kuliah fatty liver s4 2012

FATTY LIVER

dr. Th V Masinem, SU Bagian Biokimia

Fatty Liver (FL) = Fatty Infiltrasi = Perlemakan Hepar (PH)

Keadaan PH Sirosis Hepar sebabnya karena ketidak seimbangan

antara laju pembentukan TAG dengan ekspornya

• PL dibagi 2 kategori (2 Tipe)Tipe I : Berhubungan dengan :

1. Peningkatan kadar asam lemak bebas (ALB) plasma, akibat dari

- mobilisasi lemak dari jaringan adiposa- Hidrolisis oleh Lipoprotein lipase (LPL)

di jaringan ekstra hepatik

• 2. Kecepatan pembentukan VLDL tak dapat mengimbangi influks dan esterifikasi ALB →TAG di heparTerjadi pada :- Kelaparan

- Diet tinggi lemakGangguan sekresi VLDL terjadi juga pada- DM tak terkontrol- Twin lamb disease- Ketosis pada ternak

FL dapat hebat hepar membesar dan disfungsi

Tipe II : FL disebabkan oleh blok metabolik dalam

produksi lipoprotein plasmapenimbunan TAGSebab (Teoritis) :1. Blok sintesis apolipoprotein2. Blok sintesis lipoprotein dari lipid dan apolipoprotein3. Gagal dalam sintesis fosfolipid yang terdapat dalam lipoprotein4. Kegagalan sekresi

• Penelitian FL pada tikus, FLdefisiensi Kolindisebut → Faktor Lipotropik

Penyebab FL :- Antibiotika : puromisin, etionin (as α amino--

merkaptobutirat)- Karbon tetraklorida (CCl4)- Kloroform- Logam : fosfor, timbal (Pb), Arsen (As)

- Defisiensi Vit E, Selenium- Defisiensi asam pantotenat, piridoksin- Defisiensi EFA ( Essential Fatty Acid) → linoleat- Alkohol.Kolin terdapat dalam fosfolipid dari lipoprotein.Efek CCl4

pembentukan radikal bebasperoksidasi lemak

Puromisin menghambat sintesis protein tahap II(puromisin mirip tirosinil, tRNA)

Etionin → mengganti metionin pd S-adenosilmetionin

(SAM) adenin terperangkaptidak bisa diubah menjadi

ATPAsam Orotatmengganggu glikosilasi

lipoproteinmenghambat pengikatan TAG pd lipoprotein

Alkohol menghambat oksidasi ALBesterifikasi

Vit E + Selenium memberi efek proteksi (bersifat antioksidan)menghambat

peroksidasi lemak

Gambar 25-6 Biokimia Harper edisi 27

• Asam empedu dibentuk dari kolesterol di hepar→ 7 α hidroksilasi

• Daya larut kolesterol dalam air terbatas→ harus dilarutkan dalam empedu dan fosfolipid

• Bila kadar kolesterol (tak seimbang dgn empedu+fosfolipid) kolesterol mengendapbatu empedu (batu kolesterol)

• Batu empedu = batu kolesterol dalam empedu+ fosfolipid

• Batu empedu terjadi pada saluran empedu

• Hiperkolesterolemia batu empeduSering terjadi dan berhubungan dengan

- jenis kelamin= perempuan/female (F)- obesitas = fatty (F)- Usia, sekitar 40 tahun/fourty (F)

. Asam empedu primer = as kolat & kenodeoksi kolat

. Asam empedu sekunder

• Fungsi hepar dalam detoksikasiProses detoksikasi terjadi dengan oksidasi, reduksi, hidrolisis, dan konyugasi

. Katabolisasi heme (dalam Hb)→Biliverdin oleh enzim Hemoksigenase

. Biliverdin (biliverdin reduktase)→ Bilirubin – selanjutnya diserap oleh hepar dan dikonyugasi dengan As glukuronat

1. Penyerapan terfasilitasi

3. Sekresi Dubin-Johnson syndrome

Blood Bilirubin • Albumin

Hepatocyte Bilirubin 2. Konjugasi

Neonatal Jaundice‘Toxic’ JaundiceCrigler-Najjar syndromeGilbert syndrome

Bilirubin diglucuronide

UDP-GlcUAUDP-GlcUA

Bile Ductule Bilirubin diglucuronide

• Ikterus terjadi karena hiperbilirubinemia• Konyugasi bilirubin dengan As glukuronat

↓ Bilirubin Diglukuronida

Sintesis As glukuronat (dalam siklus As uronat)

UDPGlc.dehyd

UDPglukosa UDP-asam glukuronat

2NAD+ 2NADH + H2

- UDP-As glukuronat + Bilirubin→Bilirubin Monoglukuronidaoleh enz UDP- Glukuronosil Transferase (UGT)

- UDP-As glukuronat+ Bilirubin Monoglukuronida → Bilirubin diglukuronida + UDP oleh UGT

- Bilirubin disekresikan ke dalam sal empedu di hati

- Mekanisme transpor aktif (Protein- MRP2=Multidrug Resistance Like

Protein2=disebut juga=Multispesific Organic Anion Transporter (MOAT)

• MRP2 (MOAT) = anggota famili transporter ATP-Binding Cassette (ABC)

• Transpor bilirubin ke empedu dihati diinduksi obat yang mampu menginduksi konyugasi(sist konyugasi+ekskresi – st unit fisiologis terpadu)

• Bilirubin terkonyugasi (→empedu→hepar→k E→usus)

• Bilirubin terkonyugasi direduksi→urobilinogen oleh bakteri usus (β-glukuronidase)

HiperbilirubinemiaIkterus (Jaundice)- Terkonyugasi- Tak terkonyugasi

Dibedakan dengan Kromatografi cair bertekanan tinggi (KCTT) = High Performance Liquid Chromatography (HPLC)

• Hiperbilirubinemia Tak Terkonyugasi – menembus sawar darah otak encefalopati = kernikterus

• Ikterus kolurik = adanya pigmen empedu (bilirubin) dalam urin = terkonyugasi

• Ikterus akolurik = bilirubinemia tak terkonyugasi, oleh karena bilirubin tak terkonyugasi berlebihan dari normal

• Hiperbilirubinemia Tak TerkonyugasiTerjadi pada :1. Anemia Hemolitik2. Ikterus Fisiologis Neonatorum3. Sindrom Crigler-Najjar, Tipe 1 (CN I) (ikterus kongenital) Bb>20 mg/dL, mutasi

pada gen bilirubin-UGT ; berat, 15 bulan kehidupan

4. Crigler-Najjar, Tipe II mutasi pada gen bilirubin-UGT kadar Bb 20 mg/dL, lebih ringan dari tipe 1 berespons terhadap tx fenobarbital5. Sindrom Gilbert Lebih sering ditemukan pada laki-laki, mutasi gen bilirubin-UGT, aktivitas enzim ±30% tidak berbahaya (?)

6. Hiperbilirubinemia Toksik =Hiperbilirubinemia Terkonyugasi Toksik akibat kloroform, arsfenamin, CCl4,

hepatitis, sirosis, dan keracunan jamur Amanita

• Hiperbilirubinemia TerkonyugsiA. Obstruksi empedu (terbanyak)B. Sindrom Dubin-Johnson (jarang) hepatosit membengkak, mengandung pigmen hitam (asal epinefrin)

mutasi pada gen MRP2 (autosomal)

C. Sindrom Rotor (jarang), bersifat jinak

Sebagian bilirubin Terkonyugasi berikatan kovalen dengan Albumin→menerangkan pada fase pemulihan pasien tampak ikterik, meskipun kadar bilirubin Terkonyugasi kembali normal

• Indikator Klinis → kadar Urobilinogen dan Bilirubin dalam

urin

TERIMA KASIH