hỘi chỨng nhƢỢc cƠ -...

HỘI CHỨNG NHƢỢC CƠ

PGS.TS Cao Phi Phong

Cập nhật 2015/ thuchanhthankinh.com

Ca lâm sàng

Bn nữ 43 tuổi, có triệu chứng đường hô hấp trên 1 tuần

nay. Nhập viện vì nhìn đôi, nói khó và nuốt khó. BN khai

sụp mi, bn trả lời các câu hỏi chính xác

Không có tiền căn bệnh nội khoa, không bệnh mãn tính hay

phẫu thuật. BN có sử dụng heroin đường TM

Khám: đồng tử 7mm, sụp mi, chi trên yếu hơn 2 chi dưới,

pxgx giảm

Chẩn đoán ?

Non-contrast Cranial CT: bình thường

DNT: Protein/glucose bình thường, 0 RBC/WBC, áp

suất bình thường, Gram stain – không vi trùng

Lab : WBC = 7, Hct =42, Platelets = 263, sinh hóa:

bình thường

Bn 11 tuổi, sụp mi từ thơ ấu, vận nhãn ngoài hạn chế, phản xạ

đồng tử chậm, vẹo cột sống(lordosis)

BN nặng hơn khi điều trị mestinon

Chẩn đoán?

Giải phẫu học

Tiếp hợp thần kinh cơ(Neuromuscular Junction:NMJ) Thành phần:

Màng tiền xi-nap (Presynaptic)

Màng hậu xi-nap (Postsynaptic)

Khe xi-nap (Synaptic cleft)

Màng tiền xi-nap chứa túiAcetylcholine(ACh) và phóng thíchvào khe xi-nap tùy thuộc vàocalcium

ACh kích thích ACh receptors (AChR) trên màng hậu xi-nap

Neuromuscular Junction (NMJ)

Thụ thể Acetylcholine(AChR) là kênh sodium mở ra khi kếtnối ACh

Khử cực từng phần mànghậu xi-nap và gây điện thếkích thích sau xi-nap (excitatory postsynaptic potential)

Nếu kênh sodium mở vàngưỡng điện thế đạt được, điện thế hoạt động của cơđược tạo ra ở màng hậu xi-nap

Sơ đồ xi-nap

Điện thế động mở kênh voltage-gated Ca2+ ↑Ca2+ thấm qua

Ca2+

Ca2+

channelPresynaptic

terminal

Actionpotential

Ca2+

Ca2+

channel

↑Ca2+ Ach phóng thích từ các túi ở xi-nap

ACh

Presynapticterminal

Na+

Synaptic cleft

Na+

ACh

Receptormolecule

ACh kết nối Ach receptors mở kênh ligand-gated Na+

Ligand= gốc kết hợp

↑Na+ thấm qua khử cực tạo điện thế động ở màng

hậu xi-nap

Na+

Actionpotential

Actionpotential

Na+

AChreceptor

site

Acetylcholinesterase

Aceticacid

CholineACh

Ach →acetic acid + choline

▲Ach-Esterase

Presynapticterminal

Synapticvesicle

ACh

Aceticacid

Choline

CholineACh

ở tận cùng tiền xi-nap

Choline + acetic acid → Ach → Synaptic vesicles

Bệnh lý

Tiền xi-nap

Hậu xi-nap

AChR

5 protein sub units: 2 alpha,beta,delta,gamma

ACh kết nối 2 alpha sub units mở kênh ion

K+ ra ngoài, Na+ và Ca+ vào trong

Ligand- Gated Ion Channel

2α + β + ε + δ

AChR

MW = 250.000

Có 5 subunits quanh kênh trung tâm

2 α, 1 β, 1 δ, 1 γ or ε subunits

Khi cả 2 vị trí Ach kết nối, kênh mở ra cho phép đi qua

của cation

Thần kinh vận động điều hòa và thoái hóa của receptor

Ach Abs gây bệnh?

Ba cơ chế:

A: ức chế chức năng trực tiếp ngăn chận kết nối

ACh và mở kênh ion

B: nối chéo (cross-linking) AChR bởi 2 kháng thể

làm gia tăng hư hỏng.

C: sự tiêu huỷ qua trung gian bổ thể màng sau xi-

nap làm tổn thương hình thái và mất AChR.

Cơ chế quan trọng thường gặp trong bệnh nhược

cơ tuy nhiên chưa có bằng chứng trong hội chứng

Lambert-Eaton và Neuromyotonia mắc phải

Anti-AchR Abs trong nhược cơ?

Anti-AChR antibody bao nhiêu phần trăm trong nhược cơ toàn

thể và nhược cơ mắt ?

85-90% : generalized adult MG

50% : childhood MG

50-70% : Ocular MG

MUSK

>40% bệnh nhân không Anti-AchR Abs

“Seronegative”

MuSK

MuSK (Muscle-Specific Kinase) là thụ thể tyrosine kinase cần

thiết cho sự hình thành và duy trì tiếp hợp thần kinh cơ. Nó được

hoạt hóa proteoglycans nguồn gốc thần kinh tên gọi agrin

Sự tụ tập AChR và sự biệt hóa ở hậu xi-nap do tương tác phức

tạp giữa 3 protein

(1)Agrin: proteoglycans do thần kinh tiết ra

(2) Co-receptor LRP4 (low-density lipoprotein receptor-related

protein 4)

(3)Thụ thể chuyên biệt tyrosin kinase ở cơ

LRP4 và MUSK hoạt động như giàn đỡ cho nhiều nối kết hợp

Proteoglycans : là một hợp chất chính của chất nền ngoại bào, nơi mà chúng có xu hướng tạo thành phức hợp lớn

Sơ đồ phức hợp MuSK-Lrp4-ColQ

Perlecan (PLC) also known as basement membrane-specific heparan sulfate proteolycan core

protein

CoIQ:AChE Q subunit, acetylcholinesterase-associated collagen, or ColQ is the collagen-tail

subunit of acetylcholinesterase found in the neuromuscular junction. In humans it is encoded by

the COLQ genee

LRP4 như receptor cho agrin và co-receptor cho tyrosine kinase MUSK

trong cơ. Sự hoạt hóa membrane tyrosine kinase MUSK thì cần thiết gây tụ

tấp acetylcholine receptor (AChR) trong thành lập tiếp hợp thần kinh cơ

(endplates). MUSK thành lập phức hợp với LRP4, nhưng không nối trực

tiếp agrin. Agrin tăng cường nối LRP4 tạo phức hợp MUSK với LRP4 và

gây transphosphorylation của MUSK.

Dok 7

Dok7: downstream of tyrosine kinase 7(tải xuống tyrosinkinase 7)

(1) Dok-7 điều hòa sự thành lập neuromuscular synapse qua

hoạt hóa MuSK

(2) Sự hoạt hóa bởi ligand AGRIN,(gốc kết hợp)

MuSK signals qua proteins Dok-7 và RAPSYN ,

Gây “kết cụm“ acetylcholine receptors (AChR).

Cell signaling downstream MuSK cần thiết Dok-7

Dok 7

Homozygous mutation Dok-7: congenital myasthenic

syndrome(CMS) chỉ ảnh hưởng cơ thân và chi, hầu hết

không ảnh hưởng mặt, mắt, chức năng miệng và hầu

họng( nhai, nuốt và nói).

Salbutamol có thể giảm triệu chứng CMS do Dok-7

mutations

Dok-7 là postsynaptic protein nối kết và hoạt hóa MuSK protein, dẫn

đến kết cụm AChR (clustering) và gấp nếp đặc biệt ở màng hậu xi-nap.

Rapsyn

Rapsyn: receptor aggregating protein at the synapse (thụ thể

kết tập protein tại xi-nap)

Rapsyn

Trong neuromuscular junction con đường cần thiết cho sự

tồn tại duy trì cấu trúc xi-nap và dẫn đế sự kết tập, định vị

AChR trên nếp gấp hậu xi-nap

Con đường này bao gồm AGRIN, muscle-specific tyrosine

kinase (MUSK), acetylcholine receptors (AChRs) và protein

rapsyn kết cụm AChR, mã hóa bởi RAPSN gene

Phần lớn đột biến chủ yếu gây CMS được tìm thấy

trong AChR subunits và rapsyn genes

MuSK (muscle- specific kinase)

Thụ thể tyrosine kinase trong cơ; IgG

So sánh BN Anti-AChR Ab, BN Anti-MuSK antibodies:

Trẻ hơn nhưng có thể bất cứ tuổi nào

Nữ nhiều hơn

Lâm sàng giống MG với Anti-AChR Ab hay triệu chứng không điển hình

Teo cơ (lưỡi)

suy hô hấp

MuSK

Có thể khó điều trị hơn và yếu thường trực

Ít đáp ứng với AchEI

Rất hiếm khi có thymoma; hiệu quả thymectomy = không chắc chắn

Thường KHÔNG thấy nhược cơ thể mắt đơn thuần (1 ca báo cáo)

Thường KHÔNG thấy Anti-AChR Ab positivity (1 ca báo cáo)

Rối loạn dẫn truyền thần kinh- cơ

1. Thiếu hụt phóng thích acetylcholine,

2. Sự đáp ứng màng sau xi-nap với acetylcholine

hay độ nhạy cổng điện thế kênh sodium.

3. Thay đổi hình thái học các thành phần trước và

sau xi-nap hay màng đáy

Rối loạn dẫn tuyền thần kinh- cơ

Bệnh sinh chia 2 nhóm

(1) Hội chứng nhược cơ bẩm sinh

(sai sót di truyền ở tiếp hợp thần kinh-cơ )

(2) Hội chứng nhược cơ mắc phải

(rối loạn do tự miễn và độc chất)

Rối loạn dẫn truyền thần kinh- cơPRESYNAPTIC

i.e. Lambert-Eaton syndr.; botulism, ChAT deficiency

SYNAPTIC

i.e. COLQ

- Acetylcholine receptor subunit epsilon là protein mà ở người được mã

hóa CHRNE gene (congenital myasthenic syndrome): protein tao AChR

- receptor- liên hệ protein của xi-nap là protein mà ở người được mã hóa

bởi RAPSN gene: Rapsyn

Acetylcholinesterase-liên hệ collagen, hay ColQ là collagen-tail subunit của

acetylcholinesterase tìm thấy trong neuromuscular junction. Ở con

người được mã hóa COLQ gene

POSTSYNAPTIC

i.e. Myasthenia Gravis, penicillamine intoxication, curare

intoxication, CHRNE or RAPSN

ChaT: choline acetyltransferase

ColQ/AChE (collagen-like tail subunit)

SNAREs:soluble NSF attachment protein receptor

Dok7: downstream of tyrosine kinase 7

LRP4: low-density lipoprotein receptor-related

protein 4

Protein SNARE giữ vai trò đưa các nang

chứa acetylcholine đến màng trước xi-

nap, SNARE là vị trí tấn công

neurotoxins của vi trùng trong

botulism và tetanus.( N-

ethylmaleimide-sensitive factor, NSF )

Rapsyn: receptor aggregating

protein at the synapse

1

2

AChR

3 4

5

6

Từ "SNAP (Soluble NSF

Attachment Protein) REceptor")

Congenital myasthenic syndrome

(CMS)

1) Hội chứng nhƣợc cơ bẩm sinh do các

sai sót di truyền ở tiếp hợp thần kinh-cơ

Hội chứng nhươc cơ bẩm sinh(CMS)

Rối loạn thần kinh cơ di truyền, (do thiếu hụt ở xi-nap)

Triệu chứng tượng tự hội chứng Lambert-Eaton và

myasthenia gravis.

Khác biệt CMS không có rối loạn tự miễn, CMS liên quan

thiếu hụt về gien (genetic) ảnh hưởng protein tiếp hợp thần

kinh cơ

Về lâm sàng khó phân biệt với các rối lọan tự miễn, ngọai trừ

bệnh xảy ra lúc sinh hay rất sớm ở trẻ em và không đáp ứng

điều trị miễn dịch

Thiếu hụt Postsynaptic thường gây CMS

(bất thường AChR).

Phân loại CMS

Presynaptic Defect Thiếu hụt Choline Acetyl Transferase

Ít túi ở xi-nap

Lambert-Eaton like CMS

Synaptic Defect thiếu hụt ACh Esterase

Postsynaptic Defects Kinetic abnormality of AChR

AChR deficiency

Rapsyn

Dok-7

No identified Defect

1. ChaT: choline acetyltransferase

2. Acetylcholinesterase-associated collagen:

COLQ gene

3. Acetylcholine receptor subunit epsilon:

CHRNE gene

4. Receptor-associated protein of the

synapse: RAPSN gene

5. Homozygous mutation Dok-7

Thiếu AChR - Đột biến lặn gien AchR - Thiếu AChR

Đột biến lặn gien Rapsyn - Giảm AchR màng sau

xi-nap

Bất thường động học AChR- Đột biến trội hay lặn

gien AchR gây mất động học- Hội chứng kệnh

chậm và nhanh

Thiếu hụt choline acetyltransferase, Đột biến lặn

gien choline acetyltransferase, Tổng hợp

acetylcholine thiếu hụt

Thiếu hụt acetylcholinesterase, Đột biến ColQ lặn

gây thiếu acetylcholinesterase

Hội chứng nhược cơ bẩm sinh với yếu cơ gốc (thể đai chi)

Dok-7 Đột biến lặn tổn thương Dok-7 kết hợp với

MuSK

Mutations in AChR subunits, 55%

Low-expressor in e subunit, 34%

Low expressor in other AChR subunits, 3%

Slow channel mutations, 12%

Fast channel mutations, 6%

Rapsyn, 15%

ColQ, 15%

Dok-7, 9%

ChAT, 6%

Nav1.4, Plectin, Agrin, MuSK, Laminin b2 <1%

Xác định tính thường xuyên của đột biến(Frequencies of identified mutations)

Khởi phát trong năm đầu sự sống (mặc dù có thể

muộn hơn)

Yếu cơ liên quan mắt, hành tủy và chi

Decremental EMG response at 2-3 Hz stimulation

(giảm bớt đáp ứng)

Negative test: anti AChR, MuSK and P/Q type

calcium channel

Bệnh nhƣợc cơ bẩm sinh(CMS)

PRENATAL

-Giảm vận động

thai nhi

-Polyhydramnios

-Arthrogryposis

(chứng co cứng

khớp)

Bệnh nhƣợc cơ bẩm sinh(CMS)

Triệu chứng

INFANCY

-Hypotonia

-yếu cơ

- Khóc yếu

Nuôi ăn khó khăn

Đợt khó thở tái

phát

CHILDHOOD

Mõi cơ

Suy hô hấp

Ophtalmoplegia

Diplopia

Ptosis

Strabismus

Dysarthria

Dysphonia

Dysphagia

NEONATAL PERIOD, CHILDHOOD

SMA

Congenital muscular dystrophy

Infantile myotonic dystrophy

Mitochondrial myopathy

Infantile botulism

Moebius syndrome

OLDER AGES

SMA

Peripheral neuropathy

LGMD(limb-girdle muscular dystrophy)Mitochondrial myopathy

Seronegative myasthenia

gravis

Bệnh nhƣợc cơ bẩm sinh(CMS)

(Proximal spinal muscular atrophy (SMA) is an autosomal recessive disease caused by a genetic defect in the SMN1gene)

Chẩn đoán phân biệt

Möbius syndrome(Moebius)

Extremely rare congenital neurological disorder which is characterized by

FACIAL PARALYSIS and the inability to move the eyes from side to side.

Most people with Möbius syndrome are born with complete facial PARALYSIS

and cannot close their eyes or form facial expression

Chẩn đoán và điều tri CMS

CMS thường khó chẩn đoán do nhiều chẩn đoán phận biệt

và không có cận lâm sàng chuyên biệt.

Chẩn đoán cơ sở đột biến là then chốt, khi chắc chắn đột

biến sẽ điều trị chuyên biệt.

Whole exome sequencing(WES) thường dùng như công cụ

chẩn đoán và cho phép khởi đầu điều trị chuyên biệt

Exome sequencing is a technique for sequencing all the protein-coding genes in a genome (known as the EXOME)

Chẩn đoán và điều tri CMS

Điều trị tùy thuộc loại bệnh(category).

Mặc dù triệu chứng tương tự myasthenia gravis, điều trị

trong MG thì không tác dụng trong CMS .

MG điều trị ức chế miễn dịch, nhưng CMS không do rối loạn

miễn dịch, CMS là thiếu hụt về gien và đáp ứng thuốc điều

trị khác

CMS tiền xi-nap nguyên nhân phóng thích không đầy đủ

Ach và điều trị cholinesterase inhibitors.[

Chẩn đoán và điều tri CMS

(1) Postsynaptic fast-channel CMS (ACh receptors do

not stay open long enough) điều trị cholinesterase

inhibitors và 3,4-diaminopyridine.

(2) Postsynaptic slow-channel CMS thì điều trị với

quinidine hay fluoxetine, chặn lại ACh receptor.

Chẩn đoán và điều tri CMS

Ephedrine đã được dùng trong clinical trials và cho thấy có

hiệu quả trong DOK7 CMS.

Phần lớn bn dung nạp và cải thiện sức cơ ấn tượng

Cần nghiên cứu thêm xác định đáp ứng lâu dài và liều đáp ứng

Ngoài Ephedrine, còn biết salbutamol, có thể cải thiện sức cơ.

Hiệu quả ephedrine bị trì hoãn và cải thiện xảy ra trong nhiều

tháng, liều 15-90mg/ngày

CONGENITAL MYASTHENIC SYNDROMES

PRESYNAPTIC CHAT (cholinacetyltransferase) thiếu hụt

- Khó thở tái phát, bệnh xảy đi xảy lại đến sớm

- Prophylactic anticholinesterase

Sự khan hiếm synaptic vescicles và giảm phóng

thích

- Cải thiện với pyridostigmine

Congenital LEMS-like

- Điều trị guanidine và 3,4 DAP

3,4-diaminopyridine (3,4-DAP) blocks potassium channels in

nerve terminals, resulting in an increase in acetylcholine release

CONGENITAL MYASTHENIC SYNDROMES

SYNAPTICThiếu hụt Endplate AChE (COLQ)

- Bất lực nặng ở trẻ em, đáp ứng phản xạ ánh

sáng chậm

- Kéo dài thời gian tác dụng acethylcoline ở

khe xi-nap

- Điều trị không thành công, một số báo cáo

đáp ứng ephedrine

-Steroids +/-

-1 case use of atracurium (block of AChR)

- Ineffective anticholinesterases, high dose

có thể lâm sàng xấu đi

•11 yo, weak since infancy with ptosis, restricted EOM, sluggish

pupillary reflex, lordosis

•Worsening with Mestinon, some response to pseudo-ephedrine

Ampl (mV) over Study

0

5

10

1 2 3 4 5

20 yo, Ptosis since infancy

Delayed walking, Ophthalmoparesis

generalized weakness

No reponse to mestinon, 3,4-DAP, Quinidine, fluoxetine

Improved with ephedrine

Mutation found in ColQ

CONGENITAL MYASTHENIC SYNDROMES

POSTSYNAPTIC

PRIMARY KINETIC ABNORMALITY (mutations

AChR subunits)

Slow channel (AChR channel mở kéo dài)

- thường khởi phát trể đến 10 tuổi hay đầu niên

thiếu (early childhood)

- chọn lọc liên hệ cổ, cổ tay và cơ duỗi ngón

- dùng quinidine sulfate 15-60 mg/kg/day chia

4-6 liều

- cẩn thận dùng fluoxetine, không dùng 3,4,DAP

- Autosomal Dominant

Kệnh chậm

(Slow-Channel Syndrome)

Bệnh sinh

Prolonged AChR opening ↑ cations and Ca++

Ca++ excess activation of protease, lipase, free

radicals end-plate myopathy

Depolarization block

Family M.

Slow channel

Intra familial

variability

for severity

mild

severe

G153S

Fast channel (AChR channel mở ngắn)

- thường khởi phát sớm triệu chứng hô hấp và hành tủy

- đáp ứng một phần với anticholinesterases và3,4 DAP

- đáp ứng tốt khi không có phối hợp giảm AChR

ε/

Thiếu hụt thụ thể Ach

Hầu hết ca mutation ε-subunit AchR

Đáp ứng tốt AChE Inh ± DAP

Myasthenic symptoms since infancy

Very good response to mestinon

Both have been misdiagnosed as myasthenia gravis and

both thymectomised

Mutation in CHRNE ( ε-subunit of AchR)

DOK7 Synaptopathylâm sàng

Khó đi lại sau giai đoạn vận động bình thường

Proximal muscles weakness > distal

Ptosis thường có, EOM ít gặp

EMG luôn luôn bất thường

decrement amplitude và/hay

jitter and blocking on single-fiber studies (rung và ức chế)

Không đáp ứng anticholinesterase, đôi khi xấu hơn

Đáp ứng ephedrine

Rối loạn dẫn truyền thần kinh- cơ

TỰ MIỄN (AUTOIMMUNE)

Myasthenia Gravis

Lambert-Eaton syndrome

ĐỘC CHẤT và/hay THUỐC (TOXIC and/or

DRUG-INDUCED)

Botulism, venoms

Penicillamine, curare, quinines, procainamide

DI TRUYỀN (GENETIC)

Congenital myasthenic syndromes

(2) Hội chứng nhƣợc cơ mắc phải do

rối loạn tự miễn và độc chất

Hội chứng nhược cơ mắc phải

Tự miễn Độc chất

-Trước xi-nap:

HC nhược cơ Lambert-Eaton

-Sau xi-nap:

AChR-MG, MuSK-MG

Nhược cơ thoáng qua trẻ sơ sinh

(kháng thể mẹ truyền qua thai nhi-

AChR-MG)

Thuốc gây ra bệnh nhược cơ:

Penicillamine, Alpha-interferon

-Trước xi-nap:

Botulism, botulinum toxin

Liệt Tick, rắn cắn,

Hypermagnesemi,Aminoglycosides

và các kháng sinh khác, Thuốc

chẹn kênh calcium,Corticosteroids

- Xi-nap: Organophosphates, Quá

liều kháng cholinesterase

- Sau xi-nap: Tubocurarine,

vecuronium,Tetracyclines,

lincomycine và kháng sinh khác

Penicillamine

Penicillamine được sử dụng như ức chế miễn dịch điều trị thấp khớp. Gây giảm lymphocytes T, ức chế chức năng thực bào, giảm IL-1, giảm yếu tố thấp và ngăn ngừa nối chéo của collagen

Tác dụng phụ

Antibody-mediated

myasthenia syndrome,

có thể tồn tại sau khi

ngưng thuốc

Bệnh nhược cơ (myasthenia gravis)

Rối loạn tự miễn mắc phải (Acquired autoimmune disorder)

Đặc điểm lâm sàng:

(1) Yếu cơ vân

(2) Mõi cơ khi gắng sức (Fatigability on exertion)

Mô tả lâm sàng đầu tiên năm 1672 bởi Thomas Willis

Phân loại:

1.Thể mắt

2.Thể toàn thân

Bệnh nhược cơ (myasthenia gravis)

Kháng thể tác động AChR ở màng hậu xi-nap

Bất cứ tuổi nào

Nhưng chính 20-30 tuổi

Nữ > nam

Vai trò tuyến ức

Vai trò tuyến ức

tuyến ức bất thường 80 %

sản xuất T-cell lymphocytes kích thích đáp ứng

miễn dịch

Anti-Acetylcholine Receptor Antibodies

Hiện diện 80-90% thể toàn thân

Hiện diện 50% thể mắt

Không khác biệt trong độ nặng, đáp ứng và dự hậu

Liên quan nhược cơ nặng và bệnh khác

Hyperthyroidism 6%

Rheumatoid arthritis, ít hơn 2%

Systemic lupus erythematosus 2%

Diabetes mellitus 7%

Non thymus neoplasm 3%

Các yếu tố làm nặng MG

Emotional stress

Systemic illness e.g. viral URI

Thyroid disease, hyper or hypo

Pregnancy

Menstrual Cycle

Increase in body temperature

Drugs

Cẩn thận các thuốc

Aminoglycosides:

neomycin, streptomycin, kanamycin, gentamicin,

tobramycin, netilmicin, amikacin, tetracycline,

ciprofloxacin, erythromycin, dilantin

Antimalarials:

chloroquine, quinine

Cardiovascular:

quinidine, procainamide, verapamil, timolol, propanolol

betaxolol, timolol

Psychotropic: lithium, chlorpromazine

Rheumatologic: D-penicillamine, chloroquine

Quan trọng nhất

Aminoglycosides

Beta blockers

Bệnh nhược cơ thể mắt

Kháng thể kháng AChR thấp và không phát hiện

khoảng 50%, u tuyến hung rất ít gặp

Tensilon Test

OMG: + 75%

False positive

Khởi phát 30 giây, kéo dài ít nhất 1- 5 phút

Bệnh tim và người già

Atropine

Electromyography

Repetitive nerve stimulation 60-90% generalized

20-30% OMG

Single fiber EMG 90-100% generalized

80-90% OMG

Điều trị

Cholinesterase inhibitors (Mestinon)

Immunosuppresion: prednisone

cyclosporine

azathioprine (Imuran)

Thymectomy

Acute therapies IVIg

Plasmapheresis

Cholinesterase Inhibitors (Mestinon)

Đáp ứng thường không hoàn toàn ptosis

diplopia

Khởi phát 30 phút, half life 3-4 giờ

SE: diarrhea

Cẩn thận: cardiac conduction defects

Prednisone

OMG: đáp ứng tốt

Duy trì liều cao 3 tháng hay lâu dài

Liều thấp nhất hiệu quả Một khi xác định nên điều trị cách ngày (once determined

alternate day therapy)

Phần lớn mập mờ (majority need indefinitely)

Cẩn thận: steroid-induced exacerbation

Cyclosporine và Azathioprine

Đôi khi dùng trong OMG

Toxicity

Chỉ định:

Kháng steroids

cần giảm liều steroid

>50 mg qod

Tác dụng phụ đáng kể

Thymectomy

Chỉ định:

1. Generalized: puberty – 60 years

2. Thymoma (15%)

OMG không có thymoma: không ghi nhận

Đáp ứng: months-years

Acute Therapies:

IVIg and Plasmapheresis

Short term – transient (days to weeks)

Không chỉ định OMG

Chỉ định trong GMG

Alternatives to Medical Treatment

Ptosis ptosis crutches

ptosis surgery: not recommended

Diplopia patch

prisms: too variable

strabismus surgery: poor outcome

Future Options

Vaccine

Early immunosuppresion

injury to NMJ occurs during years 1-3

maximum weakness

generalization

prednisone treated OMG

trial: early IVIg

Future Options

Vaccine Araga and Blalock ’94

Anti-idiotypic antibodies

Prevention of experimental autoimmune

myasthenia gravis

Nhược cơ toàn thể kháng thể kháng AChR

Chia ba nhóm:

(1) Bệnh nhược cơ khởi phát sớm thường gặp ở nữ, liên kết với HLA-A1, B8, DR3. Tăng sản tuyến ức, kháng thể kháng AChR cao, điều trị cắt bỏ tuyến ức.

(2) Bệnh nhược cơ khởi phát trể, gia tăng theo tuổi, yếu nhược cơ hầu họng, chẩn đoán nhầm xơ cứng cột bên teo cơ, tai biến thân não, gặp ở nam, tuyến ức bình thường.

(3) Bệnh nhược cơ kết hợp u tuyến ức tuổi thường gặp từ 30 đến 60 tuổi,

1. Marker là nơi cung cấp thông tin về biến thể di truyền giữa cộng đồng

người

2. Các biến thể tại một marker được gọi các allele

3. Haplotype bao gồm một tập các allele nhận được tại các vị trí marker

dọc theo một sợi nhiễm sắc thể

4. HLA A1-B8-DR3-DQ2 haplotype ("HL-A1,8" (Current name: HLA A1-

B8), "HL-A8" (Current name: HLA-B8), "B8-DRw3" (Current: B8-DR3).

There are two major DR3 haplotypes in Europe, A1::DQ2 and A30-

B18-DR3-DQ2

Nhược cơ toàn thể với kháng thể kháng MuSK

(1) 15% bệnh nhân nhược cơ toàn thể không phát hiện

kháng thể kháng AChR

(2) Kháng thể kháng MuSK gặp ở trẻ em, nữ giới trẻ tuổi,

nhược cơ chủ yếu cơ mắt, hầu họng, cổ và hô hấp

(3) Cơ chế gây thiếu sót ở tiếp hợp thần kinh cơ chưa rõ?

Nhược cơ do tự kháng thể từ mẹ(Neonatal Myasthenia Gravis)

Nhược cơ do tự kháng thể từ mẹ

Kết quả truyền AChR antibodies từ mẹ qua nhau thai

Không liên quan từ mẹ và độ nặng bệnh ở trẻ em

1.Truyền thụ động IgG

2.10 – 30% mẹ bị nhược cơ

3.0 – 3 ngày sau sinh

4.Thoáng qua: 1-6 tuần

Nhược cơ sơ sinh thoáng qua(Transient neonatal myasthenia)

Lâm sàng

ít bú hay ăn

Khóc yếu

ít vận động

Có thể suy hô hấp(cần thở máy)

Điều trị

Triệu chứng khỏi tự nhiên trong vài tuần

Neostigmine có thể hiệu quả thoáng qua

Truyền máu ca nặng

Nhược cơ trẻ em và tuổi vị thành niên (Childhood/Juvenile myasthenia)

Chiếm từ 11% đến 20% bn nhược cơ

Từ 50% đến 75% ca trẻ em khởi phát > 12 tuổi, có thể

xuất hiện sau 12 tháng tuổi, nhiều ở nữ hơn

Thường gặp ở phương Đông hơn ngườu da trắng, tỷ lệ

mắc phải seronegative cao ở người da trắng

Chẩn đoán phân biệt với hội chứng nhược cơ bẩm sinh

Lâm sàng thường xảy ra đầu tiên: diplopia, ptosis

80% bn thể mắt phát triển toàn thân trong 2 năm

Nhược cơ trẻ em và tuổi vị thành niên (Childhood/Juvenile myasthenia)

Hình ảnh lâm sàng thể toàn thân:

Mỏi cơ không đau (Painless fatiguability) cơ hành tủy hệ

thống cơ ở chi nhiều mức độ(dysphonia, dysphagia and

proxymal limb weakness)

Đôi khi tổn thương cơ hô hấp(cần thở máy)

Mặc dù dao động thường diễn tiến tiến triển

Myasthenic crises (i.e. febrile ilnesses)

Tỷ lệ mắc phải gia đình cao hơn

Yếu cơ đối xứng nhiều hơn

Diễn tiến chậm hơn

Tỉ lệ thuyên giảm cao hơn

Tử vong thấp hơn mặc dù ít đáp ứng thuốc acetylcholinesterase

Nhược cơ trẻ em và tuổi vị thành niên (Childhood/Juvenile myasthenia)

Khác biệt thể người lớn

Hội chứng nhược cơ Lambert- Eaton-LEMS

Thể cận ung thư chiếm 2% bệnh nhân ung thư phổi tế

bào nhỏ, có thể gặp trong lymphoma

Thể không cận ung thư phối hợp với HLA-A1,-B8 và-DR3

Kháng thể tác động chủ yếu liên kết-chéo(cross-linking)

kênh calcium trước xi-nap

Kháng thể P/Q kệnh calcium (P/Q–type Ca2+channel) tìm

thấy 90% bệnh nhân có hay không có ung thư phổi tế

bào nhỏ.

Rất ít gặp ở trẻ em, đôi khi ở trẻ em lớn (late childhood), ít

khi ác tính(khác với LEMS người lớn), triệu chứng yếu gốc chi,

thường ảnh hưởng thần kinh tự động(mờ mắt, khô miệng),

mất phản xạ gân xương

Hội chứng nhược cơ Lambert- Eaton- LEMS)

ĐIỀU TRỊ

3,4 diaminopyridine (3,4 DAP)

Plasma exchange and IVIg

Immunosuppresants for long term treatment

Bệnh tăng trương lực cơ thần kinh mắc

phải(acquired neuromyotonia)

Hội chứng Isaac là rối lọan nguyên phát ít gặp,

Đặc điểm giật rung cơ cục bộ(co cơ dạng gợn sóng tự phát) cách hồi hay liên tục và có thể hiện diện trong giấc ngủ hay gây mê.

Bệnh phối hợp với các bệnh tự miễn hay kháng thể tự miễn khác, dịch não tủy có dãi oligoclonal

cận ung thư chiếm 15%, thường kết hợp u tuyến ức hay u phổi

Kháng thể kháng kênh potassium trong 40% bệnh nhân có phóng điện đơn vị vận động tự phát hay lập lại

Bệnh tăng trương lực cơ thần kinh

mắc phải(acquired neuromyotonia)

Neuromyotonia (NMT), còn gọi Isaacs' Syndrome, là thể

tăng kích thích thần kinh ngoại biên, nguyên nhân hoạt

động cơ tự phát kết quả từ sự lập lại điện thế động nguồn

gốc ngoại biên

Bệnh tăng trương lực cơ thần kinh

mắc phải(acquired neuromyotonia)

Ba nguyên nhân NMT:

1) Mắc phải (Acquired)

2) Cận ung thư (paraneoplastic)

3) Di truyền (Hereditary)

Thể mắc phải chiếm 80% , nghi ngờ qua trung gian tự

miễn(autoimmune), gây ra kháng thể chống tiếp hợp

thần kinh cơ

Lâm sàng

- Tăng hoạt động cơ (muscular hyperactivity )

- Chuột rút

- Cứng (stiffness)

- Triệu chứng giống myotonia(sự giãn ra chậm)

- Phối hợp đi bộ khó khăn, tăng tiết mồ hôi, myokymia(run

cơ), giật bó cơ, mệt mỏi, không dung nạp tập thể dục,

myoclonic jerks và các triệu chứng liên quan khác

Điều trị

-Điều trị triệu chứng: chống động kinh: phenytoin và

carbamazepine, giảm cứng và co thắc cơ và đau phối hợp

với NMT

- Thay huyết tương và IVIg làm giảm triệu trong thời gian

ngắn trong vài thể mắc phải

- Ức chế miễn dịch như prednison giảm triệu trong thời gian

dài trong vài thể mắc phải

o Botulinum toxin ngăn cản sự phóng thích Ach

Điều trị thể trẻ em: BOTULISM IMMUNOGLOBULIN

INTRAVENOUSLY (BIGIV)

o Ngộ độc Penicillamine

Điều trị: ngưng thuốc, bệnh thoái lui trong 6-8 tuần, điều trị

AntiAChE nếu cần

o Ngộ độc Curare

Điều trị: Piridostygmine- Neostigmine

o Noc độc của nhện (Black widow spider venom): mất toàn

bộ acetylcholine: khởi đầu co cơ sau đó liệt.

o Rắn hổ mang(Cobratoxins) kết nối thụ thể acetylcholine

receptor.

Độc chất và/hay thuốc gây nhƣợc cơ

Chẩn đoán hội chứng nhược cơ

Tensilon Test

Edrophonium chloride

ức chế acetylcholinesterase

Khởi đầu vài giây; kéo dài 5-10 phút

Tốt nhất sụp mi hoàn toàn (complete ptosis)

So sánh với placebo (saline)

Chuẩn bị atropine

Dùng liều 1-2 mg tăng lên tổng số 10 mg

Tác dụng phụ: salivation, sweating, nausea, abdo

cramping, fasciculations; hypotension & bradycardia rất ít gặp

Technique:

Inject edrophonium (10

mg in 1cc)

First 2 mg (0.2 cc)

If no hypotension or

hypersensitivity

Inject the rest (8mg)

Result:

Weakness improves

within 1-2 minutes

Tensilon Test

Sensitivity 71.5- 95%

Specificity: không rõ nhưng có thể dương tính trong nhiều trường hợp khác (ngay cả ALS hay normal controls)

Không có sẳn để dùng

Ice pack test

Đắp ice pack lên mi mắt ptotic

Sensitivity

89%

Specificity

100% (!?)

EMG: repetitive stimulation

Giảm đáp ứng CMAP amplitude hay diện tích với kích

thích 2-5 Hz

Sensitivity 53-100% : generalize; 10-17% : ocular

If safe: stop mestinon 12 hr before EMG!

Single Fiber EMG

Single fiber EMG: increased jitter.=delayed NMJ

transmision

Diagnostic Test SensitivitiesTest Ocular MG Generalized MG

AChR Ab 50% 90%

edrophonium 60-95% 70-95%

Repetitive nerve

stim.

10-17% 53-100%

Single fiber EMG 82-99% 82-99%

Ice Test 89%

Điều trị hội chứng nhược cơ

Điều trị nhược cơ thể mắt (OMG)

Hai mục tiêu

Trở lại tình trạng nhìn rõ ràng

Phòng ngừa hay hạn chế nhược cơ toàn thể nặng nề

Chọn lựa điều trị

Mechanical (patching) hay strabismus surgery

Medical therapy

Symptomatic (pyridostigmine bromide)

Immunosuppression

Thymectomy

Sự nguy hiểm bn Patching ocular MG

Bn thường phản đối chất lượng cuộc sống kém

không có cơ hội nhìn 2 mắt

Điều trị BS thần kinh dễ bi ngưng lại không xem xét

chất lượng cuộc sống lâu dài và nguy cơ phát triển

toàn thân của bệnh

Treatment Anticholine esterase agents

A-Short acting :neostigmine (Prostigmine)

B-Long acting : pyridostigmine (Mestinon)

20.60 and 180 mg

2-4 times a day

SE : increased bronchial secretions,

bronchspasm, miosis, diarrhea, abdominal

cramps,bradycardia

Pyridostigmine điều trị ocular MG

Cải thiện thị lực 20-40% bn OMG

Hiệu quả nhất thể sụp mi đơn thuần

Điều chỉnh miễn dịch (immunomodulatory) không kết

quả phòng ngừa bệnh phát triển toàn thân

Có thể che dấu phát triển thật sự của bệnh

Điều trị ức chế miễn dich OMG (Immunosuppressive Therapies for Ocular MG)

Cochrane 2006

“ Không có dữ liệu nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng bất cứ điều trị nào tác động nguy cơ tiến triển từ OMG đến toàn thân

Các nghiên cứu mô tả (cohort và case studies) đề nghị corticosteroids và azathioprine có thể giảm nguy cơ toàn thể hóa của OMG

Prednisone

Cải thiện đáng kể hay khỏi hoàn toàn triệu chứng

75% ca

Cải thiện trong 6-8 tuần đầu tiên, có thể gia tăng

khỏi bệnh nhiều tháng

Đáp ứng tốt nhất bn mới khởi phát, nhưng mãn

tính cũng có thể đáp ứng

Prednisone.

Độ nặng của bệnh không tiên lượng cải thiện sau

cùng

BN thymoma đáp ứng tốt với prednisone trước

và sau phẫu thuật

Liều

1. Prednisone 60 to 80 mg/ngày đến khi đạt được

cải thiện (thường 2 tuần)

2. Rồi cách ngày(alternate days) bắt đầu 100-120

mg và giảm dần trong nhiều tháng đến liều thấp

nhất cần thiết(không ít hơn 20mg cách ngày)

Corticosteroids điều trị Ocular MG

Kupersmith et al. Arch Neurol. 2003 Feb;60(2):243-8

147 bn ocular MG

Điều trị 6 tuần 40-60 mg prednisone/ ngày và

giảm dần tới: once-a-day hay alternate-day điều

trị liều thấp (2.5-10 mg)

2 năm theo dõi

7% so với. 36% phát triển generalized MG

Corticosteroid Therapy điều trị ocular MG

Monsul et al. J Neurol Sci. 2004 Feb 15;217(2):131-3

56 ca ocular MG

Bn điều trị 60 mg prednisone/ ngày và giảm dần

thấp trên 3-6 tháng

2 năm theo dõi

11% vs. 35% phát triển generalized MG

Phối hợp điều trị Ocular MG

Sommer et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1997 Feb;62(2):156-62

78 BN ocular MG, thời gian trung bình bệnh là 8 năm

Chỉ có 12% generalized nếu dùng corticosteroids , azathioprine, hay cả 2

64% generalized nếu không immunosuppression

Thymectomy cho bn bất thường chest CT cũng liên hệ dự hậu tốt

Phối hợp điều trị Ocular MG

Mee et al. J Neuro-ophthalmol. 2003 Dec;23(4):249-50

Hồi cứu 34 bn positive AChR Antibodies

Điều trị corticosteroids và/hay azathioprine

Theo dõi 2 năm

21/34 (62%) bn generalized

9% immunomodulatory therapy generalized

86% pyridostigmine đơn thuần generalized

Mycophenolate mofetil (MM) điều trị MG

Khởi phát tác động nhanh hơn azathioprine

Trung bình 2-4 tháng

250 mg/ngày trong 1 tuần, rồi thì 250 mg 2 lần trong ngày 1 tuần tăng dần đến 1-2 gms/ ngày, chia 2 lần trong ngày

Uống lúc bụng đói

Tránh trong thai kỳ (class C drug)

Kiểm tra công thức máu, chức năng gan mỗi 4 tháng

Mycophenolate mofetil (MM) điều trị MG

Meriggioli et al. (Neurology 2003)

Hồi cứu 85 bn

28 seronegative

Liều 1-3g/ngày

56% thymectomy trước đó

73% cải thiện đáng kể

Tác dụng tối đa 26 tuần, 6% ngưng do tác dụng

phụ

MM Trials for GMGAspreva sponsored trial (Donald Sanders @ Duke)

80 patient double-blind, placebo-controlled trial

12 tuần

MM plus prednisone so với prednisone alone (20 mg

dose)

Dự hậu khác biệt không ý nghĩa

MM dung nạp tốt hơn

Phẫu thuật cắt bỏ tuyến ức (Thymectomy) Thymoma, yếu cơ trể

Mulder et al series

249/781 bn moderate-severe MG , thymectomy

87% hiệu quả với thêm thuốc

51% thuyên giảm

Cải thiện cá thể vài tháng- năm

Mulder et al. Am J Surg 1983;146:61

Chỉ định Thymectomy

Ocular only

Thymoma

All generalized

Selected generalized

Young onset

Disabling MG

Unresponsive to pyridostigmine

Recent onset only (< 5 yrs)

“few”

100%

5%

57%

38%

25%

21%

From a poll of 56 neurologists on the Med Adv Board

of the MGF (Lanska 1990)

Thymectomy điều trị Ocular MG

Roberts et al. J Thorac Cardiovasc Surg 2001;122:562-8

61 patients with Ocular MG only underwent

thymectomy

Mean follow-up of 9 years

12 patients received anticholinesterase and steroids

51% cured, 20% improvement, 26% no change, 3%

worsening

70% were cured or improved post thymectomy

Kết luận

Ocular MG can chẩn đoán chính xác khi nhìn đôi

và/hay sụp mi

Ocular MG tỷ lệ chuyển generalized MG tự phát cao

khi trên 3 năm

Xem xét thận trọng dùng ức chế miễn dịch sớm cho

OMG, tối ưu chất lượng cuộc sống, ngăn ngừa toàn

thể hóa và bất lực

?