epidémiologie, physiopathologie, diagnostic et traitement · vasculaire et de la pathologie...
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Trouble cognitif mixteEpidémiologie, physiopathologie,
diagnostic et traitement
Thibaud LebouvierDIU MA2 – Mars 2018
Avant-propos
• L’angiopathie amyloïde sera abordée ultérieurement par le Dr Stéphanie Bombois
• Remerciements au Dr Marie-Anne Mackowiak pour sa contribution au cours
2
Cas clinique
• Mme R, 80 ans, veuve• Niveau brevet, gestion administrative entreprise de son époux• Pas de plainte spontanée • Ses enfants rapportent des troubles de mémoire depuis 2-3 ans (après le décès de
sa sœur) d’évolution progressive, associés à une réduction des initiatives, une aboulie et des troubles thymiques
• Retentissement sur l’autonomie
• Antécédents : HTA traitée par sartan + thiazidique
3
Cas clinique
• MMSE = 21/30
• 5 mots de Dubois = 5/10– 3+1 immédiat– 0+1 différé
• BREF = 10/18
• Fluences littérales et catégorielles = déficitaires
• Praxies gestuelles = N
4
Cas clinique
• Mattis = 105/144– Attention 31/37 (Pc 6-10)– Initiation 33/37 (Pc 11-18)– Construction 5/6 (Pc 11-18)– Concepts 20/39 (Pc < 1)– Mémoire 16/25 (Pc 1)
• RL/RI 16 items– RI : 12– RL1 :1/16 RT1 : 5/16– RL 2 : 2/16 RT2 : 6/16– RL 3 : 1/16 RT3 : 3/16– RLD : 0/16 RTD : 2/16
• VAT– Essai 1 = 3/6 – Essai différé = 2/6 – Essai 1+2 = 7/12
5
Cas clinique
• Capacités de flexibilité mentale : Trail Making Test (TMT)– Partie A 72’ (Pc 20-30) pas d’erreur– Partie B 253’ (Pc 10-20) 4 erreurs
• Capacité d’inhibition : Stroop (victoria) = déficitaire
• Vitesse de traitement : Codes de la WAIS = déficitaire
6
Cas clinique
Diagnostic ?
7
Plan
I. EPIDÉMIOLOGIE II. PHYSIOPATHOLOGIEIII. CLINIQUEIV. DIAGNOSTICV. PRISE EN CHARGE
8
Trouble cognitif mixte
• Traditionnellement considérés comme la 2e ou 3e cause de démence• En réalité concept arbitraire
9
Pathologie vasculaire
Pathologie Alzheimer
Troubles cogni7fsmixtes
Historique
Trouble cognitif mixte (démence mixte)
• Terme proposé par Delay et Brion en 1962 puis par Tomlinson, Blessed and Roth en 1968
• Association d’une pathologie Alzheimer à une pathologie cérébrovasculaire/ ischémique cérébrale
• Différentes acceptions aujourd’hui
10
Tomlinson, J Neurol Sci 1968 and 1970
50% de MA17% de TCV
18% de TC mixtes
• Prévalence des démences mixtes plus élevée dans les séries pathologiques que dans les (vieilles) séries cliniques
• La moitié à 80% des MA probables auraient une pathologie mixte
• Apport des nouveaux outils diagnostiques (neuroimagerie, biomarqueurs)
Kalaria, J Clin Neurol, 2006
Schneider, 2009Toledo, 2013
11
Faiblesse du diagnostic clinique
Prévalence du trouble cognitif mixte:cohortes clinico-pathologiques
EtudeNb de sujets
Prévalence de la démence mixte Références
Nun Study 102 39% Snowdon DA, JAMA. 1997;277:813–7.
Religious Order Study (ROS) 87
87
28%
44%
Schneider JA, J Alzheimers Dis. 2009;18:691–701. Bennett DA, J Alzheimers Dis. 2013;33:S397–403.
Baltimore Longitudinal Aging Project
(BLSA)
179
et 200
35%
45%
Troncoso JC, Ann Neurol. 2008;64:168–76. Dolan H, Ann Neurol. 2010;68:231–40.
Cambridge City over-75 cohort 91 22% Brayne C, J Alzheimers Dis. 2009;18:645–58.
Hisayama Study* 275 5% Matsui Y, J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009;80:366–70.
Honolulu Asia Aging Study (HAAS) 443 14,2% White L, J Alzheimers Dis. 2009;18:713–25.
12
• TC mixtes dans le top 3
• Effets indépendants et addiTfs de la pathologie vasculaire et Alzheimer sur le risque de démence
• Pathologie Alzheimer plus liée à l’âge que la pathologie vasculaire
• ReprésentaTvité des cohortes? Type de lésion vasculaire et seuil retenus?
Prévalence du trouble cognitif mixte:une meilleure reconnaissance
Period of inclusion 1995-1999 2000-2004 2005-2009 p Trend p*
Number of patients 1478 1592 1374
Age at onset [m(sd)] 69.7 (8.4) 71.7 (8.4) 71.9 (9.3) <0.0001 <0.0001
Gender men [n(%)] 498 (33.7) 551 (34.6) 513 (37.3) 0.108 0.0431
Education level < 9 years [n(%)] 1038 (76.6) 1141 (78.9) 888 (68.6) <0.0001 <0.0001
First MMSE [m(sd)] 18.3 (7.2) 19.2 (6.9) 19.2 (6.7) 0.0013 0.0176
Dementia type [n(%)]: <0.0001 <0.0001
- Alzheimer's disease 955 (64.6) 716 (45.0) 431 (31.4)
- Mixed dementia 309 (20.9) 627 (39.4) 687 (50.0)
- Vascular dementia 214 (14.5) 249 (15.6) 256 (18.6)
13
Bruandet et al. in prep
Ø Recours plus constant à l’IRMØ Recul de l’âge au diagnosticØ Augmentation de la prévalence des FDRV*Ø Evolution des critères diagnostiquesØ « MA avec composante vasculaire »
Prévalence du trouble cognitif mixte:études cliniques récentes
14
Wallin, JCBFM 2016Lebouvier et al. in: La batterie GRECOGVASC,
Roussel & Godefroy, DeBoeck éd.
Distribu(on des diagnos(cs de démence au sein du réseau des consulta(ons mémoire du Nord-Pas-de-Calais en 2015
Répartition des diagnostics de la cohorte Gothenburg MCI
Effet additif de la pathologie vasculaire
Nun Study (Snowdon, 1997): première étude à démontrer les effets additifs de la pathologie vasculaire et de la pathologie Alzheimer sur le risque de démence
15
Snowdon, JAMA 1997
1-2 lacunar infarcts (n=15)no brain infarcts (n=37)
Ajustement sur âge, tps entre évaluaAon et décès, niveau d’éducaAon, +/- pathologie neurofibrillaire
Effet additif de la pathologie vasculaire
• Contribution relative faible de la pathologie vasculaire (macro + micro-infarctus) au déclin cognitif↳ Fréquence de la pathologie
vasculaire chez les sujets normaux
• Effet indépendant des micro-infarctus sur le risque de démence et le déclin cognitif↳ 45% de micro-infarctus en
l’absence de macro-infarctus
16
Arvanitakis, Stroke 2011
Prob
abili
té d
e dé
men
ceScore de pathologie Alzheimer
MA pure
MA + infarctus macro
MA + infarctus macro+ micro
Importance relative de la pathologie vasculaire dans MA et les autres MND
Prévalence des lésions cérébrales d’origine vasculaireMacro-infarctus et micro-infarctus multiples, lacunes,
maladie des petites artères (leucopathie sous-corticale artériosclérotique) et hémorragies
19
Jon B. Toledo et al. Brain 2013;136:2697-27065715 cas du NACC
MA et FDR vasculaires
31,4% des MA en Europe en 2010 (soit 3 millions de patients) sont liées à 7 FDR modifiables:
� Sédentarité � Tabac � Niveau d’éducation� Dépression� HTA� Obésité � DiabèteNorton et al. Potential for primary prevention of Alzheimer's disease: an
analysis of population-based data. Lancet Neurol 13, 788–794 (2014).
20
Question
Lien épidémiologique entre FDRV, pathologie cérébrovasculaire, lésions vasculaires et MA
• La pathologie vasculaire favorise-t-elle le diagnostic de MA en baissant le seuil d’émergence des symptômes? (effet additif)
OU
• La pathologie vasculaire favorise-t-elle le développement de la pathologie Alzheimer? (effet synergique)
21
Norton, Lancet Neurol 2014
Plan
I. EPIDÉMIOLOGIE II. PHYSIOPATHOLOGIEIII. CLINIQUEIV. DIAGNOSTICV. PRISE EN CHARGE
22
Pathologie Vasculaire
Pathologie Alzheimer
Le problème de la démence mixte
23
Pathologie Alzheimer
Pathologie Vasculaire
Maladie d’Alzheimer
Troubles cognitifs
vasculaires
Troubles cognitifs mixtes
Effet additif
Pathologie Vasculaire
Pathologie Alzheimer
Le problème de la démence mixte
24
Pathologie Alzheimer
Pathologie Vasculaire
Maladie d’Alzheimer
Troubles cognitifs
vasculaires
Troubles cognitifs mixtes
TCV
MA
Effet synergique
Corrélation et causalité
25
Corrélation et causalité
FDRvasculairesPathologie
cardiovasculaire
Maladied’Alzheimer
ApoEε4
?
26
Aggregation
Pathologie vasculaire:Effet additif ou synergique?
Modèle dichotomique dépendant de l’âge
Production
Degradation
Aβ = + -
Late onsetADMulti-factorialheredityGeneticrisk factorsApoE +++PICALM …
Young onset ADMonogenic forms
APP, PSEN1/2
27
Clairance du peptide Aβ
La MA du sujet âgé est associée à une clairance diminuée de 30% du peptide Aβ42 et Aβ40
Bateman, Annals of Neurology 2009Mawuenyega, Science 2010
28
Clairance du peptide Aβ
29
Bu, Nature Neuroscience 2009
Rôle de ApoE et LRP1
• L’allèle ε4 de l’apolipoprotéine E est le facteur de risque génétique principal de la MA
30
Liu, Nat Rev Neurol 2013
Rôle de ApoE et LRP1
• L’allèle ε4 de l’apolipoprotéine E est le facteur de risque génétique principal de la MA
• Produit par les astrocytes• ApoE principal transporteur de
cholestérol pour les neurones via ses récepteurs (LRP1, LDLR et HSPG)
32
Rôle de ApoE et LRP1
• L’allèle ε4 de l’apolipoprotéine E est le
facteur de risque génétique principal
de la MA
• Produit par les astrocytes
• ApoE principal transporteur de
cholestérol pour les neurones via ses
récepteurs (LRP1, LDLR et HSPG)
• ApoE se lie au peptide Aβ• Aβ-APOE4 a moins d’affinité pour
LRP1 que Aβ–APOE2 and Aβ–APOE3
Deane, JCI 2008
33
Expression de du récepteur à l’ApoEpar la barrière hémato-encéphalique
Expression de du récepteur à l’ApoEpar la barrière hémato-encéphalique
Vanlandewijk, Betsholtz Nature 2018
Péric
ytes Cell musc lisses
veine
uses
arté
riolai
res
arté
rielle
sM
icrog
lie
Astro
cyte
s<------ Cellules endothéliales ------>
Expression de LRP1
Fibroblastespérivasculaires
Oligo
dend
ro
35
Clairance du peptide Aβ
36
Bu, Nature Neuroscience 2009
Clairance par le système glymphatique
Iliff J J et al. Science Translational Medicine 15 Aug 2012
37
Clairance par le système glymphatique
Iliff J J et al. Science Translational Medicine 15 Aug 2012
38
La recircula*on du LCS et la clairance du pep*de bêta amyloïde dépendent de l’aquaporine 4
Clairance par le système glymphatique
Xie Science 2013
39
La clairance du peptide bêta amyloïde est plus rapide pendant le sommeil
Clairance de la 14C-inuline interstitielle
Clairance du 125I-AB1-40interstitiel
Rôle du système lymphatique cérébral?
Dogme classique:• Pas de système lymphatique
cérébral• Les « déchets » issus du
parenchyme sont libérés dans le LCS
• Le LCS est réabsorbé aux villosités arachnoïdiennes
Désormais revisité!• Existence d’un système
lymphatique cérébral• Confirmé chez l’homme
Absinta ELife 2017
40
Louveau, Nature 2015
Hypothèse vasculaire de la MA
• MA sporadiques du sujet âgé
• Etape 1: les FDRV et leursconséquences provoquent oligémieet/ou rupture de BHE
• Etape 2: la rupture de BHE et l’oligémie réduisent la clairancevasculaire de Aβ et provoquent son accumulation dans le parenchyme
Sagare, Cold Spring Harbor 2012
L’œuf ou la poule
42
Synthèse
43
Facteurs de risque
vasculaire
ApoE4
Pathologie cérébrovasculaire
Cerebrovascular disease
Athérome, artériolosclérose, angiopathie amyloïde cérébrale,
atteinte de la BHE
Lésions vasculaires cérébrales
Vascular brain injury
Micro-infarctus, lacunes, leucoaraïose, macro-infarctus,
microsaignements, hématomes…
Atteinte structurelle
Perte neuronalePerte synaptique
Atrophie
Diagnostic clinique
TNC mineurTNC majeur
Trouble cognitif vasculaire
Maladie d’AlzheimerTrouble cognitif
mixte
Pathologiebêta-amyloïde
Tauopathie
MA + FDRVMA + pathologie cérébrovasculaireMA + lésions vasculaires cérébrales*MA + trouble cognitif vasculaire = trouble cognitif mixte**
Plan
I. EPIDÉMIOLOGIE II. PHYSIOPATHOLOGIEIII. CLINIQUEIV. DIAGNOSTICV. PRISE EN CHARGE
44
Présentation clinique de la démence mixte
Epidémiologie et facteurs de risque• Sujets plus âgés
Bruandet,2008; James,2012
• Prédominance féminineDel Ser, 2005
• Population noire > caucasienne Barnes, 2015
• Niveau socio-culturel faible Rockwood, 2000
Del Ser, 2005
• Présence de FDR vasculaire non obligatoire
Lee, 2000Heyman, 1998Del Ser, 2005
Rockwood, 2000
Phénotype clinique• Troubles du comportement (agitation,
comportement moteur aberrant, troubles du sommeil) et de l’humeur (dépression) > MA
Anor, 2017
• Syndrome délirant, psychose si lésions vasculaires frontales droites
Anor, 2017
• Signes et symptômes neurologiques Marche lenteØ Signes de focalisationØ Signes frontaux
Rockwood, 2000
45
Profil cognitif de la démence mixte
• Profil cognitif de trouble cognitif mixte+ trouble des fonctions exécutives (ralentissement,
trouble de la flexibilité mentale…)+ réduction des fluences verbales
Snowdon, 1997; Reed, 2007
+ trouble attentionnel Kandiah, 2009, Dong,2013
+ +/- troubles visuoconstructifSnowdon, 1997; Dong, 2013
• Score cognitif global moindreSchmidtke, 2002;Dong, 2013
Plus sévère que dans la MA pure
46
Popula3ons cliniquement définies
Défini3on variable de la démence mixte
Risque de raisonnement circulaire
Apport des études clinico-pathologiques
• Série autopsique de 63 cas– 23 MA– 11 DVa– 9 démences mixtes– 19 témoins
• Forte association entre pathologie Alzheimer et atteinte mnésique prédominante
• Pas de différence entre MA et démence mixte
• Questionne le dogme du syndrome dysexécutif comme marqueur de la pathologie vasculaire
47
Reed, Brain 2007
Apport des études clinico-pathologiques
• Série autopsique de 63 cas– 23 MA– 11 DVa– 9 démences mixtes– 19 témoins
• Forte association entre pathologie Alzheimer et atteinte mnésique prédominante
• Pas de différence entre MA et démence mixte
• Questionne le dogme du syndrome dysexécutif comme marqueur de la pathologie vasculaire
48
Reed, Brain 2007
Une étude clinique non biaisée
• 1021 patients MA et 577 démences mixtes définies sur un critère IRM (algorithme basé sur l’échelle de Fazekas )
• Comparaison des populations MA et DM globales
• Stratification sur la sévérité de la démence selon la CDR
• Atteinte plus marquée des fonctions exécutives et autonomie moindre
• Exclusivement au stade léger (CDR 0.5 à 1)
49
Kang, J Neurol Sci 2016
Apport des biomarqueurs
TEP amyloïde• 1/3 des TCV (définis par une IRM de
maladie des petites artères) PiB +
• Moindre rappel différé• Atrophie hippocampique plus marquée
Lee, Neurology 2011
Biomarqueurs du LCS• 27% des démences vasculaires ont un
profil de biomarqueurs de MASchoonenboom, Neurology 2012
• Pas d’étude à ma connaissance sur le profil cognitif comparé
51
Utiles pour le diagnostic différentiel TCVa / DVa vs trouble cognitif / démence mixtes
Caractérisation des troubles cognitifs mixtes par…
L’IRM en deux diapositives
• Combinaison de la sémiologie IRM des TCV et de la sémiologie IRM des TCV
• Bons marqueurs de lésions vasculaires cérébrales:
– Hypersignaux de substance blanche
– Infarctus (lacunes et macro-infarctus)
– Microhémorragies et séquelles d’hématomesØ Cas des microinfarctusØ Cas de la dilatation des
espaces de Virchow Robin?
• Attention à l’atrophie!– L’atrophie globale ne peut pas
différencier étiologie vasculaire et dégénérative
– L’atrophie hippocampique garde une relative sensibilité et spécificité pour le diagnostic d’une MA associéeØ Atrophie hippocampique
d’origine vasculaire fréquente mais moindre
Ø Sclérose hippocampique d’autre étiologie
52
Jagust, Ann Neurol 2008Chui 2015
L’IRM en deux diapositives
Artériolosclérose(maladie des petites artères)
• Hypersignaux T2 de substance blanche
• Lacunes
• Microsaignements profonds
Angiopathie amyloïde cérébrale
• Hypersignaux T2 de substance blanche à prédominance postérieure
• Pas de lacunes
• Microsaignements corticaux ou superficiels
53
Intérêt pour déterminer la physiopathologie de l’atteinte vasculaireà Implications thérapeutiques
Evolution
• Modélisation informatique du déclin au MMSE dans la MA: deux trajectoires de déclin définies
• Démence mixte plus représentée chez les déclineurs lents
Ø Facteur de pronostic favorable dans la MA?
54
Skrobala et al. In prep
Plan
I. EPIDÉMIOLOGIE II. PHYSIOPATHOLOGIEIII. CLINIQUEIV. DIAGNOSTICV. PRISE EN CHARGE
55
Diagnostic des TC mixtes
• Pas de critère consensuel…
• Révolution de la critériologie / nosographie depuis la disparition du concept de MCI-maladie et l’explosion des biomarqueurs
• Les TC mixtes se trouvent dans les alinéas des critères diagnostiques récents de TCV ou de MA
– Critères VaSCoG– Critères du NIA-AA– Critères IWG-2
56
Sachdev ADAD 2014
McKhann Alz Dem 2011
Dubois, Lancet Neurology 2014
Troubles cognitifs vasculaires (VaSCoG)
A. L’un des critères cliniques suivants1. Début du déclin lié temporellement à ≥1
évènement cérébrovasculaire, c’est-à-dire:
a) histoire documentée d’AVC
b) signes physiques compatibles avec AVC mineur
2. Déclin prédominant sur la vitesse de traitement de l’information, l’attention complexe, les fonctions fronto-exécutives + l’un des signes suivants:
a) trouble de la marche précoce
b) impériosités/pollakiurie précoce
c) troubles de la personnalité ou de l’humeur: aboulie, dépression, incontinence émotionnelle
B. Maladie cérébrovasculaire significative en neuroimagerie
1. un infarctus territorial = TCV mineur, ≥2 = TCV majeur
2. un infarctus étendu ou stratégique = TCV majeur
3. >2 lacunes en dehors du tronc; 1-2 suffisent si stratégiques ou associées à des lésions étendues de substance blanche
4. Lésions de SBl étendues et confluentes
5. Hématome stratégique ou ≥2 hématomes
6. Combinaison de lésions
57
Sachdev, ADAD 2014
Troubles cognitifs vasculaires (VaSCoG)
Critères d’exclusion1. Histoire
a) déficit mnésique précoce et aggravation progressive avec troubles du langage (aphasie transcorticale sensorielle), apraxie et agnosie en l’absence de lésion focale corrélée aux symptômes
b) syndrome parkinsonien précoce compatible avec une MCL
c) histoire compatible avec une autre affection (SEP)
2. Lésions cérébrovasculaires absentes ou minimes en neuroimagerie
3. Autre pathologie rendant compte des troubles cognitifs
a) tumeur, SEP, encéphalite…b) Dépression sévèrec) anomalies toxico métaboliques
4. [Pour le recherche: la présence de biomarqueurs de MA exclut le diagnostic de TCV et indique une MA avec composante cérébro-vasculaire]
58
Sachdev, ADAD 2014
Etiologies mixtes1. TCV avec MA concomitante (mineure ou
majeure)a) Critères de TCV remplis (sauf critères
d’exclusion)b) Critères de MA possible remplis
2. TCV avec pathologie additionnelle (ex: maladie à corps de Lewy)
3. TCV avec contribution dépressive
Maladie d’Alzheimer (NIA-AA)
• Critères de démence : – Atteinte d’au moins un domaine cognitif – Retentissement fonctionnel certain – Progression du déclin fonctionnel – Pas de cause toxique ou psychiatrique envisageable
• 3 degrés de certitude diagnostique – MA probable – MA possible – MA probable ou possible avec preuve physiopathologique de MA (marqueur
de pathologie amyloïde + de neurodégénérescence)
59
McKhann 2011
Maladie d’Alzheimer (NIA-AA)
• MA probable – Critères de démence – Début insidieux et progressif – Troubles cognitifs objectifs (= tests
neuropsychologiques) – Présentation amnésique :
• Troubles mnésiques au premier plan
• Altération d’un autre domaine cognitif
– Présentation non-mnésique : 2 parmi• Troubles visio-constructifs• Troubles du langage• Troubles exécutifs
• MA possible– Critères de démence– Déclin cognitif de MA
• Présentation amnésique• Présentation non-mnésique
– Mais: • Début brutal • Présentation atypique (ex :
troubles comportement) • Evolution atypique• Données anamnestiques
insuffisantes • Données neuropsychologiques
insuffisantes • Etiologies associées (formes
mixtes, vasculaire, DCL...)
60
McKhann 2011
Pathologie cérébrovasculaire concomitante
• AVC lié temporellement au début ou à l’aggravation du déclin cognitif
• ou présence d’infarctus multiples ou étendus ou d’hyperintensités de substance blanche sévères
Maladie d’Alzheimer (IWG-2)
A. Signes cliniques ET biomarqueurs de MA– Syndrome amnésique de type hippocampique OU l’un des phénotypes cliniques de
MA atypique (postérieur, logopénique, frontal)
– Diminution de Aβ1-42 ET élévation de T-tau OU P-tau dans le LCS, OU rétention de traceur sur la TEP amyloïde
B. Signes cliniques ET biomarqueurs de pathologie mixte– Pour la pathologie cérébrovasculaire
• Histoire documentée d’AVC ET/OU signes de localisation
• ET IRM montrant: lésions vasculaires en rapport, maladie des petites artères, lacune stratégique, hémorragies cérébrales
– Pour la maladie à corps de Lewy• Syndrome parkinsonien ET/OU hallucinations précoces ET/OU fluctuations
cognitives
• ET Imagerie des transporteurs de la dopamine anormale
61
Dubois, Lancet Neurology 2014
Critères IWG-2 de MA mixte
Plan
I. EPIDÉMIOLOGIE II. PHYSIOPATHOLOGIEIII. CLINIQUEIV. DIAGNOSTICV. PRISE EN CHARGE
63
Traitement du trouble cognitif mixte
• Traitement symptomatique– Médicamenteux– Non-médicamenteux
• Traitement étiologique– Prévention secondaire cardio-vasculaire– Cas de l’AAC
• Traitement préventif
64
Traitement du trouble cognitif mixte
• Traitement symptomatique– Médicamenteux– Non-médicamenteux
• Traitement étiologique– Prévention secondaire cardio-vasculaire– Cas de l’AAC
• Traitement préventif
65
Traitement symptomatique:les essais Galantamine
• Galantamine vs placebo pendant 6 mois
• Critères d’inclusion– MMSE 10-25– Lésions vasculaires
stratégiques– 2 sous-groupes
• DV probable (NINCDS-AIREN)
• MA avec lésions vasculaires (NINCDS-ADRDA)
• Critères de jugement:– Cognition (ADAS-cog 11)– Comportement (NPI)– Fonction (DAD) – CIBIC +
66
Erkinjuntti et al, Lancet 2002
Traitement symptomatique:les essais Galantamine
• Galantamine vs placebo pendant 6 mois
• Critères d’inclusion– MMSE 10-25– Lésions vasculaires
stratégiques– 2 sous-groupes
• DV probable (NINCDS-AIREN)
• MA avec lésions vasculaires (NINCDS-ADRDA)
• Critères de jugement:– Cognition (ADAS-cog 11)– Comportement (NPI)– Fonction (DAD)– CIBIC +
Erkinjuntti et al, Lancet 2002
67
Traitement symptomatique:les essais Galantamine
Résultats sur les sous groupes
• Efficacité sur le critère cognitif uniquement dans le sous-groupe démence mixte
68
Erkinjuntti et al, Lancet 2002
Traitement symptomatiqueEssai Donépézil (Roman, 2010)
• Essai de DON 5 mg vs placebo 24 semaines, allocation 2:1 (648:326 patients)
• Critères d’inclusion: DV possible/probable (NINDS-AIREN)
• Analyse en sous-groupe pré-spécifiée en fonction de la taille de l’hippocampe
• Essai marginalement positif sur le V-ADAS-Cog et ns sur la CIBIC +
• Effet différentiel plus marqué si composante Alzheimer
69
Roman et al, Stroke 2010
Hippocampe normal (Scheltens <2)
Atrophie hippocampique (Scheltens ≥2)
IAChE et troubles cognitifs vasculaires
70
Lancet Neurol 2007
IAChE: effets indésirables
71
J Am Ger Soc 59:1019-1031 (2011)
IAChE: effets indésirables
72
J Am Ger Soc 59:1019-1031 (2011)
Inhibiteurs de l’acétylcholinestérase
73
Inhibiteurs de l’acétylcholinestérase
• Pas de contre indication en cas – HTA – Insuffisance cardiaque, – coronaropathie – ACFA – AVC
• Effets vagotoniques (bradycardie) – Surviennent le plus souvent à l’introduction et lors de la phase d’adaptation
thérapeutique
• CAT devant patients à risque de bradycardie – patients bradycardes (FC < 60) => surveillance FC chez sujet âgé (ECG avant
première prescription) – Attention médicaments bradycardisants : leur association aux IchE peut majorer
une dysfonction sinusale sous jacente => surveillance ECG
74
Médicaments bradycardisants
• Anti arythmiques – Classe I (Flécaine) – Digoxine– Cordarone
• Beêta bloquants – cp et collyre
• Inhibiteurs calciques bradycardisants– Tiltiazem (Tildiem), Vérapamil (Isoptine)
• Antihypertenseurs centraux – Catapressan, Hyperium
75
Traitement du trouble cognitif mixte
• Traitement symptomatique– Médicamenteux– Non-médicamenteux
• Traitement étiologique– Prévention secondaire cardio-vasculaire– Cas de l’AAC
• Traitement préventif
76
Traitement du trouble cognitif mixte
• Traitement symptomatique– Médicamenteux– Non-médicamenteux
• Traitement étiologique– Prévention secondaire cardio-vasculaire– Cas de l’AAC
• Traitement préventif
77
Prise en charge de l’HTA
78
Prise en charge de l’HTA
79
Prise en charge du diabète
80
Recommandations janvier 2013
Prévention secondaire cardio-vasculaire
• Adapté à la pathologie vasculaire présumée et sous-jacente– Athérosclérose– Artériolosclérose– Angiopathie amyloïde cérébrale
Ø Marqueurs IRM
• Seuls les deux premiers justifient de traiter activement HTA, diabète et dyslipidémie +/- AAP
81
Traitement du trouble cognitif mixte
• Traitement symptomatique– Médicamenteux– Non-médicamenteux
• Traitement étiologique– Prévention secondaire cardio-vasculaire– Cas de l’AAC
• Traitement préventif
82
Troubleneurocogni,f
majeur
Quand débute la maladie d’Alzheimer?
Solomon, J Int Med 2014 – Dubois JAD 2016
âge adulte sénescence
Lésions neuropathologiques
Biomarqueurs
Plainte cognitive
Troubles cogni;fs mesurables
Perte d’autonomie
∆ préclinique
Troubleneurocognitif
mineur
83
Troubleneurocogni,f
majeur
Quand débute la maladie d’Alzheimer?aux premières lésions
Solomon, J Int Med 2014
âge adulte sénescence
Lésions neuropathologiques
Biomarqueurs
Plainte cogni,ve
Troubles cogni,fs mesurables
Perte d’autonomie
∆ préclinique Troubleneurocognitif
mineur
Prévention primaire
Prévention secondaire
Préven1on ter1aire
84
Troubleneurocognitif
majeur
Quand débute la maladie d’Alzheimer?au début des signes cliniques
Solomon, J Int Med 2014
âge adulte sénescence
Lésions neuropathologiques
Biomarqueurs
Plainte cogni<ve
Troubles cognitifs mesurables
Perte d’autonomie
∆ préclinique Troubleneurocognitif
mineur
Prévention primaire
Préven.on secondaire
Préven.on ter.aire
85
Prévention primaire
En supposant un lien de causalité, Diminuer de 10 à 20%chacun des 7 FDR modifiables permettrait une réduction de 8 à 17% de la prévalence de la MA
Norton et al. Potential for primary prevention of Alzheimer's disease: an analysis of population-based data. Lancet Neurol 13, 788–794 (2014).
86
Traiter les FDRVen prévention secondaire?
Li, J. et al. Vascular risk factors promote conversion from mild cognitive impairment to Alzheimer disease. Neurology 76, 1485–1491 (2011).
• 837 sujets MCI suivis 5 ans
• Critère de jugement: incidence de la MA
• Modèle de régression à effetaléatoire pour analyser les effetsdes FDRV et de leur traitement sur la progression au MMSE et IADL
87
Démences : incidence en diminution
Satizabal CL et al. N Engl J Med 2016;374:523-532.
89
Traiter les FDRVen prévention tertiaire?
Richard, J Am Geriatr Soc 57, 797–805 (2009).Deschaintre, Richard, Leys et Pasquier, Neurology 2009
Ce qu’il faut retenir
➤ Trouble cognitif mixte: probablement la vraie seconde cause de démence
➤ Effet additif ou synergique (théorie neurovasculaire de la MA) restant à démontrerØ Arguments impliquant ApoE et le système
glymphatiqueØ Transcytose restant à démontrer
➤ Lésions vasculaires non liées aux FDRV : angiopathie amyloïde cérébrale
➤ Limites (relatives) de la cliniqueØ Symptômes psychologiques et comportementaux et
syndrome dysexécutif plus marqué
90
Ce qu’il faut retenir
➤ Diagnostic reposant sur les alinéas des critères diagnostiques de MA et de TCVØ Evolution vers un diagnostic fonction de la charge
lésionnelle?Ø Classification A/T/N…V?
➤ Prise en charge combinant celles des TCV et de la MA➤ Prévention primaire et secondaire probablement efficaces
Ø Prévention tertiaire?
91
Références clefs
• Chui, H. C. & Ramirez-Gomez, L. Clinical and imaging featuresof mixed Alzheimer and vascular pathologies. Alzheimers ResTher 7, 21 (2015).
• Gorelick, P. B., Counts, S. E. & Nyenhuis, D. Vascular cognitive impairment and dementia. BBA - Molecular Basis of Disease 1–9 (2015). doi:10.1016/j.bbadis.2015.12.015
• Gorelick, P. B. et al. Vascular Contributions to Cognitive Impairment and Dementia: A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 42, 2672–2713 (2011).
92
Cas clinique
• Mme R, 80 ans, veuve• Niveau brevet, gestion administrative entreprise de son époux• Pas de plainte spontanée • Ses enfants rapportent des troubles de mémoire depuis 2-3 ans (après le décès de
sa sœur) d’évolution progressive, associés à une réduction des initiatives, une aboulie et des troubles thymiques
• Retentissement sur l’autonomie
• Antécédents : HTA traitée par sartan + thiazidique
93
Cas clinique
• MMSE = 21/30
• 5 mots de Dubois = 5/10– 3+1 immédiat– 0+1 différé
• BREF = 10/18
• Fluences littérales et catégorielles = déficitaires
• Praxies gestuelles = N
94
Cas clinique
• Mattis = 105/144– Attention 31/37 (Pc 6-10)– Initiation 33/37 (Pc 11-18)– Construction 5/6 (Pc 11-18)– Concepts 20/39 (Pc < 1)– Mémoire 16/25 (Pc 1)
• RL/RI 16 items– RI : 12– RL1 :1/16 RT1 : 5/16– RL 2 : 2/16 RT2 : 6/16– RL 3 : 1/16 RT3 : 3/16– RLD : 0/16 RTD : 2/16
• VAT– Essai 1 = 3/6 – Essai différé = 2/6 – Essai 1+2 = 7/12
95
Cas clinique
• Capacités de flexibilité mentale : Trail Making Test (TMT)– Partie A 72’ (Pc 20-30) pas d’erreur– Partie B 253’ (Pc 10-20) 4 erreurs
• Capacité d’inhibition : Stroop (victoria) = déficitaire
• Vitesse de traitement : Codes de la WAIS = déficitaire
96
Cas clinique
Diagnostic ?
97
Troubles cognitifs vasculaires (VaSCoG)
A. L’un des critères cliniques suivants1. Début du déclin lié temporellement à ≥1
évènement cérébrovasculaire, c’est-à-dire:
a) histoire documentée d’AVC
b) signes physiques compatibles avec AVC mineur
2. Déclin prédominant sur la vitesse de traitement de l’information, l’attention complexe, les fonctions fronto-exécutives + l’un des signes suivants:
a) trouble de la marche précoce
b) impériosités/pollakiurie précoce
c) troubles de la personnalité ou de l’humeur: aboulie, dépression, incontinence émotionnelle
B. Maladie cérébrovasculaire significative en neuroimagerie
1. un infarctus territorial = TCV mineur, ≥2 = TCV majeur
2. un infarctus étendu ou stratégique = TCV majeur
3. >2 lacunes en dehors du tronc; 1-2 suffisent si stratégiques ou associées à des lésions étendues de substance blanche
4. Lésions de SBl étendues et confluentes
5. Hématome stratégique ou ≥2 hématomes
6. Combinaison de lésions
98
Sachdev, ADAD 2014
Troubles cognitifs vasculaires (VaSCoG)
Critères d’exclusion1. Histoire
a) déficit mnésique précoce et aggravation progressive avec troubles du langage (aphasie transcorticale sensorielle), apraxie et agnosie en l’absence de lésion focale corrélée aux symptômes
b) syndrome parkinsonien précoce compatible avec une MCL
c) histoire compatible avec une autre affection (SEP)
2. Lésions cérébrovasculaires absentes ou minimes en neuroimagerie
3. Autre pathologie rendant compte des troubles cognitifs
a) tumeur, SEP, encéphalite…b) Dépression sévèrec) anomalies toxico métaboliques
4. [Pour le recherche: la présence de biomarqueurs de MA exclut le diagnostic de TCV et indique une MA avec composante cérébro-vasculaire]
99
Sachdev, ADAD 2014
Etiologies mixtes1. TCV avec MA concomitante (mineure ou
majeure)a) Critères de TCV remplis (sauf critères
d’exclusion)b) Critères de MA possible remplis
2. TCV avec pathologie additionnelle (ex: maladie à corps de Lewy)
3. TCV avec contribution dépressive
Maladie d’Alzheimer (NIA-AA)
• Critères de démence : – Atteinte d’au moins un domaine cognitif – Retentissement fonctionnel certain – Progression du déclin fonctionnel – Pas de cause toxique ou psychiatrique envisageable
• 3 degrés de certitude diagnostique – MA probable – MA possible – MA probable ou possible avec preuve physiopathologique de MA (marqueur
de pathologie amyloïde + de neurodégénérescence)
100
McKhann 2011
Maladie d’Alzheimer (NIA-AA)
• MA probable – Critères de démence – Début insidieux et progressif – Troubles cognitifs objectifs (= tests
neuropsychologiques) – Présentation amnésique :
• Troubles mnésiques au premier plan
• Altération d’un autre domaine cognitif
– Présentation non-mnésique : 2 parmi• Troubles visio-constructifs• Troubles du langage• Troubles exécutifs
• MA possible– Critères de démence– Déclin cognitif de MA
• Présentation amnésique• Présentation non-mnésique
– Mais: • Début brutal • Présentation atypique (ex :
troubles comportement) • Evolution atypique• Données anamnestiques
insuffisantes • Données neuropsychologiques
insuffisantes • Etiologies associées (formes
mixtes, vasculaire, DCL...)
101
McKhann 2011
Pathologie cérébrovasculaire concomitante
• AVC lié temporellement au début ou à l’aggravation du déclin cognitif
• ou présence d’infarctus multiples ou étendus ou d’hyperintensités de substance blanche sévères
Maladie d’Alzheimer (IWG-2)
A. Signes cliniques ET biomarqueurs de MA– Syndrome amnésique de type hippocampique OU l’un des phénotypes cliniques de
MA atypique (postérieur, logopénique, frontal)
– Diminution de Aβ1-42 ET élévation de T-tau OU P-tau dans le LCS, OU rétention de traceur sur la TEP amyloïde
B. Signes cliniques ET biomarqueurs de pathologie mixte– Pour la pathologie cérébrovasculaire
• Histoire documentée d’AVC ET/OU signes de localisation
• ET IRM montrant: lésions vasculaires en rapport, maladie des petites artères, lacune stratégique, hémorragies cérébrales
– Pour la maladie à corps de Lewy• Syndrome parkinsonien ET/OU hallucinations précoces ET/OU fluctuations
cognitives
• ET Imagerie des transporteurs de la dopamine anormale
102
Dubois, Lancet Neurology 2014
Critères IWG-2 de MA mixte
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