herzinsuffizienz mit erhaltener lvef was ist neu? · betablocker-dosis patient kann acei oder arb...
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Heart Failure with preserved Ejection
Fraction (HFpEF)
Herzinsuffizienz mit
erhaltener LVEF –
Was ist neu? PD Dr. med. Micha T. Maeder
Kantonsspital St. Gallen, Schweiz
Micha.maeder@kssg.ch
p for interaction = 0.01 HFrEF HFpEF
Maeder MT et al. Eur J Heart Fail 2013
HF
-ho
spitaliz
ation f
ree s
urival
NT-proBNP-guided symptom-guided
NT-
proBNP-
guided
besser
NT-proBNP-
guided
schlechter
symptom-
guided
symptom-
guided
Ist HFpEF relevant?
HFpEF: was ist neu?
•Pathophysiologie
•Klassifikation
•Diagnose
•Therapie
HFpEF: was ist neu?
•Pathophysiologie
•Klassifikation
•Diagnose
•Therapie
HFrEF HFpEF
Dilatiert LV Grösse Nicht-dilatiert
exzentrisch Remodeling konzentrisch
<50% LVEF ≥50%
bis Diastolische Funktion bis
HFrEF HFpEF Kontraktilität
LV Volumen
Lusitropie
Steifigkeit
Aurigemma et al. Circulation 2006
5
10
15
20
25
30
Rest peak HFpEF peak controls
0.630.29 W/kg 1.130.49 W/kg
PC
WP
(m
mH
g)
Maeder MT et al. JACC 2010
HFpEF
Kontrollen
LV
LA
RV
RA
LV diastolische Dysfunktion
LV Hypertrophie
LV
LA
RV
RA
LV diastolische Dysfunktion
LV systolische Dysfunktion
LV Hypertrophie
Koronare
Herzkrankheit
LA Dilatation/
Dysfunktion
RV Dysfunktion
Pulmonale Hypertonie
HFpEF Syndrom
Kardiovaskuläre
Dysfunktion
Erhöhtes
Gefässsteifigkeit Kardiale
Dysfunktion
Rhythmusstörungen
(Vorhofflimmern)
LV Dysfunktion diastolisch
systolisch
LA Dysfunktion RV Dysfunktion
Pulmonale Hypertonie Isoliert postkapillär
Kombiniert postkapillär und präkapillär
Co-Faktoren
Niereninsuffizienz
Adipositas
Lungenerkrankungen
Schlafapnoe
Diabetes
Anämie/Eisenmangel
Trainingsmangel
Myopathie
Senni M et al. Eur Heart J 2014
«Phänotyp Diversität»
HFpEF: was ist neu?
•Pathophysiologie
•Klassifikation
•Diagnose
•Therapie
HFrEF HFpEF
Dilatiert LV Grösse Nicht-dilatiert
exzentrisch Remodeling konzentrisch
<50% LVEF ≥50%
bis Diastolische Funktion bis
HFrEF HFmrEF HFpEF
dilatiert leicht/nicht-dilatiert Nicht-dilated
exzentrisch konzentrisch
LVEF<40% LVEF 40-49% LVEF≥50%
DF bis DF bis DF bis
HFrEF (LVEF <40%, NYHA II-IV)
ACEI (oder ARB1) und Betablocker (Reihenfolge des Einsatz unwichtig)
Noch NYHA II-IV und LVEF ≤ 35%?
Ja
Zusätzlich MRA (NYHA II: Eplerenon, NYHA III/IV: Spironolacton)2
Noch NYHA II-IV und LVEF ≤ 35%?
Wechsel von ACEI/ARB
auf ARNI evaluieren
Sinusrhythmus und
QRS-Dauer ≥130 ms4
CRT evaluieren Ivabradin evaluieren
Therapie-refraktäre Symptome?
Sinusrhythmus und HF ≥70/min
trotz maximaler tolerierter
Betablocker-Dosis
Patient kann ACEI oder ARB in
mässiger/hoher Dosierung tolerieren
(äquivalent zu Enalapril 2x10 mg/d)
und BNP/NT-proBNP erhöht3
Ja
Nein
Optionen evaluieren (Digoxin, HTPL, Assist Device)
keine weitere Therapie-
Eskalation
Nein
Ja Nein
Kombination der 3 Optionen falls möglich5
HFrEF (LVEF <40%, NYHA II-IV)
ACEI (oder ARB1) und Betablocker (Reihenfolge des Einsatz unwichtig)
Noch NYHA II-IV und LVEF ≤ 35%?
Ja
Zusätzlich MRA (NYHA II: Eplerenon, NYHA III/IV: Spironolacton)2
Noch NYHA II-IV und LVEF ≤ 35%?
Wechsel von ACEI/ARB
auf ARNI evaluieren
Sinusrhythmus und
QRS-Dauer ≥130 ms4
CRT evaluieren Ivabradin evaluieren
Therapie-refraktäre Symptome?
Sinusrhythmus und HF ≥70/min
trotz maximaler tolerierter
Betablocker-Dosis
Patient kann ACEI oder ARB in
mässiger/hoher Dosierung tolerieren
(äquivalent zu Enalapril 2x10 mg/d)
und BNP/NT-proBNP erhöht3
Ja
Nein
Optionen evaluieren (Digoxin, HTPL, Assist Device)
keine weitere Therapie-
Eskalation
Nein
Ja Nein
Kombination der 3 Optionen falls möglich5
HFrEF (LVEF <40%, NYHA II-IV)
Solomon et al. Eur Heart J 2015
1°EP: CV Tod, überlebter plötzlicher Herztod, HF Hospitalisation
Placebo
besser
Spironolacton
besser
HFpEF: was ist neu?
•Pathophysiologie
•Klassifikation
•Diagnose
•Therapie
Diagnosis of HFPEF
HFpEF Modifiziert gemäss Paulus et al Eur Heart J
2007
Symptome und Zeichen
Nicht-dilatierter LV mit LVEF >50%
Herzkatheter
PCWP >12 mmHg
LVEDP >16 mmHg
Echo TDI: E/e`
>15 8-15
Biomarker
NT-proBNP >220 ng/l
BNP >200 ng/l
Zusätzliche
Echoparameter
(LAVI, LVMI)
Oder
Vorhofflimmern
E/e`>8 NT-proBNP >220 ng/l
BNP >200 ng/l
Neue Definition ESC 2016
HFrEF HFmrEF HFpEF
Klinik Symptome
±Zeichen
Symptome
±Zeichen
Symptome
±Zeichen
LVEF <40% 40-49% ≥50%
Zusätzliche
Kriterien
- BNP/NT-proBNP
+LVH/ LA
Dilatation
BNP/NT-proBNP
+LVH/LA
Dilatation
Klinisches
Szenario
DCM
Grosser MI
«kleiner» MI
+ anderes
HHK +
anderes
Ponikowski et al. EHJ 2016
Diagnose HFpEF
Symptome (± Zeichen)
LVEF >50% (LV Grösse: keine Vorgaben)
Natriuretische Peptide
NT-proBNP >125 ng/l or BNP >35 ng/l
Objektive Evidenz funktioneller und
struktureller Veränderungen
LAVI ≥34 ml/m
LVMI ≥115 g/m2 (m) or 95 g/m2 (f)
E/e’ ≥13, e’ gemittelt med/lat. <9 cm/s
Katheter
(±Belastung) LVEDP ≥16 mmHg
PCWP ≥15 mmHg
Option des «diastolischen
Stress Tests»
Dorfs S, et al. Eur Heart J 2014
HFpEF: was ist neu?
•Pathophysiologie
•Klassifikation
•Diagnose
•Therapie
Ponikowski et al. EHJ 2016
Intervention Konzept Studie(n) Resultate
ACEI BD Reduktion, Remodeling Klinische RCT (1) neutral
ARB BD Reduktion, Remodeling Klinische RCT (2) neutral
LCZ696 Remodeling Mechanistische RCT (1) positiv
Betablocker HF Reduktion Kleine Studien unkonklusiv
Spironolacton Remodeling Klinische RCT (1)
Mechanistische RCT (2)
widersprüchlich
Ivabradine HF Reduktion Mechanistische RCT (2) widersprüchlich
Digoxin HF Reduktion Klinische RCT (1) neutral
Sildenafil Verbesserung Relaxation,
pulmonale Hämodynamik
Mechanistische RCT (2) widersprüchlich
Milrinone Mechanistische RCT (1,
akute Effekte)
positiv
Nitrates Vasodilatation Mechanistische RCT (3,
1 für akute Effekte)
widersprüchlich
Ranolazin Verbesserung Relaxation Mechanistische RCT (1,
akute Effekte)
Partiell positiv
Neo-ASD PCWP reduction Unkontrollierte Studie positiv
Training multifaktoriell Mechanistische RCT (2) positiv
Intervention Konzept Studie(n) Resultate
ACEI BD Reduktion, Remodeling Klinische RCT (1) neutral
ARB BD Reduktion, Remodeling Klinische RCT (2) neutral
LCZ696 Remodeling Mechanistische RCT (1) positiv
Betablocker HF Reduktion Kleine Studien unkonklusiv
Spironolacton Remodeling Klinische RCT (1)
Mechanistische RCT (2)
widersprüchlich
Ivabradine HF Reduktion Mechanistische RCT (2) widersprüchlich
Digoxin HF Reduktion Klinische RCT (1) neutral
Sildenafil Verbesserung Relaxation,
pulmonale Hämodynamik
Mechanistische RCT (2) widersprüchlich
Milrinone Mechanistische RCT (1,
akute Effekte)
positiv
Nitrates Vasodilatation Mechanistische RCT (3,
1 für akute Effekte)
widersprüchlich
Ranolazin Verbesserung Relaxation Mechanistische RCT (1,
akute Effekte)
Partiell positiv
Neo-ASD PCWP reduction Unkontrollierte Studie positiv
Training multifaktoriell Mechanistische RCT (2) positiv
Leistungsfähigkeit bei HFpEF P
eak V
O2 (
ml/kg/m
in)
Controls (n=28) HFrEF (n=60) HFpEF (n=59)
Kitzman D et al. JAMA 2002
19.9
14.2 13.1
Maeder MT. Therap Umsch 2009
«Peripherie»
«Kardio-zirkulatorisch»
«pulmonal»
muscle
Maeder
et al.
HFpEF:
n=14
Kontrollen:
n=8
Santos
et al.
HFpEF:
n=31,
Kontrollen:
n=31
Dhakal
et al.
HFpEF:
n=48,
Kontrollen:
n=24
Haykow-
sky et al.
HFpEF:
n=48
Kontrollen:
n=25
Bhella
et al.
HFpEF:
n=11
Kontrollen:
n=13
Methode RHC/
CPET
RHC/
CPET
RHC/
CPET
Echo/
CPET
Non-
invasive
CO/CPET
PCWP NA NA
CO =
AVO2 = =
Maeder MT et al. JACC 2010 Santos M et al. Circ HF 2015
Bhella PS et al. Eur J Heart Fail 2011 Dhakal BP et al. Circ HF 2015
Haykowsky MJ et al. JACC 2011
Mechanismen des tiefen peak VO2 bei HFpEF
Aldo-DHF: Spironolacton 25 mg vs. Plazebo
Co-primärer EP A: peak VO2: kein Effekt
Co-primarärer EP B: E/e’: leichte Verbesserung
Mittlere Differenz: -1.5
Edelmann F et al. JAMA 2013
Mittleres Alter 67 Jahre
Mittlere LVEF 68%
Mittleres E/e’ 12.8
Medianes NT-proBNP 160
ng/l
Spironolacton
Kosmala W et al. JACC 2016
Spironolacton
STRUCTURE:
Mittleres Age ≈67
Jahre
≈85% Frauen
LVEF ≈72%
E/e’ ≈12
Alle mit post-exercise
E/e’ septal >13
n=67 n=64
+Reduktion Ruhe E/e’
mean und Anstieg E/e’
mean unter Belastung
sowie E/e’ septal in der
Spironolacton Gruppe
Pitt B et al. NEJM 2014
Spironolacton
Signifikanter Effekt
bezüglich
Hospitalisationen
wegen Herzinsuffizienz
TOPCAT: Spironolacton 15-45 mg (im Mittel 25 mg) vs. Plazebo
Mittleres Alter 68.7 Jahre
Median LVEF 56%
Medianes BNP 235 ng/l
Ivabradin
Kosmala W et al. JACC 2013
Mittleres Alter 67
Jahre
2x5 mg für 7 Tage
Ivabradin
Kosmala W et al. JACC 2013
Ivabradin 2x5mg
für 7 Tage
(n=30)
Plazebo für 7 Tage
(n=30)
Baseline FU Baseline FU
HF (bpm) 72±7 62±8* 70±6 70±7
HF unter
Belastung
(bpm)
46±16 52±17 49±20 49±17
E/e’ 13.5±3.2 14.2±3.0 14.33.1 14.3±3.3
Anstieg E/e’
unter Belastung
3.1±2.7 1.3±2.0* 3.5±3.0 2.8±1.9
*p<0.05
Ivabradin
Pal et al. Circulation 2015
2x7.5 mg/d für 2 Wochen
Ivabradin
Ivabradine (IVA)
Kosmala et al.
2x5 mg
Pal et al.
2x7.5 mg
Ruhe HF (bpm) 72±7 77±12
HF unter Belastung (bpm) 46±16 ≈52
Peak HF (bpm) ≈118 ≈129
Betablocker (%) 57 14
E/e’ 13.5±3.2 11.1±2.4
Peak VO2 (ml/min/min) ≈14 ≈16
Ruhe HF unter IVA 62±8 (-10) ≈57 (-20)
HF (bpm) unter IVA 52±17 ≈50
Peak HF (bpm) unter IVA ≈114 (-4) ≈107 (-22)
Kosmala W et al. JACC 2013, Pal et al. Circulation 2015
Milrinone
Kaye DM et al. JACC 2016
Device Therapie
Kaye DM, et al. J Card Fail 2014
Sondergaard L, et al. EJHF 2014
• «Neo-ASD»
• Reduktion linksatrialer
Druck
• Optimaler Durchmesser
8-9 mm (Druckentlastung
versus zuviel Shunt)
Hasenfuss G et al. Lancet 2016
Transcatheter Shunt Device n=60
Baseline 6 Monate Baseline 6 Monate
Cardiac output in Ruhe Cardiac output peak exercise
Hasenfuss G et al. Lancet 2016
Transcatheter Shunt Device
PCWP peak exercise
p=0.025 Leistungs-korrigierter
peak exercise PCWP
p=0.0001
Baseline 6 Monate Baseline 6 Monate
+ Verbesserung NYHA Klasse, QoL, 6-MWD
Lung
congestion
+chronotropic
incompetence
+pulmonary
hypertension
+skeletal
muscle
weakness
+AF
Obesity/
Met Sy
Diuretics
Weight loss
Spironolactone
+pacing +pulmonary
vasodilators
+training +rhythm/rate
control
OAC
+arterial
HTN
ACEI/ARB +ACEI/ARB
+pacing
+ACEI/ARB
+pulmonary
vasodilators
+ACEI/ARB
+training
+ACEI/ARB
+Rhythm/rate
control
+OAC
+renal
failure
+ultrafilatration +ultrafiltration
+pacing
+ultrafilatration
+pulmonary
vasodilators
+ultrafilatration
+training
+ultrafilatration
+Rhythm/rate
control
+OAC
+CAD +ACEI
+revasc
+ACEI
+revasc
+pacing
+ACEI
+revasc
+pulmonary
vasodilators
+ACEI
+revasc
+training
+ACEI
+revasc
+Rhythm/rate
control
+OAC
HFpEF clinical presentation phenotyp H
Fp
EF
pre
dis
po
sti
on
ph
en
oty
pe
Shah et al. Circulation 2016
Symptome±Zeichen + LVEF≥50%
Ist es wirklich HFpEF? DD: Konstriktion, MI, Amyloidose, PAH
Sind die Füllungsdrücke optimiert? Symptom-orientierte diuretische Therapie, Echo, HK
Gibt es reversible Ursachen? Hypertonie, AF, KHK
Relevante Zusatzerkrankungen? Adipositas, Diabetes, OSA, Anämie, Niereninsuuffizienz
Indikation für Spironolacton?
Desai&Jhund. Eur Heart J 2016
HFpEF: was ist neu? • Pathophysiologie: LV diastolische Dysfunktion +
zusätzliche kardiale Mechanismen, Bedeutung der
Komorbitäten
• Klassifikation: HFmrEF vs. HFpEF vs. HFrEF
• Diagnose: Symptome + natriuretische Peptide +
Echo/Cath; immer noch nicht gut definiert
• Therapie: • vielversprechende mechanistische Studien, aber kein
Medikament mit bewiesenem Effekt zur Reduktion der
Mortalität
• Studien mit günstigem Effekt auf Symptome: Training,
Spironolacton, Ivabradin, interatrialer Shunt
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