kolİnomİmetİk İlaÇlar parasempatomİmetİk İlaÇlar ve antİkolİnesterazlar

KOLİNOMİMETİK İLAÇLAR

PARASEMPATOMİMETİK İLAÇLAR VE ANTİKOLİNESTERAZLAR

Doç. Dr. Şahin YILDIRIM

KOLİNOMİMETİK İLAÇLAR

M ve N reseptörleri (kolinoseptörleri) direkt/indirekt aktive eden ve bu res.leri taşıyan hedef h.’lerde Ach’in etkisini taklit eden ilaçlardır.Parasempatomimetik ilaçlar (M agonistler)Ganglionları direkt stim. eden ilaçlar

(N stim/agonistler)Antikolinesterazlar (Kolinesteraz inh.)

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

Efektör organların M res.lerini etkileyerek parasempatik sinir stim.’unun etkilerinin aynısını yaparlar.

M1, M2, M3,M4 Ach ve Kolin esterleri Parasempatomimetik alkaloidler ve sentetik benzerleri

Farmakolojik EtkileriKV sistemGI düz kaslarıGöziçi kaslarTükrük ve dış salgı bezleriMesane

Genel KuralDamar düz kaslarını ve sfinkterleri gevşetir, diğer düz kasları

kasarlar.

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

KV SİSTEM: Pulmoner ve sistemik arter yataklarında vazodilatasyon

Damar endotel h. membran M res. NO (EDRF) Damar düz kas h. gevşeme

Vazodilatasyon nedeniyle arteriyel kan P azalır, refleks etki ile kalpte taşıkardi

Doz artarsa kalpte direkt etki egemen: Bradikardi. SA düğümde impuls üretimi yavaşlar: Negatif kronotrop

etki Atriyum kasında kasılma gücü azalır: Negatif inotropik

etki AV düğümde iletim hızı yavaşlar; parsiyel/tam kalp

bloğu,

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

GIS:MB çeper düz kaslarını kasarTonus, peristaltik kasılma amplitüd ve sıklığı

artar.

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

Göz: İris sirküler kasını kasar: MİYOZİS İris kalınlığı azalır, iridokorneal açı genişler,

aköz humorun schlemn kanalından akışı kolaylaşır, glokom krizinde göz içi P ‘nı azaltır

Silyer kaslarını kasarlar, lens bombeleşir, yakın görmeye ayarlanır: AKOMODASYON SPAZMI

Konjonktiva damarlarında vazodilatasyon: Göz kızarması

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

Dış salgı bezleri:Tükrük bezlerinde bol sulu salya

(Hipersalivasyon)Mide mukozası, asid, pepsin, müsin salgısında

artış.Barsak mukoza bezleri, pankreas ekzokrin

bezlerde salgı artışı,Solunum yolları mukoza bezi salgısında artış;

astımlılarda solunum güçlüğüBurun akması (Rinore)Terleme ve gözyaşı akması (Lakrimasyon)

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

Cilt damarları:Vazodilatasyon

Ciltte kızarma (Flushing) Sıcaklık artışı, sıcaklık duyumsaması

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

Diğer düz kaslı organlar:Mesane çeper (detrusor) kasını kasarlar,

kapasitesini azaltırlarTrigon ve sfinkteri gevşetir

Yüksek dozda istek dışı miksiyon

Bronş düz kasını büzer: BRONKOSPAZM (Bronşial astımda duyarlılık artışı)

Safra kesesi ve safra yollarında büzülme

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

SSS:AchKolin esterleri

Kuvaterner amonyum…Kan-beyin engelini geçemezler

AlkaloidlerBazı antikolinesterazlar

SSS’ni geçerler

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

KOLİN ESTERLERİAsetil kolin (Ach)BetanekolKarbakol (Karbamilkolin)Metakolin

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

KOLİN ESTERLERİ Asetil kolin (Ach)

SSS ve periferde nöromediyatör,

Plazmadaki psödokolinesterazlarla; kolinerjik kavşak ve eritrositlerdeki asetilkolinesterazlarla inaktive edilir.

Etkisi çok kısa.

Selektif değil.

Periferde kolinerjik res.lü bütün yapıları etkiler.

Oral etkisiz.

iv.

Katarakt vd göz ameliyatlarında Ach %1 sol, çabuk miyozis için kullanılır.

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

KOLİN ESTERLERİ Betanekol

Sadece M etki,

Kolinesterazlara dayanıklı,

GIK, mesane üzerinde selektif ve güçlü kasıcı etki,

MB kanalı ve mesane atonilerinde sc.

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

KOLİN ESTERLERİ Karbakol (Karbamilkolin)

M ve belirgin N etki,

Kolinesterazlara dayanıklı,

Kronik açık-açılı glokomda pilokarpine rez. varsa oftalmik sol.

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

KOLİN ESTERLERİ Metakolin

Sadece M (N etki düşük),

Psödokolinesterazlara dayanıklı,

Etki süresi nispeten uzun,

KV sistem üzerinde selektif,

Astımlı hastalarda (M ilaçlar hava yolu rez. Arttırdığı için) subklinik astma olgularının teşhisinde.

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

PARASEMPATOMİMETİK ALKALOİDLER VE SENTETİK BENZERLERİ

PilokarpinMuskarinArekolinAseklidinOksotremorin

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

PARASEMPATOMİMETİK ALKALOİDLER VE SENTETİK BENZERLERİ

Pilokarpin

M etki,

Otonom gang. ve AM üzerinde stimulan etki (M1)

Ter, tükrük, salgı bezi salgılarını arttırır,

Oftalmik sol. Glokomda göziçi P’nı azaltır.

Pilokarpin: Açık-açılı glokom

Sec. Glokom kronik ted.

Akut dar-açılı glokom acil ted.

En tercih edilen miyotik ilaç.

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

PARASEMPATOMİMETİK ALKALOİDLER VE SENTETİK BENZERLERİ

Muskarin

Ufak dozda parasempatomimetik etki (M),

Doz arttıkça otonom gang. ve AM üzerinde stimulan etki (M,N)

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

PARASEMPATOMİMETİK ALKALOİDLER VE SENTETİK BENZERLERİ

Arekolin

M ve belirgin N etki.

SSS: Öfori

Öğrenme ve bellekle ilgili M1

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

PARASEMPATOMİMETİK ALKALOİDLER VE SENTETİK BENZERLERİ

Aseklidin

Glokom ted., miyozis ve akomodasyon spazmı

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

PARASEMPATOMİMETİK ALKALOİDLER VE SENTETİK BENZERLERİ

Oksotremorin

Sentetik M agonisti,

Beyinde striatumdaki M res. Selektif uyarır,

Tremor, ataksi, rijidite,

Deney hayvanlarında deneysel parkinson oluşturmak için kull.

ANTİKOLİNESTERAZLAR

Sinaps ve kavşaklarda asetilkolinesterazı inhibe ederek Ach birikmesine,parasempatomimetik (M) etkilere ilave olarak N etkiler oluştururlar.

Semp., parasemp. gang. ve çizgili kasları uyarırlar Psödokolinesterazı da inhibe ederler. İlaç olarak

verilen Ach ve bu enzimle yıkılabilen kolin esterlerinin etkisini potansiyalize ederler.

Süksinil kolin ve prokain gibi plazma ve KC psödokolin esterazları tarafından inaktive edilen ilaçların etkinliği ve etki süresi artar.

ANTİKOLİNESTERAZLAR

Asetilkolinesteraz (AchE) molekülü ve Ach ve inhibitör ilaçlarla etkileşmesi:

AchE, bir aktif nokta içeren monomerlerin yaptığı oligomer şeklinde bulunur.

AchE molekülleri, kolinerjik sinaps ve kavşaklarda pre- ve postsinaptik membranın dış yüzüne bağlanmış olarak bulunur.

AchE’da, Ach’in bağlandığı aktif merkez molekülün 3 boyutlu yapısı içinde katalitik triadı oluşturur.

ANTİKOLİNESTERAZ İLAÇ TİPLERİ

İnhibisyon reversibl

İnhibisyon irreversibl

ANTİKOLİNESTERAZLAR

REVERSİBL İNHİBİTÖRLER Karbamatlar FİZOSTİGMİN Tersiyer amin NEOSTİGMİN Kuvaterner amonyum PİRİDOSTİGMİN Kuvaterner amonyum

DEMEKARYUM Kuvaterner amonyum EDROFONYUM Tam anlamıyla reversibl inh. Etkisi çok kısa sürer. AMBENONYUM Nisbeten uzun etkili DİSTİGMİN Uzun etkili reversibl antikolinesteraz

KARBARİN (SEVİN) Böceklerin AchE’ına afiniteli (İnsektisit) APOKARB (BAYGON)

ANTİKOLİNESTERAZLAR

İRREVERSİBL İNHİBİTÖRLER Organofosfatlar uçucu, fazla stabil değil, Enzimin esteratik noktasına bağlanırlar, Girişim yapılmazsa, sinaps ve kavşaklarda organofosfatla inhibe

edilmiş enzim etkinliğinin yeniden başlaması genellikle yeni enzim sentezi suretiyle olur, haftalar/ aylar sürer (Eskime-aging- olayı)

MALATİON Tarım ilaçları, baş bitine de karşı. PARATİON PARAOKSAN En toksik olanları savaş gazı, sinir gazı TABUN, SARİN, SOMON EKOTİYOFAT (Kuvaterner amin) Göze lokal İZOFLOROFAT

ANTİKOLİNESTERAZLAR

FİZOSTİGMİN MB abs. İyi Yavaş iv olarak santral antikolinerjik etkili ilaçlarla

zehirlenmelerde ANTİDOT Atropin Skopolamin Parkinson’a karşı kullanılan antikolinerjikler Trisiklik antidepresanlar

Oftalmolojide MİYOTİK Alzheimer ted.

ANTİKOLİNESTERAZLAR

NEOSTİGMİN (Kuvaterner amonyum) Daha etkin SSS etkisi (-) Parenteral sk MYASTENİA GRAVİS’te Piridostigmin, Distigmin,

Ambenonyum

ANTİKOLİNESTERAZLAR

EDROFONYUM Çok kısa etki süresi İv enzim enh. 5-10 dak. Sürer Myastenia gravis TEŞHİSİNDE ya da tedavide kullanılacak

antikolinesteraz ilacın titrasyonunda

PARASEMPATOMİMETİKLERİN VE ANTİKOLİNESTERAZLARIN KLİNİK FARMAKOLOJİSİ

1. Postoperatif paralitik ileus ve mesane atonisi

2. Glokom

3. Kompetitif NMB’in etkisini sonlandırmak

4. Zehirlenmeler

5. Refluks özefajiti

6. Atropin zehirlenmesinin teşhisi

7. Myastenia Gravis

8. Alzheimer

PARASEMPATOMİMETİKLERİN VE ANTİKOLİNESTERAZLARIN KLİNİK FARMAKOLOJİSİ

1. Postoperatif paralitik ileus ve mesane atonisi(Mekanik tıkanıklıkta kontrendike!)

NEOSTİGMİN

BETANEKOL

PARASEMPATOMİMETİKLERİN VE ANTİKOLİNESTERAZLARIN KLİNİK FARMAKOLOJİSİ

2. Glokom

Parasempatomimetik ilaçlar PİLOKARPİN

(Miyotik %4)

Bazı antikolinesteraz sol. Lokal

FİZOSTİGMİN SALİSİLAT (%0.5-1)

Akut konjestif glokom krizinde

PARASEMPATOMİMETİKLERİN VE ANTİKOLİNESTERAZLARIN KLİNİK FARMAKOLOJİSİ

3. Kompetitif NMB’in etkisini sonlandırmak

Cerrahi girişimlerden sonra Kürarizan maddenin yarattığı kas felcini ortadan kaldırmak için

sk NEOSTİGMİN EDROFONYUM

(Antikolinesterazlar, depolarizasyonlu blok yapan süksinilkolin’e bağlı çizgili kas felcini ortadan kaldırmak için kullanılmazlar. Felci arttırırlar.)

PARASEMPATOMİMETİKLERİN VE ANTİKOLİNESTERAZLARIN KLİNİK FARMAKOLOJİSİ

4. Zehirlenmeler

Atropin, TCA, Fenotiazinler vb antikolinerjiklerle olan zehirlenmelerde

Antidot FİZOSTİGMİN SALİSİLAT (1-4 mg) iv/im

PARASEMPATOMİMETİKLERİN VE ANTİKOLİNESTERAZLARIN KLİNİK FARMAKOLOJİSİ

5. Refluks özefajiti

BETANEKOL (oral)alt özefagus sfinkterini büzer ve mide asidinin özefagusa geçmesini önler.

PARASEMPATOMİMETİKLERİN VE ANTİKOLİNESTERAZLARIN KLİNİK FARMAKOLOJİSİ

6. Atropin zehirlenmesinin teşhisi

10-30 mg. Sk METAKOLİNCiltte kızarmaBurun/gözyaşı akmamasıSalya akmamasıBarsak peristaltizminde artma olmaması

atropin zehirlenmesini gösterir.

PARASEMPATOMİMETİKLERİN VE ANTİKOLİNESTERAZLARIN KLİNİK FARMAKOLOJİSİ

7. Myastenia GravisNM kavşakta N.res. proteinine karşı otoimmünreaksiyon gelişmiş ve N. res.’üne karşı hasta serumunda Ak bulunmuştur. Bu Ak’lar kasta kavşak sonrası membranda toplanır. Anti-res. Ak’lar reseptör yıkımını arttırır.

MG rutin tedavisinde: NEOSTİGMİNPRİDOSTİGMİN Daha uzun etki, oralDİSTİGMİN Daha uzun etki, oralEFEDRİNGLUKOKORTİKOİD (immümsupresif)TİMEKTOMİ (Genç hastada tam iyileşme)

PARASEMPATOMİMETİKLERİN VE ANTİKOLİNESTERAZLARIN KLİNİK FARMAKOLOJİSİ

7. Myastenia GravisNEOSTİGMİN tedavisindeAşırı dozda neostigmin NM kavşakta fazla Ach birikimine neden olur.Devamlı depolarizasyon ve felç (Kolinerjik kriz)

Doz yetersizse Myastenia krizi

KOLİNERJİK KRİZ ile MYASTENİA KRİZİNİ birbirinden ayırmak için NEOSTİGMİN dozu EDROFONYUM ile titre edilir.

1-2 mg iv EdrofonyumFelç ağırlaşıyorsa KOLİNERJİK KRİZFelç hafifliyorsa MYATENİA KRİZİ (İlaç dozu arttırılmalı)

PARASEMPATOMİMETİKLERİN VE ANTİKOLİNESTERAZLARIN KLİNİK FARMAKOLOJİSİ

8. Alzheimer Hastalığının TedavisindeKolinerjik nöronların progresif bir dejenerasyonunun eşlik ettiği ileri yaş hastalığı.Kognitif (bilişsel) fonksiyonlar ve bellek bozulur.

FizostigminTakrin

PARASEMPATOMİMETİK İLAÇLARIN YAN TESİRLERİ

Ortak M yan tesirler:Bulantı,KusmaKarın ağrısı,Diyare,Terleme,Hipersalivasyon,Rinore-lakrimasyon,İşeme gereksinimi,Uzağı görememe,Bazen bronkospazm,Bradikardi,AV iletim bozukluğu,SSS’ne girenler santral yan t.,Çizgili kaslarda fasikülasyonlar ve aşırı dozda felç.

ÇEŞİTLİ İNSEKTİSİTLERLE ZEHİRLENMELER

Organofosfatlı insektisitler cilt, GIK ve solunum yollarından kolayca geçerler.

Akut zehirlenme belirtileri:1) Parasempatomimetik (M) belirtiler2) Çizgili kas belirtileri3) SSS belirtileriPrimer ölüm nedeni solunum felci.

SPESİFİK TEDAVİ: ATROPİN (Santral etkileri de giderir)

Enzim reaktivatörleri PRALİDOKSİM (SSS’ne giremez) OBİDOKSİM

(AchE enzim moleküllerine bağlanıp onu çalışmaz hale getiren organofosfatlı insektisite “nükleofilik saldırı” yaparak bağlanma yerlerinden koparır, enzimi serbestleştirir, reaktive eder.ZAMAN*)

PARASEMPATOMİMETİK İLAÇLARIN KONTRENDİKASYONLARI

1. GIK ve üretrada mekanik tıkanıklıkda,2. Hipertiroidizmde,3. Astmada,4. Koroner kalp hast.da,5. Postoperatif şok ve dolaşım bozukluklarında,6. Gebelikte,7. Peptik ülserde.

Kaynaklar: Prof. Dr. S. Oğuz Kayaalp, Rasyonel Tedavi

Yönünden Tıbbi Farmakoloji, 10. Baskı, Hacettepe Taş, 2002.

Bertram G. Katzung, Basic&Clinical Pharmacology, 7th edition, Appleton&Lange, 1998.