dalla microalbuminuria all’insufficienza renale cronica: un progresso inevitabile? realizzato con...

DALLA MICROALBUMINURIA ALL’INSUFFICIENZA RENALE CRONICA: UN PROGRESSO INEVITABILE?

Realizzato con il contributo educazionale di

Caso clinicoUn paziente con sindrome metabolica

e danno renale cronico

• Paziente di sesso maschile di 62 anni

• Anamnesi familiareanamnesi familiare positiva per ipertensione arteriosa e cardiopatia ischemica (padre iperteso, infarto miocardico all’età di 54aa).

• Anamnesi fisiologica ex fumatore da circa 6 anni (in precedenza >30 sigarette/die), non consumo abituale di alcolici, vita sedentaria.

• Anamnesi patologica Non riferisce precedenti anamnestici di rilievo. Sovrappeso da oltre dieci anni, da circa cinque anni è in trattamento per ipertensione arteriosa.

• Anamnesi farmacologica Riferisce tosse stizzosa in trattamento con ACE-I. Un ulteriore tentativo terapeutico con questi farmaci, avendo indotto nuovamente la sintomatologia, aveva portato alla sospensione di tutta la terapia antipertensiva da parte del paziente per alcune settimane

Presentazione clinica (I)

• Esame obiettivoAltezza 175 cm, peso 89 Kg, BMI 29, circonferenza addominale 106 cmAscoltazione cardiaca e toracica negativa, polsi periferici normosfigmici, non edemi PA 170/98 mmHg

• LaboratorioGlic 117 mg/dl, creat. 1.3 mg/dl, BUN 25 mg/dl, uric. 7.9 mg/dl, K 3.9, TG 198 mg/dl, Col. Tot. 265 mg/dl, p.t. 6.8 g/dl, Hb 13.4 g/dl, Ht 39%, Es urine: pH 6.5, glucosio ass., Hb ass., proteine ass., sedimento: rari GR, alcuni leucociti. L’escrezione urinaria di albumina è 171 mg/24 ore.

• Esami strumentali

ECG: Ritmo sinusale, Fc 76 bpm, morfologia del tracciato nei limiti. Rx Torace: non lesioni PP in atto; FCV: lieve aumento dei diametri cardiaci

• La terapia in atto comprende: clortalidone 25 mg/dieamlodipina 10 mg/die

Presentazione clinica (II)

Si tratta di un paziente iperteso, dislipidemico, con obesità centrale, alterato metabolismo glucidico e profilo di rischio cardiovascolare globale sicuramente aumentato.

Diagnosi in itinere

• Si può affermare che il paziente è affetto da malattia renale cronica?

Quesiti (1)

La malattia renale cronica è classificata in base alla gravità

Stadio IIDisfunzione

Renale Lieve

Stadio IIIDisfunzione

RenaleModerata

Stadio IVDisfunzione

Renale Severa

Stadio VUremia(ESRD)

Stadio IMarcatori Urinari

(AlbU/ProtU, etc.)

Filtrato Glomerulare, ml/min

130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 15 10 0

La Malattia Renale è molto prevalente!

Stadio Descrizione GFR (ml/min/1/73 m2)

PrevalenzaUSA

PrevalenzaGRONINGEN

1Albuminuria,

GFR normale o > 90 3.3% 1.3%

2 Albuminuria, lieve GFR 60 - 89 3.0% 3.8%

3 Moderata GFR 30 - 59 4.3% 5.3%

4 Severa GFR 15 - 29 0.2% 0.1%

5 Uremia < 15 or RRT 0.2% 0.0%

Totale 11.0% 10.5%

Coresh et al; Am J Kidney Dis 2004De Zeeuw et al; Kidney Int; in press

K/DOQI Clinical Practical Guidelines Am J Kidney Dis 2003

2.5-25 mg/mmol2.5-25 mg/mmol

ACR (Albumin/creatinine ratio)

(140- age) x body weight (serum creatinine * 72)

Cockroft-Gault Formula

GFR e Microalbuminuria

Il paziente ha un’aumentata escrezione urinaria di albumina (microalbuminuria) e la stima del GFR con la formula C-G è 74 ml/min. È dunque presente malattia renale cronica allo stadio 2.

• Si può affermare che il paziente è affetto da malattia renale cronica?

Quesiti (1)

Quesiti (2)

• Come si definisce la sindrome metabolica?

OMS, 1999

DM tipo 2, IFG, IGT o insulino resistenza e due o più fattori fra:

• Obesità centrale• M vita/fianchi > 0.90 • F vita/fianchi > 0.85

• Trigliceridi 150 mg/dL o HDL < 35 (M) < 39 (F)

• Ipertensione• Microalbuminuria

ATP III, 2001

Tre o più fattori fra:• Obesità addominale

• M circ. > 102 cm • F circ. > 88 cm

• Trigliceridi 150 mg/dL• Colesterolo HDL

• M < 40 mg/dL• F < 50 mg/dL

• P.A. 130/ 85 mm Hg

• Glicemia 110 mg/dL

Criteri diagnostici della sindrome metabolica

IDF, 2005

• Obesità centrale definita come circ 94 cm M, 80 cm F (valori specifici in diversi gruppi etnici) più due dei seguenti fattori: – TG 150 mg/dL

o terapia ipolipemizzante – HDL < 40 mg/dL M < 50 mg/dL F

o terapia ipolipemizzante – Glicemia a digiuno 100 mg/dL

o diabete tipo 2 precedentemente diagnosticato – PAS 130 o PAD 85 mm Hg

o terapia antiipertensiva

Se glicemia 100 mg/dL OGTT fortemente consigliato, ma non necessario per definire la presenza della sindrome

Criteri diagnostici della sindrome metabolica

Presenza di almeno uno dei seguenti:• Malattia cardiovascolare, ipertensione, PCOS, NAFLD, acanthosis

nigricans• Familiarità per diabete tipo 2, ipertensione, malattie cardiovascolari• Storia di diabete gestazionale o intolleranza al glucosio• Etnia non causasica• Stile di vita sedentario• BMI > 125 Kg/m2 e/o circonferenza > 40 M e > 35 F• Età > 40 anni

e almeno due dei seguenti:• TG >150 mg/dL• HDL < 40 mg/dL M e < 50 mg/dL F• PA >135/85

Glicemia a digiuno 110-125 mg/dL o glicemia a 2 ore in test da carico 140-200 mg/dL (i diabetici non rientrano nella definizione)

AACE

Criteri diagnostici della sindrome metabolica

• Iperinsulinemia a digiuno (> 25%) e almeno due dei seguenti criteri:• Glicemia a digiuno ≥ 6.1 mmol/L (diabetici esclusi)• PA ≥ 140/90 mmHg o terapia antiipertensiva• TG > 2.0 mmol/L o HDL < 1 mmol/L o terapia

ipolipemizzante• Circ ≥ 94 cm M e ≥ 80 cm F

EGIR

Criteri diagnostici della sindrome metabolica

• Quanto è frequente la SM nella popolazione generale?

a) 15-20%

b) 24-25%

c) 35-40%

Quesiti (3)

• Quanto è frequente la SM nella popolazione generale?

a) 15-20%

b) 24-25%

c) 35-40%

Quesiti (3)

Ford, E. S. et al. JAMA 2002; 287: 356-359

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Uomini Donne

Pre

val

eza

, %Bianchi

Afro Americani

Ispanici

Altri

Sindrome metabolica: prevalenza

Alexander CM, Diabetes 2003; 52: 1210- 4

Normali

54,2%S. metabolica

28,7%

Diabete+/ SM+14,8%

Diabete+/ SM-2,3%

Prevalenza della sindrome metabolica in età > 50 anni (NHANES III)

• Quale è il significato prognostico della sindrome metabolica?

a) Aumenta l’incidenza di eventi CV di 2-4 volte

b) Aumenta l’incidenza di eventi CV di 5 volte

c) Aumenta l’incidenza di eventi CV di 10 volte

Quesiti (4)

• Quale è il significato prognostico della sindrome metabolica?

a) Aumenta l’incidenza di eventi CV di 2-4 volte

b) Aumenta l’incidenza di eventi CV di 5 volte

c) Aumenta l’incidenza di eventi CV di 10 volte

Quesiti (4)

Modificato da Lakka H-M et al. JAMA. 2002

20

15

10

5

0

0 2 4 6 8 10 12

Ris

chio

cu

mu

lati

vo (

%)

Mortalità per coronaropatie

Follow-up (years)

RR (95% CI) = 3.77 (1.74, 8.17)

Mortalità cardiovascolare

Follow-up (years)

RR (95% CI) = 3.55 (1.96, 6.43)

20

15

10

5

00 2 4 6 8 10 12

Mortalità generale

Follow-up (years)

RR (95% CI) = 2.43 (1.04, 3.61)

20

15

10

5

00 2 4 6 8 10 12

Sindrome metabolica NoSi

1209 uomini Finlandesi

La Sindrome Metabolica: implicazioni prognostiche

No Sindrome MetabolicaSindrome Metabolica

Schillaci G J Am Coll Cardiol 2004; 43: 1817

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.0

So

pra

vviv

enza

se

nza

eve

nti

0 2 4 6 8 10Follow-up, anni

1742 1409 906 282 89 35

# a rischio

log-rank = 45.4 p < 0.001

HR = 2n = 1742

La Sindrome Metabolica: implicazioni prognostiche nell’ipertensione arteriosa

• Visto lo scarso controllo pressorio il medico di famiglia modifica la terapia antipertensiva con l’aggiunta di clonidina (150 µg, poi 300 µg/die la sera)

• Dopo due mesi il paziente torna dal suo medico. Ha eseguito ecocardiogramma che evidenzia ipertrofia ventricolare sinistra di tipo concentrico (LVMI 141 g/m2) ed ecoDoppler dei tronchi epiaortici che risulta nei limiti. La P.A. misurata a domicilio e in ambulatorio rimane elevata (150-160/90-95 mmHg). I valori di sodiuria sono elevati (223 mmol/die)

• Il paziente viene inviato presso un centro specialistico dell’ipertensione per accertamenti

Decorso clinico (I)

• Vengono effettuati accertamenti che escludono la presenza di diabete e di ipertensione secondaria (ecodoppler renale, catecolamine urinarie)

• Viene inoltre prescritta dieta iposodica e modificata la terapia antipertensiva con l’aggiunta di olmesartan

Decorso clinico (I)

1) Quali sono le implicazioni metaboliche dell’impiego di diuretici e betabloccanti nel trattamento dell’ipertensione?

2) Quali sono i possibili vantaggi metabolici dell’impiego di farmaci inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone?

Quesiti (5)

Negative• Diuretici

Ipokaliemia ridotta secrezione insulinica, insulino- resistenza

Bloccanti Ridotta secrezione insulinica

(2)

Ridotta attività periferica insulina (flusso)

Positive• ACEI

Prevenzione ipokaliemia differenziazione adipociti flusso

• AT II antagonisti come ACE- I

• Ca++ antagonisti flusso

Padwal R & Laupacis A, Diabetes Care, 2004

N.B.: Nessuna controindicazione all’uso qualora vi siano indicazioni specifiche

Azioni degli ipotensivi sulla tolleranza glucidica

CAPP

STOP II

ANBP 2

ALLHAT

NORDIL

INSIGHT

ALLHAT

STOP II

INVEST

ASCOT

LIFE

SCOPE

ALPINE

NS

NS

< 0.001

< 0.001

NS

= 0.02

NS

NS

< 0.004

< 0.001

< 0.001

NS

= 0.03

Trial Hazard ratio P

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0

A favore dei ‘nuovi’ farmaci A favore dei “vecchi” farmaciMancia G et al, JH 2006

Insorgenza di diabete: nuovi e vecchi farmaci

CAPP

STOP II

ANBP 2

ALLHAT

NORDIL

INSIGHT

ALLHAT

STOP II

INVEST

ASCOT

LIFE

SCOPE

ALPINE

NS

NS

< 0.001

< 0.001

NS

= 0.02

NS

NS

< 0.004

< 0.001

< 0.001

NS

= 0.03

Trial Hazard ratio P

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0

A favore dei ‘nuovi’ farmaci A favore dei “vecchi” farmaciMancia G et al, JH 2006

Insorgenza di diabete: nuovi e vecchi farmaci

STOP II

ALLHAT

VALUE

NS

< 0.02

< 0.001

Trial Hazard ratio P

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0

A favore di ACE-I e ARB A favore dei calcio antagonisti

Insorgenza di diabete: RAS inibitori e CCB

Mancia G et al, JH 2006

-14

-4

-40

-34

0

-2

-16

-23-25

-2

0

-25

-20 -21

-45

-40

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

Modificato da Mancia G., J Am Soc Neph 2006

Nuova insorgenza di diabete e terapia antipertensiva

CAPPP

ACEIvs

Conv

STOP-2

ACEIvs

Conv

ALLHAT

ACEIvsD

HOPE

ACEIvsPL

STOP-2

CAvs

Conv

INSIGHT

CAvsD

ALLHAT

CAvsD

STOP-2

ACEIvsCA

LIFE

ARBvsBB

SCOPE

ARBvs

Conv

*

*- 30**

- 16**

*, 2 anni; **, 4 anni

INVEST

CAvs

Conv

CHARM

ARBvsPL

• Il paziente viene rivisitato dopo 2 mesi con alcuni esami ematochimici ed urinari di controllo

• Il peso corporeo è in diminuzione (84 kg). La sodiuria è 97 mmol/die. La terapia antipertensiva attualmente comprende: olmesartan 40 mg/die, clortalidone 12.5 mg/die, amlodipina 10 mg/die, clonidina transdermica (TTS1). La P.A. rilevata in ambulatorio (seduto) è 132/84 mmHg. Anche i valori automisurati a domicilio sono soddisfacenti (120-130/80-85 mmHg)

• I valori di colesterolemia rimangono elevati (LDL colesterolo 188 mg/dl)

• Vengono inoltre inserite in terapia una statina e ASA 100 mg/die

Decorso clinico (III)

Modificata da Gaede P et al. N Eng J Med 2003

Trattamento multifattoriale e protezione cardiovascolare nel paziente ad alto rischio

0 24 48 72 96

Months

En

d p

oin

t co

mp

osi

to p

rim

ario

%

Conv. Tx

Int. Tx

P = 0.007 Nefropatia 0.39 (0.17-0.87) 0.003

Retinopatia 0.42 (0.21-0.86) 0.02

Neuropatia Auton. 0.37 (0.18-0.79) 0.002

Neuropatia Perif. 1.09 (0.54-2.22) 0.66

0

A favore Tx intens A favore Tx standard

10.5 1.5 2.0

Variabile RR (C.I.) P

PA, mmHg 146/78 132/73HbA1c, % 9.0 7.9LDL-C, mg/dl 118 81ASP+STAT, % 45 86ACE±ARB, % 70 97

50

40

30

20

10

0

• In quale percentuale di pazienti con ipertensione arteriosa e/o sindrome metabolica vengono raggiunti gli obiettivi terapeutici per una ottimale prevenzione degli eventi cardiovascolari?

Quesiti (6)

Forlife

(n = 12792)Silvia

(n = 2775)Horizon

(n = 3812)Smooth *(n = 2144)

MMG Centri Specialistici(Mancia et al., J Hypert 2004)

Specialisti(Mancia et al.,

J Hypert 2004; 22: 51)

MMG

12.2 % 21.7 % 14.0 %

37.5 %

Percentuale di pazienti con PA < 140/90 mmHgnegli studi condotti in Italia dal 2000 al 2003

0

20

40

60

80

100

Per

cen

tual

e c

on

PA

co

ntr

oll

ata

(%)

43.2%

33.2% 34.9%30.1%

24.7% 26.1%

18.2% 16.3% 17.7%

PAS/PAD < 140/90 mmHg

PAS/PAD < 135/85 mmHg

PAS/PAD < 130/80 mmHg

Rischiomedio-basso

Rischioalto

Rischiomolto

alto

Mancia G. et al., J Hypertens 2004

Controllo della PA in base al profilo di rischio e all’obiettivo pressorio

Rischiomedio-basso

Rischioalto

Rischiomolto

alto

Rischiomedio-basso

Rischioalto

Rischiomolto

alto

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

basale 6 mesi 12 mesi 24 mesi 36 mesi 48 mesi

Diuretici

Beta-bloccanti

Ca-antagonisti

ACE-I

AIIRA

% p

ersi

sten

ti

Modificato da PR Conlin et al, Clin Ther, 2001

Persistenza alla terapia antipertensiva in base al farmaco