NAFLDNon-Alcoholic Fatty Liver Disease

NASHNon-Alcoholic Steato-Hepatitis

NAFLD

STEATOSI NASH (circa 10%)

CIRROSI (8-25%)

HCC

Aspetti epidemiologici

• In USA 69% delle ipertransaminasemie = NAFLD

• NAFLD colpisce fino al 30% della popolazione USA

• Negli obesi 85% NAFLD (18.5% NASH)• Diabete di tipo 2 75% NAFLD• Sindrome metabolica 70% NAFLD (di cui

10% cirrosi)• Nell’88% delle NASH vi è I.R.

NAFLD• Associata a obesità, dislipidemia, diab. tipo 2• Cause non determinabili 5-15% dei casi• Iperattività endocannabinoidi che favoriscono

lipogenesi e limitano rimozione lipidi da fegato e tess.adiposo (?)

• Up-regulation geni coinvolti in metabolismo lipidico e trasporto a.grassi

• HCV genotipo 3 fattore favorente

PREVALENZA NAFLD vs ALTRE EPATOPATIE

• NAFLD fino a 33%

• ECA HCV 2%

• ECA HBV 0.3-0.4%

• Emocromatosi 1:200-1:400

• Ep. autoimmune fino a 17:100.000

•

Aspetti clinici

• Aumento AST e ALTGT e FA variabili• Positività eco e RMN per steatosi (se >

33%)• Indistinguibile steatosi da NASH eccetto

con biopsia epatica• Istologia: steatosi, corpi di Mallory,

degenerazione balloniforme (+necrosi)

Sindrome metabolica

• Obesità

• Ipertensione arteriosa

• Dislipidemia

• Diabete di tipo 2

Sindrome metabolica

• Fattore di rischio per malattia cardiovascolare

• Si associa a NAFLD

• Riduce la SVR ad IFN in ECA da genotipo 1

SM e NAFLD

• Identica prevalenza (20% nella popolazione USA)

• Condividono insulino-resistenza

OBESITA’

Aumento della massa adiposa

Aumento ac.grassi liberi nel sangue portale Steatosi

Riduzione adiponectina Aumento TNFaAumentata insulino-resistenza

Aumento della fibrogenesi

ADIPONECTINA e NAFLD

• Ridotti livelli nella NASH e ECA da HCV tipo 3

• NAFLD nel topo migliora con ADP ricombinante

• Aumento livelli dopo eradicazione HCV tipo 3• In generale bassi livelli ADP predittivi di

steatosi e di scarsa risposta terapeutica nelle ECA HCV

( Zografos et al, Am J Gastro 2008)

T F N alfa

• Alti livelli sierici predittivi di steatosi • Terapie anti TFN prevengono la

steatoepatite alcolica• In topi con NASH da deficit di leptina gli

anticorpi anti TFN aumentano la sensibilità all’insulina e diminuiscono NASH

• Nell’uomo diminuiscono le transaminasi in NASH trattata con pentossifillina 400 mg x 4 per 1 anno

NASH e PERMEABILITA’ INTESTINALE

• Studi nei topi obesi suggeriscono aumentata permeabilità intestinale con aumentata endotossinemia e livelli di lipopolisaccaridi nel sangue portale, che favoriscono il danno epatico

Effetti steatogeni HCV genotipo 3

• Steatosi nella maggioranza delle ECA HCV 3

• Steatosi correla coi livelli di HCV-RNA 3

• Clearance HCV 3 = regressione steatosi

• I.R. rara genotipo 3, comune genotipo 1

NASH: trattamento dietetico

• Aumentare assunzione di fibre

• Dieta ipocalorica con 40% lipidi e 40% zuccheri

• Aumentare attività fisica

• Dopo 1 anno miglioramento istologico nel 45-60% dei casi

NASH: trattamento farmacologico

1) Agenti che aumentano la sensibilità all’insulina

• Metformina• PPAR- agonisti

2) Antiossidanti• Vitamina E

3) Anti TFN• pentossifillina

Metformina

transaminasi (studi aperti)

• < peso corporeo

• MET vs vit.E vs dieta (a 1 anno superiore per riduzione delle transaminasi e steatosi in eco)

istologia

PPAR- agonisti o Glitazoni(peroxisome proliferators activator

receptor)• Troglitazone

• Pioglitazone

• Rosiglitazone

Riduzione delle transaminasi, della fibrosi e severità istologica

Effetti Glitazoni

• Aumento numero e differenziazione adipociti

• Aumento uptake ac.grassi negli adipociti• Ridistribuzione grasso da fegato ad

adipociti• Riduzione I.R.• Aumento adiponectina• Riduzione trigliceridi e TFN plasmatici

Glitazoni: effetti collaterali

• Aumento del peso corporeo

• Epatotossicità!

• Ritenzione idrica

• Cardiotossicità (rosiglitazone)

Pentossifillina

• 400 mg x 4 per anno

• Riduzione transaminasi p=0.03

• Nausea e disturbi intestinali 60%

• Drop-outs per intolleranza 35%

UDCA e vit. E nella NASH

• Entrambi inefficaci se usati separatamente

• UDCA 12-15 mg/Kg + Vit E 400 mg x2 per 2 anni consecutivi > PL/PL e > UDCA/PL su riduzione ALT e AST, con miglioramento significativo all’istologia

(Dufour et al, Clin Gastro Hepatol 2006)