farmaci della funzione emocoagulativa. emostasi vasocostrizione adesione e attivazione piastrine...
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Farmaci della funzione emocoagulativa
EMOSTASI
•VASOCOSTRIZIONE•ADESIONE E ATTIVAZIONE PIASTRINE •FORMAZIONE FIBRINA
COAGULAZIONE
(Tissue factor pathway inhibitor)
Vitamin K
Vitamin K
Vitamin K
VITAMINA K
Vitamina K e’ essenziale per la formazione di fattori di coagulazioneVitamina K = cofattore dell’enzima carbossilasi, responsabile della -carbossilazione di residui di Glu dei cofattori
ATTIVAZIONE PIASTRINICA E COAGULAZIONE
LE PIASTRINE o trombociti, sono le cellule del sangue coinvolte nell’ emostasi primaria che porta alla formazione di coaguli. Disfunzioni o bassi livelli di
piastrine predispongono al sanguinamento, mentre alti livelli, benche’ generalmente asintomatici, possono aumentare il rischio di trombosi
Tra le sostanze contenute nei granuli, l’ADP e la serotonina attivano a loro volta altre piastrine ed accrescono il numero degli elementi coinvolti nell’aggregazione (meccanismo di auto-amplificazione della risposta piastrinica).
Con la produzione di trombossano le piastrine rilasciano il più potente agonista dell’ aggregazione piastrinica, innescando un circuito autocrino/paracrino di amplificazione dell’ aggregazione piastrinica.
Le piastrine attivate espongono il complesso glicoproteico GPIIb/IIIa in forma attiva in grado di legare il fibrinogeno, il quale a sua volta si lega ai recettori glicoproteici di piastrine adiacenti in una reazione a catena che amplifica il fenomeno dell’aggregazione piastrinica.
Le piastrine hanno un ruolo importante nell’occlusione delle arterie coronariche.
1. Le piastrine aderiscono al nucleo lipidico trombogenico di una placca ateromatosa danneggiata.
2. Questo causa l’attivazione piastrinica che determina
2. L’espressione della glicoproteine di superfice IIb/IIIa.
Le piastrine si aggregano mediante interazione di questi recettori attivati con il fibrinogeno.
Le piastrine aggregate formano il tappo piastrinico
La protrombina e’ prodotta nel fegato ed e’ modificata da una reazione vitamina K-dipendente che converte 10 residui di acido glutammico sulla protrombina ad acido gamma-carbossiglutammico (Gla).
In presenza di ioni calcio, i residui Gla promuovono il legame della TROMBINA ai fosfolipidi di membrana (ruolo non chiaro).
La deficienza di vitamina K o la somministrazione di anticoagulanti come il warfarin inibiscono la produzione di residui di acido gamma-carbossiglutammico, rallentando cosi’ l’attivazione della cascata della coagulazione.
Anchoring of bovine prothrombin to the membrane through its Gla domain
Trombina
TrombinaLa Trombina promuove l’attivazione delle piastrine attivando PROTEASE ACTIVATED RECEPTORS (PAR)La Trombina e’ un potente mitogeno che stimola la proliferazione delle cellule della muscolatura liscia vascolareLa Trombina promuove risposte infiammatorie che contribuiscono alla formazione di trombi
Le cellule endoteliali integre servono, in primo luogo, ad inibire l’adesione piastrinica e la coagulazione del sangue. Il danno e l’attivazione delle cellule endoteliali stimolano l’espressione di un fenotipo pro-trombotico, che sbilancia l’assetto emostatico dell’endotelio a livello locale
Sistemi anticoagulanti
Sistemi anticoagulanti
1. Il flusso sanguigno è fondamentale nel controllo dell’emostasi in quanto è responsabile dell’allontanamento e della diluizione dei fattori della coagulazione attivati, che vengono poi rimossi dal circolo.
2. Inattivazione delle proteasi attive che via via si formano. Questo tipo di controllo avviene mediante l’azione degli inibitori fisiologici, che sono in grado di inibire i vari fattori della coagulazione
Sistemi anticoagulanti
Sistemi anticoagulanti
Anticoagulanti orali:
inibitori indiretti della trombina
Anticoagulanti
Vit KRiduttasi
Idrochinone
CUMARINA
Hierochloe odorata Semi di Dipteryx odorata Galium odoratum
Ha preso il nome da The Wisconsin Alumni Research Foundation che ne ha sponsorizzato lo sviluppo
E’ stato inizialmene commercializzato come pesticida contro ratti e topi.
Il Warfarin e’ un derivato sintetico della Cumarina
WARFARIN
3mg (blue), 5mg (pink) and 1mg (brown) warfarin tablets (UK colours)
r
Gli effetti del Warfarin possono essere revertiti dalla vitamina K.Per un rapido effetto (e.g. in caso di sanguinamento grave), si utilizza un concentrato del complesso della protrombina (contenente solo fattori inibiti dal warfarin) o plasma freso congelato se il complesso non e’ disponibile.
Osteoporosi
Anticoagulanti
Inibitori indiretti della trombina non biodisponibilil per via orale
Le eparine
Meccanismo d’azione delle EPARINE
EPARINA
LMWE = FRAMMENTI DI EPARINA
L’antitrombina (ATII) e la trombina devono legare la stsesa molecola di eparina adiacente ad entrambe.
Meccanismo d’azione della EPARINA
MALATTIE DELL’APPARATO CARDIOVASCOLARE
Eparina non frazionata ed eparine a basso peso molecolare.
Il razionale all’uso di un anticoagulante antitrombinico come l’eparina nelle sindromi coronariche acute nasce dalla necessità di mantenere pervio un vaso coronarico che tende all’occlusione totale nei casi di angina instabile e di migliorare la percentuale di ricanalizzazione ottenibile con il trattamento fibrinolitico nell’infarto.
Le eparine a basso peso molecolare sono state sperimentate in diversi studi clinici nei pazienti con angina instabile e infarto miocardico acuto non Q (caratterizzato da sottoslivellamento dell’intervallo QT), rivelandosi di efficacia almeno pari a quella dell’eparina non frazionata.
Uso clinico delle eparine
La protamina solfato e’ un farmaco che reverte gli effetti anticoagulanti dell’eparina legandosi ad essa, formando un complesso stabile
Fondaparinux
• polisaccaride sintetico contenente la stessa sequenza PENTASACCARIDICA necessaria e fondamentale per l'azione anticoagulante che si ritrova nell’ eparina ad alto peso molecolare che in quelle frazionate.
• Fondaparinux e’ somministrato per via sottocutanea. E’ usato in clinica per– la prevenzione di trombosi venose profonde in pazienti sottoposti a chirurgia
ortopedica, – per il trattamento di trombosi venose profonde,– emboli polmonari
• Il FONDAPARINUX ha minori cariche negative e manca del residuo necessario al riconoscimento del PF4* quindi ha scarsissima possibilità di dare trobocitopenia indotta dalle eparine
*PF4 = chemochina secreta dalle pistrine che promuove la coagulazione, neutralizzando le eparine endogene
Anticoagulanti
Inibitori diretti della trombina
Monovalenti
Bivalenti
Gli anticoagulanti tradizionali, come l’ eparina non-frazionata e il warfarin, presentano numerose limitazioni.
Sono stati sintetizzati nuovi anticoagulanti che hanno come bersaglio singoli fattori di
coagulazione e curva dose-risposta prevedibile
Inibitori Monovalenti
Thrombin
EX2: heparin binding
EX1: fibrin binding domain
Active site
Thrombin
Fibrin
MEGALATRAN
MEGALATRAN
Anticoagulante sintetizzato per sostituire il warfarin per ovviare agli effetti collaterali quali interazioni con altri farmaci, monitoraggio etc. Alta tossicita’ epatica. Negli USA e’ stato ritirato dall’AstraZeneca nel 2006
Inibitori Bivalenti
Thrombin
EX1
EX2
Hirudin, bivalirudin: blocco del sito catalitico della trombina anche in presenza di legame con la fibrinaSito di legame della fibrina
Anticoagulante presente nelle ghiandole salivari della sanguisuga, inibisce l’attivita’ della trombina
Principali caratteristiche farmacocinetiche
Kam, Anaesthesia, 2005
Indications
• Heparin thrombocytopenia• Percutaneous transluminal coronary angioplasty• Cardiac surgey
Problematiche
Difficile dimostrare la loro superiore efficacia all’ eparina o al warfarin.
Indicazione principale: anticoagulanti in caso di diagnosi di trombocipetonia da eparina
Difficile allontanare il farmaco dal torrente circolatorio
attenzione particolare in pazienti con scompenso renale
effetto collaterale + grave e più frequente: emorragie
Fibrinolitici
I farmaci anticoagulanti sono efficaci nel limitare la crescita del trombo e nel prevenire le recidive, ma sono inefficaci nel rimuovere l’ostruzione trombotica.
I farmaci trombolitici (streptochinasi, urochinasi, rt-PA) sono invece in grado di •ottenere una rapida lisi del trombo riducendo l’insorgenza di sequele croniche da sindrome post-trombotica. •Sono tuttavia terapie piuttosto costose, •associate a una serie di limitazioni di impiego per l’elevato rischio emorragico che comportano. •Pertanto, la terapia trombolitica trova spazio prevalentemente nei pazienti con embolia polmonare grave o in pazienti giovani con estesa trombosi venosa profonda prossimale in assenza di rischio emorragico.
Fibrinolitici
Somministrazioni ripetute possono dare reazioni allergiche
1. tPA binds to fibrin on the surface of the clot 2. Activates fibrin-bound plasminogen 3. Plasmin is cleaved from the plasminogen
associated with the fibrin 4. Fibrin molecules are broken apart by the plasmin
and the clot dissolves
Streptokinase is not a protease and has no enzymatic activity;however, it forms a complex with plasminogen that releases plasmin.
Unlike tPA, it does not bind preferentially to clot-associated fibrin and therefore binds equally to circulating and non-circulating plasminogen.
Fibrinolitici
Antiaggreganti
# L’adenosina interagisce con i suoi recettori sulle piastrine causando un aumento di cAMP.# Il cAMP impedisce l’aggregazione piastrinica e causa il rilasciamento della muscolatura liscia arteriolare
La terapia cronica non induce diminuzione significativa della pressione sanguigna sistemica.Il DIPIRIDAMOLO+ASPIRINA e’ usato nella prevenzione secondaria dell’infarto del miocardio e attacchi ischemici transitori (TIA)
Basi molecolariBasi molecolariBasi molecolariBasi molecolariAcidi grassi essenzialiAcidi grassi essenziali
Acido linoleicoAcido linoleico
Acidi esterificati Acidi esterificati nella membrana cellularenella membrana cellulare
Rilascio dei fosfolipidiRilascio dei fosfolipidi di membranadi membrana
Fosfolipasi AFosfolipasi A22COOHCOOH
Acido arachidonicoAcido arachidonico
Aspirina
The name Salix comes from the Celtic sal-lis, « near water », as White willow The name Salix comes from the Celtic sal-lis, « near water », as White willow
is a waterside tree. Its leaves have been used to treat insomnia since the 16th is a waterside tree. Its leaves have been used to treat insomnia since the 16th
century, and its bark to bring down fever since the 17th century. White willow century, and its bark to bring down fever since the 17th century. White willow
bark is rich in salicin, the precursor of modern days’ aspirin. This substance bark is rich in salicin, the precursor of modern days’ aspirin. This substance
was extracted in the 19th century by a French chemist, Lerouxwas extracted in the 19th century by a French chemist, Leroux. .
Henri LerouxHenri Leroux had extracted salicin, had extracted salicin, in crystalline form for the first time in crystalline form for the first time Henri LerouxHenri Leroux had extracted salicin, had extracted salicin, in crystalline form for the first time in crystalline form for the first time
Basi storicheBasi storicheBasi storicheBasi storiche
Mediatori della flogosiMediatori della flogosiMetaboliti dell’acido arachidonicoMetaboliti dell’acido arachidonico
ACIDO ARACHIDONICOACIDO ARACHIDONICO
Ciclossigenasi
PGH2PGH2
PGD2PGD2 TXA2TXA2
TX- sintasiTX- sintasiPGD-sintasiPGD-sintasi
PGI2PGI2 PGF2PGF2PGE2PGE2
PGF-sintasiPGF-sintasiPGE-sintasiPGE-sintasi
Il tromboxssano e’ • un vasocostrittore •un potente agente ipertensivo•facilita l’aggregazione piatrinica
L’ aspirina inibisce irreversibilmente le COX
Le piastrine sono FRAMMENTI CELLULARI, quindi anucleati e non sono in grado di sintetizzare COX de novo,
Piastrine attivate
Basse dosi di ASPIRINA possono inibire selettivamente la COX piastrinica che produce trombossano senza interferire con l’enzima di altre cellule
COOHCOOHOOCCHOOCCH33
AspirinaAspirinaF. HoffmanF. Hoffman
• Acetilazione nelle piastrine del circolo portale effetto antiaggregante
• Deacetilazione nel plasma trasformazione in salicilato
Saturazione enzimi deacetilanti
Durata circa 7-10 gg
Farmacocinetica ASA
• Rapidamente assorbita per os dallo stomaco
• Picco ematico, t1/2 di circa 30 min
• Ridotto volume di distribuzione
• Rapido metabolismo di primo passaggio
Principali effetti collaterali dei FANS
Tratto gastro-intestinale
Funzione renale
Coagulazione
ANTAGONISTI PURINERGICI
• Nei pazienti nei quali l’aspirina non sia tollerata o inefficace,il trattamento alternativo è costituito dalla ticlopidina500 mg/die •controllo dell’emocromo nei primi 3 mesi di trattamento.
• In alternativa, ancora, può essere considerato il clopidogrel (75 mg), un analogo della ticlopidina che però non sembra indurre episodi trombocitopenici e ha un minor numero di effettigastrolesivi rispetto all’aspirina.
• Non è invece consigliabile l’uso di anticoagulanti oraliperché comporta il rischio di complicanze emorragicheencefaliche non controbilanciate da un sicuro vantaggio
ANTAGONISTI DEL RECETTORE PIATRINICO GPIIb/IIIa
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