intoxicacion por fenitoina

INTOXICACION POR FENITOÍNA

Dr. Ricardo HughesResidente en Medicina de Emergencias

La molécula fue sintetizada por primera vez por el médico Alemán

Heinrich Biltz en 1908, quien vendió este descubrimiento a

Parke Davis quién no encontró un inmediato uso al momento de la

compra;por qué lo compró?

Generalidades

En 1938, Científicos H. Houston y T. Putnam descubrieron el uso en las convulsiones, sin efecto sedante

asociado (fenobarbital)

En los EU 4145 pacientes se han reportado con toxicidad en 2003, según el reporte anual la Asociación Americana de Control de Tóxicos; de los cuales 2173 fueron no intencional, 1398 fueron intencional.

Mecanismo de AcciónPosee un efecto anticonvulsivante

bloqueando los canales voltaje dependientes de sodio en las

neuronas

Estabiliza los canales de sodio en un estado inactivo, este efecto

inhibitorio similar a la acción local de anestésicos, dependerá de el voltaje y frecuencia de la acción

neuronal

La Fenitoína no posee efecto sobre la amplitud o duración del potencial de acción, más bien actúa interviniendo en la

cadena repetitiva de los potenciales de acción de alta

frecuencia, retrasando los potenciales de acción

En altas concentraciones retarda la actividad de la salida de potasio

prolongando el periodo refractario neuronal

Además actúa en los canales de calcio o receptores GABA, lo cual no se ha

establecido detalladamente

Farmacocinética

Es influenciada marcadamente por la unión a las proteínas plasmáticas ( 90% albúmina) y por metabolismo hepático dependiente del citocromoP450, específicamente la isoforma

CYP2C19/10. El volumen de distribución es de 0,6 L/Kg

Posee una débil absorción oral ya que por ser un ácido débil se

precipita, esto es importante para la determinación de los síntomas;

debido a que sus niveles se concentran de 3 a 12 horas luego

de la ingesta

La forma parenteral posee una dilución en 40% de propilenglicol

y 10% de etanol a un ph 12, hidróxido de sodio es adicionado

para mantener la solubilidad

Los niveles en sangre son determinados por la concentración plasmática de la fenitoína,

donde los metabolitos no unidos a las proteínas son los biológicamente activos,

Debemos tomar en cuenta la ingesta de otros medicamentes que se unen a proteínas

plasmáticas los cuales permitirían una mayor cantidad de metabolitos circulantes

Se debe tomar en cuenta factores que influyen en las concentraciones

plasmáticas, lo cual puede llevar a toxicidad con dosis terapéuticas

Disfunción hepáticaHipoalbuminemia

Neonatos…

El metabolismo es hapático, se excreta en la bilis en metabolito inactivo, el cual es reabsorbido

por el intestino y luego excretado por la orina

Podemos re calcular los niveles circulantes de fenitoína en

paciente con posible baja unión a proteínas:

Fenitoína

Parahidroxifenil

Glucoronidasa

Bilis

Acetazolamide

Acetaminophen

Phenytoin increases toxicity of

Primidone

Oral anticoagulants

Zidovudine

Phenytoin increases serum levels of

Ethanol (chronic)

Valproic acid

Theophylline

Quinidine

Furosemide

Doxycycline

Mexiletine

Disopyramide

CyclosporineGlucocorticoids

Contraceptives

Methadone

Levodopa

Carbamazepine

Amiodarone

Phenytoin decreases serum levels of

Tolbutamide *High-dose salicylate *Valproic acid *Sulfonamides *Phenylbutazone *FluconazoleTrimethoprimDisulfiramCimetidineIsoniazidChloramphenicolOral anticoagulantsAmiodarone

Phenytoin levels are increased by

Calcium

Ethanol

Diazepam

Phenobarbital

Theophylline

Sucralfate

Rifampin

Folic acid

Diazoxide

Antineoplastic drugs

Phenytoin levels are decreased by

Dentro de los componentes parenteralesse han determinado efectos adversos significativos, en el caso de la fosfenitoínaque posee compuestos de glicol (coma, convulsiones, arritmias, hipotensión), pero se ha descrito que puede ser dependiente a la velocidad de infusión, la cual no debe ser mayor a 50mg/min

Fosfenitoína 150mg = fenitoína 100mg

Terapéutica

El uso esta determinado para todas las convulsiones, excepto

las de ausencia.

Se utiliza en una dosis de carga intravenosa de 10-15 mg/Kg, a velocidad no mayor a 50mg/Kg

Dosis de mantenimiento de 1,5 mg/Kg cada 6-8 horas

En los casos de vía oral se administra 300 mg cada 2 horas

#2, luego dosis de mantenimiento de 100 mg Tid.

Los niveles terapéuticos son de 10-20 mcg/ml

Fisiopatología

Los efectos tóxicos de la fenitoína varían con la ruta de administración,

exposición y dosis

Dentro de estas variables la más determinante es la vía de

administración donde la vía intravenosa es la de mayor riesgo de

toxicidad

Las reacciones más serias luego de la administración intravenosa

son cardiovasculares: bradicardia, hipotensión, y asistolia

Se ha observado algunos casos de necrosis tisular luego de la

extravasación.

No se determina que la administración oral produzca

grandes efectos tóxicos cardiovasculares

Estos efectos cardiovasculares son más significativos cuando están asociados a pacientes

previamente cardiópatas, aunque se han descrito casos severos en

personas jóvenes

Los efectos adversos relacionados con la ingesta oral son dependientes de la dosis o son determinantes en su alta

concentración plasmática.

Hay que recordar que evidentemente hay personas con niveles de tolerancia diferentes,

los cuales determinarán las manifestaciones, tomando en

cuenta la dosis ingerida

Las manifestaciones iniciales de toxicidad son a nivel vestibular, ocular o cerebeloso, tales como: nistagmo,

disdiadicocinesia, ataxia.

Las altas dosis a nivel de SNC se deprime y efectos cognitivos

(confusión, perdida de la concentración o memoria)

Podríamos expresar un orden de aparición durante las manifestaciones iniciales por toxicidad oral: Nistagmo,

náuseas, vómitos, ataxia, disartria, depresión del SNC

El desenlace fatal por la ingesta vía oral es extremadamente raro,

y cuando ocurre se ha determinado la asociación de

otras sustancias

Reacción de hipersensibilidad ocurren, pero se observan

principalmente en los primeros meses de la ingesta, los cuales incluye fiebre, rash, raramente hepatitis, Stevens- Johnson.

Cuando ha ocurrido este último no debe volver a indicar fenitoína

a este paciente

Cuando se administra a una velocidad de infusión mayor a la determinada se puede presentar: arritmias, hipotensión, depresión

del SNC.

La cardiotoxicidad se ve más asociada en pacientes con

previas cardiopatías o pacientes ancianos

En los casos de la ingesta oral se determinan la presencia de afección cerebelosa: ataxia;

donde la ingesta crónica es la determinante: se observan

hiperplasia gingival, cambios de conducta, anemia megaloblástica

TABLE 178-2 Correlation of Plasma Phenytoin Level and Side Effects

Coma, seizures>50

Lethargy, confusion40–50

Ataxia, slurred speech, nausea and vomiting30–40

Nystagmus20–30

Occasional mild nystagmus10–20

Usually none<10

Side EffectsPlasma Level (µg/mL)

SNC

Se determina como manifestaciones inhibitorias corticales y exitatorias cerebelosa

El primer signo es el nistagmo, posteriormente la disminución del estado de alerta, letárgica, ataxia, disartria, confusión y coma, hasta llegar a apnea

Alteraciones dopaminergicas y serotoninergicas son la

responsables de la aparición de distonías, desordenes de

movimientos (coreoatetosis)

Cardiovascular

No se han determinado de forma significativa con la ingesta oral

La presencia de hipotensión, bradicardia llegando a bloqueos

completos, TV

EKG: Alteraciones del ST y onda T, QRS ancho, PR prolongado

La presencia del compuesto glicol se ha asociado a la

aparición de cardiotoxicidad

Tejido blando

La administración IM puede producir hematomas, abscesos,

mionecrosis.En la intravenosa el compuesto

alcalino producirá ardor

Hipersensibilidad

Fiebre, eritemas, Stevens-Johnson, linfadenopatías

Manejo

Descartar la presencia la ingesta de otro medicamentoAccidental o intencionalAntecedentes patológicos del pacienteEstructura y características fenotípicas del paciente

Ingesta oralAcceso de vía aérea permeable, acceso

intravenoso con líquidos

Carbón activado 1g/Kg dentro de las primeras 24 horas de la

ingesta, cada 2-6 horas

Hemodialiss y hemoperfusión no poseen un beneficio clínico

IntravenosoVía aérea y acceso venoso

Disminuir la infusión o detenerla

En caso de hipotensión manejar con líquidos

Manejar la manifestación clínica: Tejido blando, cardiotoxicidad…

BibliografíaTintinalli- Emergency Medicine A Comprehensive Study Guide 6th ed

Schwartz- Principles and Practice ofEmergency Medicine 4th ed.

Rosen´s Emergency Medicine. Concepts andClinical Practice 3

Emedicine ; Toxicity Phenytoin