglobin düzeyleri arasında istatistiksel olarak
anlamlı bir iliĢki saptanamadı. (ġekil 12).
Ferritin (ng/dL)
140,0120,0100,080,060,040,020,00,0
Hep
sid
in (
ng
/mL
)
500
400
300
200
100
0
Hasta
Kontrol
Grup
*
+
* Kontrol grubunun ferritin ve hepsidin ortalama değeri + Hasta grubunun ferritin ve hepsidin ortalama değeri
ġekil 13. Serum hepsidin ve ferritin düzeyleri arasındaki iliĢki
53
Serum hepsidin düzeyleri ile ferritin düzeyleri arasında istatistiksel olarak
anlamlı bir iliĢki saptanamadı (ġekil 13).
Demir (gr/dL)
200150100500
Hep
sid
in (
ng
/mL
)500
400
300
200
100
0
Hasta
Kontrol
Grup
+
*
* Kontrol grubunun ferritin ve hepsidin ortalama değeri + Hasta grubunun ferritin ve hepsidin ortalama değeri
ġekil 14. Serum hepsidin ve demir düzeyleri arasındaki iliĢki
Serum hepsidin düzeyleri ile demir düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı
bir iliĢki saptanamadı (ġekil 14).
54
5. TARTIġMA
Demir eksikliği, sosyo-ekonomik ve kültürel düzeyi düĢük, az geliĢmiĢ ülkelerde
daha fazla görülmekle birlikte geliĢmiĢ ülkelerde de halen beslenme eksikliği veya
bozukluğu nedeniyle en sık görülen anemidir.105
Dünya Sağlık Örgütü‟nün 1988 yılı
sağlık raporuna göre dünya üzerinde bir milyar sekizyüz bin kiĢi demir eksikliği
anemisinden etkilenmiĢtir. Bu rakamlar bilinen en yaygın beslenme sorunu olan demir
eksikliğinin son derece önemli bir halk sağlığı sorunu olduğu gerçeğini ortaya
koymaktadır. Bu durum ülkemizin de içinde bulunduğu geliĢmekte olan ülkelerde daha
önem kazanmaktadır. Dünya üzerinde yaĢayan erkeklerin % 20‟si, kadınların % 35‟i,
çocukların % 40‟ının demir eksikliği anemisi olduğu sanılmaktadır.106
GeliĢmiĢ ülkelerde anemi prevalansı % 4-% 20 arasında belirtilirken, az geliĢmiĢ
ülkelerde 0-5 yaĢ grubu çocuklarda bu rakam % 80‟lere varabilmektedir.107
Ülkemizde yapılan bazı çalıĢmalarda DEA sıklığı; Sivas‟ta Berçem ve
arkadaĢlarının yaptığı çalıĢmada kızlarda % 6,7, erkeklerde % 4,2, Kılınç ve
arkadaĢlarının yaptığı çalıĢmada Çukurova bölgesinde erkeklerde % 1,7, Yavuz ve
arkadaĢlarının Batı Karadeniz‟de adölesanlarda yaptığı bir çalıĢmada ise kızlarda % 2,8,
erkekler ise % 1,6 oranında saptanmıĢtır.108, 109,110
Çocuklarda demir eksikliğine yol açan en sık nedenler hızlı büyümeye bağlı
demir gereksiniminin artması, yetersiz demir alımı ve kan kayıplarıdır. Demir eksikliği
anemisinde tüm anemilerde görülen anemiye sekonder genel klinik bulgular olabileceği
gibi, hiçbir klinik bulgu olmaksızın rutin laboratuvar incelemeleri sırasında tesadüfen de
tanı konulabilir.73
Evliyaoğlu ve ark. tarafından bölümümüzde 1995 yılında yapılan bir çalıĢmada
1-3 yaĢ grubunda en sık baĢvuru nedeni solukluk olarak bulunmuĢ olup, bizim
çalıĢmamızda solukluk dördüncü sıradadır.9 Bizim çalıĢmamızda hastaların baĢvuru
yakınmaları bir ile üç yaĢ grubunda sırasıyla 24‟ ünde (% 82,8) büyüme geriliği, 24‟
ünde (% 82,8) kilo alamama, 23‟sinde (% 79,3) iĢtahsızlık, 17‟ sinde (% 58,6) solukluk,
4‟ünde (% 13,8) pika ve 2‟sinde (% 6,9) halsizlik Ģeklinde idi. Bu değerler göz önünde
bulundurulduğunda 1-3 yaĢ arasında, büyüme geriliği ve kilo alamama en sık baĢvuru
nedenleri olarak saptanmıĢtır. Bu farkın nedeniyse hastaya bakım verenlerin
sosyokültürel ve ekonomik düzeyleri ile ilgili olabilir.
55
Evliyaoğlu ve ark. yaptığı çalıĢmada okul öncesi dönemde en sık baĢvuru
yakınması büyüme geriliği olup ikinci sırada iĢtahsızlık, 3.sırada kilo alamama olarak
bulunmuĢtur.9 Bizim çalıĢmamızda üç ile yedi yaĢ arası çocukların baĢvuru yakınmaları
ise 22‟sinde (% 84,6) büyüme geriliği, 20‟sinde (% 76,9) iĢtahsızlık, 14‟ünde (% 53,8)
kilo alamama, 14‟ünde (% 53,8) solukluk, 13‟ünde (% 50) halsizlik, 7‟sinde (% 26,9)
pika öyküsü Ģeklinde idi. Evliyaoğlu ve ark.‟nın çalıĢmasında önde gelen baĢvuru
nedeni büyüme geriliği olup, bizim çalıĢmamızın sonuçları ile uyumludur.
Evliyaoğlu ve ark.‟nın yaptığı çalıĢmada okul çocuğu grubunda da en sık
baĢvuru yakınması kilo alamama ve büyüme geriliği idi.9 Bizim çalıĢmamızda 7-12 yaĢ
arasındaki çocukların baĢvuru yakınmaları değerlendirildiğinde 25‟ inde (% 80,6) kilo
alamama, 21‟inde (% 67,7) büyüme geriliği, 17‟ sinde (% 54,8) iĢtahsızlık, 10‟unda (%
32,3) halsizlik, 9‟unda (% 29) solukluk, 2‟sinde (% 6,5) PĠKA öyküsü olarak saptandı.
Bu bulgular Evliyaoğlu ve ark.‟nın çalıĢması ile uyumlu bulundu.
Wood ve arkdaĢlarının 15-75 yaĢ arasındaki 295 hasta ile yaptığı hemoglobin
düzeyi ve semptomlar arasındaki iliĢkiyi inceleyen çalıĢmada, 15-24 yaĢ arası olan 50
hastanın en sık baĢvuru Ģikayeti iĢtahsızlık ve halsizlik olarak tespit edilmiĢtir.111
Bizim
çalıĢmamızda ise 12 -16 yaĢ arası çocuklarda baĢvuru nedenleri değerlendirildiğinde
sırasıyla 5‟inde (% 80,6) kilo alamama, 5‟inde (% 67,7) büyüme geriliği, 3‟ünde (%
54,8) iĢtahsızlık, 3‟ünde (% 32,3) halsizlik, 2‟sinde (% 29) solukluk, olarak saptandı.
ĠĢtahsızlık ve halsizlik bizim çalıĢmamızda önde gelen baĢvuru Ģikayetlerinden değildi.
Bunun nedeni diğer çalıĢmaya göre hasta sayımızın az olması, yaĢ grubunun bizim
hastalarımızda çocukluk yaĢ grubunda, diğer çalıĢmada ise eriĢkin yaĢ grubuna daha
yakın olmasına ve grupların eğitim seviyelerindeki farka bağlı olabileceği düĢünüldü.
Demir eksikliği anemisi geliĢiminde çevresel risk faktörlerinin araĢtırıldığı
Tympa-Psirropoulou ve arkadaĢlarının yaptığı 75 demir eksikliği anemili çocuk ve 75
sağlıklı kontrol grubuyla yapılan bir çalıĢmada kontrol grubunun daha uzun süre anne
sütü aldığı tespit edilmiĢtir.112 Bizim çalıĢmamızda ise her iki grupta anne sütü alım
süreleri benzerdi. Bunun nedeni geliĢmiĢ ülkelerde olduğu gibi ülkemizde de demir
eksikliği anemisinin sosyoekonomik düzeyi geri olan ailelerde daha sık tespit edilmesi
ve bu ailelerin ucuz, kolay ulaĢılabilir olması ve düzenli temin edilemeyen alternatif
gıdalar nedeniyle anne sütüne mümkün olduğunca uzun süre devam edilmesi olabilir.
56
Hepsidin karaciğerden sentezlenen, dolaĢımda bulunan idrarla atılan bir peptid
hormon olup sistemik demir dengesinin ana düzenleyicisidir. Plazma demir
düzeylerinin ve dokulardaki demir depolarının artıĢı ile sentezi uyarılan hepsidin,
makrofajlardan ve duodenal enterositlerden plazmaya demir salınımını azaltmaktadır.
Plazma demirinin sabit bir aralıkta tutulmasını sağlarken, aĢırı demir emilimini ve
dokularda demir birikimini önlemektedir.33
Aneminin, hepsidini iki yolla regüle
edebileceği düĢünülmektedir. Bunlar, hepsidin gen ekspresyonunu düzenleyen
muhtemel bir hipoksi ile indüklenen faktörün (HIF) yer aldığı doku hipoksisi ve
eritropoezi uyararak indirekt olarak hepsidin sentezini baskılayan transferin
satürasyonunun azalmasıdır.32
Hepsidin bu iĢlevlerini Ferroportin adı verilen
transmembran yerleĢimli bir protein tarafından gerçekleĢtirmektedir. Ferroportin
enterositler, makrofajlar, hepatositler, plasental trofoblastların yüzeyinde bulunur ve
demirin bu hücrelerden atılımını sağlar. Hepatositler vücudun demir durumuna göre
hepsidinin salınımını arttırmakta ya da azaltmakta olduğundan, ferroportinin etkisinde
merkezi bir iĢleve sahiptir. Hepsidin ferroportin ile etkileĢime geçerek hücresel demir
salınımını düzenlemektedir.3
Hepsidin, vücut savunması, inflamasyon ve demir metabolizması arasında
önemli bir bağ oluĢturur. Ġnfeksiyon ve inflamasyonla hepsidin sentezinin belirgin
olarak arttığı ve IL-6‟nın bu artıĢtan sorumlu uyarıcı olduğu çeĢitli çalıĢmalarında
gösterilmiĢtir.17,35
Plazma veya idrarda hepsidin düzeylerinin ölçümü, inflamasyon anemisi ile
demir eksikliği anemisinin ayırıcı tanısına veya hemokromatozin tanısına katkı
sağlamasına rağmen, henüz yaygın olarak kullanılan bir yöntem bulunmamaktadır.95
Tanısal amaçlı kullanımının yanısıra hepsidinin gelecekte demir metabolizması ile
iliĢkili çeĢitli hastalıkların tedavisinde yer alacağı düĢünülmektedir.4
Ulukol ve arkadaĢlarının yaptığı bir çalıĢmada 16 anemisi olan ve 54 anemisi
olmayan infant hastada serum hepsidin düzeyleri bakılmıĢtır.113
Serum hepsidin
düzeylerinin anemisi olan infant grubunda diğer gruba göre daha düĢük olduğu
gösterilmiĢtir. Bizim çalıĢmamızda da demir eksikliği anemili grupta hepsidin düzeyleri
konrol grubuna göre daha düĢük saptanmıĢtır. Bizim çalıĢma grublarımızdan sadece 1-3
yaĢ arası hasta grubunda da yine, hepsidin düzeyi anlamlı olarak düĢük bulunmuĢtur. Bu
durum Ulukol ve arkadaĢlarının çalıĢmasındaki verileri destekler niteliktedir.
57
Dallalio ve arkadaĢlarının yaptığı bir çalıĢmada kemik iliği değerlendirilerek
tanımlanan anemisi olan hastalarda, Western blot assay yöntemi kullanılarak serum
hepsidin ve ferritin düzeyleri bakılmıĢtır.95
Tüm örneklerden alınan sonuçlarda serum
ferritin düzeyi ve hepsidin düzeyi arasında çok güçlü bir iliĢki olduğu saptanmıĢtır.
Buna rağmen demir düzeyini ve aneminin derinliğini yansıtan hemoglobin ve serum
demiri gibi diğer laboratuar parametreleri ile serum hepsidin arasında belirgin bir iliĢki
saptanamamıĢtır. Bizim çalıĢmamızda hepsidin ve diğer demir metabolizması ile ilgili
parametreler arasında bir iliĢki tespit edilememiĢtir. Bunun nedeni diğer çalıĢmanın
eriĢkin yaĢ grubunda yapılmıĢ olması ve hepsidin çalıĢma yöntemlerinin farklı olması
olabilir.
2003 yılında Amerikan Hematoloji Topluluğu Kongresi‟nde Dallalio ve
arkadaĢları‟nın; ve 9‟unda diğer etyolojilerin neden olduğu 33 anemik hastada yaptıkları
ferritin analizi çalıĢmasında; hepsidin ve sitokin (IL-1, IL-6, TNF, cIFN)
konsantrsayonları nitrik oksit ve serum protein nitrotirozinin oluĢumunun indikatörü
olarak çalıĢılmıĢtır.114
Serum hepsidin, IL-1 ve cIFN konsantrasyonları serum ferritin
düzeyleri ile iliĢkili bulunmuĢtur. IL-1 konsantrasyonları tüm hasta gruplarında serum
hepsidini ile iliĢkili bulunmuĢken, cIFN sadece kronik hastalık anemisi olan grupta
serum hepsidini ile iliĢkili bulunmuĢtur. Ancak serum ferritin düzeyi kontrol edildiğinde
saptanan bu iliĢkiler anlamlı olarak değerlendirilmemiĢtir. Serum hepsidin düzeyi
anemisi olan hasta gruplarında farklı saptanamamıĢtır. Benzer iliĢki bizim çalıĢmamızda
da söz konusudur. Bizim çalıĢmamızda da hepsidinle ferritin ve diğer demir
metabolizması ile ilgili parametreler arasında bir iliĢki tespit edilememiĢtir.
Ulukol ve arkadaĢlarının yaptığı çalıĢmada 4-12 aylık sağlıklı anemisi olmayan
infantlarda serum hepsidin düzeyleri değerlendirilmiĢtir.115
Bu çalıĢmada ortalama
serum hepsidin seviyelerinde oldukça geniĢ bir fizyolojik varyasyon gözlenmiĢtir.
hepsidin değerleri daha önce yapılan sağlıklı eriĢkin çalıĢmalar ile benzer olarak
bulunmuĢtur. Bununla beraber daha önce tespit edilen yenidoğan ve preterm
yenidoğanlarınkinden daha düĢük bulunmuĢtur. Serum hepsidin düzeylerindeki
azalmanın fizyolojik anemi dönemi sonrasında artan eritropoez ve demir ihtiyacı ile
hepsidinin down regüle olması nedeniyle olduğu belirtilmiĢtir. Bizim çalıĢmamızda
sağlıklı kontrol grubu ve demir eksikliği anemili hasta grubunda serum hepsidin
düzeyleri geniĢ fizyolojik dağılım göstermiĢtir. Ulukol ve arkadaĢlarının çalıĢmasıyla
58
uyumlu olarak anemili hasta grubunda kontrol grubuna göre hepsidin düzeyleri düĢük
bulunmuĢtur. Sağlıklı bebekler ve eriĢkinler üzerinde yapılan çalımalarda serum
hepsidin düzeylerinde değiĢkenlik olmaması bizim çalıĢmamızda ki bu bulgunun pozitif
yönde değerlendirilebileceğini göstermektedir.
Tiker ve arkadaĢlarının 16 sağlıklı term ve 26 sağlıklı preterm yenidoğanda
yaptıkları çalıĢmada hepsidin düzeyleri sırasıyla 482 ± 371.9 ng/mL ve 496.7 ± 443.5
ng/mL bulunmuĢtur.116
Bu çalıĢmada da hepsidin düzeyleri bizim çalıĢmamıza benzer
Ģekilde geniĢ fizyolojik dağılım göstermektedir. Tiker ve arkadaĢlarının çalıĢmasında
serum hepsidin düzeyi ile serum demiri, hemoglobini ve ferritin düzeyi arasında bir
iliĢki yoktur. Bizim çalıĢmamızda da bu çalıĢma ile uyumlu olarak hepsidin düzeyinin
serum demir, ferritin ve hemoglobin düzeyi arasında bir iliĢki tespit edilemedi. Ancak
çalıĢmanın yenidoğan yaĢ grubunda yapıldığı unutulmamalıdır.
Sonuç olarak, hepsidinin keĢfi normal demir metabolizmasının fizyolojisine ve
demir metabolizma anormallikleri ile iliĢkili hastalıkların patofizyolojisine yeni bir
bakıĢ açısı getirmiĢtir. Ancak hepsidin ile iliĢkili yanıtlanması gereken birçok soru daha
vardır. Bu konunun aydınlatılması, hepsidinin demirle iliĢkili hastalıkların tanı ve
tedavisindeki potansiyelinin değerlendirilmesine olanak sağlayacaktır. Bu nedenle daha
fazla klinik ve laboratuar çalıĢamaları ile elde olan verilerin desteklenmesi ve bu Ģekilde
yeni tanı ve tedavi stratejilerinin geliĢtirilemesi gerekmektedir.
59
6. SONUÇLAR
1. Aralık 2008 ile Eylül 2009 tarihleri arasında Çukurova Üniversitesi Tıp
Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Pediatrik Kliniği‟ne baĢvuran 91
sağlıklı olgu ve 94 demir eksikliği anemisi olan olgu çalıĢmaya alındı.
2. Kontrol grubundaki çocuklar 1-16 yaĢ arasında (ortalama 7,0 yaĢ), 51'i kız (%
56) ve 40'ı erkek (% 44) idi.
3. Demir eksikliği anemili hastalar 1-16 yaĢ arasında (ortalama 6,1 yaĢ), 44‟ü kız
(% 46,8) ve 50‟si erkek (% 53,2) idi.
4. Kontrol gurubunda anne sütü alımı %71,4‟ünde yeterli iken hasta gurubunda
bu oran % 75,4 olarak bulundu. Bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (p>0,05).
5. Anne sütü alım süreleri, kontrol grubunda ortalama 16,6 ± 9,0 ay, hasta
grubunda ise 15,0 ± 7,7 ay olarak bulundu. Bu fark istatistiksel olarak anlamlı
bulunmadı (p>0,05).
6. Hasta grubunun 70 (% 70,5)‟inde dengesiz beslenme mevcuttu.
7. Bir ile 3 yaĢ grubu arasında hastaların önde gelen baĢvuru Ģikayeti büyüme
geriliği, kilo alamama idi.
8. Üç ile 7 yaĢ grubu arasında hastaların önde gelen baĢvuru Ģikayeti büyüme
geriliği, iĢtahsızlık ve kilo alamama idi.
9. Yedi ile 12 yaĢ grubu arasında hastaların önde gelen baĢvuru Ģikayeti kilo
alamama ve büyüme geriliği idi.
10. Oniki ile 16 yaĢ grubu arasında hastaların önde gelen baĢvuru Ģikayeti kilo
alamama ve büyüme geriliği idi.
11. Serum hepsidin düzeyleri ile hemoglobin düzeyleri arasında istatistiksel
olarak anlamlı bir iliĢki saptanamadı (r=0,06 p>0,05).
12. Serum hepsidin düzeyleri ile ferritin düzeyleri arasında istatistiksel olarak
anlamlı bir iliĢki saptanamadı (r=0,03 p>0,05).
13. Serum hepsidin düzeyleri ile demir düzeyleri arasında istatistiksel olarak
anlamlı bir iliĢki saptanamadı (r=-0,01 p>0,05).
14. Hepsidin düzeyi demir eksiliği anemili hasta grubunda, kontrol grubuna göre
daha düĢük olduğu tespit edildi. Bu fark istatistiksel olarak anlamlı idi (p<0,05).
60
KAYNAKLAR
1. Centers for disease control (CDC).(2002)
2. Ganz T. Hepcidin in iron metabolism. Current Opinion in Hematology 2004; 11:251-4.
3. Rossi E. Hepcidin-the iron regulatory hormone. Clin Biochem Rev 2005; 26(3):47-9.
4. Hugman A. Hepcidin: an important new regulator of iron homeostasis. Clin Lab Haem 2006; 28:75-
83.
5. Dallman P R. Progress in the prevention of iron deficiency in infants. Acta Pediatr 1990; 365: 2837.
6. Walter T, D Andraca I, Chadut P. Adverse effects of iron deficieny anemia on infant psychomotor
development. Pediatrics 1989; 84:7-17.
7. Gürsoy CT, Neyzi O. Ġstanbul Rami Gecekondu Bölgesi‟nde çocuk sağlığı konusunda araĢtırmaları.
Kağıt Basım ĠĢ Matbaası, Ġstanbul. 1966.
8. Gedikoğlu G, Koç L. Marmara Bölgesi‟nde demir eksikliği taraması II. Med Bull. Ġstanbu1 1977;
10:172-183
9. Evliyaoğlu N, AltıntaĢ DU, Atıcı A, Yüksel B. Anne sütü, inek sütü ve mama ile beslenen
çocuklarda dokuzuncu ayda demir durumu. T Klin Pediatri 1996; 5:241-249.
10. Çetin E. Ġstanbul‟da yaĢayan çocuk ve adolesanlarda anemi prevalansının araĢtırılması. Uzmanlık
Tezi, Ġstanbul Üniversitesi CerrahpaĢa Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı
1997; 41-43.
11. Wu AC, Lesperance L, Bernstein H. Screening for iron deficiency. Pediatr Review 2002; 23:171-
8.
12. Idrjadinata P, Pollit E. Reversal of developmental delays in iron deficent anemic infants treated
with iron. Lancet 1993; 341(8836):1-4.
13. Prasad AS, Halsted JA, Nadimi M. Syndrome of iron deficiency anemia, hepatosplenomegaly,
hypogonadism, dwarfism and geophagia. Am J Med 1961; 31:532-546.
14. Gümrük F, Altay Ç. Demir metabolizması ve demir eksikliği anemisi. Katkı Pediatri Dergisi 1995;
16(3):265-287.
15. VF. Iron in medicine and nutrition. In: Shils ME, Olson JA . Modern Nutrition in Health and
Disease. (8 th
edit), Lea & Febiger 1994:185-213.
16. Atanasiu V, Manolescu B, Stoian I. Hepcidin-central regulator of iron metabolism. European
Journal of Haematology Journal Compilation 2006; 78 1-10.
17. Ganz T. Hepcidin and Its role in regulating systemic iron metabolism. Hematology 2006: 29-35.
18. Saltman P. Oxidative stress: A radical view. Scrum i lemalol 1989; 26:249-50.
19. Llalliweii L. Oxidants and human disease: Some new concepts. F A S E B J 1987; 1:358-64.
20. Nemeth E, Ganz T. Regulation of iron metabolism by hepcidin. Annu. Rev. Nutr 2006; 26:323–42
21. Oski FA. Iron deficiency in infancy and childhood, N Engl J Med 1993; 329(3):190-193
61
22. World Health Organisation: Preventing and Controlling Iron Deficiency Anemia through Primary
Health Care. Geneva 1989
23. Conrad ME, Umbreit JN. A concise review: Iron absorbtion-the mucin-mobilferrin-integrin
pathway. A competitive patway for metal absorbtion. Am. J Haemat 1993; 42:67
24. Fleming RE, Bacon BR. Orchestration of Iron Homeostasis. New England Journal of Medicine
2005; 352(17):1741-4.
25. Kemna EH, Tjalsma H, Willems HL, Swinkels DW. Hepcidin: from discovery to differential
diagnosis. Haematologica 2008; 93(1):90-7.
26. Roy CN, Andrews NC. Anemia of inflammation: the hepcidin link. Current Opinion in
Hematology 2005; 12:107-11.
27. Park CH, Valore EV, Waring AJ, Ganz T. Hepcidin, a urinary antimicrobial peptite synthesized
in the liver. The Journal of Biological Chemistry 2001; 276(11):7806-10.
28. Krause A, Neitz S, Magert HJ et al. LEAP-1; a novel highly disulfide-bonded human peptite,
exhibits antimicrobial activity. FEBS Letters 2000; 480:147-50.
29. Pigeon C, Ilyin G, Courselaud B. A new mouse liver-specific gene, encoding a protein
homologous to human antimicrobial peptide hepcidin, is overexpressed during iron overload.
Journal of Biological Chemistry 2001; 276:7811-9.
30. Roetto A, Papanikolaou G, Politou M, Alberti F, Girelli D, Christakis J, Loukopoulos D,
Camaschella C. Mutant antimicrobial peptide hepcidin is associated with severe juvenile
hemochromatosis. Nature Genet. 2003; 33:21-22.
31. Ganz T, Nemeth E. Regulation of iron acquisition and iron distribution in mammals. Biochim
Biophys Acta 2006; 1763(7):690-9.
32. Ganz T. Hepcidin-a regulator of intestinal iron absorption and iron recycling by macrophages. Best
Practice & Research Clinical Haematology 2005; 18 (2):171-82.
33. Anderson GJ, Darshan D, Wilkins SJ, Frazer DM. Regulation of systemic iron homeostasis:
how the body responds to changes in iron demand. Biometals 2007; 20:665-74.
34. Nicolas G, Viatte L, Bennoun M, Beaumont C, Kahn A, Vaulont S. Hepcidin, A New Iron
Regulatory Peptide. Blood Cells, Molecules, and Diseases 2002; 29(3) Nov/Dec:327–335.
35. Ganz T. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation.
Blood 2003; 102(3):783-8.
36. Nemeth E, Valore EV, Territo M, Schiller G, Lichtenstein A, Ganz T. Hepcidin, a putative
mediator of anemia of inflammation, is a type II acute-phase protein. Blood 2003; 101(7):2461-3.
37. Kemna E, Pickkers P, Nemeth E, Van Der Hoeven H, Swinkels D. Time-course analysis of
hepcidin, serum iron, and plasma cytokine levels in humans injected with LPS. Blood 2005;
106(5):1864-6.
38. Kong W, Chang YZ , Wang SM, Zhaı X, Shang JX , Li LX, Duan XL Effect of erythropoietin
on hepcidin, DMT1 with IRE, and hephaestin gene expression in duodenum of rats. J Gastroenterol
2008; 43:136–143
39. Nemeth E, Rivera S, Gabayan V, Keller C, Taudorf S. IL-6 mediates hypoferremia of
inflammation by inducing the synthesis of the iron regulatory. J. Clin. Invest 2004;
May;113(9):1271-6.
62
40. Nicolas G, Chauvet C, Viatte L, Danan JL, Bigard X, et al. The gene encoding the iron
regulatory peptide hepcidin is regulated by anemia, hypoxia, and inflammation. J. Clin. Invest.
2002; 110:1037–44.
41. P, Peng H, Gelbart T, Wang L, Beutler E. Regulation of hepcidin transcription by interleukin-1
and interleukin-6. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005;102:1906–10
42. Jurado RL. Iron, infections, and anemia of inflammation. Clin. Infect.Dis. 1997; 25:888–95 33.
43. Weinberg ED. Iron withholding: A defense against infection and neoplasia. Physiol Rev 1984;
64:65-102.
44. Papanikolaou G, Samuels ME, Ludwig EH, MacDonald ML, Franchini PL. Mutations in HFE2
cause iron overload in chromosome 1q-linked juvenile hemochromatosis. Nat. Genet. 2004; 36:77–
82.
45. Ahmad KA, Ahmann JR, Migas MC, Waheed A, Britton RS. Decreased liver hepcidin
expression in the Hfe knockout mouse. Blood Cells Mol. Dis. 2002; 29:361–66.
46. Bridle KR, Frazer DM, Wilkins SJ, Dixon JL, Purdie DM. Disrupted hepcidin regulation in HFE
associated hemochromatosis and the liver as a regulator of body iron homoeostasis. Lancet 2003;
361:669–73.
47. Muckenthaler M, Roy CN, CustodioAO, Minana B, de Graaf J. Regulatory defects in liver and
intestine implicate abnormal hepcidin and Cybrd1 expression in mouse hemochromatosis. Nat.
Genet. 2003; 34:102–7.
48. Lin L, Goldberg YP, Ganz T. Competitive regulation of hepcidin mRNA by soluble and cell
associated hemojuvelin. Blood 2005; 106:2884–89.
49. Zhang AS, West APJ, Wyman AE, Bjorkman PJ, Enns CA. Interaction of HJV with neogenin
results in iron accumulation in HEK293 cells. J. Biol. Chem. 2005; 280:33885–94.
50. Papanikolaou G, Tzilianos M, Christakis JI, Bogdanos D, Tsimirika K. Hepcidin in iron
overload disorders. Blood 2005;105:4103–5.
51. Kearney SL, Nemeth E, Neufeld EJ, Thapa D, Ganz T. Urinary hepcidin in congenital chronic
anemias. Pediatr. Blood Cancer 2005; Oct 11.
52. Origa R, Galanello R, Ganz T, Giagu N, Maccioni L, Faa G. Liver iron concentrations and
urinary hepcidin in beta-thalassemia. Haematologica/The Hematology Journal 2007; 92(5):583-8.
53. Knight K, Wade S, Balducci L. Prevalence and outcomes of anemia in cancer: a systematic review
of the literature. Am. J. Med. 2004; 116(Suppl. 7A):11–16S.
54. Nieken J, Mulder NH, Buter J, Vellenga E, Limburg PC, Piers DA, Vries EG. Recombinant
human interleukin-6 induces a rapid and reversible anemia in cancer patients. Blood 1995; 86:900-
90558
55. Van Gameren MM, Willemse PH, Mulder NH, Limburg PC, Groen HJ. Effects of recombinant
human interleukin-6 in cancer patients: a phase I-II study. Blood 1994; 84:1434 41.
56. Fairbanks VF, Ania BJ, Suman VJ, Melton LJ Prevalence of anemia in medical practice:
community versus referral patients. Mayo Clin Proc. 1994; Aug;69(8):730-5.
57. Bothwell T H, Baynes R D, Mac F B J, Mac Pail A P. Nutritional iron requirements and food iron
absorbtion. J Int Med, 1989; 226:357-360.
63
58. Hallberg L. Biovailability of dietery iron in men. Ann Rev Nutr 1981; 1:123-147.
59. Stockman J A. Infections and iron. Am J Dis child 1981; 135:18-20.
60. Dallman PR. Iron deficiency and the immune response. Am J Clin Nutr 1987; Aug;46(2):329-334.
61. Andelman MB, Sered BR. Utilization of dietary iron by term infants. Am J Dis Child 1966;
111:45-55.
62. Herschko C, Peto TEA, Weatherall DJ. Iron and infection. B Med J 1988; 296:660-664.
63. Kochan I. The role of iron in bacterial infection with special consideration of host-tubercle bacillus
interaction. Current Top Microbiol Immunol 1973; 60:1-30.
64. Oski FA, Hanig AS. The effects of therapy on the developmental scores of iron deficient infants. J
Pediatr 1978;92:21.
65. Yip R, Walsh KM, Binkin NJ. Declining prevalance of anemia in childhood in a middle-class
setting: a pediatric success story. Pediatrics 1987; 80:330-334.
66. Leung AK, Chan KW. Iron deficiency anemia. Adv Pediatr. 2001; 48:385–408.
67. Committee on Nutrition. The use of whole cow‟s milk in infancy. Pediatrics, 1992; 89: 1105-1109
68. Dallman PR, Yip R, Oski FA. Iron deficiency and related nutritional anemias. In: Nathan DG, Oski
FA Eds. Hematology of infancy and childhood (4th ed) vol 1. Philadelphia: WB Saunders, 1993:
413-50.
69. Borgna-Pignatti C, Marsella M. Iron deficiency in infancy and childhood. Pediatr Ann 2008 May;
37(5):329-37.
70. Saarinen UM, Siimes MA, Daliman PR. Prasad JS. Decreased protein synthesis in iron
absorption in infants: high bioavailability of breast milk iron as indicated by the extrinsic tag method
of iron absorption and by the concentration of serum ferritin. J Pediatr 1977; 91(1):36-39.
71. Siimes MA, Vuori E. Breast milk iron: a declining concentration during the course of lactation.
Acta Pediatr Scan 1979; 68:29-31.
72. Committee on Nutrition. Iron supplementation for infant. Pediatrics, 1976; 58 (5):765-768.
73. Lozoff B, Jimenez E, Hagen J. Poorer behavioural and developmental outcome more than 10 years
after treatment for iron deficiency in infancy. Pediatrics 2000; 105:1-11.
74. Judisch JM, Naiman JL. The fallacy of the fat iron deficient child. Pediatrics, 1966; 37:987-993.
75. Aukett MA, parks YA. Treatment with iron increases weight gain and psychomotor development.
Arch Dis Child 1986; 61:849-857.
76. Hill JM, Switzer RC III. The regional distribution and cellular localisation of iron in the rat brain.
Neuro Science 1984; 11:595-603.
77. Pollitt E. Iron Deficiency and Cognitive Function. Annu. Rev. Nutr 1993; 13:521-37
78. Lozoff B, Brittenham GM, Wolf AW. Iron deficiency anemia and iron therapy effects on infant
develoment test performance. Pediatrics 1987; 79:981-995.
64
79. Youdim MBH. Brain iron metabolism: Biochemical and behavioural aspects in relation to
dopaminergic neurotransmission. In: Lajath A Eds. Handbook of Neurochemistry, New York:
Plenum, 1985: 731-755.
80. Tamir H, Klein A, Rapport MM. Serotonin binding protein. Enhancement of binding by Fe+2
and
in hibition of binding by drugs. J Neurochem 1976; 26:871-878.
81. Lozoff B, Jimenes E, Wolf AW. Long term developmental outcome of infants with iron deficiency.
N Engl J Med, 1991; 325:687-694.
82. Oski FA, Hanig AS, Helu B, Howanitz P. Effect of Iron Therapy on Behavior Performance In
Nonanemic, Iron-Deficient Infants. Pediatrics 1983; 7:877-880.
83. Lozoff B, Brittenham GM, Viteri FE, Wolf AW, Urrutia JJ. The effects of short term oral iron
therapy on developmental deficits in iron-deficiency anemic infants. J Pediatr 1982;100:351–357.
84. Walter T, Andraca DI, Chadut P. Adverse effects of iron deficieny anemia on infant psychomotor
development. Pediatrics 1989; 84:7-17.
85. Walter T, Kovalsky J, Stekel A. Effect of mild iron deficiency anemia on infant psychomotor
developmental scores. J Pediatrics 1983; 102:513-522.
86. Idrjadinata P, Pollit E. Reversal of developmental delays in iron deficent anemic infants treated
with iron. Lancet 1993; 341(8836):1-4.
87. Keush GT. Micronutrients and susceptibility to infection. Ann. NY Acad Sci 1990; 587:181-188.
88. Kenger MJ. Fever and reduced iron: their interaction as a host defence response to bacterial
infection. Science 1979; 203:374-376.
89. Murray MJ, Murray AB. The adverse effect of iron repletion on the course of certain infections.
Br Med J 1978; 2:1113-1115.
90. Barry DMJ, Reeve AW. Increased incidence of gram negative neonatal sepsis with intramuscular
iron administration. Pediatrics 1977; 60:908-912.
91. Chandra RK. Lymphocyte subpopulations in human malnutrition. Cytotoxic and supressor cells. J.
Pediatr 1977; 59:423-427.
92. Masawe AEJ, Munindi JW, Swai GBR. Infections in iron deficient and other types of anaemia
in the tropics. Lancet 1974; 2:314-317
93. Leikin SL. The use of intramuscular iron in the prophylaxis of the iron deficiency anemia of
prematurity. Am J Dis child 1960; 99:739-745.
94. Kelly DA, Rossiter M. Yersinia enterocolitis in iron overload. J Ped Gastro Nutr 1987; 6:643-645.
95. Dallalio G, Fleury T, Means RT. Serum hepcidin in clinical specimens. Br J Haematol 2003;
122(6):996-1000.
96. Loli JG, Anemia. In: Fox JA, Eds. Primary Health care of infants, children, & adolescents. 2 th Ed.
St.Louis: Mosby, 2002: 663-637.
97. Johnson KB, Oski FA. Diseases of the blood. Oski's Essential Pediatrics 1997; 345-356.
98. Segel GB, Hirsh MG, Feig SA. Managing anemia in pediatric office practice: Part 1. Pediatr Rev
2002; 23:75–84.
65
99. Tender J, Cheng TL. Iron deficiency anemia. In: Burg FD, Ingelfinger JR, Polin RA, Gershon AA,
Eds. Gellis& Kagan’s Current Pediatric Therapy 2002: 633-637.
100. Zlotkin SH, Arthur P, Antwi KY, Yeung G. Treatment of anemia with microencapsulated ferrous
fumarate plus ascorbic acid supplied as 'sprinkles' added to complementary (weaning) foods.
Am J Clin Nutr ; 74:791-795.
101. Dudek SG, Fluids and minerals. Nutrition Essentials for nursing practice 2001;( 4 th ed) (pp.129-
157) Philadelphia: Lippincott.
102. Ferrara M, Coppola L, Coppola A, Capozzi L. Iron deficiency in childhood and adolescence: a
retrospective review. Hematology 2006; 11:183-6.
103. Walter T. Effect of iron deficiency anemia on cognitive skills and neuromaturation in infancy and
childhood. Food Nutr Bull 2003; Dec; 24(4 Suppl) S104-10.
104. National Research Council, Food and Nutrition Board. Recommended Dietary Allowances. 10th
ed.Washington, DC: National Academy Press; 1989.
105. Florentino RF, Guirriec RM. Prevalence of nutritional anemia in infancy and childhood with
emphasis on developing countries. In: Stekel A (Ed) Iron Nutrition in Infancy and Childhood.
Vevey/New York: Nestle/Raven Press, 1984: 61-74.
106. Jimenez E, Lozoff B. Iron Deficiency Anemia in Infants. World Health Forum, 1989; 10-102.
107. Calvo EB, Gnazo N. Prevalance of Iron Deficiency in Children Aged 9-24 Months from a Large
Area of Argentina. Am. Jour. Clin. Nutr, 1990; 52:534-540.
108. Berçem I, Ġçağasıoğlu D, Cevit Ö, Ergür AT, Berçem G, Gültekin A, Sütçü Ġ. Sivas‟ta 12-18 yaĢ
grubu adölesanlarda demir eksikliği ve demir eksikliği anemisi prevalansı. T Klin J Pediatr 1999;
8:1.
109. Kılınç M, Yüregir GT, Ekerbiçer H. Anaemia and iron deficiency anaemia in South-East
Anatolia. Eur J Haematol 2002; 69:280-3.
110. Yavuz T, Korkut S, Yavuz Ö, Kocabay K. Batı-Karadeniz Bölgesi‟nde adölesanlarda anemi ve
demir eksikliği nemisi prevalansı. T Klin J Pediatr 2004; 13:71-75.
111. Wood MM, Elwood PC. Symptoms of iron deficiency anaemia a community survey. Brit. J. Prev.
Soc. Med 1966; 20,117-121.
112. Tympa-Psirropoulou E, Vagenas C, Dafni O, Matala A, Skopouli F. Environmental risk factors
for iron deficiency anemia in children 12-24 months old in the area of Thessalia in Greece
Hippokratia 2008;12,4:240-250.
113. Ulukol B, Orhon FS, Hanoluk A, Akar N. Serum pro-hepcidin levels in infants with iron
deficiency anaemia Int. Jnl. Lab. Hem. 2008; 30,546–547.
114. Dallalio G, Fleury T, Means RT. Serum hepcidin and cytokines in anemic patients. Blood
2003;102 (Suppl 1).
115. Ulukol B, Simsek Oġ, Hanoluk A, Akar N. Serum pro-hepcidin levels and relationship with
ferritin in healthy non-anaemic infants. Acta Haematol 2007;118:70–72.
116. Tiker F, Celik B, Tarcan A, Kilicdag H, Ozbek N, Gurakan B. Serum pro-hepcidin level sand
relationships with iron parameters in healthy preterm and term newborns . Pediatr. Hematol. Oncol
2006; 23 :293–7.
66
ÖZGEÇMĠġ
Adı Soyadı : Elif Almıla SEMERCĠOĞLU
Doğum Tarihi – Yeri : 12.02.1978 - Develi/Kayseri
Medeni Durumu : Bekar
Adres : Sümer Mahallesi 69071 Sokak Akatürk Apt.
Kat: 2 Daire: 7 Seyhan\Adana
Telefon : (0322) 388 60 60-3155 \ 0 (505) 383 41 21
E-posta : almlas@hotmail.com
Mezun Olduğu Tıp Fakültesi : Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi.
Görev Yerleri : Osmaniye 112 Hızır Acil
Osmaniye Devlet Hastanesi Acil Servis
Osmaniye Abdurahman Keskiner S.O.
Yabancı Dil : Ġngilizce
67
EKLER
HASTA FÖYÜ
Hasta Adı: GeliĢ Tarihi:
Dosya No: Kontrol Sayısı:
Doğum Tarihi:
YaĢ/Cinsiyet:
Adres:
Telefon:
Öykü:
Beslenme Öyküsü:
FM:
1.Kontrol 2.Kontrol 3.Kontrol
Beyaz Küre(mm3)
Hb (g/dl)
Hct(%)
MVC(fl)
MCHC(g/dl)
MCH(pg)
RDW(%)
Plt(mm3)
Retikülosit
Demir(g/dl)
TIBC
UIBC
TSI(%)
Ferritin
Hepsidin
CRP(mg/dl)
68
ÇUKUROVA ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ
ÇOCUK HEMATOLOJĠ BĠLĠM DALI
Çocukluk Çağında Demir Metabolizması ve Hepsidin
ÇALIġMA BĠLGĠLENDĠRĠLME ve RIZA FORMU
Sayın veli,
Hastanız, polikliniğe baĢvurduğunda demir metabolizması bozukluğu tespit
edildiği takdirde, alınan serum örneklerinden Hepsidin isimli bir hormon düzeyi
çalıĢacaktır. Çocuğunuzun tedavisi sırasında elde edilen klinik ve laboratuar verileri Dr.
E.Almıla Semercioğlu‟nun yürüttüğü bir çalıĢma kapsamında bilimsel amaç ile de
kullanılacaktır. Bu çalıĢma ile hastaya fazladan maddi bir masraf yüklemeyeceği gibi,
tedavi ve izlem sırasında normalde yapılması gerekli iĢlemler dıĢında, herhangi bir
iĢlem uygulanmayacaktır. Para ödentisi yapılmayacaktır. Bu çalıĢmadan Dr. E. Almıla
Semercioğlu veya yöneticisi Prof. Dr. Yurdanur KILINÇ‟ın herhangi bir maddi
kazançları olmayacaktır.
Bu çalıĢmaya katılıp katılmama, katıldıktan sonra ayrılma gibi haklara
sahipsiniz. Bu hakları kullandığınız takdirde, hastaya uygulanan tıbbi hizmette hiçbir
aksama olmayacaktır. Ġhtiyaç duyduğunuzda daha ayrıntılı bilgilendirme tarafımızca
sözel olarak sizlere verilecektir
AraĢtırmayı kabul ediyorsanız aĢağıdaki bölüme adınızı, soyadınızı yazıp
imzanızı atınız. Ġlgiline teĢekkür ederiz.
Yukarıda belirtilen koĢullar altında araĢtırmayı kabul ediyorum.
Veli/Vasi: Hasta: Doktorun Adı: Tanık:
Adı Soyadı :
Yakınlık Derecesi :
Adres :
Telefon :
Ġmza :
Tarih :
top related