farmaci antiepilettici -...
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EZIOLOGIA DELLEZIOLOGIA DELL ’’EPILESSIA EPILESSIA
1. Idiopatiche:1. Idiopatiche: non riconducibili a cause evidentinon riconducibili a cause evidenti
2. Sintomatiche:2. Sintomatiche: esistenza di una causa primariaesistenza di una causa primaria
Danni VascolariDanni VascolariTraumiTraumiMalformazioni congeniteMalformazioni congeniteDisturbi metaboliciDisturbi metaboliciNeoplasieNeoplasieInfezioniInfezioniFarmaciFarmaciIpertermia in etIpertermia in et àà pediatricapediatrica
Ictus (50/100.000pazienti)Ictus (50/100.000pazienti)
CLASSIFICAZIONE DELL’EPILESSIE (1)
Le crisi convulsive originino da siti corticali di uno o di entrambi gli emisferi
•Epilessie parziali (60%)
•Epilessie generalizzate (40%)
CARATTERISTICHE DEI FARMACI ANTIEPILETTICI IN USO
1. Riducono la frequenza e/o la severità delle convulsioni nei pazienti epilettici
2. Trattano i sintomi delle convulsioni ma non la condizione che è sottesa all’epilessia
3. Hanno come obiettivo quello di ottimizzare la qualitàdella vita, riducendo le convulsioni e gli effetti c ollaterali
Assenze
Tutte le forme
Tutte le forme
Tutte le Parzialie Generalizzate (tonico-cloniche)
Parziali tonico-clonicoGeneralizzate tonico-cloniche
CENNI STORICI
ante-1857 Folklore
1857 Bromuri
1912 Fenobarbitale
1938 Fenitoina
1951 Etosuccimide
Anni ’60 Carbamazepina, Benzodiazepine, Valproato
Anni ’90 Nuovi antiepilettici:
Vigabatrin, Lamotrigina, Gabapentina, Felbamato, Oxcarbazepina
MECCANISMI MOLECOLARI DEI FARMACI ANTIEPILETTICIMECCANISMI MOLECOLARI DEI FARMACI ANTIEPILETTICI
1. Riduzione dell’attività del canale del Na +
voltaggio-dipendente
2. Potenziamento della neurotrasmissione GABAergica
3. Riduzione dell’attività del canale del Ca 2+
voltaggio-dipendente di tipo T
4. Riduzione dell’attività della neurotrasmissione glutammatergica
Meccanismi neurochimici coinvolti:
1. ↑↑↑↑ attività sinaptica eccitatoria (neurotrasmissione glutammatergica)
BASI CELLULARI E MOLECOLARI DELL’EPILESSIA (1)
2. ↓↓↓↓ attività sinaptica inibitoria (neurotrasmissione GABAergica)
BASI CELLULARI E MOLECOLARI DELL’EPILESSIA (2)
• I Farmaci Antiepilettici presentano un’alta affinità per lo stato inattivato dei canali del Na +
• Essi producono un blocco con analoghe caratteristiche di uso-dipendenza e voltaggio-dipendenza
MECCANISMI MOLECOLARI DEI FARMACI ANTIEPILETTICI:MECCANISMI MOLECOLARI DEI FARMACI ANTIEPILETTICI:BLOCCO DEI CANALI DEL NaBLOCCO DEI CANALI DEL Na ++ VOLTAGGIOVOLTAGGIO --DIPENDENTIDIPENDENTI
Effetto non lineare del dosaggio della fenitoinasulla concentrazione plasmatica
Assorbimento lentoSi lega proteine plasmatiche (80-90%)(salicilati, fenilbutazone, valproato)
Metaboliti inattivi< 5% escreto immodificatoT ½ 24 ore
Sonnolenza e letargia
ALTRI FARMACI IDANTOINICI :
Fosfenitoina:Profarmaco della FenitoinaPer via intramuscolarePer e.v.
Mefetoina:Minore Incidenza di Atassia, Iperplasia Gengivale, Effetti Gastrointestinali. Maggiore incidenza di gravi reazioni ematologiche ed epatite.
AntiulceraBloccante Ca+
AntitubercolareAnalgesico
Antibiotico
CYP3A4
carbamazepina
contraccettivi orali
benzodiazepine
antidepressivi
antibiotici
fenitoina
corticosteroidi
warfarin
CARBAMAZEPINA
Metabolita 10,11-epossido:discrasie ematiche (leucopenia,anemia aplastica), tossicità epatica
Introdotto nel 1978 in USA
Chimica:
agisce in forma ionizzata
Meccanismi d’azione:
1. Potenziamento GAD2. Inibizione GABA-T3. Inibizione GAT-14. Blocco Canali del Ca2+5. Attivazione canali del K+
ACIDO VALPROICO (VP)
Acido Valproico
� Effetti collateraliTrombocitopenia, inibizione aggregazione piastrine (sanguinamento)Inibisce metabolismo di fenobarbital, carbamazepina, etosuccimide
� FarmacocineticaAssorbimento rapido90% legame proteine plasmaticheMetabolizzato fegato (metaboliti attivi), non induce P-450 Escreto urine glucuronidato. Immodificato 3%
MECCANISMI MOLECOLARI DEI FARMACI ANTIEPILETTICI: MECCANISMI MOLECOLARI DEI FARMACI ANTIEPILETTICI: CANALI DEL CaCANALI DEL Ca 2+2+ VOLTAGGIOVOLTAGGIO --DIPENDENTIDIPENDENTI
HVA: ruolo nel rilascio neurotrasmettitorialeHVA: ruolo nel rilascio neurotrasmettitorialeLVA: ruolo nellLVA: ruolo nell ’’eccitabiliteccitabilit àà intrinseca neuronaleintrinseca neuronale
Etosuccimide
� Effetti collaterali Nausea e vomitoSedazione, sonnolenza, letargia, capogiri, irrequietezza, agitazione ansia.Leucopenia, anemia aplastica, trombocitopenia
� FarmacocineticaAssorbimento rapidoNon si lega a proteine plasmatiche75% metabolizzato fegato (metaboliti inattivi), non induce P-450 25% escreto immodificato
MECCANISMI MOLECOLARI DEI FARMACI ANTIEPILETTICI: MECCANISMI MOLECOLARI DEI FARMACI ANTIEPILETTICI: NEUROTRASMISSIONE GABAERGICANEUROTRASMISSIONE GABAERGICA
Fenobarbital e primidone
� Effetti collateraliSedazione, atassia, vertigini. Con alte dosi agitazione e confusione.Dopo sospensione attacchi convulsivi di rimbalzo
� FarmacocineticaAssorbimento rapido75% metabolizzato fegato (metaboliti attivi), induce P-45025% escreto immodificato
Primidone: parzialmente trasformato in fenobarbital
Bromuri aumentano le correnti mediate dal GABA AR perché il bromo permea meglio del cloro
attraverso di esso
Benzodiazepine aumentano l’affinità del GABA per il GABA AR (la subunità γγγγ2 sembra indispensa bile)
Topiramato azione simile alle BZD, ma non bloccata dal flumazenil
Barbiturici aumentano il tempo medio di apertura del GABA AR
Acido Valproico stimola la GAD e inibisce la GABA transaminasi
MECCANISMI MOLECOLARI DEI FARMACI ANTIEPILETTICI: MECCANISMI MOLECOLARI DEI FARMACI ANTIEPILETTICI: NEUROTRASMISSIONE GABAERGICANEUROTRASMISSIONE GABAERGICA
Meccanismo nuovi farmaci antiepilettici (terapia aggiuntiva)+ effetti collaterali
anemia,
tossicità epatica e midolo osseo
Sistema di trasporto
aminoacidi saturabile
°Leviracetam°Zonisamide
, Ca+ channel
Farmaco o classe di farmaci
Effetti avversi a livello del feto
Percentuale di rischio di
teratogenicità
Acido Valproico Spina bifida, difetti del SNC, microcefalia, difetti cardiaci
1-2% di spina bifida
Fenitoina Sindrome fetale da idantoine: arco nasale basso, strabismo, orecchie basse, bocca larga, fontanelle grandi, anormalitàscheletriche, microcefalia e ritardo mentale, neuroblastoma, difetti cardiaci, labbro leporino
5-10%
Benzodiazepine Labiopalatoschisi (primo trimestre). Apnea, ipotonia, ipotermia, sindrome da astinenza neonatale con segni e sintomi di eccitabilitàneuromuscolare (in prossimitàdel parto).
Carbamazepina Aumento del rischio di anomalie a carico del tubo neurale
1%
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