le diabète de type 2, une maladie inflammatoire? · hypoxie et néovascularisation mises en...

Nathalie ESSER

Le diabète de type 2, une maladie inflammatoire?

Etat de la question, perspectives thérapeutiques

Service de Diabétologie, CHU de Liège Laboratoire de Virologie et d’Immunologie, GIGA-R

Plan

Introduction Inflammation systémique et obésité/diabète de

type 2 Inflammation dans les tissus insulino-sensibles Inflammation dans le pancréas (« Insulite ») Mécanismes physiopathologiques Anti-inflammatoires et diabète de type 2

Introduction

Diabète de type 2 = maladie METABOLIQUE: Résistance à l’insuline + déficit de sécrétion d’insuline Diabète de type 2 = maladie INFLAMMATOIRE: Etat inflammatoire chronique subclinique lié à l’obésité Au niveau pancréatique: dysfonction/apoptose des cellules β Au niveau périphérique: insulinorésistance

Inflammation systémique

Relation entre obésité et inflammation - ↑ taux plasmatiques de ɣ-globulines (Lindsay RS, Diabetes, 2001)

- ↑ température corporelle (Eriksson H, Acta Med Scand, 1985)

- ↑ taux plasmatiques de GB (Pratley RE, Obes Res, 1995)

- ↑ taux plasmatiques de CRP (Visser M, JAMA, 1999)

- ↑ taux plasmatiques de TNF-α (Dandona P, Endocrinol Metab, 1998)

- ↓ taux plasmatiques de TNF-α, CRP, IL-6 avec perte pondérale (Dandona P, Endocrinol Metab, 1998; Esposito K, JAMA 2003)

Relation entre résistance à l’insuline et inflammation - ↑ température corporelle - ↑ taux plasmatiques de GB - ↑ taux plasmatiques de CRP, fibrinogène, autres protéines de

la phase aiguë de l’inflammation et cytokines inflammatoires - (Pickup JC, Diabetologia, 1997; Festa A, Circulation, 2000; Grimble RF, Curr Opin Clin Nutr Metab)

Inflammation systémique

Etudes prospectives: prédiction du développement d’un diabète de type 2

Arguments biologiques

Tataranni et al, Diabetes, 2005

↑ risque de développer un DT2 indépendamment de:

- maladies CV subcliniques

- DT2 non diagnostiqué à la base

- degré d’insulinorésistance

- IMC

Inflammation et insulinorésistance

Inflammation et insulinorésistance

Foie

Muscle squelettique

Insulinorésistance

Inflammation et insulinorésistance

Tanti et al, 2012

NK-κB, JNK and ERK pathways in insulin resistance

SOCS proteins and insulin resistance

Topographie du tissu adipeux

Graisse périphérique = glutéo-fémorale, sous-cutanée

Graisse centrale = intra-abdominale, viscérale

Syndrome métabolique

Adiposopathie

= tissu adipeux pathologique Topographie spécifique: tissu adipeux viscéral et dépôts

de graisse ectopique (foie, pancréas, muscles) effets néfastes syndrome métabolique

Inflammation tissulaire

Adapted from Olefsky 2010 and Osborn 2012

Tissus sensibles à l’insuline

Inflammation tissulaire

Adapted from Olefsky 2010 and Osborn 2012

Tissus sensibles à l’insuline

Inflammation tissulaire

Adapted from Olefsky 2010 and Osborn 2012

Tissus sensibles à l’insuline

Inflammation tissulaire

Adapted from Olefsky 2010 and Osborn 2012

Insulinorésistance

Inflammation systémique

Inflammation tissulaire

Adapted from Olefsky 2010 and Osborn 2012

Insulinorésistance

Inflammation systémique

Pancreas

Macrophages

• Fibrosis • Amyloid deposits • Macrophage activation/ recruitment • ER stress • Beta cell dysfunction/ apoptosis

Ehses, 2007 ;Boni-Schnetzler, 2008; Cnop, 2012

Inflammation tissulaire

Adapted from Olefsky 2010 and Osborn 2012

Insulinorésistance

Inflammation systémique

Pancreas

Insulinopénie

DT2

Macrophages

• Fibrosis • Amyloid deposits • Macrophage activation/ recruitment • ER stress • Beta cell dysfunction/ apoptosis

Inflammation tissulaire

Adapted from Olefsky 2010 and Osborn 2012

Insulinorésistance

Inflammation systémique

Pancreas

Insulinopénie

DT2

Macrophages

• Fibrosis • Amyloid deposits • Macrophage activation/ recruitment • ER stress • Beta cell dysfunction/ apoptosis

IL-1β IL-1β

IL-1β et inflammasome NLRP3

MHO MUO

Obésité sans anomalies

métaboliques

Obésité avec syndrome

métabolique ou DT2

Physiopathologie

Origine de l’inflammation - Activateurs de NLRP3 - Hypoxie - Mort cellulaire - Endotoxémie métabolique (LPS)

Origine de l’inflammation : Activateurs de NLRP3

Activator class Activator Associated-disease Host-derived DAMPs Hyaluronan

Extracellular ATP

Amyloid-β

Glucose/ IAPP/ Saturated fatty

acids/ ceramides

Cholesterol crystals

Monosodium urate crystals

Calcium pyrophosphate crystals

Injury

Injury or necrotic cell death/

Ischemia-reperfusion injury

Alzheimer’s disease

Type 2 diabetes

Atherosclerosis

Gout

Pseudogout

Environmental DAMPs

Asbestos

Silica

Skin irritants

Ultraviolet light B

Pulmonary fibrosis (Asbestosis/

silicosis)

Contact hypersensitivity

Sunburn

Origine de l’inflammation : Hypoxie

Survient dans tissu adipeux en expansion et induit de l’inflammation

Hypoxie et néovascularisation mises en évidence dans tissu adipeux de souris soumises à un régime enrichi

Observée dans le tissu adipeux humain, contribuant à la dysfonction du tissu adipeux

Les macrophages s’accumulent aux sites d’hypoxie: lien entre expansion du tissu adipeux et inflammation

Origine de l’inflammation : Mort cellulaire

L’expansion du tissu adipeux au-delà des apports en O2 et en nutriments peut mener à la mort cellulaire des adipocytes

Adipocytes morts entourés de macrophages en couronne

Cinti S et al. J. Lipid Res. 2005;46:2347-2355

Origine de l’inflammation : Endotoxémie métabolique

Maury E et al 2009

Anti-inflammatoires et DT2

Salicylés : inhibition voie de NFκB

Antagonistes de l’IL-1β Antagonistes du TNFα

Autres

Anti-inflammatoires et DT2

Salicylés - SALICYLATE DE SODIUM (5-7,5g/j) et ASPIRINE (7-9g/j) Wiliamson et al. On the treatment of glycosuria and diabetes mellitus with sodium salicylate. Br Med J (1901). Reid J et al. On the efficacity of salicylate in treating diabetes mellitus. Br Med J (1957). Hecht A et al. Reappraisal f the hypoglycemic action of acetylsalicylate. Metabolism (1959). Gilgore SG. The influence of salicylate on hyperglycemia. Diabetes (1960). Baron SH. Salicylates as hypoglycemic agents. DIabetes Care (1982). Yuan M et al. Reversal obesity- and diet-induced insulin resistance with salicylates or targeted disruption of

IKKb. Science (2001). Hundal RS et al. Mechanism by which high-dose aspirin improves glucose metabolism in type 2 diabetes. J

Clin Invest (2002)

Protocole: 9 sujets (6M/3F) Age moyen: 48 ans IMC moyen: 37 kg/m² Aspirine 7g/jour pendant 2 semaines.

EFFET DE 2 SEMAINES DE TRAITEMENT A L ’ASPIRINE SUR LE METABOLISME DU GLUCOSE CHEZ DES DIABETIQUES DE TYPE 2

Hundal et al, J Clin, Invest, 2002, 109, 1321

COO

Salicylate

COOH

CH3 COOH

COOH OH

Salsalate

Pas d’inhibition des COX-1 et COX-2

! Risque accru d’hémorragies avec traitement par aspirine à haute dose!

Anti-inflammatoires et DT2

Salicylés - SALICYLATE DE SODIUM (5-7,5g/j) et ASPIRINE (7-9g/j) - SALSALATE (3-4g/j)

Etude « TINSAL-T2D » (Targeting Inflammation Using Salsalate in Type 2 Diabetes)

Etude randomisée, en double aveugle Placebo ou salsalate (3 ou 3,5 ou 4g/j) Durée : 14 semaines Sujets: 108 patients diabétiques de type 2, de 18 à 75 ans

avec taux d’HbA1c entre 7 et 9,5%

Goldfine A et al, Ann Int Med, 2010

Mesures de différents paramètres métaboliques

Effets secondaires: Symptômes digestifs modérés (nausées, vomissements, diarrhée)

- 0.5%

Anti-inflammatoires et DT2

Antagonistes de l’IL-1β

Anti-inflammatoires et DT2

Antagonistes de l’IL-1β

Interleukin-1-receptor antagonist in type 2 diabetes mellitus

Etude randomisée en double aveugle 70 patients avec un diabète de type 2 - 34 patients: anakinra en sc 1x/j - 36 patients: placebo Durée: 13 semaines

Larsen CS, N Engl J Med, 2007

Anti-inflammatoires et DT2

Antagonistes du TNFα Chez la souris: amélioration de la sensibilité à l’insuline Hotamisligil et al 1993 Araujo EP et al, Endocrinology, 2007

Chez l’homme, effet controversé:

- Pas d’amélioration de la glycémie chez les patients diabétique de type 2

Ofei et al 1996, Paquot et al 2000 ; Bernstein et al 2006; Dominguez et al 2005

- Rôle dans la sensibilité à l’insuline mis en évidence par l’utilisation du TNF-alpha comme traitement de l’arthrite rhumatoïde.

Yazdani-biuki et al 2004 ; Kiortsis et al 2005 ; Gonzalez 2006; Tam et al 2007

Antagonistes du TNFα

Anti-inflammatoires et DT2

Anti-inflammatoires et DT2

Autres - Antagonistes de l’IL-6 - Activateurs AMPK - Activateurs des sirtuines - Antagonistes CCR2 - …

Conclusion

Etat inflammatoire chronique associé à l’obésité, la résistance à l’insuline et le diabète de type 2

Marqueurs inflammatoires prédictifs du diabète de type 2

Inflammation tissulaire et infiltration par des cellules immunitaires (macrophages, lymphocytes)

=> insulinorésistance et insulinopénie

Rôle de l’IL-1β et de l’inflammasome NLRP3

Origine de l’inflammation: hypoxie, mort cellulaire, acides gras libres, LPS,…

Perspectives thérapeutiques

Merci de votre attention