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Antonio GuaitaFondazione Golgi Cencia.guaita@golgicenci.it

Gli interventi non farmacologici per i disturbi cognitivi e comportamentali nelle persone con demenza

Fondazione GolgiCenci Abbiategrasso (MI)

www.golgicenci.it

Schema dell’incontro

(L'invecchiamento cerebrale : invecchiamento normale, fragilità cognitiva e demenza) La stimolazione cognitiva nel normale e nel MCI

(Stimolazione cognitiva, orientamento alla realtà e attività psicofisiche: potenzialità e limiti per la prevenzione e la cura della demenza.) L’intervento di stimolazione nelle fasi lievi moderate della Demenza

(Gli interventi non farmacologici per i disturbi comportamentali nelle persone con demenza: strategie e metodi.) L’intervento non farmacologico per le fasi moderato severe e gravi della demenza

Prima parte

• (L'invecchiamento cerebrale : invecchiamento normale, fragilità cognitiva e demenza)

• La stimolazione cognitiva nel normale e nel MCI

Fragilità cognitiva /invecchiamento

• Discontinuità fra patologia e invecchiamento normale

• La funzione sociale-antropologica dei vecchi è compatibile con le trasformazioni morfo funzionali cerebrali e le prestazioni neuropsichiche ( introspezione e giudizio rispetto ad apprendimento di informazioni)

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MCI

BMImp

Età anni : 55 80 110

Normalità

Demenza

Area dell’incertezza

CIND: cognitive

impairment no

dementia

MCI = Mild

Cognitve

impariment

BMImp= Benign

Memory

Impairment

AAMI 0 = Age

Associated

Memory

Impairment

**

*

AAMI*

CIND

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Fragilità = diminuzione della riserva funzionale

fragile

In forma

Prestazioni abituali

Riserva funzionale

ADL

Riserva cognitiva ?

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Fragilità = diminuzione della riserva funzionale

=>PREVENZIONE = mantenimento della riserva

fragile

In forma

-

Prestazioni abituali

Riserva funzionale

+

ADL

INVECCHIAMENTO CEREBRALE: ASPETTI STRUTTURALI

ASPETTI MACROSCOPICI

• - volume e peso( - 2/3 gr anno dopo i 60)

• + volume ventricoli e cisterne

• appiattimento delle circonvoluzioni

• calcificazioni e fibrosi delle meningi

• ateromasia e sclerosi dei vasi

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Esiste relazione univoca fra riduzione volumetrica e prestazioni mentali?

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Aspetti macro

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Valutazione volume cerebrale longitudinale con RMN

490

500

510

520

530

540

550

560

570

20 anni 50 anni 70 anni 90 anni

Vo

lum

e c

ere

bra

le m

asch

ile

volume di un emisfero cerebrale**

volume cerebrale

-2 % ogni 10 annidai 50 anni

Resnick SM, Pham D, Kraut MA, Zonderman AB, Davatzikos C. Longitudinal magnetic resonance imaging studies of older individuals: A selectively shrinking brain. J Neurosci 2003;23:3295-301.

**Elab. personale

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Memoria, funzioni esecutive e relazione con il volume della sostanza grigia temporale e prefrontale in anziani normali

• 48 persone 65 – 85 anni con variabilità di prestazioni ai test di memoria e esecutivi

– Le performance di memoria sono significativamente corrrelate con il volume della sostanza grigia del Giro Frontale medio e altre regioni della neocorteccia temporale

• …. However, the correlations were all in the negative direction; better memory performance was associated with smaller volumes.….

Van Petten C, Plante E, Davidson PS, Kuo TY, Bajuscak L, Glisky EL.Memory and executive function in older adults: relationships with temporal and prefrontal gray matter volumes and white matter hyperintensities.Neuropsychologia. 2004;42(10):1313-35.

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Volume dell’ippocampo e memoria nell’invecchiamento normale: meta –analisi

“bigger is always better", diminuzione di volume = declino della memoria ?– Meta-analisi di 33 studi porta scarso supporto a questa ipotesi

• “smaller is better” = significativa negativa correlazione fra memoria e volume ippocampale nei bambini, adolescenti e giovani adulti.

• Negli anziani colpisce la estrema variabilità, ma :– ….. the evidence for a positive relationship between hippocampal size

and episodic memory ability in older adults was surprisingly weak….

Van Petten C. Relationship between hippocampal volume and memory ability in healthy individuals across the lifespan: review and meta- analysis. Neuropsychologia. 2004;42(10):1394-413.

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MEMORIA

( - ) memoria di lavoro

( - ) memoria episodica

( = ) memoria semantica

( = ) memoria procedurale

Stimolazione invecchiamento, fragilità cognitiva. Aspetti neuropsicologici e neuroimmagini funzionali

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Strutture della memoria semantica, procedurale e di lavoro

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Working memory

• Il sistema cognitivo che mantiene diversi pezzi di informazione nella mente per uso immediato e/o per compiti di elaborazione di ordine più alto

• Differenze giovani vecchi minime se si eseguono compiti molto semplici (digit span) o ripetizioni meccaniche

• Differenze pronunciate se necessario aggiornare, ordinare o inibire (f. esecutive aggiunte)

Reuter-Lorenz, P. A., & Lustig, C. (2005). Brain aging: Reorganizing discoveries about the aging mind. Current Opinion in Neurobiology, 15, 245–251

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Possiamo definire la presenza di fragilità cognitiva sulla base

della minor attivazione delle aree cerebrali?

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Visual Task-independent age effects.

Cabeza R et al. Cereb. Cortex 2004;14:364-375

©2004 by Oxford University Press Fondazione GolgiCenci

Area 45

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- Richiesta di prestazione => +

Quantità di area cerebrale che viene coinvolta

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Differenze di attivazione fra giovani e vecchi per prestazioni simili

• Rispetto ai giovani vi è una ipoattivazione delle aree specifiche e una iperattivazione frontale per impegni di basso livello

• All’aumentare del compito aumenta la differenza nell’area specifica e si annulla o si inverte nelle aree frontali

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Attività – attività fisica

L’attività moderata è utile o servono impegni “intensivi”?

Erickson KI, Voss MW, Prakash RS, Basak C, et al Exercise training increases size of hippocampus and improves memory. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Feb 15;108(7):3017-22. Epub 2011 Jan 31.

•120 anziani , metà seguiva un training fisico aerobico e metà no.•L’esercizio aerobico aumentava del 2 % il volume dell’Ippocampo, invertendo di circa 2 anni la naturale perdita prevista per l’età, con migliori funzioni di memoria•Nei controlli il volume diminuiva, ma con perdita minore in quei soggetti che erano in migliori condizioni di forma fisica

25

Meta analisi di studi prospettici su attività fisica negli anziani e declino cognitivo

• 15 studi prospettici 33 816 non dementi seguiti da 1 a 12 anni.

• 3210 persone mostrarono declino cognitivo

• Quelli con alti livelli di attività fisica avevano un rischio di declino ridotto del 38 % rispetto ai sedentari ( RR 0,62 , 955 CI : 0.54- 070;P <0.00001).

• L’esercizio moderato leggero riduceva del 35% il deterioramento cognitivo

Effetti dell’esercizio cognitivo nei sani :

1 metanalisi +1 studio RCT

+ 1 review xprevenzione demenza

• 14 studi di cui 9 RCT, controllo attivo per 7, passivo per 5 e misto per 2

• 3 a 180 sessioni durata media 1,6 ore

• Memoria : organizzazione semantico categoriale, mental imaginery, metodo dei loci, spaced retrivial, paired association , story making)– Risultati : Tutti miglioramento ma non su tutti i test di memoria, in non pochi i controlli

migliorano come e più dei casi.

• Attenzione : attenzione divisa, rilevamento visivo, prioritization ( gerarchia di compiti: parlare camminare), aritmetica, velocità di rilevamento– Risultati . Miglioramenti abbastanza significativi ma solo laddove vi era lo specifico

obiettivo, non negli altri ( es memoria)

• F. Esecutive : solo 3 studi ( tasks of monitoring, reasoning about everyday problems, problem solving, abstract reasoning, and splitting tasks in subtasks)– risultati . Simili a quelli dell’attenzione

Int J Alzheimers Dis. 2011;2011:378934. Epub 2011 Aug 15.

• 2832 persone fra 65 e 94 anni

• 4 gruppi : memoria( verbale episodica), ragionamento ( cacapcità di risolvere problemi, in pattern seriali) , velocità ( ricerca e identificazione visiva), controllo passivo

• 10 sessioni , 60 – 75 minuti

• 1-5 : istruzioni e apprendimento + esercizio; 6-10 : Solo esercizio

ACTIVE: ADVANCED COGNITIVE TRAINING for INDEPENDENT and VITAL ELDERLY 31

32

a 5 anni rispetto ai controlli si mantengono i miglioramenti nelle aree specifiche

33

Esercizio cognitivo: è efficace nel prevenire la demenza?

• Revisione sistematica degli studi longitudinali ( > 3 mesi) RCT , • 54 studi pubblicati di cui 7 hanno le caratteristiche di alta

qualità (3.194 soggetti)

• L’effetto dell’esercizio cognitivo è forte ed evidente confrontato con i gruppi di controllo che non l’hanno svolto ( 0=0.006).

• Gli effetti sembrano mantenersi sia per i trial più brevi che per quelli oltre l’anno o anche i due anni di osservazione

Valenzuela M, Sachdev P. Can cognitive exercise prevent the onset of dementia? Systematic review of randomized clinical trials with longitudinal follow-up. Am J Geriatr Psychiatry. 2009 ;17:179-87.

Conclusioni per i normali

• Efficacia dell’esercizio sia fisico che cognitivo per mantenere le funzioni cognitive, specie nelle aree specifiche, anche a lungo termine

• Efficacia dell’esercizio cognitivo per prevenire la demenza anche a lungo termine

• Difficoltà nel definire una popolazione target “ a rischio” cui rivolgere l’intervento

MCI CIND

• 5 review meta analisi

• 1 studio RC

• 1 studio nostro

15 articoli ( MCI A, criteri di Petersen, outcomes cognitivi); 5 RCT, 8 controllati ( 1 attivo)

• Da 1 (!) a 93 soggetti ( moda :30)

• 8 di gruppo e 7 individuali, meno di 20 sessioni in genere, da 30 a 150 minuti

• Memoria : sempre

• Poi attenzione, linguaggio, visuospaziali e esecutive, velocità di elaborazione/esecuzione

• Migliora il 44% dei test di memoria e il 12 % nelle altre aree cognitive

• Il 49% delle misure soggettive di memoria e in modo simile, la qualità della vita, l’umore

Martin M, Clare L, Altgassen AM, Cameron MH, Zehnder F. Cognition-based interventions for healthy older people and people with mild cognitive impairment. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 1. Art. No.: CD006220. DOI: 10.1002/14651858.CD006220.pub2 :

Tutti gli studi dal 1970 al 2007 sui sani e MCI. Per questi ultimi (10):

a) L’intervento cognitivo porta ad un guadagno diprestazioni cognitive maggiore rispetto a nessuntrattamento

b) Nessuno degli effetti misurati può essere attribuito al training cognitivo (in nessun studio il guadagno deicasi superava quello dei controlli “attivi”)

c) Può essere che interventi più intensivi o differentisiano più efficaci.

Stott J, Spector A. A review of the effectiveness of memory interventions in mild cognitive impairment (MCI). IntPsychogeriatr. 2011 May;23(4):526-38. doi: 10.1017/S1041610210001973. Epub 2010 Oct 15.

• 226 studi : 10 inclusi. Solo 1 RCT con metodologia adeguata.– I risultati suggeriscono che le persone con MCI possono imparare specifiche

informazioni, ma scarse evidenze che il miglioramento è generalizzabilecangeneralize.

– Alcune limitate evidenze della capacità di adottare strategie compensatorie per le difficoltà di memoria

– Scarse e contradditori I dati sul miglioramento nelle attività quotidiane

• CONCLUSIONi: – Difficile tirare conclusioni vista la scarsa qualità metodologica degli studi– MCI è un concetto non univocamente definito– Ci sono indicazioni solo per l’apprendimento specifico e le strategie compensatorieT

• MCI : 16 studi citati fino al 2009, tutti mostrano risultati positivi:

• solo 5 RC : 226 persone con MCI; solo in pochi studi i controlli sono ben descritti e il metodo di randomizzazione esplicitato

• Le differenze i guadagni non distinguono fra ciò che è o non è statisticamente significativo

Barnes,D.E.,Yaffe,K.,Belfor,N.,Jagust, W.J.,DeCarli,C.,Reed,B.R.,and Kramer,J.H.(2009) Computer- based cognitive training for mild cognitive impairment: results from a pilot randomized, controlled trial. AlzheimerDis.Assoc.Disord. 23, 205–210. – 22 int e 25 C: 16,8 anni di scolarità

– Computer con esercizi cognitivi vs computer con audiolibri e video giochi : 100’/gg/5gg/sett/6 sett

– Primary outcome, Repeatable Battery for Assessment of Neuropsychological Status (RBANS) total scores : miglioramento non significativamente diverso dal controllo

– Outcomes secondari : I 12 tests che compongono le tre aree del RBANS (memoria, linguaggio/visuospaziale, attenzione/esecuzione)

– Nella review : migliora memoria a breve e lungo termine, abilità visivo spaziali

Mean Change (95% CI)

Intervention (N=22) Control (N=25) Difference (Effect Size)

Primary outcome

RBANS total .36 (-.07 to .80)‡ .03 (-.39 to .45) .33 (-.26 to .92)

Secondary outcomes

Learning/Memory

RBANS immediate

memory

.32 (-.18 to .83) -.05 (-.40 to .30) .38 (-.21 to .96)

RBANS delayed

memory

.40 (-.11 to .90) -.13 (-.47 to .20) .53 (-.05 to 1.10)‡ P<0.05

CVLT total learned -.08 (-.42 to .26) -.24 (-.72 to .25) .16 (-.43 to .75)

CVLT delayed free

recall

.07 (-.32 to .46) -.19 (-.64 to .26) .26 (-.33 to .85)

Language/Visuospatial

RBANS language .30 (-.13 to .74) .29 (-.14 to .72) .01 (-.59 to .60)

RBANS visuospatial -.07 (-.39 to .26) .44 (-.03 to .92)‡ -.51 (-1.08 to .07)‡ P<0.05Verbal fluency -.20 (-.68 to .28) .02 (-.37 to .41) -.22 (-.81 to .37)

Boston naming -.05 (-.51 to .42) .19 (-.21 to .59) -.23 (-.82 to .36)

Attention/Executive

Function

RBANS attention -.11 (-.50 to .28) -.15 (-.61 to .31) .04 (-.56 to .63)

California trail making

test

-.11 (-.56 to .35) -.08 (-.49 to .33) -.03 (-.62 to .57)

Design fluency .08 (-.33 to .49) .19 (-.26 to .63) -.11 (-.71 to .48)

Spatial span .53 (.02 to 1.03)† -.32 (-.59 to -.05)† .85 (.31 to 1.39)† P<0.05

TAB2 : cambiamenti medi dei casi e dei controlli e differenze

• 10 studi solamente (305 partecipanti) di cui solo 5 RCT; nessuno aveva potenza sufficiente .

• 8 su 10 hanno mostrato risultati positivi in almeno una area, nessuno in tutte le aree cognitive

• Effect size modesto per tutti gli studi

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Studio Allena-mente(NCT01793493 ClinicalTrial.gov): 77 normali con famigliarità (NDFAM ) e 44 MCI/CIND:

Metodi

• Valutazioni in cieco pre – post : MMSE, MOCA, Test di CORSI, velocità del cammino semplice e “dual task”

• Casi (stimolazione cognitiva, SC) : 10 incontri, 2 /settimana, 100 – 120 minuti l’uno

• Controlli ( educazione sanitaria, ED) : 2 incontri di 90 minuti, uno ogni 15gg

Gruppi di 5 – 7 persone per la SC, di 8 – 12 per la ED

49

Studio Allena-mente: 77 normali con famigliarità (NDFAM ) e 44 MCI/CIND

Caratteristiche del gruppo di stimolazione (CS) and controllo (CT) di normali con famigliarità ( NDFAM ) e MCI/CIND .

NDFAM MCI/CIND

cs ct Cs ct

MMSE, (SD) 28.2 (1.5) 27.9 (1.6) 25.8 (1.6) 25.7 (2.3)

MoCA, (SD) 23.2 (3.6) 23.2 (3.6) 19.6 (3.3) 19.0 (3.0)

Corsi, (SD) 3.7 (0.9) 4.0 (0.8) 3.4±1.2 3.8±0.8

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2°: Spiegazione del contenuto del cartellone

3° Si segnano le risposte

Con impegno!

Stimolazione cognitiva

• Svolgimento dell’incontro tipo (2 ore):AccoglienzaRisveglio muscolare (15’)Esercizi di orientamento spazio/temporaleEsercizi di attenzione

Pausa caffèEsercizi area di approfondimento: ragionamento, linguaggio, memoria

semantica, apprendimento (codifica, consolidamento, riconoscimento, rievocazione), funzioni esecutive

Le sedute sono condotte da una psicologa affiancata da un’assistente socio-sanitaria con ruolo di osservatore

54

Risultati (MoCa)

2,39

1,14

0,90

1,23

NDFAM MCI/CIND

MoCa gain: cases vs controls CS CT

P= NS

P< 0,01

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• post training – healthy :

• Encoding:riduzione

• Retrival: aumento

– Mci :• Encoding : aumento

• Retrival : aumento

Correlazione fra prestazioni di memoria episodica post training e attivazione del parietale inferiore destro nell’encoding

Conclusione per stimolazione cognitiva e MCI

• Efficacia dimostrata ma moderata sia del training che della stimolazione a breve termine soprattutto per aree specifiche

• Effetto anche di interventi “sham”

• Scarso effetto della intensività, dose risposta non dimostrata

• No dati per riabilitazione, non effetti ecologici misurati, non effetti a lungo termine