hämochromatose
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HämochromatoseHämochromatose
Ursachen
Klinik
Bedeutung
Dr. G. Heymann
Hämochromatose als Erkrankung 1
• Hereditäre Hämochromatose:perinatale Form (immer letal, Ursache bisher unklar)adulte Form: HFE-assoziiert , (HLA-A3, B14, B7)
m:w = 10:1Manifestation 40.-60.LJInzidenz: 1/300 (carrier 1/10)
• sekundäre SiderosenErythropoetische Form, transfusionsassoziiert, Alkoholiker, chron. Virushepatitis
Hämochromatose als Erkrankung 2
• Leberzirrhose 75%
• Diabetes mellitus 70%
• Dunkle Hautpigmentierung 75%
• sec. Kardiomyopathie
• Endokrine Störungen
• Arthropathie 30%
Hämochromatose diagnostische Kriterien
• 2 x Transferrinsättigung > 50%
• Ferritin > 200 ng/ml
• erhöhtes Lebereisen in Biopsie
• mehr als 4 g Eisen mobilisiert ohne Zeichen der Defizienz (!?)
American College of Pathologists
Das HFE-Gen
• Ursprünglich als HLA-H bezeichnet und für ein Pseudogen gehalten
• auf Chromosom 6p21, umfaßt 8 Exone, Homologien zu HLA-Klasse 1 Genen
• mit ß2-Mikroglobulin assoziiert und auf der Zellmembran zum Transferrinrezeptor benachbart (stabiler Komplex), verringert Affinität des Tfr für Transferrin
• Nachweis der Komplexe in den duodenalen Krypten
Varianten des HFE-Gens
• bekanntermaßen relevante Varianten:
• C282YExon 4
• H63D Exon 2
• S65C Exon 2
• IVS3+1GT Intron 3
• Andere Varianten• V53M Exon 2
• V59M Exon 2
• Q127HExon 3
• R330M Exon 5
• IVS2+4TC Intron 2
• E277K Exon 4
• C282S Exon 4
• I105T Exon 3
• u.v.a.m.
Risiko bei:282Y Homozygotie282Y/63D compound
Heterozygotie
Theorie zur Entstehung
• C282Y Mutation entstand ca. 100 Generationen zuvor in der keltischen Bevölkerung. Die höchste Allelfrequenz zeigen Iren (10%), kaum in der nichteuropäischen Bevölkerung.
Jouanolle et al. Ann Genet 1998, 41, 195-198Merryweather-Clarke et al. J Med Genet 1997, 34, 275-278UK Hemochromatosis Consortium Gut 1997, 41, 841-844
Wirkung einzelner Varianten• 282Y: Nur Spuren des Komplexes mit Tfr
nachweisbar. Störung der Komplexierung mit ß2-MG und des Transportes an die
Zelloberfläche
• 63D: scheint funktionell den Effekt von282Y zu imitieren
• IVS3+1GT:führt zu einem obligaten Verlust
von Exon 3 beim Splicing
SplicingvariantenHFE-Gen6p21
HFE-RNA
Splicingvarianten
Var 1
Var 2
Var 3
Var 4
Var 5
Var 6
Var 7
Var 8
1 2 3 4 5 6 7
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Varianten in den Intronskönnen zu Splicingvariantenführen und somit auch heterozygoteHH-Varianten wirksam werden lassen.
Auftreten und Assoziationen einzelner Varianten 1
• H63D und C282Y können in 60-100% der Fälle mit HH gefunden werdenFeder et al. Nature Genet., 13, 399-408
und sind assoz. zur Porphyria cutanea tardaRoberts et al. Lancet 349, 321-323; Bonkovsky et al. Hepatology, 27, 1661-1669
• Verschiedene, nichtklassische Varianten assoziiert mit Steatosis hepatisMoirand et al. Lancet 1997, 349, 95-97
• Keine Assoziation von C282Y oder H63D zu Diabetes mellitus Typ IISampson et al. J Lab Clin Med 2000, 135, 170-173
• Keine Assoziation mit transfusionsbedingter Fe-ÜberladungParkkila et al. Transfusion 2001, 41, 828-831
Auftreten und Assoziationen einzelner Varianten 2
• H63D in Verbindung mit Fe-Überladung bei ß-ThalassämieMelis et al. Haematologica 2002, 87, 242-245
• C282Y assoziiert mit Ausbildung eines HCCCauza et al. Am J Gastroenterol 2003, 98, 442-447
• Hämochromatoserisikopatienten haben ebenfalls erhöhtes Risiko für nonhepatische Malignome (Colon, Rectum, Lunge, Prostata, Zunge und Harnblase)Fracanzani et al. Hepatology 2001, 33, 647-651
HFE-Gen und Blutspende 1
• C282Y- oder H63D-Heterozygotie schützt nicht vor Eisenmangel bei Blutspende. Reguläre Blutspende kann protektiven Effekt bei Risikopersonen haben. Häufung von HFE-Risikokonstellation bei weiblichen Langzeitspendern. Die Häufigkeit von Risikoallelen ist nicht höher als in Nichtspenderpopulation.Jackson et al. Br J Haemotol 2001, 114, 474-484Andrikovics et al. Blood Cells Mol Dis 2001, 27, 334-341
• 23-39% späterer „Hämochromatosepatienten“ waren früher Blutspender.McDonnell et al. Transfusion 1999, 39, 651-656Barton et al. Transfusion 1999, 39, 578-585
HFE-Gen und Blutspende 2
• Canada, Schweden und Australien akzeptieren HH-Personen als reguläre BlutspenderSacher Transfusion 1999, 39, 551-554
• Für die USA wird mit einem zusätzlichen Spendenaufkommen von200.000 bis zu 3 Mio Eks gerechnet.
• Höhere Inzidenz für Hepatitis C in französischer StudieConry-Cantilena et al. Hemochromatosis, Cambridge University Press
• Ein Problem bei der Zulassung wird z.B. in den USA und in GB in der „Freiwilligkeit der Spende“ gesehen.
HFE-Gen und Multiple Sklerose
• Massive Fe-Ansammlung in Plaques und vermehrte Expression von Tfr in der periplaquösen Region, Transferrin wird in CSF bei MS stark vermindert gefunden
• MS zeigt Markerregion auf 6p21 (v.a. HLA-Klasse II), aber auch mit HLA-A3/B7
• Inzidenz 1:1000 (1:500), Zunahme der Inz. bei weiterer Entfernung vom Äquator
• Eisen wird als oxidativer Streßfaktor Anteil an MS-Pathogenese beigemessen, IFN-ß blockiert Fe-Aufnahme in Astroglia annähernd komplett
• Tf und Tfr konnten als autokriner Weg der Lymphozytenaktivierung beschrieben werden
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