dr. rafael díaz director, ecla (estudios clínicos de latino américa)

Dr. Rafael DíazDirector, ECLA (Estudios Clínicos de Latino América)

Codirector, Departamento Cardiovascular delICR (Instituto Cardiovascular de Rosario)

Rosario, Argentina

Resultados cardiovasculares en ensayos clínicos de diabetes:

¿Cómo, cuándo y por qué?

Encuesta Nacional sobre Factores de riesgo en Argentina

Ferrante D, Virgolini M. Rev Argent Cardiol. 2007;75:20-29.

SANTA FE OVERALL0%

20%

40%

60%

80%

100%

282,592 3,082,236

595,991 7,246,801

808,470 10,718,174

N = 41.392 sujetos

TOTAL

OBESIDAD SOBREPESO NORMAL

La prevalencia de la diabetes

• Aproximadamente existen 366.000.000 diabéticos en el mundo

• Se estima que lleguen a 550.000.000 en 2030

Comparación entre control de glucosa en sangre intensivo y estándar: Accidentes cardiovasculares

Cantidad de accidentes (tasa anual de accidentes, en %)

Pruebas Más intensivas Menos intensivas HbA1c (%) Tasa de riesgo (IC 95%)

Accidentes cardiovasculares mayoresACCORD 352 (2,11) 371 (2,29) -1,01 0,90 (0,78-1,04)

ADVANCE 557 (2,15) 590 (2,28) -0,72 0,94 (0,84-1,06)

UKPDS 169 (1,30) 87 (1,60) -0,66 0,80 (0,62-1,04)

VADT 116 (2,68) 128 (2,98) -1,16 0,90 (0,70-1,16)

Total 1194 1176 -0,88 0,91 (0,84-0,99) (Q = 1,32; P = ,72; I2 = 0,0%)

Infarto de miocardioACCORD 198 (1,18) 245 (1,51) -1,01 0,77 (0,64-0,93)

ADVANCE 310 (1,18) 337 (1,28) -0,72 0,92 (0,79-1,07)

UKPDS 150 (1,20) 76 (1,40) -0,66 0,81 (0,62-1,07)

VADT 72 (1,65) 87 (1,99) -1,16 0,83 (0,61-1,13)

Total 730 745 -0,88 0,85 (0,76-0,94) (Q = 2,25; P = ,52; I2 = 0,0%)

Turnbull FM, et al. Diabetología. 2009;52:2288-2298.

Comparación entre control de glucosa en sangre intensivo y estándar: Mortalidad

Número de accidentes (tasa anual de accidentes, en %)

Pruebas Más intensivas Menos intensivas HbA1c (%) Tasa de riesgo (IC 95%)

Mortalidad por todas las causasACCORD 257 (1,41) 203 (1,14) -1,01 1,22 (1,01-1,46)

ADVANCE 498 (1,86) 533 (1,99) 0,72 0,93 (0,83-1,06)

UKPDS 123 (0,13) 53 (0,25) -0,66 0,96 (0,70-1,33)

VADT 102 (2,22) 95 (2,06) -1,6 1,07 (0,81-1,42)

Total 980 884 -0,88 1,04 (0,90-1,20) (Q = 5,71; P = ,13; I2 = 47,5%)

Muerte por causas cardiovascularesACCORD 135 (0,79) 94 (0,56) -1,01 1,35 (1,04-1,76)

ADVANCE 253 (0,95) 289 (1,08) -0,72 0,88 (0,74-1,04)

UKPDS 71 (0,53) 29 (0,52) -0,66 1,02 (0,66-1,57)

VADT 38 (0,83) 29 (0,63) -1,16 1,32 (0,81-2,14)

Total 497 441 -0,88 1,10 (0,84-1,42) (Q = 8,61, P = ,04, I2 = 65,1%)

Muerte por causas no cardiovascularesACCORD 115 (0,63) 98 (0,55) -1,01 1,14 (0,87-1,49)

ADVANCE 245 (0,92) 244 (0,91) -0,72 1,00 (0,84-1,20)

UKPDS 52 (0,39) 24 (0,43) -0,66 0,90 (0,55-1,46)

VADT 64 (1,40) 66 (1,43) -1,16 0,97 (0,69-1,36)

Total 476 432 -0,88 1,02 (0,89-1,18) (Q = 0,99; P = ,80; I2 = 0,0%)

Turnbull FM, et al. Diabetología. 2009;52:2288-2298.

Metaanálisis de las pruebas con rosiglitazona: Mortalidad por accidente cardiovascular e infarto de miocardio

Nissen SE, Wolski K. Arch Intern Med. 2010;170:1191-1201.

MétodoCantidad

de estudios

Grupo conrosiglitazona

Grupocontrol

Peto OR (cociente de

probabilidades)

(IC 95%)

Riesgo de infarto de miocardio

Incluida prueba RECORD 41 159/17258 136/14449 1,28 (1,02-1,63)

Sin incluir prueba RECORD 40 95/15038 80/12222 1,39 (1,02-1,89)

Riesgo de mortalidad por accidente cardiovascular

Incluida prueba RECORD 26 105/13672 100/12175 1,03 (0,78-1,36)

Sin incluir prueba RECORD 25 45/11425 29/9949 1,46 (0,92-2,33)

Impacto del ensayo clínico RECORD

Guías FDA para la aprobación de fármacos antidiabéticos

Límite deno inferioridad

HR = 1,3

Límite deno inferioridad

HR = 1,8

Se puede aprobar; no requiere estudio posterior a

la comercialización

Superioridad

No inferioridad

Se puede aprobar; requiere estudio posterior a la

comercializaciónNo inferioridad

No se puede aprobarInferioridad

Insuficiente

0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,5

Tasa de riesgo

ECC en desarrollo con diferentes agentes antidiabéticosClase Pacientes Fármacos No. Est.Inhibidor de la DPP-4 Diabetes Saxagliptina, sitagliptina, alogliptina,

linagliptina, MK3102 50.000

Agonista del GLP-1 Diabetes

Lixisenatida, liraglutida, exenatida (amplio espectro)

dulaglutida, semaglutida40.000

Inhibidor de SGLT-2 Diabetes Canagliflozina, empagliflozina, dapagliflozina 25.000

AgonistaPPAR α/γ

DiabetesPrediabetes Aleglitazar 25.000

Inhibidor de la AG IG Acarbosa 7.500

TZD RI Pioglitazona 4.000

DPP-4 = dipeptil peptidasa-4; GLP-1 = péptido similar al glucagón-1; SGLT= transportadores de sódio y glucosa-2; PPAR =receptor activado por el proliferador de peroxisoma; AG=alfa glucosidasa; TZD=tiazolidinas; IG= intolerancia a la glucosa; RI = resistente a la insulina

Resumen de cambios en los factores de riesgo cardiovascular según la clase de droga

Neumiller JJ. Clin Ther. 2011;33:528-576; Clar C, et al. BMJ Open. 2012;2:Stenlöf K, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:372-382; Henry RR, et al. Lancet. 2009;374:126-135.

Factores CV Inhibidor de la DPP-4

Agonista del GLP-1

Inhibidor de SGLT2

Agonista dual PPAR

Disminución de A1C

0,3-1,0% 0,4–1,9% 0,5-1,0% 0,85%

Colesterol LDL ↑/↓ ↓ ↑ ↓

Colesterol HDL ↑ ↑ ↑ ↑

Triglicéridos ↓ ↓ ↓ ↓

PA ↓ ↓ ↓ ↓

Peso corporal ↔ ↓ ↓ ↑

RCP ↓ ↓ NR ↓

Ritmo cardíaco ↔ ↑ ↔ ↔

PNC ↔ ↓ ↔ ↔

Sitagliptina 0,83 (0,53-1,30)

Saxagliptina 0,43 (0,23-0,80)

Linagliptina 0,34 (0,15-0,75)

Alogliptina 0,64 (0-1,41)

Liraglutida 0,73 (0,38-1,41)

Exanatida BID 0,70 (0,38-1,31)

Sulfunilureas 1,08 (0,86-1,36)

Metaanálisis del riesgo de MACE de la fase 3

Williams-Herman D, et al. BMC Endocr Disord. 2010;10:7; Frederich R, et al. Postgrad Med. 2010;122:16-27; Johansen OE, et al. Cardiovasc Diabetol. 2012;11:3; Marso SP, et al. Diab Vasc Dis Res. 2011;8:237-240; Ratner R, et al. Cardiovasc Diabetol. 2011;10:22.

0 0,5 1,0 1,3 1,8

0,830,53

0,430,800,23

1,30

0,340,750,15

0,730,38 1,41

0,700,38 1,31

0,640 1,41

1,080,86 1,36

EXAMINE: Compuestos primarios: muerte CV, IM no fatal, accidente cerebrovascular no fatal

White WB, et al. N Engl J Med. 2013;369:1327-1335.

Objetivo Placebo (N = 2679)

Alogliptina(N + 2701)

HR (ritmo cardíaco) para grupo con

alogliptina (IC 95%)Valor P

No. (%)

Objetivo primario 316 (11,8) 305 (11,3) 0,96 (≤ 1,16) 0,32

Componentes del objetivo primario

Muerte por causas cerebrovasculares 111 (4,1) 89 (3,3) 0,79 (0,60-1,04) 0,10

Infarto miocardio no fatal 173 (6,5) 187 (6,9) 1,08 (0,88-1,33) 0,47

Accidente cerebrovascular no fatal 32 (1,2) 29 (1,1) 0,91 (0,55-1,50) 0,71

SAVOR-TIMI 53: Objetivos de eficacia primarios y secundarios

Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013; Sep 2. Publicación electrónica previa a la edición impresa

Saxagliptina(N = 8280)

Placebo(N = 8212)

Tasa de riesgo

(IC 95%)Valor P

Objetivo no. (%)

Muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular: objetivo de eficacia primario

613 (7,3) 609 (7,2) 1,00 (0,89-1,12) 0,99

Muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, hospitalización por angina inestable, insuficiencia cardíaca o revascularización coronaria: objetivo de eficacia secundario

1059 (12,8) 1034 (12,4) 1,02 (0,94-1,11) 0,66

Conclusiones

• Obesidad, prediabetes y diabetes, una verdadera epidemia mundial

• Intervenciones que reducen los niveles de glucosa no mostraron una clara asociación con reducción del riesgo vascular global

• Nuevos fármacos en estudio, algunos promisorias (agonistas GLP-1, inhibidores SGLT2 )

• Resultados finales de dos estudios confirman la no inferioridad de los inhibidores DPP-4 (no superioridad)

Gracias por su participación en esta actividad.