introduction au développement chimique pharmaceutique

1

Changement d’échelle / Adaptation des voies de synthèse

Christian Diolez

Rennes, 2013 Part 1 et 2

Principes et Applications aux projets RetD dans l’industrie pharmaceutique

2

Small Pharma Nativelle 1987 - 1988

Big Pharma Aventis 1988 - 2001

CRO Neosystem 2001 - 2002

Mid-Size Specialist Ipsen 2002 – 2013

Consultant Synthorga 2013

Ph. D. Chimie Organique Orsay

Développement chimique pharmaceutiqueMon parcours

3

Sommaire

Molécule en rechercheavec une activité biologique

désirée

Médicament commercialisé

Développement chimique

4

Laboratoires Nativelle

Nativelle (Pharmacien) cristallise la Digitaline en 1873

Permet d’obtenir un produit pur

Activité “cardiotonique” nécessite dosage précis

Nativelle

5

Laboratoires Roussel-Uclaf

Roussel (Vétérinaire) crée les laboratoires Roussel en 1920 à partird’une spécialité l’Hémostyl: sérum de jument gravide, stimulant

Synthèse totale Hydrocortisone

Fusion avec Houdé, Diamant…

Puis avec Hoechst

Puis Marion: HMR

Puis avec RPR: création d’Aventis

Enfin Aventis-Sanofi

6

Le Groupe Ipsen(Laboratoires Beaufour)

700 personnes R&D / 4500

CA 2011 : 1100 M€

Domaines thérapeutiques ciblés:

Oncologie

Endocrinologie

Désordres neuromusculaires

Hématologie

Médecine générale

www.ipsen.com

Synthorga

www.synthorga.fr

Site dédié au développement chimique pharmaceutique

christian.diolez@gmail.com

7

8

Développement Chimique Pharmaceutique en France

La recherche emploie également une part croissante de salariés au sein des entreprises du médicament. En France, les effectifs ont triplé en 20 ans. En 2003, l’ensemble du secteur emploie 30 158 personnes en R&D dont 35 % de chercheurs (bac + 5 et plus). C’est le deuxième secteur pourvoyeur d’emplois de recherche dans l’industrie française.

Dans l’industrie pharmaceutique, le nombre d’emplois augmente dans les secteurs de la recherche et du développement, au même titre que dans la distribution et la commercialisation. C’est aussi dans cette branche que les chimistes ou biologistes ont le plus de chances de tirer leur épingle du jeu, car dans les autres disciplines, on leur préférera des pharmaciens ou des médecins, mieux à même de répondre aux exigences pratiques de ce secteur.

À lire : Les métiers de la chimie et de la biologie, collection Guides J, édition studyrama et Internet ….

Secteurs porteurs:

Techniques: Formulation, analytique et biotechnologie

• Métiers connexes: chef de projet, réglementaires, outsourcing…

9

1) Généralités sur le « Chemical and Process Development » / Projet R&D Pharmaceutiques

2) Hygiène et sécurité

3) « Synthesis Route Design »

4) Cas Particulier de l’assymètrie

5) Optimisation

Plan : 10 chapitres

10

6) Caractérisation de l’API ou DS

7) « New Technology »

8) Impact réglementation

9) Synergie avec d’autres disciplines

10) Exemples illustrant un ou plusieurs points du cours

Plan : 10 chapitres

11

1) Généralités sur le « Chemical and Process Development » / Projet R&D Pharmaceutiques

Missions et objectifs

2) Hygiène et sécurité 3) « Synthesis Route Design »

3.1 4 niveaux de développement 3.2 Propriété intellectuelle 3.3 5 parties d’une synthèse

3.3.1 Produit de départ commerciaux 3.3.2 Drug Substance 3.3.3 « APISM » 3.3.4 Dernières étapes

Convergence Impact des rendements

3.3.5 Premières étapes

4) Cas Particulier de l’assymètrie 4.1 Synthèse assymètrique et chiralité 4.2 Résolution et purification

5) Optimisation 5.1 Simplification procédé 5.2 Opérations proscrites en scale-up et impact scale-up 5.3 Batch process 5.4 In Process Control et PAT

Plan

12

6) Caractérisation de l’API Part Caractérisation API 6.1 Spécifications 6.2 Substance de référence 6.3 Granulomètrie 6.4 Sélection forme / sels 6.5 Polymorphisme 6.6 Contenant primaire

7) « New Technology » 7.1 « Green Chemistry » Part New tech : Green Chemistry 7.2 MicroRéacteurs Part new tech : Productivité 7.3 Automatisation 7.4 « Quality by Design » et Plan d’expériences 7.5 Electrochimie, sonochimie....

8) Impact réglementation 8.1 Niveau de développement d’un procédé, documentation 8.2 cGMP ou BPF, impact

9) Synergie avec d’autres disciplines 9.1 Formulation, Analytique, Toxicologie… 9.2 Planification

10) Exemples illustrant un ou plusieurs points du cours Part Exemples Cas particulier de la chimie organométallique

Plan

13

1) Chemical and Process Development

3 Missions principales

Développer les synthèses des nouvelles entités

Participer à l’élaboration des Dossiers réglementaires

Développer en accord avec la réglementation

Assurer l’approvisionnement en principe actif au cours du développement

Sécurité du Patient

14

1) Chemical and Process Development

Mission Développement Développer la synthèse des nouvelles matières actives (DS,

NCE, API) Avec une Synthèse donnant: un produit pur, de manière fiable,

reproductible, économique, sûre, libre d’exploitation, d’impact environnementaux minimisés.

SELECT: SécuritéEnvironnementLegislationEconomiqueContrôleThroughput (productivité)

Chem. Rev. 2006, 106, 3002-3027

15

1) Chemical and Process Development

Développer la synthèse des nouvelles matières actives (DS, NCE, API)

Au final:

Le procédé doit être sous contrôle, « validable » (Plan de validation en Phase IIb-III) pour garantir sa production

Le procédé doit pouvoir obtenir l’approbation des autorités pour être mis sur le marché

garantir une qualité et un approvisionnement

s’appuyer sur un dossier solide

Pharm. Indus. 2002, 7, 646-651

16

1) Chemical and Process Development

Chemical development

Phase recherche/ « early development »

Supply, route selection, selection sel

Process Development

Supply activités développement

Scale-up en vue large scale production

17

Déclinaison des activités en fonction de la phase

Discovery Pre-clinical Phase I Phase II Phase III Market

Chimie

API

Design safe, cost effective, large scale manufacturing route

Research Develop Manufacturing

Supply API for pre-clinical studies

through to Phase III development trials

Grams Kg

IND NDA

Chemical development Process development

1) Chemical and Process Development

18

Production10 kg et +

Synthèse “optimum”

1) Chemical and Process Development

Discovery Pre-clinical Phase I Phase II

(POC)

Phase III Market

Fournir du principe actif

bien caractérisé 10 gSynthèse “expedient”

Rendre la Synthèse “Practical” 100 g et +

(préformulation)

Echelle de temps RetDMinimum un à deux ans par Phase

Fournir la tox.et

la formulation 1 kg et +

Fournir premier lotcGMP 1 kg et +

Fournir 3 lots de reproductibilité10 kg et +

Synthèse “efficient”

Raw materials supplyIP/patentCosts of goodsSafety

Process freezeSHE, technology transfer, Criticals parameters

Transferto Manufacturingorganisation

3 lots de validation

Route selectionOptimisation DoESalt/polymorph

19

1) Attrition

Chirality, 2003 S128-S142

Nbre Composés

RetD timeline

30000

2000

200

401281

~

Rech

erc

he

Pre

clin

ical

6.7 %

0,67 %

Phase

I

Phase

II

Phase

III

0,13 %

0,04 %

0,027 %0,003 %

Appro

ved

Reto

ur

sur

invest

isse

ment sa

tisf

ais

ant

Courbe idéalede l’investissement en RetD

20

1) Résultat

Le nombre de NCE (new chemical entities) approuvées diminuent d’année enannée, le retour sur investissement de la RetD devient problèmatique

Source: Solvias prospects 02/2008

21

Une molécule seulement sur 20 qui entre en développement sera commercialisée

Go-No Go decision avant d’engager les différentes phases et donc les travaux successifs d’amélioration du procédé

On est passé d’un développement de synthèse en vue de production de grandes quantités à un développement plus séquentiel pour économiser ressources et temps

1) Chemical Development

En 2012 centres d’intérêt de l’industrie pharmaceutique

22

23

1) Chemical Development

« Supply » and on time

Le délai d’approvisionnement en API est crucial en recherche puis en début de développement pour permettre aux autres acteurs de la RetD une évaluation de la molécule et faire progresser le projet dans les meilleurs délais (course contre le temps : coût, durée du brevet et concurrence).

Cet objectif est prioritaire par rapport à l’obtention d’un procédé industriel.

24

1) Mission du développement chimique : Satisfaire des Clients nombreux

Composition du groupe

Toxicologie

Reglementaire

AnalytiqueAPI

Qualité

API

Analytique

DP

Formulation

DP

Clinique

Affaires Industrielles

SafetyMarketing

CMC

Lot Clinique

Recherche

Pharmacologie

Pharmacocinetique

25

1) Mission du développement chimique

Participer à l’élaboration du Dossier CMC ou eCTD

Le dossier contribue par ses chapitres au “design” du développement chimique

Guideline ICH M4 / January 2004

ORGANISATION OF THE COMMON TECHNICAL DOCUMENT

FOR THE REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR

HUMAN USE M4

Module 3 Quality

http://www.fda.gov/downloads/RegulatoryInformation/Guidances/UCM129865.pdf

3.2.S DRUG SUBSTANCE (NAME, MANUFACTURER)...

3.2.S.1 General Information (name, manufacturer)........

3.2.S.1.1 Nomenclature (name, manufacturer)...................

3.2.S.1.2 Structure (name, manufacturer)............................

3.2.S.1.3 General Properties (name, manufacturer)...........

1) Mission du développement chimique3.2.S.2 Manufacture (name, manufacturer)....................

3.2.S.2.1 Manufacturer(s) (name, manufacturer)...

3.2.S.2.2 Description of Manufacturing Process and Process Controls (name, manufacturer).........

3.2.S.2.3 Control of Materials (name, manufacturer)......................

3.2.S.2.4 Controls of Critical Steps and Intermediates (name, manufacturer)

3.2.S.2.5 Process Validation and/or Evaluation (name, manufacturer)..

3.2.S.2.6 Manufacturing Process Development (name, manufacturer)...

3.2.S.3 Characterisation (name, manufacturer)....................................

3.2.S.3.1 Elucidation of Structure and other Characteristics (name, manufacturer)...................

3.2.S.3.2 Impurities (name, manufacturer)...........................

3.2.S.4 Control of Drug Substance (name, manufacturer).....................

3.2.S.4.1 Specification (name, manufacturer)..............................

3.2.S.4.2 Analytical Procedures (name, manufacturer)................

3.2.S.4.3 Validation of Analytical Procedures (name, manufacturer)....

3.2.S.4.4 Batch Analyses (name, manufacturer)....................................

3.2.S.4.5 Justification of Specification (name, manufacturer)............

3.2.S.5 Reference Standards or Materials (name, manufacturer).......

3.2.S.6 Container Closure System (name, manufacturer)...............

3.2.S.7 Stability (name, manufacturer).................................................

3.2.S.7.1 Stability Summary and Conclusions (name, manufacturer).........

3.2.S.7.2 Post-approval Stability Protocol and Stability Commitment (name, manufacturer)........

3.2.S.7.3 Stability Data (name, manufacturer).............................

1) Mission du développement chimique

Respecter l’ensemble des lois régissant cette activité

Guideline ICH et GMP (FDA, EMEA..)

1) Mission du développement chimique

Respecter l’ensemble des lois régissant cette activité

notamment

Guideline ICH Q11: Développement et fabrication de la “drug substance” – Novembre 2012

ICH Q7A: règles cGMP

ICH M4Q: contenu du dossier CTD

…..

29

1) Chemical and Process Development

Rappel des 3 Missions principales

Développer les synthèses des nouvelles entités (SELECT) en intégrant la réglementation

Participer à l’élaboration des Dossiers réglementaires (rubriques de l’eCTD)

Assurer l’approvisionnement en principe actif au cours du développement

(Lots en fonction des phases cliniques – safety patient)

30

Chapitre 2

Hygiène et Sécurité

2) Hygiène et Sécurité

31

2) Chapitre Hygiène/Sécurité: Illustration à travers un exemple

Réaction de Reformatskii

R H

O

R

OH O

OEt

BrCH2COOEt

Zn

THF

R = CH3-(CH2)10- / Lauraldéhyde

Problème de reproductibilité : initiation de la réaction…Problème de reproductibilité : initiation de la réaction…

Biblio: Zn peut être activé par lavage acide, initié par l’iode,préparé par réaction de ZnCl2 avec NaOH…

32

Réaction de Reformatskii

R H

O

R

OH O

OEt

BrCH2COOEt

Zn

THF

R = CH3-(CH2)10- / Lauraldéhyde

Sur 50 g (changement fournisseur, Parfumerie)Réaction avec Zn activé impeccable

Sur 500 g

2) Chapitre Hygiène/Sécurité: Illustration à travers un exemple

33

Réaction de Reformatskii

R H

O

R

OH O

OEt

BrCH2COOEt

Zn

THF

Wikipedia:

In World War I, ethyl bromoacetate was used as a lachrymatory agent

and tear gas agent for chemical warfare under the German code

Weisskreuz (White Cross), and later as odorant or warning agent in odourless,

toxic gases.

MSDS ou FDS Aldrich: Lachrymatory

2) Chapitre Hygiène/Sécurité: Illustration à travers un exemple

34

Réaction de Reformatskii

R H

O

R

OH O

OEt

BrCH2COOEt

Zn

THF

* Controle par addition du réactif

* Moyens de protection individuels (masque à gaz) et de refroidissement

R H

O

R O

OH OH

R

H2O

mp 12° mp > 40°

Science expérimentaleSens de l’observation :

-prise en masse de l’aldehyde- Initiation de la réaction

* Qualité matière première

3 enseignements:- Sécurité (MSDS, design réaction, moyens)- Bibliographie (Zn, mais aussi aldéhyde)- Observations (difficile à l’atelier)

2) Chapitre Hygiène/Sécurité: Illustration à travers un exemple

35

Chapitre 2: Sécurité / Hygiène

Première priorité

Première responsabilité

Enjeu économique (impact destruction biens ou atteintes aux personnes) AZF, Bophal…

Impact sur l’image de notre métier

Responsabilité pénale

Responsabilité éthique (environnement)

Avoir comme premier soucis de développer un procédé sûr et propreet d’exposer au minimum de risques les personnes

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2) Sécurité / Hygiène

Des réactifs, solvants MSDS (FDS) disponible sur site d’Aldrich…

Législation sur les CMR « Cancérigène, Mutagène, Reprotoxique » (MeI, DMF…)

Politique de remplacement/sustitution (toluène à la place du benzène…) premier élément qui peut impacter développement

La manipulation des CMR est d’année en année de plus en plus contraignantes et notamment au niveau des ateliers.

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2) Sécurité / Hygiène

Des réactifs, solvants

Valeur de DL50 (dose léthale pour 50 % des animaux)

Substance DL50

rat oral

Ethanol 7000 mg/kg

DDT 100 mg/kg

BrCH2COOEt 100

Nicotine 60

Fluoroacetic acid 5

Gaz Sarin 0.55

Dioxin 0.02

Tetrodotoxin 0.02

C. S. Rao Chem. Proc. Dev.

Très toxique: DL50 < 10 mg/kg

Hygiène à un coûtUne politique de niveauest nécessaire

38

2) Sécurité / Hygiène

3 niveaux de manipulation

A l’air libre(Paillasse)

Sous hotte(Fume-hood)

En isolateur(Glovebox)

L’impact sur le temps de travail nécessaire aux manipulations est importantCet impact est encore plus important à l’atelierRenforçe l’intérêt d’une politique de remplacement des substances CMR

39

2) Sécurité / Hygiène

3 niveaux de manipulation

Suivant 3 critères

CMRnon alkylant DNAEffet réversible

CMRalkylant DNAEffet irréversible

Quantité: jusqu’à 50 g Au dessus

Fréquence: une fois Tous les jours….

Niveaux indicatifsChaque entreprise doit définir

ses niveaux

Classe

40

2) Sécurité / Hygiène

Classification du principe actif (et des intermédiaires)

4 ou 5 classes suivant les entreprises (Safebridge) Système basé sur les données de Tox., Pharmaco., doses

actives, voies d’administration…

En fonction de la classe seront définies les protections collectives (hottes, boites à gants..) ou individuelles (masque, gants..) adaptées. Notion d’OEL.

Etablir leurs MSDS (FDS) Obligatoire pour le transport

L’industrie pharmaceutique dispose des éléments (DL50, génotoxicité…) au cours du développement

41

2) Sécurité / Hygiène

OEL (stade Phase III / commercial)

Occupational Exposure Limit

Exemple de calcul d’OEL:

OEL =

TD Therapeutic dose

UF x PK x BV UF: uncertainty factorPK: pharmacokineticBV: bioavailability

Exemple d’OEL: Naproxen 5000 µg/m3 Paclitaxel 0.8 µg/m3 (cytotoxic)Nafarelin 0.001 µg/m3 (peptide hormonal)

Mesures d’empoussièrement

42

2) Sécurité / Hygiène

3 niveaux de manipulation

A l’air libre(Paillasse)

Sous hotte(Fume-hood)

En isolateur(Glovebox)

Limite “ingéniérie” des hottes0,3 µg/m3

coupe la catégorie III

43

2) Sécurité / Hygiène

Sens et vitesse d’introduction

Eviter l’accumulation de potentiel..

Choix des réactifs/solvants

Température du procédé

Mesure calorimètrique en RC1

Tp Tp Tp Tp Tp

MTSR MTSR Tb Tb

Tb

MAT Tb Tb

1 2 3 4 5OPRD 2006 p 1300 et 1997 p 428

Tp : Temperature processTb : Temperature boilingMTSR : Max. T°C. Synthesis reactionMAT : Max. Adiabatic T°C (décomposition)

T°C

5 classes de la moins risquéeà la plus dangereuse

MAT

MAT

MAT

MAT

MTSR

MTSR

MTSR

Diagramme deStossel

44

45

2) Sécurité / Hygiène

OPRD 2008 p 435 Dimsyl anion

3 réactions successives:- Formation de l’anion dimsyl- Ajout de 16- Ajout de 17 / Cl-(CH2)3-OTHP

L’ajout de THF permet deremonter la température de décomposition et que MTSR reste en dessousDe tb (on passe de classe 5 à 1).

Tp

MTSR

Tb

MAT

1

Tp

Tb

5

MAT

MTSR

46

2) Sécurité / Hygiène

Estimation du potentiel des réactions par l’énergie des liaisons

Δ = ∑ énergie liaison rompues - ∑ énergie

liaisons formées

Risque dès que présence de NO2, N=N, H2,

métaux réducteurs, O2 ou oxydant …

Permet de déterminer les réactions à risque

Voir OPRD 2007 11 1112 (Pfizer, bonne corrélation théorie versus mesures)

47

2) Sécurité / Hygiène

Cas particulier de l’oxydation

ComburantSolvant…

Oxygène Inertage à l’azote

Source d’inflammationZone ATEX (mise à la terre,Point chaud,Dispositif antidéflagrant…)

Revue sur “large scale oxidations in the pharmaceutical industry” Chem. Rev. 2006, 106, 2943-2989

Triangle du feu

48

Sécurité Solvants Non conducteurs et inflammables

Addition antistatique (ex: Stadis 450) Solvants à l’atelier de qualité différente du labo

Inertage, atelier antidéflagrant…

Instable HCOOH : flacon avec soupape

EtOH dans CHCl3….

Formation de peroxydes Addition de stabilisant

BHT dans THF… (BHT très toxique en iv)

…..

2) Sécurité / Hygiène

49

2) Sécurité / Hygiène

OPRD 2008, 345

DAST instable au dessus de 80°C

Deoxofluor recommandé

Autres exemples: Pd/C à utiliser humide et pas sec….

Sécurité Réactifs

50

Sécurité de la poudre

EMI (Energie minimale d’inflammation)

Explosion des poussières

Instabilité thermique

aux chocs….

Services internes ou CRO (contract research organisation) spécialisées

Chillworth, Institut Suisse de sécurité…

2) Sécurité / Hygiène