les diabètes définitionclassification cours pôle 5 - dr pierre yves benhamou
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Les DiabètesLes DiabètesDéfinitionDéfinition
ClassificationClassification
Cours Pôle 5 - Dr Pierre Yves Benhamou
Le diabète en France et Le diabète en France et dans le Mondedans le Monde
0
50
100
150
200
250
300
1995 2025
MondeEn développementPays développés
Millions de diabétiques
Une pandémie annoncéeUne pandémie annoncée
Mortalité due au diabète aux USA
Diabetes Research Working Groupwww.jdfcure.org
Définition du DiabèteDéfinition du DiabèteStatutStatut NormalNormal DiabèteDiabète Anomalies Anomalies
de la glyco-de la glyco-régulationrégulation
Glycémie à JeûnGlycémie à Jeûn
< 110 mg/dl< 110 mg/dl
≥ ≥ 126 mg/dl126 mg/dl
≥ ≥ 110 et < 126110 et < 126
(hyperglycémie (hyperglycémie à jeûn)à jeûn)
Glycémie 2hGlycémie 2h
< 140 mg/dl< 140 mg/dl
≥ ≥ 200 mg/dl200 mg/dl
≥ ≥ 140 et < 200140 et < 200
(intolérance (intolérance au glucose)au glucose)
• Le diabète est affirmé si :Le diabète est affirmé si :- symptômes cliniques + Gp « au hasard » - symptômes cliniques + Gp « au hasard » ≥ 200 mg≥ 200 mg/dl (11.1 mM)/dl (11.1 mM)- ou si Gp à jeûn - ou si Gp à jeûn ≥ 126 mg≥ 126 mg/dl (7 mM)/dl (7 mM)- ou si Gp 2h sous OGTT ≥ 200 mg/dl- ou si Gp 2h sous OGTT ≥ 200 mg/dl• Les tests doivent être répétés lors de journées distinctesLes tests doivent être répétés lors de journées distinctes• Le Gp à jeûn est préférableLe Gp à jeûn est préférable
Dépistage du Diabète Le rapport coût-bénéfice dépend de la prévalence et
de l ’épidémiologie locale
Aux USA, l’ADA recommande une glycémie à jeûn depuis 8h ou une glycémie sous 75 g de glucose chez tout adulte ≥ 45 ans tous les 3 ans
En France, tenir compte des facteurs de risque :- surpoids- terrain familial de diabète- macrosomie fœtale- autres FRCV : HTA, dyslipidémie, UAE, tabac
Classification des diabètesClassification des diabètes Diabète de type 1Diabète de type 1 : destruction des cellules ß : destruction des cellules ß
- type 1a : origine autoimmune- type 1a : origine autoimmune
(rapide / enfant - lent / adulte / LADA)(rapide / enfant - lent / adulte / LADA)
- type 1b : idiopathique- type 1b : idiopathique
Diabète de type 2Diabète de type 2 : association variable : association variable
- d’une insulinorésistance- d’une insulinorésistance
- et d’un défaut de l’insulinosécrétion- et d’un défaut de l’insulinosécrétion
Autres types spécifiquesAutres types spécifiques
Diabète gestationnelDiabète gestationnel
Autres types spécifiquesAutres types spécifiques Défauts génétiques de l ’insulinosécrétion :Défauts génétiques de l ’insulinosécrétion :
- diabètes MODY- diabètes MODY
- diabète mitochondrial- diabète mitochondrial
savoir y pensersavoir y penser
Défauts génétiques de l ’insulinosensibilité :Défauts génétiques de l ’insulinosensibilité :
- Sd d ’insulinorésistance de type A - Sd d ’insulinorésistance de type A
(mutation IRéc, obésité, acanthosis)(mutation IRéc, obésité, acanthosis)
- Lepréchaunisme, Sd Rabson Mendenhall- Lepréchaunisme, Sd Rabson Mendenhall
- diabète lipoatrophique congénital, sporadique- diabète lipoatrophique congénital, sporadique
exceptionnelexceptionnel
Autres types spécifiquesAutres types spécifiques Diabète secondaire à pancréatopathie exocrine :Diabète secondaire à pancréatopathie exocrine :
- pancréatite aigue, chronique, calcifiante ou non- pancréatite aigue, chronique, calcifiante ou non
- pancréatite fibrocalculeuse de malnutrition- pancréatite fibrocalculeuse de malnutrition
- cancer du pancréas exocrine- cancer du pancréas exocrine
- mucoviscidose- mucoviscidose
Diabète secondaire à endocrinopathie :Diabète secondaire à endocrinopathie :
- hypercorticisme (Cushing)- hypercorticisme (Cushing)
- acromégalie- acromégalie
- hémochromatose- hémochromatose
- autres (rares): phéo, glucagonome, ...- autres (rares): phéo, glucagonome, ...
Autres types spécifiquesAutres types spécifiques Diabète induit par toxique ou médicament :Diabète induit par toxique ou médicament :
- glucocorticoides (+ stress)- glucocorticoides (+ stress)
- asparaginase, interféron alpha, pentamidine- asparaginase, interféron alpha, pentamidine
- analogues nucléosidiques antirétroviraux et antiprotéases - analogues nucléosidiques antirétroviraux et antiprotéases
(HIV)(HIV)
- hydantoïnes, ac. nicotinique, clozapine, diazoxide- hydantoïnes, ac. nicotinique, clozapine, diazoxide
- thiazidiques, beta et alpha-bloquants- thiazidiques, beta et alpha-bloquants
Diabète secondaire à infection :Diabète secondaire à infection :
- rubéole congénitale- rubéole congénitale
- coxsackie B, CMV- coxsackie B, CMV
- adénovirus, oreillons- adénovirus, oreillons
Autres types spécifiquesAutres types spécifiques Formes autoimmunes rares :Formes autoimmunes rares :
- Sd de Hirata (hypoglycémie autoimm. > diabète)- Sd de Hirata (hypoglycémie autoimm. > diabète)
- Sd insulinorésistance de type B (Ac anti Réc Ins)- Sd insulinorésistance de type B (Ac anti Réc Ins)
- Stiff-man Sd- Stiff-man Sd
Autres syndromes génétiques :Autres syndromes génétiques :
- Trisomie 21, Sd de Klinefelter, Sd de Turner- Trisomie 21, Sd de Klinefelter, Sd de Turner
- Ataxie de Friedreich, Chorée de Huntington- Ataxie de Friedreich, Chorée de Huntington
- Dystrophie myotonique- Dystrophie myotonique
- Sd de Wolfram, Laurence-Moon, Prader-Willi- Sd de Wolfram, Laurence-Moon, Prader-Willi
- Porphyrie- Porphyrie
Le diabète de type 1 Le diabète de type 1 en Franceen France
• Augmentation d’incidence
> 7 nouveaux cas / an / 100 000 hb chez les moins de 20 ans> 4000 nouveaux cas / an en France
• 200 000 patients vs 2 millions DT2
• Traitement palliatif = Compromis
- contrôle glycémique optimal - risque de complications- risque hypoglycémique- contraintes / qualité de vie- retentissement socioéconomique
Anticorps anti-îlots (ICA) par immunofluorescence indirecteAnticorps anti-îlots (ICA) par immunofluorescence indirecte
Le Corps du DélitLe Corps du Délit
Diabète de type 1Diabète de type 1Histoire naturelleHistoire naturelle
Évènement(s) déclenchant(s)
(virus ? Alimentation ? Stress ?)
Masse cellules ß (%) 100
20
Pré-diabetes
Autoimmunité
Signes cliniquesInsulite
Susceptibilité génétique
Ilot sain
Diabetes
Gènes de prédisposition Gènes de prédisposition au Diabète de type 1 chez l'hommeau Diabète de type 1 chez l'homme
Région Gène le plus procheIDDM 1 6p21 (HLA) DQß, TNFIDDM 1 6p21 (HLA) DQß, TNFIDDM 2 11p15.5 InsulineIDDM 2 11p15.5 InsulineIDDM 3 15q26 IGF1RIDDM 3 15q26 IGF1RIDDM 4 11q13 FGF3IDDM 4 11q13 FGF3IDDM 5 6q25 ESRIDDM 5 6q25 ESRIDDM 7 2q31-q33 IL1R1IDDM 7 2q31-q33 IL1R1IDDM 8 6q27 IDDM 8 6q27 IDDM 11 14q24.3-14q31 IDDM 11 14q24.3-14q31 IDDM 12 2q33 CTLA4/CD28IDDM 12 2q33 CTLA4/CD28IDDM 13 2q33-35 IGFBP2IDDM 13 2q33-35 IGFBP2IDDM 15 6q21IDDM 15 6q21
Haplotypes HLA et Diabète de type 1Haplotypes HLA et Diabète de type 1
RISQUE ELEVEDR3: DRB1*0301 DQA1*0501 DQB1*0201DR4: DRB1*0401 DQA1*0301 DQB1*0302DR4: DRB1*0402 DQA1*0301 DQB1*0302
RISQUE MODEREDR8: DRB1*0801 DQA1*0401 DQB1*0402DR2: DRB1*1501 DQA1*0102 DQB1*0502
RISQUE FAIBLE ou PROTECTIONDR2: DRB1*1501 DQA1*0102 DQB1*0602
Le Diabète de type 1a : Le Diabète de type 1a : EpidémiologieEpidémiologie
Forme Forme juvénilejuvénile : : max 5 - 30 ansmax 5 - 30 ansen fait : seulement 25 à 50 % après 20 ansen fait : seulement 25 à 50 % après 20 ansla majorité survient avant la majorité survient avant 12 ans12 ansâge moyen de survenue : âge moyen de survenue : 10-11 ans10-11 ans
Forme rarement familiale (5%), Forme rarement familiale (5%), le plus souvent le plus souvent sporadiquesporadique
Incidence très variable d’un pays à l’autre ( x 4)Incidence très variable d’un pays à l’autre ( x 4)notion de gradient nord-sud et d ’isolatsnotion de gradient nord-sud et d ’isolats
En France : En France : ~ 10%~ 10% des diabètes des diabètes
Révélation du diabète Symptômes d’hyperglycémie ou d’insulinopénie
- Sd polyuro-polydipsique (énurésie enfant++)- amaigrissement sans altération de l ’appétit
Complications métaboliques aigues- cétose- acido cétose (! Sd douloureux abdominal)
Examen systématique Complications dégénératives
mono-, multi-ou polynévrite, coronaropathie, rétinopathie, néphropathie, artériopathie, pied
Infections à répétition
Type 1 Type 2
Conseil génétique Dépistage Type 1
Population générale Population générale
porteur de DQB1 201/302 Apparenté du 1er degré d ’un diabétique de type
1 Apparenté du 1er degré HLA Ident Apparenté du 1er degré HLA Ident
porteur de DR3/DR4 Apparenté du 1er degré HLA Haplo-id Apparenté du 1er degré HLA Différent Jumeau monozygote
0.2
1.7
6 père, 2 mère5 frère sœur
12.0
16.0
6.0
≤ 1.0
35.0
% risque
Les Diabètes MODYLes Diabètes MODYGlucokinase
Facteurs de transcription
Gène GCK HNF-1a
HNF-4a
IPF-1PDX-1
HNF-1ß
NeuroD1
Maladie MODY2
MODY3
MODY1
MODY4
MODY5
MODY6
Fréquence 14 % 69 % 3 % 1famille
3 % 2familles
Physiopathologie
DéfautGlucosesensing
Défaut production ATP mitochondrialPerte progressive des cellules ß
Maturity Onset Diabetes of the YoungMaturity Onset Diabetes of the Young
S. Fajans, NEJM 2001 ; 345: 971
Mécanismes cellulaires de l ’insulinosécrétion
Canal à Ca 2+ Canal à K+
dépolarisationdépolarisation
+
Ca 2+
insuline granule de sécrétion
+
DAG, PKC
acidesgras acides gras Acyl-CoA
glut2glut2 glucokinaseglucokinase
glucose glucose glucose6 phosphate
pyruvate
Cyclede
Krebs
mitochondrie
malonyl-CoA
X
Adapté de Jean Girard, par Marina Roques
ATP / ADP
-
Les Diabètes MODYLes Diabètes MODYGlucokinase
Facteurs de transcription
Gène GCK HNF-1a
HNF-4a
IPF-1PDX-1
HNF-1ß
NeuroD1
Maladie MODY2
MODY3
MODY1
MODY4
MODY5
MODY6
Début DgFortuit
Symptômes osmotiquespolyurie – polydipsie
Age Nouveau-Né
Adolescent – Adulte jeune
Nature del’hyper-glycémie
ModéréeStable
Marquée voire sévèreDétérioration avec l’âge
Début précoce (< 25 ans), hérédité autosomique dominante,Début précoce (< 25 ans), hérédité autosomique dominante,insulino-dépendance non immédiateinsulino-dépendance non immédiate
MODY et AgeMODY et Age
Les Diabètes MODYLes Diabètes MODYGlucokinase
Facteurs de transcription
Gène GCK HNF-1a
HNF-4a
IPF-1PDX-1
HNF-1ß
NeuroD1
Maladie MODY2
MODY3
MODY1
MODY4
MODY5
MODY6
Complication rares fréquentes
Signes extra-pancréatiques
RéductionGlycogènehépatique
HDL augglycosurie
rénalesensible
insuline etSH
TGdim
0?
NéphropathieKystique
Anomaliesgénitales
0?
Traitement Aucunsauf
femmeenceinte
?
Régime puis ADO voire insulineLe MODY 3 répond bien aux SH à faible
dose
Les Diabètes MODYLes Diabètes MODY Maladie autosomique dominante :
- 3 générations atteintes au moins- 50 % des membres de la famille atteints
2.5 % (à 10 %) des diabètes de type 2( soit 4000 région Rhône Alpes)
Éléments d ’orientation- âge < 25 ans- adénome hépatique (mody 3)- kystes rénaux ou insuff rénale évolutive (mody 5)- glycosurie par Tm bas (mody 3)- sensibilité aux sulfamides ++ (mody 3)- pas d ’insulinorésistance
15 à 30 % restent des MODY x
Recommandations pour le dépistageRecommandations pour le dépistage
Devant un patient diabétique avec un tableau de diabète de type 2 (87% des cas) ou de type 1 (13%) les éléments suivants ont une valeur d’orientation :
• L’absence d’obésité (IMC30 kg/m2) (sensibilité 100%, spécificité 73.3% )
• La surdité ou la diminution de l’acuité auditive (sensibilité 98.5%, spécificité non calculée)
• La dystrophie maculaire réticulée (sensibilité 86%, spécificité 100%)• Un antécédent maternel de diabète (sensibilité 72.5%, spécificité
71.4%)
PJ.GUILLAUSSEAU et al Maternally Inherited Diabetes and Deafness: A multicenter Study. Ann Intern Med 2001;134: 721-72
Les Diabètes Mitochondriaux MIDDLes Diabètes Mitochondriaux MIDD
Mutation habituelle : ARNt Leu3243Autre forme de diabète mitochondrial : MELAS (Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, stroke-like episods)
Les Diabètes Mitochondriaux MIDD
Dystrophie débutanteDystrophie débutante
Lésions débutantes avec dépôts périmaculaires isolés
Source: PJ.GUILLAUSSEAU et al
Le diagnostic différentiel peut être difficile
Type 1Type 1Type 2Type 2
ObésitéObésitéD.SecondairesD.Secondaires
D.MonogéniquesD.Monogéniques
Les éléments clés du diagnostic
Type 1 Type 2 MODY Mitoch.
Parentdiabétique
0-1 1-2 1 1(mère)
Obésité ± +++ ± ±Ethnie ± +++ ± ±
acanthosis - ++ - -Vitiligo
ThyroideAuto-Ac
++ - - -
AnomaliesSN
- - - ++(surdité)
Rétinite - - - ++
1. Chez l ’enfant1. Chez l ’enfant
Les éléments clés du diagnostic
2. Chez l ’adulte2. Chez l ’adulte
• Âge au diagnosticÂge au diagnostic• Histoire pondérale (poids maximal, amaigrissement)Histoire pondérale (poids maximal, amaigrissement)• Antécédents obstétricaux (macrosomie)Antécédents obstétricaux (macrosomie)• Complications vasculaires/neuropathiques d’embléeComplications vasculaires/neuropathiques d’emblée• Délai entre diagnostic et mise définitive à l’insulineDélai entre diagnostic et mise définitive à l’insuline• Antécédents familiauxAntécédents familiaux• Terrain personnel ou familial autoimmunTerrain personnel ou familial autoimmun• Immunologie : autoAc anti-îlots, autres autoAcImmunologie : autoAc anti-îlots, autres autoAc• Modalités de découverte : forme aigue / dépistageModalités de découverte : forme aigue / dépistage
Type 1 Type 2
< 30< 25NonNon< 2Non OuiOuiaigu
> 30> 25OuiOui> 2Oui NonNondépis
Pourquoi typer le diabète ?
On traite mieux si on connaît le mécanismeOn traite mieux si on connaît le mécanisme
Traitement spécifique possible devant certains Traitement spécifique possible devant certains
diabètes secondairesdiabètes secondaires
Prédire l ’évolution vers l ’insulinodépendancePrédire l ’évolution vers l ’insulinodépendance
Conseil génétiqueConseil génétique
Ne pas se tromper de diabète :
quelques pièges Diabète mitochondrialDiabète mitochondrial Diabète obèse cétosique (Sd de Winter)Diabète obèse cétosique (Sd de Winter) Diabète de type 1 lent, GADA+, ou LADADiabète de type 1 lent, GADA+, ou LADA Pancréatite sénile vs Kc pancréatique : TDM ++Pancréatite sénile vs Kc pancréatique : TDM ++ Diabète iatrogène, diabète post-transplantationDiabète iatrogène, diabète post-transplantation HémochromatoseHémochromatose
Diabète gestationnel C ’est un diabète diagnostiqué pour la 1ère fois
pendant la grossesse. Il expose à un risque accru chez l ’enfant :
mort néonatale,macrosomie, trauma obstétrical, détresse respiratoire, hypoglycémie…
Il expose à un risque accru chez la mère :diabète permanent, obésité
Il doit être dépisté :- dépistage systématique (universel) car 30 à 50% des femmes atteintes n ’ont pas de facteurs de risque
Diabète gestationnel
Si pas de facteurs de risque: visite prénatale du 6e mois (24-28 SA)
Si facteurs de risque: dès la 1ère visite et si négatif, à 24-28 puis 30-32 SA
Facteurs de risque: obésité (IMC > 27) - glycosurie - atcds de DG - atcds obstétricaux - atcds familiaux
Quand dépister :Quand dépister :
Diabète gestationnel
Le dépistage par glycosurie, HbA1c, glycémie à jeûn ou au hasard n ’est pas sensible. Test simplifié de O’Sullivan: G 1h après 50 g glucose per os,
quelle que soit l ’heure du dernier repas ou de la journée:- si G ≥ 2 g/l (11 mM) : DG certain- si G ≥ 1.30 g/l (7.2 mM): DG probable (sensibilité ~ 100%)
faire HGPO pour confirmer HGPO : 100 g glucose per os, sur 3h, sans modifier l ’alimentation spontanée les jours précédents :
- DG si au moins 2 valeurs ≥ : 0.95 g (5.3 mM) à jeûn1.80 g (10.1 mM) à 1h1.55 g (8.7 mM) à 2h1.40 g (7.8 mM) à 3h
- les tests sont inutiles si glycémie à jeûn ≥ 1.40 g (7.8 mM)
Comment dépister :Comment dépister :
Diabète gestationnel
Pendant 1 semaine : - régime (≥ 1500 cal)- autosurveillance glycémique (pré et post-prandiale : 6/j)
Insuline si objectifs non remplis :- glycémie à jeûn < 0.95 g/l (5.3 mM) ou bien- glycémie PP 2h < 1.20 g/l (6.8 mM)
Traitement :Traitement :
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