Nrf2=nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 Keap1=kelch-like ECH-associated proteinvan Horssen J et al Biochem Biophys Acta 20111812141-150 Linker RA et al Brain 2011134679-692 Scannevin R et al J Pharmacol Exp Ther 2012341274-284
Normal şartlar altında Nrf2 sitoplazmada Keap11 vasıtası ile deaktive halde tutulur
DMFMMF Nrf2rsquonin nukleusatranslokasyonuna sebep olur ( fizyolojik stresi taklit ederek)2
Nrf2 yerel savunma mekanizmalarını aktive eder13
1
2
3Keap1
Sitoplazma
Nucleus Inflamatuar yanıt
Antioksidan yanıt
Nrf2
DMFMMF
Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır
0 48 968424 7212 36 60Study week
EDSSMSFCVFT
SF-36EQ-5D
Microglobulinmicroalbumin
Blood chemistryurinalysisVital signspregnancy test
Hematology Less frequently lipid profile physician exam As needed urine cytology
Randomization111
N=1237
Year 1 Year 2
BG-12 240 mg BID (480 mgday)
BG-12 240 mg TID (720 mgday)
Placebo
MRI cohortN=540
0
01
02
03
04
05
06
Placebo(n=408)
BG-12 BID(n=410)
BG-12 TID(n=416)
Adju
sted
ARR
(95
CI) 0364
01720189
53reductionPlt00001
48reductionPlt00001
ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to study entry
Chart1
PE
UCL
LCL
Adjusted ARR (95 CI)
0364
0436
0303
0172
0214
0138
0189
0234
0153
Sheet1
Sheet1
PE
UCL
LCL
PE
Annualized Relapse Rate (95 CI)
Sheet2
Placebo (N=xxx)
240 mg BID (N=xxx)
240 mg TID (N=xxx)
Number of relapses at Year 2
Percentage of patients
Sheet3
Patients were censored if they withdrew from study or switched to alternative MS medication without a progression
Prop
ortio
n of
Sub
ject
s w
ith 1
2 W
eeks
of C
onfir
med
Dis
abili
ty P
rogr
essi
on
240
01
03
BL 12 36 48 60 72 84 96Time on Study (Weeks)
02
PlaceboBG-12 BIDBG-12 TID
Number of Patients at Risk408409416
375359360
345333346
319325325
291304314
265290291
242278276
224267266
Hazard Ratio (95 CI)BG-12 BID 062 (044 087) 38 risk reduction P=00050BG-12 TID 066 (048 092) 34 risk reduction P=00128
TID=0177
Placebo=0271
BID=0164
129167168
18
01
05
00
05
10
15
20
17
26
44
0
5
10
15
20 56
15
21
0
2
4
6
Mea
n N
umbe
r of
New
T1
Lesi
ons
at 9
6 W
eeks
Mea
n N
umbe
r of N
ew o
r New
ly
Enla
rgin
g T2
Les
ions
at 9
6 W
eeks
Mea
n N
umbe
r of G
d+
Lesi
ons
at 9
6 W
eeks Reductions
90 73Reductions
85 74
At 2 YearsOver 2 Years Over 2 Years
Plt00001 vs placebo daggersecondary endpoint Daggertertiary endpoint
Gd+ LezyonlarıdaggerYeni veya GenişleyenT2 Lezyondagger
Yeni T1 LezyonDagger
Placebo (n=165)BG-12 BID (n=152)BG-12 TID (n=152)
Reductions
72 63
Presented at ECTRIMS October 19ndash22 2011 Amsterdam The Netherlands Poster 831
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır
0 48 968424 7212 36 60Ccedilalışma haftası
EDSSMSFCVFT
SF-36EQ-5D
Kan kimyasıidrar analizihayati bulgulargebelik testi Hematoloji Daha duumlşuumlk sıklıkla lipid profili fizik muayene İhtiyaccedil durumunda idrar sitolojisi
Randomizasyon1111N=1430
Yıl 1 Yıl 2
GA 20 mg SC injeksiyonguumln
BG-12 240 mg BID
BG-12 240 mg TID
Plasebo
MRI cohort n=681
44
reductionvs placebo
Plt00001
51
reductionvs placebo
Plt00001
ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the year prior to study entry
29reduction
vs placeboP=00128
ARR
(95
CI)
Chart1
ARR
0401
0224
0198
0286
Sheet1
02
BL 12 24 36 48 60 72 84 96Dagger
Time on Study (weeks)
0
01
Prop
ortio
n of
Sub
ject
s w
ith C
onfir
med
Prog
ress
ion
of D
isab
ility
Hazard ratio (95 CI) P valueBG-12 BID = 079 (052 119) 21 reduction p=02536
BG-12 TID = 076 (050 116) 24 reduction p=02041
GA = 093 (063 137) 7 reduction p=07036
Patients at Risk240 mg BID240 mg TID
GA
363359345350
339323309326
317302287307
297283277291
273270269279
254263262269
235257249262
228249238249
205220222231
Placebo =0169
GA=0156
BG-12 TID=0130
BG-12 BID=0128
Numbers at risk 5 days prior to Week 96 (earlier window of Week 96 visit)
Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
174
51 47
80
00
40
80
120
160
200
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=153)
Mea
n N
umbe
r of N
ew o
rN
ewly
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s
71 reductionvs placeboPlt00001
73 reductionvs placeboPlt00001
54 reductionvs placeboPlt00001
15
Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
70
3024
41
0
2
4
6
8
10
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=154)
65reductionvs placeboPlt00001
41reductionvs placeboP=00021
57reductionvs placeboPlt00001
Mea
n N
umbe
r of N
ew T
1 Le
sion
sat
96
Wee
ks
16
Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)
20
05 04
07
0
1
2
3
Placebo(n=144)
DMF240 mg bid
(n=147)
DMF240 mg tid
(n=144)
GA(n=161)
74reductionPlt0001
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns
at 9
6 W
eeks
65reductionPlt0001
61reductionPlt0001
17
ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı
VFT=visual function test Biogen Idec data on file
48 2401921440 96Study week
EDSSVFT
Screening
InitialRandomization
1111
Year 1 Year 2
SC GA 20 mg QD
Placebo
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter
Not part of published
information
MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5
Re-randomization
11
11
18
ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110
19
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
GABIDPBOBIDBIDBID
19
n= 20809
20410
18813
17912
15277
9857
8523
6809
6308
5635
4626
4437
3916
3616
29
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adj
uste
d M
ean
Num
ber o
f New
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s (9
5 C
I)
20
CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar
0
05
10
15
20
02
20802
20504
18702
15212
9811
8602
68 6402
5606
4604
4405
3906
3606
2903
180
GABIDPBOBIDBIDBID
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns (S
E)
n=01
21
At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)
SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631
Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101
2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Ccedilekirdek ccedilalışma
Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
Plasebo guumlnde bir kez
Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay
Uzatma ccedilalışması
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme
MRG
Vizit
bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Devam ediyor
Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez
ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml
Randomizasyon 12 Ay
MRG
Klinik vizit
EDSS
İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması
Ccedilekirdek ccedilalışma
Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS
Cohen J Oral presentation at AAN 2009
6 Ay
0
01
02
03
04
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)
p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda
im IFNβ-1a(n = 431)
Fingolimod 05 mg(n = 429)
Placebo(n = 418)
Fingolimod 05 mg(n = 425)
033
016
040
018
Yıll
ık R
elap
s or
anı
Yıll
ık R
elap
s or
anı 54
Chart1
52
East
West
Sheet1
a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups
1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
190
125
241
177
3 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
6 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
PlaceboFingolimod 05 mg
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
PlaceboFingolimod 05 mg
EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma
FREEDOMS 2-yıl 2
30
37
Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)
Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar
0
05
20
30
im IFNβ-1a(n = 361)
Fingolimod 05 mg(n = 372)
26
17
0
2
4
6
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
Placebo(n = 339)
Fingolimod 05 mg(n = 370)
98
25
10
15
25
p = 0004
p lt 0001
8
10
12
p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1
FREEDOMS 2-yıl 2
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
35
74
G-kontrastlı T1 lezyonlar
0
02
04
06
Placebo(n = 332)
Fingolimod 05 mg(n = 369)
02
11
Ort
alam
a sa
yı
0
02
04
06
im IFNβ-1a (n = 354)
Fingolimod 05 mg(n = 374)
023
051
Ort
alam
a sa
yı
p lt 0001
08
10
12
55
82
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
Placebo(n = 331)
Fingolimod 05 mg(n = 357)
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash2
4 ay
()
ndash131
ndash084
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
im IFNβ-1a(n = 359)
Fingolimod 05 mg(n = 368)
ndash045ndash031
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash1
2ay
()
p lt 0001 p lt 0001
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
31
35
Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
40
40
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
011 010
0
01
02
03
04
029
013
0
01
02
03
04
FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Plasebo
Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012
Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)
4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Fingolimod
05 mg
Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)
geccediliş sonrası roumllatif 55
azalma
switch devam
41
41
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
020
040
0
01
02
03
04
05
Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)
Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012
Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar
plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012
033
016018
021019
017 016
040040
0
01
02
03
04
05
ARR
Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger
PlaseboIFNβ-1a IM
TRANSFORMS
1 yıl1FREEDOMS
2 yıl2FREEDOMS II
2 yıl3FREEDOMS
uzatmagt4 yıl4
TRANSFORMS uzatma
~45 yıl56
Faz II
ge7 yıl78
n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281
43
43
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012
3 ay
lık d
oğru
lanm
ış E
DSS
oumlzuuml
rluumlluuml
k pr
ogre
syon
ugouml
ruumllm
eyen
has
ta o
ranı
()
HR 073 p=0017
27 progresyon
riskinde roumllatif azalma
FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar
74
66
Time (yıl)
Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)
0 1 2 3 4 5
90
80
70
60
100
0
4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir
44
44
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Nrf2=nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 Keap1=kelch-like ECH-associated proteinvan Horssen J et al Biochem Biophys Acta 20111812141-150 Linker RA et al Brain 2011134679-692 Scannevin R et al J Pharmacol Exp Ther 2012341274-284
Normal şartlar altında Nrf2 sitoplazmada Keap11 vasıtası ile deaktive halde tutulur
DMFMMF Nrf2rsquonin nukleusatranslokasyonuna sebep olur ( fizyolojik stresi taklit ederek)2
Nrf2 yerel savunma mekanizmalarını aktive eder13
1
2
3Keap1
Sitoplazma
Nucleus Inflamatuar yanıt
Antioksidan yanıt
Nrf2
DMFMMF
Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır
0 48 968424 7212 36 60Study week
EDSSMSFCVFT
SF-36EQ-5D
Microglobulinmicroalbumin
Blood chemistryurinalysisVital signspregnancy test
Hematology Less frequently lipid profile physician exam As needed urine cytology
Randomization111
N=1237
Year 1 Year 2
BG-12 240 mg BID (480 mgday)
BG-12 240 mg TID (720 mgday)
Placebo
MRI cohortN=540
0
01
02
03
04
05
06
Placebo(n=408)
BG-12 BID(n=410)
BG-12 TID(n=416)
Adju
sted
ARR
(95
CI) 0364
01720189
53reductionPlt00001
48reductionPlt00001
ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to study entry
Chart1
PE
UCL
LCL
Adjusted ARR (95 CI)
0364
0436
0303
0172
0214
0138
0189
0234
0153
Sheet1
Sheet1
PE
UCL
LCL
PE
Annualized Relapse Rate (95 CI)
Sheet2
Placebo (N=xxx)
240 mg BID (N=xxx)
240 mg TID (N=xxx)
Number of relapses at Year 2
Percentage of patients
Sheet3
Patients were censored if they withdrew from study or switched to alternative MS medication without a progression
Prop
ortio
n of
Sub
ject
s w
ith 1
2 W
eeks
of C
onfir
med
Dis
abili
ty P
rogr
essi
on
240
01
03
BL 12 36 48 60 72 84 96Time on Study (Weeks)
02
PlaceboBG-12 BIDBG-12 TID
Number of Patients at Risk408409416
375359360
345333346
319325325
291304314
265290291
242278276
224267266
Hazard Ratio (95 CI)BG-12 BID 062 (044 087) 38 risk reduction P=00050BG-12 TID 066 (048 092) 34 risk reduction P=00128
TID=0177
Placebo=0271
BID=0164
129167168
18
01
05
00
05
10
15
20
17
26
44
0
5
10
15
20 56
15
21
0
2
4
6
Mea
n N
umbe
r of
New
T1
Lesi
ons
at 9
6 W
eeks
Mea
n N
umbe
r of N
ew o
r New
ly
Enla
rgin
g T2
Les
ions
at 9
6 W
eeks
Mea
n N
umbe
r of G
d+
Lesi
ons
at 9
6 W
eeks Reductions
90 73Reductions
85 74
At 2 YearsOver 2 Years Over 2 Years
Plt00001 vs placebo daggersecondary endpoint Daggertertiary endpoint
Gd+ LezyonlarıdaggerYeni veya GenişleyenT2 Lezyondagger
Yeni T1 LezyonDagger
Placebo (n=165)BG-12 BID (n=152)BG-12 TID (n=152)
Reductions
72 63
Presented at ECTRIMS October 19ndash22 2011 Amsterdam The Netherlands Poster 831
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır
0 48 968424 7212 36 60Ccedilalışma haftası
EDSSMSFCVFT
SF-36EQ-5D
Kan kimyasıidrar analizihayati bulgulargebelik testi Hematoloji Daha duumlşuumlk sıklıkla lipid profili fizik muayene İhtiyaccedil durumunda idrar sitolojisi
Randomizasyon1111N=1430
Yıl 1 Yıl 2
GA 20 mg SC injeksiyonguumln
BG-12 240 mg BID
BG-12 240 mg TID
Plasebo
MRI cohort n=681
44
reductionvs placebo
Plt00001
51
reductionvs placebo
Plt00001
ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the year prior to study entry
29reduction
vs placeboP=00128
ARR
(95
CI)
Chart1
ARR
0401
0224
0198
0286
Sheet1
02
BL 12 24 36 48 60 72 84 96Dagger
Time on Study (weeks)
0
01
Prop
ortio
n of
Sub
ject
s w
ith C
onfir
med
Prog
ress
ion
of D
isab
ility
Hazard ratio (95 CI) P valueBG-12 BID = 079 (052 119) 21 reduction p=02536
BG-12 TID = 076 (050 116) 24 reduction p=02041
GA = 093 (063 137) 7 reduction p=07036
Patients at Risk240 mg BID240 mg TID
GA
363359345350
339323309326
317302287307
297283277291
273270269279
254263262269
235257249262
228249238249
205220222231
Placebo =0169
GA=0156
BG-12 TID=0130
BG-12 BID=0128
Numbers at risk 5 days prior to Week 96 (earlier window of Week 96 visit)
Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
174
51 47
80
00
40
80
120
160
200
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=153)
Mea
n N
umbe
r of N
ew o
rN
ewly
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s
71 reductionvs placeboPlt00001
73 reductionvs placeboPlt00001
54 reductionvs placeboPlt00001
15
Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
70
3024
41
0
2
4
6
8
10
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=154)
65reductionvs placeboPlt00001
41reductionvs placeboP=00021
57reductionvs placeboPlt00001
Mea
n N
umbe
r of N
ew T
1 Le
sion
sat
96
Wee
ks
16
Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)
20
05 04
07
0
1
2
3
Placebo(n=144)
DMF240 mg bid
(n=147)
DMF240 mg tid
(n=144)
GA(n=161)
74reductionPlt0001
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns
at 9
6 W
eeks
65reductionPlt0001
61reductionPlt0001
17
ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı
VFT=visual function test Biogen Idec data on file
48 2401921440 96Study week
EDSSVFT
Screening
InitialRandomization
1111
Year 1 Year 2
SC GA 20 mg QD
Placebo
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter
Not part of published
information
MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5
Re-randomization
11
11
18
ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110
19
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
GABIDPBOBIDBIDBID
19
n= 20809
20410
18813
17912
15277
9857
8523
6809
6308
5635
4626
4437
3916
3616
29
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adj
uste
d M
ean
Num
ber o
f New
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s (9
5 C
I)
20
CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar
0
05
10
15
20
02
20802
20504
18702
15212
9811
8602
68 6402
5606
4604
4405
3906
3606
2903
180
GABIDPBOBIDBIDBID
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns (S
E)
n=01
21
At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)
SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631
Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101
2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Ccedilekirdek ccedilalışma
Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
Plasebo guumlnde bir kez
Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay
Uzatma ccedilalışması
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme
MRG
Vizit
bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Devam ediyor
Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez
ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml
Randomizasyon 12 Ay
MRG
Klinik vizit
EDSS
İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması
Ccedilekirdek ccedilalışma
Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS
Cohen J Oral presentation at AAN 2009
6 Ay
0
01
02
03
04
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)
p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda
im IFNβ-1a(n = 431)
Fingolimod 05 mg(n = 429)
Placebo(n = 418)
Fingolimod 05 mg(n = 425)
033
016
040
018
Yıll
ık R
elap
s or
anı
Yıll
ık R
elap
s or
anı 54
Chart1
52
East
West
Sheet1
a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups
1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
190
125
241
177
3 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
6 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
PlaceboFingolimod 05 mg
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
PlaceboFingolimod 05 mg
EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma
FREEDOMS 2-yıl 2
30
37
Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)
Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar
0
05
20
30
im IFNβ-1a(n = 361)
Fingolimod 05 mg(n = 372)
26
17
0
2
4
6
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
Placebo(n = 339)
Fingolimod 05 mg(n = 370)
98
25
10
15
25
p = 0004
p lt 0001
8
10
12
p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1
FREEDOMS 2-yıl 2
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
35
74
G-kontrastlı T1 lezyonlar
0
02
04
06
Placebo(n = 332)
Fingolimod 05 mg(n = 369)
02
11
Ort
alam
a sa
yı
0
02
04
06
im IFNβ-1a (n = 354)
Fingolimod 05 mg(n = 374)
023
051
Ort
alam
a sa
yı
p lt 0001
08
10
12
55
82
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
Placebo(n = 331)
Fingolimod 05 mg(n = 357)
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash2
4 ay
()
ndash131
ndash084
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
im IFNβ-1a(n = 359)
Fingolimod 05 mg(n = 368)
ndash045ndash031
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash1
2ay
()
p lt 0001 p lt 0001
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
31
35
Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
40
40
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
011 010
0
01
02
03
04
029
013
0
01
02
03
04
FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Plasebo
Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012
Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)
4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Fingolimod
05 mg
Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)
geccediliş sonrası roumllatif 55
azalma
switch devam
41
41
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
020
040
0
01
02
03
04
05
Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)
Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012
Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar
plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012
033
016018
021019
017 016
040040
0
01
02
03
04
05
ARR
Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger
PlaseboIFNβ-1a IM
TRANSFORMS
1 yıl1FREEDOMS
2 yıl2FREEDOMS II
2 yıl3FREEDOMS
uzatmagt4 yıl4
TRANSFORMS uzatma
~45 yıl56
Faz II
ge7 yıl78
n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281
43
43
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012
3 ay
lık d
oğru
lanm
ış E
DSS
oumlzuuml
rluumlluuml
k pr
ogre
syon
ugouml
ruumllm
eyen
has
ta o
ranı
()
HR 073 p=0017
27 progresyon
riskinde roumllatif azalma
FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar
74
66
Time (yıl)
Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)
0 1 2 3 4 5
90
80
70
60
100
0
4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir
44
44
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
East
033
West
016
033
016
ARR
UCL
LCL
Placebo (n=363)
0401
0488
0329
0078
0081
BG-12 240 mg BID (n=359)
0224
0282
0179
0058
0045
BG-12 240 mg TID (n=345)
0198
0252
0156
0054
0042
GA (n=350)
0286
0353
0232
0067
0054
To resize chart data range drag lower right corner of range
041
0488
0329
0224
0282
0179
0198
0252
0156
0286
0353
0232
Placebo (n=363)
0078
0081
BG-12 240 mg BID (n=359)
0058
0045
BG-12 240 mg TID (n=345)
0054
0042
GA (n=350)
0067
0054
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
56
15
21
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
56
15
21
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
17
26
44
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
17
26
44
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
18
01
05
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
18
01
05
PE
UCL
LCL
PE
Placebo (n=408)
0364
0436
0303
0364
BG-12 BID (n=410)
0172
0214
0138
0172
BG-12 TID (n=416)
0189
0234
0153
0189
0
1
2
3
gt=4
Placebo (N=xxx)
08
095
065
08
08
240 mg BID (N=xxx)
025
028
022
025
025
240 mg TID (N=xxx)
025
028
022
025
025
Placebo (n=408)
Placebo (n=408)
Placebo (n=408)
BG-12 BID (n=410)
BG-12 BID (n=410)
BG-12 BID (n=410)
BG-12 TID (n=416)
BG-12 TID (n=416)
BG-12 TID (n=416)
Aralık 2016
Mart 2013
Mart 2013
6
Nrf2=nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 Keap1=kelch-like ECH-associated proteinvan Horssen J et al Biochem Biophys Acta 20111812141-150 Linker RA et al Brain 2011134679-692 Scannevin R et al J Pharmacol Exp Ther 2012341274-284
Normal şartlar altında Nrf2 sitoplazmada Keap11 vasıtası ile deaktive halde tutulur
DMFMMF Nrf2rsquonin nukleusatranslokasyonuna sebep olur ( fizyolojik stresi taklit ederek)2
Nrf2 yerel savunma mekanizmalarını aktive eder13
1
2
3Keap1
Sitoplazma
Nucleus Inflamatuar yanıt
Antioksidan yanıt
Nrf2
DMFMMF
Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır
0 48 968424 7212 36 60Study week
EDSSMSFCVFT
SF-36EQ-5D
Microglobulinmicroalbumin
Blood chemistryurinalysisVital signspregnancy test
Hematology Less frequently lipid profile physician exam As needed urine cytology
Randomization111
N=1237
Year 1 Year 2
BG-12 240 mg BID (480 mgday)
BG-12 240 mg TID (720 mgday)
Placebo
MRI cohortN=540
0
01
02
03
04
05
06
Placebo(n=408)
BG-12 BID(n=410)
BG-12 TID(n=416)
Adju
sted
ARR
(95
CI) 0364
01720189
53reductionPlt00001
48reductionPlt00001
ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to study entry
Chart1
PE
UCL
LCL
Adjusted ARR (95 CI)
0364
0436
0303
0172
0214
0138
0189
0234
0153
Sheet1
Sheet1
PE
UCL
LCL
PE
Annualized Relapse Rate (95 CI)
Sheet2
Placebo (N=xxx)
240 mg BID (N=xxx)
240 mg TID (N=xxx)
Number of relapses at Year 2
Percentage of patients
Sheet3
Patients were censored if they withdrew from study or switched to alternative MS medication without a progression
Prop
ortio
n of
Sub
ject
s w
ith 1
2 W
eeks
of C
onfir
med
Dis
abili
ty P
rogr
essi
on
240
01
03
BL 12 36 48 60 72 84 96Time on Study (Weeks)
02
PlaceboBG-12 BIDBG-12 TID
Number of Patients at Risk408409416
375359360
345333346
319325325
291304314
265290291
242278276
224267266
Hazard Ratio (95 CI)BG-12 BID 062 (044 087) 38 risk reduction P=00050BG-12 TID 066 (048 092) 34 risk reduction P=00128
TID=0177
Placebo=0271
BID=0164
129167168
18
01
05
00
05
10
15
20
17
26
44
0
5
10
15
20 56
15
21
0
2
4
6
Mea
n N
umbe
r of
New
T1
Lesi
ons
at 9
6 W
eeks
Mea
n N
umbe
r of N
ew o
r New
ly
Enla
rgin
g T2
Les
ions
at 9
6 W
eeks
Mea
n N
umbe
r of G
d+
Lesi
ons
at 9
6 W
eeks Reductions
90 73Reductions
85 74
At 2 YearsOver 2 Years Over 2 Years
Plt00001 vs placebo daggersecondary endpoint Daggertertiary endpoint
Gd+ LezyonlarıdaggerYeni veya GenişleyenT2 Lezyondagger
Yeni T1 LezyonDagger
Placebo (n=165)BG-12 BID (n=152)BG-12 TID (n=152)
Reductions
72 63
Presented at ECTRIMS October 19ndash22 2011 Amsterdam The Netherlands Poster 831
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır
0 48 968424 7212 36 60Ccedilalışma haftası
EDSSMSFCVFT
SF-36EQ-5D
Kan kimyasıidrar analizihayati bulgulargebelik testi Hematoloji Daha duumlşuumlk sıklıkla lipid profili fizik muayene İhtiyaccedil durumunda idrar sitolojisi
Randomizasyon1111N=1430
Yıl 1 Yıl 2
GA 20 mg SC injeksiyonguumln
BG-12 240 mg BID
BG-12 240 mg TID
Plasebo
MRI cohort n=681
44
reductionvs placebo
Plt00001
51
reductionvs placebo
Plt00001
ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the year prior to study entry
29reduction
vs placeboP=00128
ARR
(95
CI)
Chart1
ARR
0401
0224
0198
0286
Sheet1
02
BL 12 24 36 48 60 72 84 96Dagger
Time on Study (weeks)
0
01
Prop
ortio
n of
Sub
ject
s w
ith C
onfir
med
Prog
ress
ion
of D
isab
ility
Hazard ratio (95 CI) P valueBG-12 BID = 079 (052 119) 21 reduction p=02536
BG-12 TID = 076 (050 116) 24 reduction p=02041
GA = 093 (063 137) 7 reduction p=07036
Patients at Risk240 mg BID240 mg TID
GA
363359345350
339323309326
317302287307
297283277291
273270269279
254263262269
235257249262
228249238249
205220222231
Placebo =0169
GA=0156
BG-12 TID=0130
BG-12 BID=0128
Numbers at risk 5 days prior to Week 96 (earlier window of Week 96 visit)
Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
174
51 47
80
00
40
80
120
160
200
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=153)
Mea
n N
umbe
r of N
ew o
rN
ewly
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s
71 reductionvs placeboPlt00001
73 reductionvs placeboPlt00001
54 reductionvs placeboPlt00001
15
Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
70
3024
41
0
2
4
6
8
10
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=154)
65reductionvs placeboPlt00001
41reductionvs placeboP=00021
57reductionvs placeboPlt00001
Mea
n N
umbe
r of N
ew T
1 Le
sion
sat
96
Wee
ks
16
Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)
20
05 04
07
0
1
2
3
Placebo(n=144)
DMF240 mg bid
(n=147)
DMF240 mg tid
(n=144)
GA(n=161)
74reductionPlt0001
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns
at 9
6 W
eeks
65reductionPlt0001
61reductionPlt0001
17
ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı
VFT=visual function test Biogen Idec data on file
48 2401921440 96Study week
EDSSVFT
Screening
InitialRandomization
1111
Year 1 Year 2
SC GA 20 mg QD
Placebo
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter
Not part of published
information
MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5
Re-randomization
11
11
18
ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110
19
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
GABIDPBOBIDBIDBID
19
n= 20809
20410
18813
17912
15277
9857
8523
6809
6308
5635
4626
4437
3916
3616
29
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adj
uste
d M
ean
Num
ber o
f New
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s (9
5 C
I)
20
CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar
0
05
10
15
20
02
20802
20504
18702
15212
9811
8602
68 6402
5606
4604
4405
3906
3606
2903
180
GABIDPBOBIDBIDBID
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns (S
E)
n=01
21
At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)
SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631
Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101
2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Ccedilekirdek ccedilalışma
Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
Plasebo guumlnde bir kez
Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay
Uzatma ccedilalışması
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme
MRG
Vizit
bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Devam ediyor
Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez
ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml
Randomizasyon 12 Ay
MRG
Klinik vizit
EDSS
İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması
Ccedilekirdek ccedilalışma
Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS
Cohen J Oral presentation at AAN 2009
6 Ay
0
01
02
03
04
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)
p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda
im IFNβ-1a(n = 431)
Fingolimod 05 mg(n = 429)
Placebo(n = 418)
Fingolimod 05 mg(n = 425)
033
016
040
018
Yıll
ık R
elap
s or
anı
Yıll
ık R
elap
s or
anı 54
Chart1
52
East
West
Sheet1
a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups
1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
190
125
241
177
3 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
6 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
PlaceboFingolimod 05 mg
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
PlaceboFingolimod 05 mg
EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma
FREEDOMS 2-yıl 2
30
37
Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)
Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar
0
05
20
30
im IFNβ-1a(n = 361)
Fingolimod 05 mg(n = 372)
26
17
0
2
4
6
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
Placebo(n = 339)
Fingolimod 05 mg(n = 370)
98
25
10
15
25
p = 0004
p lt 0001
8
10
12
p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1
FREEDOMS 2-yıl 2
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
35
74
G-kontrastlı T1 lezyonlar
0
02
04
06
Placebo(n = 332)
Fingolimod 05 mg(n = 369)
02
11
Ort
alam
a sa
yı
0
02
04
06
im IFNβ-1a (n = 354)
Fingolimod 05 mg(n = 374)
023
051
Ort
alam
a sa
yı
p lt 0001
08
10
12
55
82
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
Placebo(n = 331)
Fingolimod 05 mg(n = 357)
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash2
4 ay
()
ndash131
ndash084
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
im IFNβ-1a(n = 359)
Fingolimod 05 mg(n = 368)
ndash045ndash031
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash1
2ay
()
p lt 0001 p lt 0001
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
31
35
Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
40
40
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
011 010
0
01
02
03
04
029
013
0
01
02
03
04
FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Plasebo
Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012
Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)
4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Fingolimod
05 mg
Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)
geccediliş sonrası roumllatif 55
azalma
switch devam
41
41
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
020
040
0
01
02
03
04
05
Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)
Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012
Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar
plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012
033
016018
021019
017 016
040040
0
01
02
03
04
05
ARR
Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger
PlaseboIFNβ-1a IM
TRANSFORMS
1 yıl1FREEDOMS
2 yıl2FREEDOMS II
2 yıl3FREEDOMS
uzatmagt4 yıl4
TRANSFORMS uzatma
~45 yıl56
Faz II
ge7 yıl78
n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281
43
43
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012
3 ay
lık d
oğru
lanm
ış E
DSS
oumlzuuml
rluumlluuml
k pr
ogre
syon
ugouml
ruumllm
eyen
has
ta o
ranı
()
HR 073 p=0017
27 progresyon
riskinde roumllatif azalma
FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar
74
66
Time (yıl)
Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)
0 1 2 3 4 5
90
80
70
60
100
0
4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir
44
44
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
East
033
West
016
033
016
ARR
UCL
LCL
Placebo (n=363)
0401
0488
0329
0078
0081
BG-12 240 mg BID (n=359)
0224
0282
0179
0058
0045
BG-12 240 mg TID (n=345)
0198
0252
0156
0054
0042
GA (n=350)
0286
0353
0232
0067
0054
To resize chart data range drag lower right corner of range
041
0488
0329
0224
0282
0179
0198
0252
0156
0286
0353
0232
Placebo (n=363)
0078
0081
BG-12 240 mg BID (n=359)
0058
0045
BG-12 240 mg TID (n=345)
0054
0042
GA (n=350)
0067
0054
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
56
15
21
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
56
15
21
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
17
26
44
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
17
26
44
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
18
01
05
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
18
01
05
PE
UCL
LCL
PE
Placebo (n=408)
0364
0436
0303
0364
BG-12 BID (n=410)
0172
0214
0138
0172
BG-12 TID (n=416)
0189
0234
0153
0189
0
1
2
3
gt=4
Placebo (N=xxx)
08
095
065
08
08
240 mg BID (N=xxx)
025
028
022
025
025
240 mg TID (N=xxx)
025
028
022
025
025
Placebo (n=408)
Placebo (n=408)
Placebo (n=408)
BG-12 BID (n=410)
BG-12 BID (n=410)
BG-12 BID (n=410)
BG-12 TID (n=416)
BG-12 TID (n=416)
BG-12 TID (n=416)
6
Nrf2=nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 Keap1=kelch-like ECH-associated proteinvan Horssen J et al Biochem Biophys Acta 20111812141-150 Linker RA et al Brain 2011134679-692 Scannevin R et al J Pharmacol Exp Ther 2012341274-284
Normal şartlar altında Nrf2 sitoplazmada Keap11 vasıtası ile deaktive halde tutulur
DMFMMF Nrf2rsquonin nukleusatranslokasyonuna sebep olur ( fizyolojik stresi taklit ederek)2
Nrf2 yerel savunma mekanizmalarını aktive eder13
1
2
3Keap1
Sitoplazma
Nucleus Inflamatuar yanıt
Antioksidan yanıt
Nrf2
DMFMMF
Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır
0 48 968424 7212 36 60Study week
EDSSMSFCVFT
SF-36EQ-5D
Microglobulinmicroalbumin
Blood chemistryurinalysisVital signspregnancy test
Hematology Less frequently lipid profile physician exam As needed urine cytology
Randomization111
N=1237
Year 1 Year 2
BG-12 240 mg BID (480 mgday)
BG-12 240 mg TID (720 mgday)
Placebo
MRI cohortN=540
0
01
02
03
04
05
06
Placebo(n=408)
BG-12 BID(n=410)
BG-12 TID(n=416)
Adju
sted
ARR
(95
CI) 0364
01720189
53reductionPlt00001
48reductionPlt00001
ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to study entry
Chart1
PE
UCL
LCL
Adjusted ARR (95 CI)
0364
0436
0303
0172
0214
0138
0189
0234
0153
Sheet1
Sheet1
PE
UCL
LCL
PE
Annualized Relapse Rate (95 CI)
Sheet2
Placebo (N=xxx)
240 mg BID (N=xxx)
240 mg TID (N=xxx)
Number of relapses at Year 2
Percentage of patients
Sheet3
Patients were censored if they withdrew from study or switched to alternative MS medication without a progression
Prop
ortio
n of
Sub
ject
s w
ith 1
2 W
eeks
of C
onfir
med
Dis
abili
ty P
rogr
essi
on
240
01
03
BL 12 36 48 60 72 84 96Time on Study (Weeks)
02
PlaceboBG-12 BIDBG-12 TID
Number of Patients at Risk408409416
375359360
345333346
319325325
291304314
265290291
242278276
224267266
Hazard Ratio (95 CI)BG-12 BID 062 (044 087) 38 risk reduction P=00050BG-12 TID 066 (048 092) 34 risk reduction P=00128
TID=0177
Placebo=0271
BID=0164
129167168
18
01
05
00
05
10
15
20
17
26
44
0
5
10
15
20 56
15
21
0
2
4
6
Mea
n N
umbe
r of
New
T1
Lesi
ons
at 9
6 W
eeks
Mea
n N
umbe
r of N
ew o
r New
ly
Enla
rgin
g T2
Les
ions
at 9
6 W
eeks
Mea
n N
umbe
r of G
d+
Lesi
ons
at 9
6 W
eeks Reductions
90 73Reductions
85 74
At 2 YearsOver 2 Years Over 2 Years
Plt00001 vs placebo daggersecondary endpoint Daggertertiary endpoint
Gd+ LezyonlarıdaggerYeni veya GenişleyenT2 Lezyondagger
Yeni T1 LezyonDagger
Placebo (n=165)BG-12 BID (n=152)BG-12 TID (n=152)
Reductions
72 63
Presented at ECTRIMS October 19ndash22 2011 Amsterdam The Netherlands Poster 831
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır
0 48 968424 7212 36 60Ccedilalışma haftası
EDSSMSFCVFT
SF-36EQ-5D
Kan kimyasıidrar analizihayati bulgulargebelik testi Hematoloji Daha duumlşuumlk sıklıkla lipid profili fizik muayene İhtiyaccedil durumunda idrar sitolojisi
Randomizasyon1111N=1430
Yıl 1 Yıl 2
GA 20 mg SC injeksiyonguumln
BG-12 240 mg BID
BG-12 240 mg TID
Plasebo
MRI cohort n=681
44
reductionvs placebo
Plt00001
51
reductionvs placebo
Plt00001
ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the year prior to study entry
29reduction
vs placeboP=00128
ARR
(95
CI)
Chart1
ARR
0401
0224
0198
0286
Sheet1
02
BL 12 24 36 48 60 72 84 96Dagger
Time on Study (weeks)
0
01
Prop
ortio
n of
Sub
ject
s w
ith C
onfir
med
Prog
ress
ion
of D
isab
ility
Hazard ratio (95 CI) P valueBG-12 BID = 079 (052 119) 21 reduction p=02536
BG-12 TID = 076 (050 116) 24 reduction p=02041
GA = 093 (063 137) 7 reduction p=07036
Patients at Risk240 mg BID240 mg TID
GA
363359345350
339323309326
317302287307
297283277291
273270269279
254263262269
235257249262
228249238249
205220222231
Placebo =0169
GA=0156
BG-12 TID=0130
BG-12 BID=0128
Numbers at risk 5 days prior to Week 96 (earlier window of Week 96 visit)
Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
174
51 47
80
00
40
80
120
160
200
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=153)
Mea
n N
umbe
r of N
ew o
rN
ewly
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s
71 reductionvs placeboPlt00001
73 reductionvs placeboPlt00001
54 reductionvs placeboPlt00001
15
Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
70
3024
41
0
2
4
6
8
10
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=154)
65reductionvs placeboPlt00001
41reductionvs placeboP=00021
57reductionvs placeboPlt00001
Mea
n N
umbe
r of N
ew T
1 Le
sion
sat
96
Wee
ks
16
Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)
20
05 04
07
0
1
2
3
Placebo(n=144)
DMF240 mg bid
(n=147)
DMF240 mg tid
(n=144)
GA(n=161)
74reductionPlt0001
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns
at 9
6 W
eeks
65reductionPlt0001
61reductionPlt0001
17
ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı
VFT=visual function test Biogen Idec data on file
48 2401921440 96Study week
EDSSVFT
Screening
InitialRandomization
1111
Year 1 Year 2
SC GA 20 mg QD
Placebo
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter
Not part of published
information
MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5
Re-randomization
11
11
18
ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110
19
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
GABIDPBOBIDBIDBID
19
n= 20809
20410
18813
17912
15277
9857
8523
6809
6308
5635
4626
4437
3916
3616
29
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adj
uste
d M
ean
Num
ber o
f New
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s (9
5 C
I)
20
CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar
0
05
10
15
20
02
20802
20504
18702
15212
9811
8602
68 6402
5606
4604
4405
3906
3606
2903
180
GABIDPBOBIDBIDBID
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns (S
E)
n=01
21
At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)
SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631
Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101
2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Ccedilekirdek ccedilalışma
Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
Plasebo guumlnde bir kez
Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay
Uzatma ccedilalışması
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme
MRG
Vizit
bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Devam ediyor
Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez
ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml
Randomizasyon 12 Ay
MRG
Klinik vizit
EDSS
İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması
Ccedilekirdek ccedilalışma
Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS
Cohen J Oral presentation at AAN 2009
6 Ay
0
01
02
03
04
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)
p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda
im IFNβ-1a(n = 431)
Fingolimod 05 mg(n = 429)
Placebo(n = 418)
Fingolimod 05 mg(n = 425)
033
016
040
018
Yıll
ık R
elap
s or
anı
Yıll
ık R
elap
s or
anı 54
Chart1
52
East
West
Sheet1
a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups
1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
190
125
241
177
3 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
6 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
PlaceboFingolimod 05 mg
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
PlaceboFingolimod 05 mg
EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma
FREEDOMS 2-yıl 2
30
37
Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)
Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar
0
05
20
30
im IFNβ-1a(n = 361)
Fingolimod 05 mg(n = 372)
26
17
0
2
4
6
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
Placebo(n = 339)
Fingolimod 05 mg(n = 370)
98
25
10
15
25
p = 0004
p lt 0001
8
10
12
p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1
FREEDOMS 2-yıl 2
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
35
74
G-kontrastlı T1 lezyonlar
0
02
04
06
Placebo(n = 332)
Fingolimod 05 mg(n = 369)
02
11
Ort
alam
a sa
yı
0
02
04
06
im IFNβ-1a (n = 354)
Fingolimod 05 mg(n = 374)
023
051
Ort
alam
a sa
yı
p lt 0001
08
10
12
55
82
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
Placebo(n = 331)
Fingolimod 05 mg(n = 357)
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash2
4 ay
()
ndash131
ndash084
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
im IFNβ-1a(n = 359)
Fingolimod 05 mg(n = 368)
ndash045ndash031
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash1
2ay
()
p lt 0001 p lt 0001
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
31
35
Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
40
40
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
011 010
0
01
02
03
04
029
013
0
01
02
03
04
FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Plasebo
Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012
Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)
4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Fingolimod
05 mg
Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)
geccediliş sonrası roumllatif 55
azalma
switch devam
41
41
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
020
040
0
01
02
03
04
05
Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)
Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012
Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar
plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012
033
016018
021019
017 016
040040
0
01
02
03
04
05
ARR
Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger
PlaseboIFNβ-1a IM
TRANSFORMS
1 yıl1FREEDOMS
2 yıl2FREEDOMS II
2 yıl3FREEDOMS
uzatmagt4 yıl4
TRANSFORMS uzatma
~45 yıl56
Faz II
ge7 yıl78
n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281
43
43
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012
3 ay
lık d
oğru
lanm
ış E
DSS
oumlzuuml
rluumlluuml
k pr
ogre
syon
ugouml
ruumllm
eyen
has
ta o
ranı
()
HR 073 p=0017
27 progresyon
riskinde roumllatif azalma
FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar
74
66
Time (yıl)
Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)
0 1 2 3 4 5
90
80
70
60
100
0
4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir
44
44
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
East
033
West
016
033
016
ARR
UCL
LCL
Placebo (n=363)
0401
0488
0329
0078
0081
BG-12 240 mg BID (n=359)
0224
0282
0179
0058
0045
BG-12 240 mg TID (n=345)
0198
0252
0156
0054
0042
GA (n=350)
0286
0353
0232
0067
0054
To resize chart data range drag lower right corner of range
041
0488
0329
0224
0282
0179
0198
0252
0156
0286
0353
0232
Placebo (n=363)
0078
0081
BG-12 240 mg BID (n=359)
0058
0045
BG-12 240 mg TID (n=345)
0054
0042
GA (n=350)
0067
0054
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
56
15
21
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
56
15
21
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
17
26
44
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
17
26
44
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
18
01
05
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
18
01
05
PE
UCL
LCL
PE
Placebo (n=408)
0364
0436
0303
0364
BG-12 BID (n=410)
0172
0214
0138
0172
BG-12 TID (n=416)
0189
0234
0153
0189
0
1
2
3
gt=4
Placebo (N=xxx)
08
095
065
08
08
240 mg BID (N=xxx)
025
028
022
025
025
240 mg TID (N=xxx)
025
028
022
025
025
Placebo (n=408)
Placebo (n=408)
Placebo (n=408)
BG-12 BID (n=410)
BG-12 BID (n=410)
BG-12 BID (n=410)
BG-12 TID (n=416)
BG-12 TID (n=416)
BG-12 TID (n=416)
Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır
0 48 968424 7212 36 60Study week
EDSSMSFCVFT
SF-36EQ-5D
Microglobulinmicroalbumin
Blood chemistryurinalysisVital signspregnancy test
Hematology Less frequently lipid profile physician exam As needed urine cytology
Randomization111
N=1237
Year 1 Year 2
BG-12 240 mg BID (480 mgday)
BG-12 240 mg TID (720 mgday)
Placebo
MRI cohortN=540
0
01
02
03
04
05
06
Placebo(n=408)
BG-12 BID(n=410)
BG-12 TID(n=416)
Adju
sted
ARR
(95
CI) 0364
01720189
53reductionPlt00001
48reductionPlt00001
ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to study entry
Chart1
PE
UCL
LCL
Adjusted ARR (95 CI)
0364
0436
0303
0172
0214
0138
0189
0234
0153
Sheet1
Sheet1
PE
UCL
LCL
PE
Annualized Relapse Rate (95 CI)
Sheet2
Placebo (N=xxx)
240 mg BID (N=xxx)
240 mg TID (N=xxx)
Number of relapses at Year 2
Percentage of patients
Sheet3
Patients were censored if they withdrew from study or switched to alternative MS medication without a progression
Prop
ortio
n of
Sub
ject
s w
ith 1
2 W
eeks
of C
onfir
med
Dis
abili
ty P
rogr
essi
on
240
01
03
BL 12 36 48 60 72 84 96Time on Study (Weeks)
02
PlaceboBG-12 BIDBG-12 TID
Number of Patients at Risk408409416
375359360
345333346
319325325
291304314
265290291
242278276
224267266
Hazard Ratio (95 CI)BG-12 BID 062 (044 087) 38 risk reduction P=00050BG-12 TID 066 (048 092) 34 risk reduction P=00128
TID=0177
Placebo=0271
BID=0164
129167168
18
01
05
00
05
10
15
20
17
26
44
0
5
10
15
20 56
15
21
0
2
4
6
Mea
n N
umbe
r of
New
T1
Lesi
ons
at 9
6 W
eeks
Mea
n N
umbe
r of N
ew o
r New
ly
Enla
rgin
g T2
Les
ions
at 9
6 W
eeks
Mea
n N
umbe
r of G
d+
Lesi
ons
at 9
6 W
eeks Reductions
90 73Reductions
85 74
At 2 YearsOver 2 Years Over 2 Years
Plt00001 vs placebo daggersecondary endpoint Daggertertiary endpoint
Gd+ LezyonlarıdaggerYeni veya GenişleyenT2 Lezyondagger
Yeni T1 LezyonDagger
Placebo (n=165)BG-12 BID (n=152)BG-12 TID (n=152)
Reductions
72 63
Presented at ECTRIMS October 19ndash22 2011 Amsterdam The Netherlands Poster 831
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır
0 48 968424 7212 36 60Ccedilalışma haftası
EDSSMSFCVFT
SF-36EQ-5D
Kan kimyasıidrar analizihayati bulgulargebelik testi Hematoloji Daha duumlşuumlk sıklıkla lipid profili fizik muayene İhtiyaccedil durumunda idrar sitolojisi
Randomizasyon1111N=1430
Yıl 1 Yıl 2
GA 20 mg SC injeksiyonguumln
BG-12 240 mg BID
BG-12 240 mg TID
Plasebo
MRI cohort n=681
44
reductionvs placebo
Plt00001
51
reductionvs placebo
Plt00001
ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the year prior to study entry
29reduction
vs placeboP=00128
ARR
(95
CI)
Chart1
ARR
0401
0224
0198
0286
Sheet1
02
BL 12 24 36 48 60 72 84 96Dagger
Time on Study (weeks)
0
01
Prop
ortio
n of
Sub
ject
s w
ith C
onfir
med
Prog
ress
ion
of D
isab
ility
Hazard ratio (95 CI) P valueBG-12 BID = 079 (052 119) 21 reduction p=02536
BG-12 TID = 076 (050 116) 24 reduction p=02041
GA = 093 (063 137) 7 reduction p=07036
Patients at Risk240 mg BID240 mg TID
GA
363359345350
339323309326
317302287307
297283277291
273270269279
254263262269
235257249262
228249238249
205220222231
Placebo =0169
GA=0156
BG-12 TID=0130
BG-12 BID=0128
Numbers at risk 5 days prior to Week 96 (earlier window of Week 96 visit)
Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
174
51 47
80
00
40
80
120
160
200
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=153)
Mea
n N
umbe
r of N
ew o
rN
ewly
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s
71 reductionvs placeboPlt00001
73 reductionvs placeboPlt00001
54 reductionvs placeboPlt00001
15
Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
70
3024
41
0
2
4
6
8
10
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=154)
65reductionvs placeboPlt00001
41reductionvs placeboP=00021
57reductionvs placeboPlt00001
Mea
n N
umbe
r of N
ew T
1 Le
sion
sat
96
Wee
ks
16
Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)
20
05 04
07
0
1
2
3
Placebo(n=144)
DMF240 mg bid
(n=147)
DMF240 mg tid
(n=144)
GA(n=161)
74reductionPlt0001
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns
at 9
6 W
eeks
65reductionPlt0001
61reductionPlt0001
17
ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı
VFT=visual function test Biogen Idec data on file
48 2401921440 96Study week
EDSSVFT
Screening
InitialRandomization
1111
Year 1 Year 2
SC GA 20 mg QD
Placebo
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter
Not part of published
information
MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5
Re-randomization
11
11
18
ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110
19
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
GABIDPBOBIDBIDBID
19
n= 20809
20410
18813
17912
15277
9857
8523
6809
6308
5635
4626
4437
3916
3616
29
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adj
uste
d M
ean
Num
ber o
f New
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s (9
5 C
I)
20
CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar
0
05
10
15
20
02
20802
20504
18702
15212
9811
8602
68 6402
5606
4604
4405
3906
3606
2903
180
GABIDPBOBIDBIDBID
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns (S
E)
n=01
21
At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)
SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631
Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101
2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Ccedilekirdek ccedilalışma
Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
Plasebo guumlnde bir kez
Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay
Uzatma ccedilalışması
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme
MRG
Vizit
bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Devam ediyor
Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez
ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml
Randomizasyon 12 Ay
MRG
Klinik vizit
EDSS
İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması
Ccedilekirdek ccedilalışma
Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS
Cohen J Oral presentation at AAN 2009
6 Ay
0
01
02
03
04
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)
p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda
im IFNβ-1a(n = 431)
Fingolimod 05 mg(n = 429)
Placebo(n = 418)
Fingolimod 05 mg(n = 425)
033
016
040
018
Yıll
ık R
elap
s or
anı
Yıll
ık R
elap
s or
anı 54
Chart1
52
East
West
Sheet1
a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups
1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
190
125
241
177
3 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
6 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
PlaceboFingolimod 05 mg
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
PlaceboFingolimod 05 mg
EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma
FREEDOMS 2-yıl 2
30
37
Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)
Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar
0
05
20
30
im IFNβ-1a(n = 361)
Fingolimod 05 mg(n = 372)
26
17
0
2
4
6
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
Placebo(n = 339)
Fingolimod 05 mg(n = 370)
98
25
10
15
25
p = 0004
p lt 0001
8
10
12
p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1
FREEDOMS 2-yıl 2
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
35
74
G-kontrastlı T1 lezyonlar
0
02
04
06
Placebo(n = 332)
Fingolimod 05 mg(n = 369)
02
11
Ort
alam
a sa
yı
0
02
04
06
im IFNβ-1a (n = 354)
Fingolimod 05 mg(n = 374)
023
051
Ort
alam
a sa
yı
p lt 0001
08
10
12
55
82
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
Placebo(n = 331)
Fingolimod 05 mg(n = 357)
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash2
4 ay
()
ndash131
ndash084
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
im IFNβ-1a(n = 359)
Fingolimod 05 mg(n = 368)
ndash045ndash031
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash1
2ay
()
p lt 0001 p lt 0001
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
31
35
Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
40
40
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
011 010
0
01
02
03
04
029
013
0
01
02
03
04
FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Plasebo
Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012
Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)
4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Fingolimod
05 mg
Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)
geccediliş sonrası roumllatif 55
azalma
switch devam
41
41
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
020
040
0
01
02
03
04
05
Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)
Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012
Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar
plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012
033
016018
021019
017 016
040040
0
01
02
03
04
05
ARR
Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger
PlaseboIFNβ-1a IM
TRANSFORMS
1 yıl1FREEDOMS
2 yıl2FREEDOMS II
2 yıl3FREEDOMS
uzatmagt4 yıl4
TRANSFORMS uzatma
~45 yıl56
Faz II
ge7 yıl78
n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281
43
43
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012
3 ay
lık d
oğru
lanm
ış E
DSS
oumlzuuml
rluumlluuml
k pr
ogre
syon
ugouml
ruumllm
eyen
has
ta o
ranı
()
HR 073 p=0017
27 progresyon
riskinde roumllatif azalma
FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar
74
66
Time (yıl)
Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)
0 1 2 3 4 5
90
80
70
60
100
0
4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir
44
44
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
East
033
West
016
033
016
ARR
UCL
LCL
Placebo (n=363)
0401
0488
0329
0078
0081
BG-12 240 mg BID (n=359)
0224
0282
0179
0058
0045
BG-12 240 mg TID (n=345)
0198
0252
0156
0054
0042
GA (n=350)
0286
0353
0232
0067
0054
To resize chart data range drag lower right corner of range
041
0488
0329
0224
0282
0179
0198
0252
0156
0286
0353
0232
Placebo (n=363)
0078
0081
BG-12 240 mg BID (n=359)
0058
0045
BG-12 240 mg TID (n=345)
0054
0042
GA (n=350)
0067
0054
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
56
15
21
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
56
15
21
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
17
26
44
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
17
26
44
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
18
01
05
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
18
01
05
PE
UCL
LCL
PE
Placebo (n=408)
0364
0436
0303
0364
BG-12 BID (n=410)
0172
0214
0138
0172
BG-12 TID (n=416)
0189
0234
0153
0189
0
1
2
3
gt=4
Placebo (N=xxx)
08
095
065
08
08
240 mg BID (N=xxx)
025
028
022
025
025
240 mg TID (N=xxx)
025
028
022
025
025
Placebo (n=408)
Placebo (n=408)
Placebo (n=408)
BG-12 BID (n=410)
BG-12 BID (n=410)
BG-12 BID (n=410)
BG-12 TID (n=416)
BG-12 TID (n=416)
BG-12 TID (n=416)
0
01
02
03
04
05
06
Placebo(n=408)
BG-12 BID(n=410)
BG-12 TID(n=416)
Adju
sted
ARR
(95
CI) 0364
01720189
53reductionPlt00001
48reductionPlt00001
ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to study entry
Chart1
PE
UCL
LCL
Adjusted ARR (95 CI)
0364
0436
0303
0172
0214
0138
0189
0234
0153
Sheet1
Sheet1
PE
UCL
LCL
PE
Annualized Relapse Rate (95 CI)
Sheet2
Placebo (N=xxx)
240 mg BID (N=xxx)
240 mg TID (N=xxx)
Number of relapses at Year 2
Percentage of patients
Sheet3
Patients were censored if they withdrew from study or switched to alternative MS medication without a progression
Prop
ortio
n of
Sub
ject
s w
ith 1
2 W
eeks
of C
onfir
med
Dis
abili
ty P
rogr
essi
on
240
01
03
BL 12 36 48 60 72 84 96Time on Study (Weeks)
02
PlaceboBG-12 BIDBG-12 TID
Number of Patients at Risk408409416
375359360
345333346
319325325
291304314
265290291
242278276
224267266
Hazard Ratio (95 CI)BG-12 BID 062 (044 087) 38 risk reduction P=00050BG-12 TID 066 (048 092) 34 risk reduction P=00128
TID=0177
Placebo=0271
BID=0164
129167168
18
01
05
00
05
10
15
20
17
26
44
0
5
10
15
20 56
15
21
0
2
4
6
Mea
n N
umbe
r of
New
T1
Lesi
ons
at 9
6 W
eeks
Mea
n N
umbe
r of N
ew o
r New
ly
Enla
rgin
g T2
Les
ions
at 9
6 W
eeks
Mea
n N
umbe
r of G
d+
Lesi
ons
at 9
6 W
eeks Reductions
90 73Reductions
85 74
At 2 YearsOver 2 Years Over 2 Years
Plt00001 vs placebo daggersecondary endpoint Daggertertiary endpoint
Gd+ LezyonlarıdaggerYeni veya GenişleyenT2 Lezyondagger
Yeni T1 LezyonDagger
Placebo (n=165)BG-12 BID (n=152)BG-12 TID (n=152)
Reductions
72 63
Presented at ECTRIMS October 19ndash22 2011 Amsterdam The Netherlands Poster 831
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır
0 48 968424 7212 36 60Ccedilalışma haftası
EDSSMSFCVFT
SF-36EQ-5D
Kan kimyasıidrar analizihayati bulgulargebelik testi Hematoloji Daha duumlşuumlk sıklıkla lipid profili fizik muayene İhtiyaccedil durumunda idrar sitolojisi
Randomizasyon1111N=1430
Yıl 1 Yıl 2
GA 20 mg SC injeksiyonguumln
BG-12 240 mg BID
BG-12 240 mg TID
Plasebo
MRI cohort n=681
44
reductionvs placebo
Plt00001
51
reductionvs placebo
Plt00001
ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the year prior to study entry
29reduction
vs placeboP=00128
ARR
(95
CI)
Chart1
ARR
0401
0224
0198
0286
Sheet1
02
BL 12 24 36 48 60 72 84 96Dagger
Time on Study (weeks)
0
01
Prop
ortio
n of
Sub
ject
s w
ith C
onfir
med
Prog
ress
ion
of D
isab
ility
Hazard ratio (95 CI) P valueBG-12 BID = 079 (052 119) 21 reduction p=02536
BG-12 TID = 076 (050 116) 24 reduction p=02041
GA = 093 (063 137) 7 reduction p=07036
Patients at Risk240 mg BID240 mg TID
GA
363359345350
339323309326
317302287307
297283277291
273270269279
254263262269
235257249262
228249238249
205220222231
Placebo =0169
GA=0156
BG-12 TID=0130
BG-12 BID=0128
Numbers at risk 5 days prior to Week 96 (earlier window of Week 96 visit)
Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
174
51 47
80
00
40
80
120
160
200
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=153)
Mea
n N
umbe
r of N
ew o
rN
ewly
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s
71 reductionvs placeboPlt00001
73 reductionvs placeboPlt00001
54 reductionvs placeboPlt00001
15
Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
70
3024
41
0
2
4
6
8
10
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=154)
65reductionvs placeboPlt00001
41reductionvs placeboP=00021
57reductionvs placeboPlt00001
Mea
n N
umbe
r of N
ew T
1 Le
sion
sat
96
Wee
ks
16
Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)
20
05 04
07
0
1
2
3
Placebo(n=144)
DMF240 mg bid
(n=147)
DMF240 mg tid
(n=144)
GA(n=161)
74reductionPlt0001
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns
at 9
6 W
eeks
65reductionPlt0001
61reductionPlt0001
17
ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı
VFT=visual function test Biogen Idec data on file
48 2401921440 96Study week
EDSSVFT
Screening
InitialRandomization
1111
Year 1 Year 2
SC GA 20 mg QD
Placebo
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter
Not part of published
information
MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5
Re-randomization
11
11
18
ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110
19
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
GABIDPBOBIDBIDBID
19
n= 20809
20410
18813
17912
15277
9857
8523
6809
6308
5635
4626
4437
3916
3616
29
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adj
uste
d M
ean
Num
ber o
f New
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s (9
5 C
I)
20
CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar
0
05
10
15
20
02
20802
20504
18702
15212
9811
8602
68 6402
5606
4604
4405
3906
3606
2903
180
GABIDPBOBIDBIDBID
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns (S
E)
n=01
21
At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)
SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631
Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101
2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Ccedilekirdek ccedilalışma
Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
Plasebo guumlnde bir kez
Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay
Uzatma ccedilalışması
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme
MRG
Vizit
bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Devam ediyor
Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez
ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml
Randomizasyon 12 Ay
MRG
Klinik vizit
EDSS
İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması
Ccedilekirdek ccedilalışma
Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS
Cohen J Oral presentation at AAN 2009
6 Ay
0
01
02
03
04
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)
p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda
im IFNβ-1a(n = 431)
Fingolimod 05 mg(n = 429)
Placebo(n = 418)
Fingolimod 05 mg(n = 425)
033
016
040
018
Yıll
ık R
elap
s or
anı
Yıll
ık R
elap
s or
anı 54
Chart1
52
East
West
Sheet1
a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups
1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
190
125
241
177
3 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
6 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
PlaceboFingolimod 05 mg
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
PlaceboFingolimod 05 mg
EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma
FREEDOMS 2-yıl 2
30
37
Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)
Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar
0
05
20
30
im IFNβ-1a(n = 361)
Fingolimod 05 mg(n = 372)
26
17
0
2
4
6
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
Placebo(n = 339)
Fingolimod 05 mg(n = 370)
98
25
10
15
25
p = 0004
p lt 0001
8
10
12
p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1
FREEDOMS 2-yıl 2
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
35
74
G-kontrastlı T1 lezyonlar
0
02
04
06
Placebo(n = 332)
Fingolimod 05 mg(n = 369)
02
11
Ort
alam
a sa
yı
0
02
04
06
im IFNβ-1a (n = 354)
Fingolimod 05 mg(n = 374)
023
051
Ort
alam
a sa
yı
p lt 0001
08
10
12
55
82
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
Placebo(n = 331)
Fingolimod 05 mg(n = 357)
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash2
4 ay
()
ndash131
ndash084
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
im IFNβ-1a(n = 359)
Fingolimod 05 mg(n = 368)
ndash045ndash031
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash1
2ay
()
p lt 0001 p lt 0001
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
31
35
Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
40
40
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
011 010
0
01
02
03
04
029
013
0
01
02
03
04
FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Plasebo
Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012
Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)
4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Fingolimod
05 mg
Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)
geccediliş sonrası roumllatif 55
azalma
switch devam
41
41
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
020
040
0
01
02
03
04
05
Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)
Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012
Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar
plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012
033
016018
021019
017 016
040040
0
01
02
03
04
05
ARR
Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger
PlaseboIFNβ-1a IM
TRANSFORMS
1 yıl1FREEDOMS
2 yıl2FREEDOMS II
2 yıl3FREEDOMS
uzatmagt4 yıl4
TRANSFORMS uzatma
~45 yıl56
Faz II
ge7 yıl78
n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281
43
43
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012
3 ay
lık d
oğru
lanm
ış E
DSS
oumlzuuml
rluumlluuml
k pr
ogre
syon
ugouml
ruumllm
eyen
has
ta o
ranı
()
HR 073 p=0017
27 progresyon
riskinde roumllatif azalma
FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar
74
66
Time (yıl)
Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)
0 1 2 3 4 5
90
80
70
60
100
0
4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir
44
44
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
East
033
West
016
033
016
ARR
UCL
LCL
Placebo (n=363)
0401
0488
0329
0078
0081
BG-12 240 mg BID (n=359)
0224
0282
0179
0058
0045
BG-12 240 mg TID (n=345)
0198
0252
0156
0054
0042
GA (n=350)
0286
0353
0232
0067
0054
To resize chart data range drag lower right corner of range
041
0488
0329
0224
0282
0179
0198
0252
0156
0286
0353
0232
Placebo (n=363)
0078
0081
BG-12 240 mg BID (n=359)
0058
0045
BG-12 240 mg TID (n=345)
0054
0042
GA (n=350)
0067
0054
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
56
15
21
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
56
15
21
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
17
26
44
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
17
26
44
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
18
01
05
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
18
01
05
PE
UCL
LCL
PE
Placebo (n=408)
0364
0436
0303
0364
BG-12 BID (n=410)
0172
0214
0138
0172
BG-12 TID (n=416)
0189
0234
0153
0189
0
1
2
3
gt=4
Placebo (N=xxx)
08
095
065
08
08
240 mg BID (N=xxx)
025
028
022
025
025
240 mg TID (N=xxx)
025
028
022
025
025
Placebo (n=408)
Placebo (n=408)
Placebo (n=408)
BG-12 BID (n=410)
BG-12 BID (n=410)
BG-12 BID (n=410)
BG-12 TID (n=416)
BG-12 TID (n=416)
BG-12 TID (n=416)
Chart1
PE
UCL
LCL
Adjusted ARR (95 CI)
0364
0436
0303
0172
0214
0138
0189
0234
0153
Sheet1
Sheet1
PE
UCL
LCL
PE
Annualized Relapse Rate (95 CI)
Sheet2
Placebo (N=xxx)
240 mg BID (N=xxx)
240 mg TID (N=xxx)
Number of relapses at Year 2
Percentage of patients
Sheet3
Patients were censored if they withdrew from study or switched to alternative MS medication without a progression
Prop
ortio
n of
Sub
ject
s w
ith 1
2 W
eeks
of C
onfir
med
Dis
abili
ty P
rogr
essi
on
240
01
03
BL 12 36 48 60 72 84 96Time on Study (Weeks)
02
PlaceboBG-12 BIDBG-12 TID
Number of Patients at Risk408409416
375359360
345333346
319325325
291304314
265290291
242278276
224267266
Hazard Ratio (95 CI)BG-12 BID 062 (044 087) 38 risk reduction P=00050BG-12 TID 066 (048 092) 34 risk reduction P=00128
TID=0177
Placebo=0271
BID=0164
129167168
18
01
05
00
05
10
15
20
17
26
44
0
5
10
15
20 56
15
21
0
2
4
6
Mea
n N
umbe
r of
New
T1
Lesi
ons
at 9
6 W
eeks
Mea
n N
umbe
r of N
ew o
r New
ly
Enla
rgin
g T2
Les
ions
at 9
6 W
eeks
Mea
n N
umbe
r of G
d+
Lesi
ons
at 9
6 W
eeks Reductions
90 73Reductions
85 74
At 2 YearsOver 2 Years Over 2 Years
Plt00001 vs placebo daggersecondary endpoint Daggertertiary endpoint
Gd+ LezyonlarıdaggerYeni veya GenişleyenT2 Lezyondagger
Yeni T1 LezyonDagger
Placebo (n=165)BG-12 BID (n=152)BG-12 TID (n=152)
Reductions
72 63
Presented at ECTRIMS October 19ndash22 2011 Amsterdam The Netherlands Poster 831
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır
0 48 968424 7212 36 60Ccedilalışma haftası
EDSSMSFCVFT
SF-36EQ-5D
Kan kimyasıidrar analizihayati bulgulargebelik testi Hematoloji Daha duumlşuumlk sıklıkla lipid profili fizik muayene İhtiyaccedil durumunda idrar sitolojisi
Randomizasyon1111N=1430
Yıl 1 Yıl 2
GA 20 mg SC injeksiyonguumln
BG-12 240 mg BID
BG-12 240 mg TID
Plasebo
MRI cohort n=681
44
reductionvs placebo
Plt00001
51
reductionvs placebo
Plt00001
ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the year prior to study entry
29reduction
vs placeboP=00128
ARR
(95
CI)
Chart1
ARR
0401
0224
0198
0286
Sheet1
02
BL 12 24 36 48 60 72 84 96Dagger
Time on Study (weeks)
0
01
Prop
ortio
n of
Sub
ject
s w
ith C
onfir
med
Prog
ress
ion
of D
isab
ility
Hazard ratio (95 CI) P valueBG-12 BID = 079 (052 119) 21 reduction p=02536
BG-12 TID = 076 (050 116) 24 reduction p=02041
GA = 093 (063 137) 7 reduction p=07036
Patients at Risk240 mg BID240 mg TID
GA
363359345350
339323309326
317302287307
297283277291
273270269279
254263262269
235257249262
228249238249
205220222231
Placebo =0169
GA=0156
BG-12 TID=0130
BG-12 BID=0128
Numbers at risk 5 days prior to Week 96 (earlier window of Week 96 visit)
Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
174
51 47
80
00
40
80
120
160
200
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=153)
Mea
n N
umbe
r of N
ew o
rN
ewly
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s
71 reductionvs placeboPlt00001
73 reductionvs placeboPlt00001
54 reductionvs placeboPlt00001
15
Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
70
3024
41
0
2
4
6
8
10
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=154)
65reductionvs placeboPlt00001
41reductionvs placeboP=00021
57reductionvs placeboPlt00001
Mea
n N
umbe
r of N
ew T
1 Le
sion
sat
96
Wee
ks
16
Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)
20
05 04
07
0
1
2
3
Placebo(n=144)
DMF240 mg bid
(n=147)
DMF240 mg tid
(n=144)
GA(n=161)
74reductionPlt0001
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns
at 9
6 W
eeks
65reductionPlt0001
61reductionPlt0001
17
ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı
VFT=visual function test Biogen Idec data on file
48 2401921440 96Study week
EDSSVFT
Screening
InitialRandomization
1111
Year 1 Year 2
SC GA 20 mg QD
Placebo
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter
Not part of published
information
MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5
Re-randomization
11
11
18
ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110
19
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
GABIDPBOBIDBIDBID
19
n= 20809
20410
18813
17912
15277
9857
8523
6809
6308
5635
4626
4437
3916
3616
29
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adj
uste
d M
ean
Num
ber o
f New
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s (9
5 C
I)
20
CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar
0
05
10
15
20
02
20802
20504
18702
15212
9811
8602
68 6402
5606
4604
4405
3906
3606
2903
180
GABIDPBOBIDBIDBID
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns (S
E)
n=01
21
At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)
SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631
Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101
2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Ccedilekirdek ccedilalışma
Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
Plasebo guumlnde bir kez
Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay
Uzatma ccedilalışması
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme
MRG
Vizit
bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Devam ediyor
Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez
ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml
Randomizasyon 12 Ay
MRG
Klinik vizit
EDSS
İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması
Ccedilekirdek ccedilalışma
Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS
Cohen J Oral presentation at AAN 2009
6 Ay
0
01
02
03
04
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)
p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda
im IFNβ-1a(n = 431)
Fingolimod 05 mg(n = 429)
Placebo(n = 418)
Fingolimod 05 mg(n = 425)
033
016
040
018
Yıll
ık R
elap
s or
anı
Yıll
ık R
elap
s or
anı 54
Chart1
52
East
West
Sheet1
a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups
1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
190
125
241
177
3 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
6 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
PlaceboFingolimod 05 mg
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
PlaceboFingolimod 05 mg
EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma
FREEDOMS 2-yıl 2
30
37
Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)
Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar
0
05
20
30
im IFNβ-1a(n = 361)
Fingolimod 05 mg(n = 372)
26
17
0
2
4
6
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
Placebo(n = 339)
Fingolimod 05 mg(n = 370)
98
25
10
15
25
p = 0004
p lt 0001
8
10
12
p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1
FREEDOMS 2-yıl 2
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
35
74
G-kontrastlı T1 lezyonlar
0
02
04
06
Placebo(n = 332)
Fingolimod 05 mg(n = 369)
02
11
Ort
alam
a sa
yı
0
02
04
06
im IFNβ-1a (n = 354)
Fingolimod 05 mg(n = 374)
023
051
Ort
alam
a sa
yı
p lt 0001
08
10
12
55
82
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
Placebo(n = 331)
Fingolimod 05 mg(n = 357)
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash2
4 ay
()
ndash131
ndash084
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
im IFNβ-1a(n = 359)
Fingolimod 05 mg(n = 368)
ndash045ndash031
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash1
2ay
()
p lt 0001 p lt 0001
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
31
35
Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
40
40
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
011 010
0
01
02
03
04
029
013
0
01
02
03
04
FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Plasebo
Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012
Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)
4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Fingolimod
05 mg
Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)
geccediliş sonrası roumllatif 55
azalma
switch devam
41
41
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
020
040
0
01
02
03
04
05
Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)
Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012
Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar
plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012
033
016018
021019
017 016
040040
0
01
02
03
04
05
ARR
Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger
PlaseboIFNβ-1a IM
TRANSFORMS
1 yıl1FREEDOMS
2 yıl2FREEDOMS II
2 yıl3FREEDOMS
uzatmagt4 yıl4
TRANSFORMS uzatma
~45 yıl56
Faz II
ge7 yıl78
n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281
43
43
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012
3 ay
lık d
oğru
lanm
ış E
DSS
oumlzuuml
rluumlluuml
k pr
ogre
syon
ugouml
ruumllm
eyen
has
ta o
ranı
()
HR 073 p=0017
27 progresyon
riskinde roumllatif azalma
FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar
74
66
Time (yıl)
Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)
0 1 2 3 4 5
90
80
70
60
100
0
4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir
44
44
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
East
033
West
016
033
016
ARR
UCL
LCL
Placebo (n=363)
0401
0488
0329
0078
0081
BG-12 240 mg BID (n=359)
0224
0282
0179
0058
0045
BG-12 240 mg TID (n=345)
0198
0252
0156
0054
0042
GA (n=350)
0286
0353
0232
0067
0054
To resize chart data range drag lower right corner of range
041
0488
0329
0224
0282
0179
0198
0252
0156
0286
0353
0232
Placebo (n=363)
0078
0081
BG-12 240 mg BID (n=359)
0058
0045
BG-12 240 mg TID (n=345)
0054
0042
GA (n=350)
0067
0054
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
56
15
21
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
56
15
21
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
17
26
44
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
17
26
44
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
18
01
05
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
18
01
05
PE
UCL
LCL
PE
Placebo (n=408)
0364
0436
0303
0364
BG-12 BID (n=410)
0172
0214
0138
0172
BG-12 TID (n=416)
0189
0234
0153
0189
0
1
2
3
gt=4
Placebo (N=xxx)
08
095
065
08
08
240 mg BID (N=xxx)
025
028
022
025
025
240 mg TID (N=xxx)
025
028
022
025
025
Placebo (n=408)
Placebo (n=408)
Placebo (n=408)
BG-12 BID (n=410)
BG-12 BID (n=410)
BG-12 BID (n=410)
BG-12 TID (n=416)
BG-12 TID (n=416)
BG-12 TID (n=416)
Sheet1
Sheet1
PE
UCL
LCL
PE
Annualized Relapse Rate (95 CI)
Sheet2
Placebo (N=xxx)
240 mg BID (N=xxx)
240 mg TID (N=xxx)
Number of relapses at Year 2
Percentage of patients
Sheet3
Patients were censored if they withdrew from study or switched to alternative MS medication without a progression
Prop
ortio
n of
Sub
ject
s w
ith 1
2 W
eeks
of C
onfir
med
Dis
abili
ty P
rogr
essi
on
240
01
03
BL 12 36 48 60 72 84 96Time on Study (Weeks)
02
PlaceboBG-12 BIDBG-12 TID
Number of Patients at Risk408409416
375359360
345333346
319325325
291304314
265290291
242278276
224267266
Hazard Ratio (95 CI)BG-12 BID 062 (044 087) 38 risk reduction P=00050BG-12 TID 066 (048 092) 34 risk reduction P=00128
TID=0177
Placebo=0271
BID=0164
129167168
18
01
05
00
05
10
15
20
17
26
44
0
5
10
15
20 56
15
21
0
2
4
6
Mea
n N
umbe
r of
New
T1
Lesi
ons
at 9
6 W
eeks
Mea
n N
umbe
r of N
ew o
r New
ly
Enla
rgin
g T2
Les
ions
at 9
6 W
eeks
Mea
n N
umbe
r of G
d+
Lesi
ons
at 9
6 W
eeks Reductions
90 73Reductions
85 74
At 2 YearsOver 2 Years Over 2 Years
Plt00001 vs placebo daggersecondary endpoint Daggertertiary endpoint
Gd+ LezyonlarıdaggerYeni veya GenişleyenT2 Lezyondagger
Yeni T1 LezyonDagger
Placebo (n=165)BG-12 BID (n=152)BG-12 TID (n=152)
Reductions
72 63
Presented at ECTRIMS October 19ndash22 2011 Amsterdam The Netherlands Poster 831
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır
0 48 968424 7212 36 60Ccedilalışma haftası
EDSSMSFCVFT
SF-36EQ-5D
Kan kimyasıidrar analizihayati bulgulargebelik testi Hematoloji Daha duumlşuumlk sıklıkla lipid profili fizik muayene İhtiyaccedil durumunda idrar sitolojisi
Randomizasyon1111N=1430
Yıl 1 Yıl 2
GA 20 mg SC injeksiyonguumln
BG-12 240 mg BID
BG-12 240 mg TID
Plasebo
MRI cohort n=681
44
reductionvs placebo
Plt00001
51
reductionvs placebo
Plt00001
ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the year prior to study entry
29reduction
vs placeboP=00128
ARR
(95
CI)
Chart1
ARR
0401
0224
0198
0286
Sheet1
02
BL 12 24 36 48 60 72 84 96Dagger
Time on Study (weeks)
0
01
Prop
ortio
n of
Sub
ject
s w
ith C
onfir
med
Prog
ress
ion
of D
isab
ility
Hazard ratio (95 CI) P valueBG-12 BID = 079 (052 119) 21 reduction p=02536
BG-12 TID = 076 (050 116) 24 reduction p=02041
GA = 093 (063 137) 7 reduction p=07036
Patients at Risk240 mg BID240 mg TID
GA
363359345350
339323309326
317302287307
297283277291
273270269279
254263262269
235257249262
228249238249
205220222231
Placebo =0169
GA=0156
BG-12 TID=0130
BG-12 BID=0128
Numbers at risk 5 days prior to Week 96 (earlier window of Week 96 visit)
Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
174
51 47
80
00
40
80
120
160
200
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=153)
Mea
n N
umbe
r of N
ew o
rN
ewly
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s
71 reductionvs placeboPlt00001
73 reductionvs placeboPlt00001
54 reductionvs placeboPlt00001
15
Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
70
3024
41
0
2
4
6
8
10
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=154)
65reductionvs placeboPlt00001
41reductionvs placeboP=00021
57reductionvs placeboPlt00001
Mea
n N
umbe
r of N
ew T
1 Le
sion
sat
96
Wee
ks
16
Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)
20
05 04
07
0
1
2
3
Placebo(n=144)
DMF240 mg bid
(n=147)
DMF240 mg tid
(n=144)
GA(n=161)
74reductionPlt0001
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns
at 9
6 W
eeks
65reductionPlt0001
61reductionPlt0001
17
ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı
VFT=visual function test Biogen Idec data on file
48 2401921440 96Study week
EDSSVFT
Screening
InitialRandomization
1111
Year 1 Year 2
SC GA 20 mg QD
Placebo
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter
Not part of published
information
MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5
Re-randomization
11
11
18
ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110
19
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
GABIDPBOBIDBIDBID
19
n= 20809
20410
18813
17912
15277
9857
8523
6809
6308
5635
4626
4437
3916
3616
29
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adj
uste
d M
ean
Num
ber o
f New
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s (9
5 C
I)
20
CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar
0
05
10
15
20
02
20802
20504
18702
15212
9811
8602
68 6402
5606
4604
4405
3906
3606
2903
180
GABIDPBOBIDBIDBID
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns (S
E)
n=01
21
At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)
SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631
Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101
2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Ccedilekirdek ccedilalışma
Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
Plasebo guumlnde bir kez
Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay
Uzatma ccedilalışması
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme
MRG
Vizit
bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Devam ediyor
Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez
ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml
Randomizasyon 12 Ay
MRG
Klinik vizit
EDSS
İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması
Ccedilekirdek ccedilalışma
Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS
Cohen J Oral presentation at AAN 2009
6 Ay
0
01
02
03
04
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)
p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda
im IFNβ-1a(n = 431)
Fingolimod 05 mg(n = 429)
Placebo(n = 418)
Fingolimod 05 mg(n = 425)
033
016
040
018
Yıll
ık R
elap
s or
anı
Yıll
ık R
elap
s or
anı 54
Chart1
52
East
West
Sheet1
a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups
1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
190
125
241
177
3 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
6 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
PlaceboFingolimod 05 mg
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
PlaceboFingolimod 05 mg
EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma
FREEDOMS 2-yıl 2
30
37
Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)
Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar
0
05
20
30
im IFNβ-1a(n = 361)
Fingolimod 05 mg(n = 372)
26
17
0
2
4
6
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
Placebo(n = 339)
Fingolimod 05 mg(n = 370)
98
25
10
15
25
p = 0004
p lt 0001
8
10
12
p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1
FREEDOMS 2-yıl 2
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
35
74
G-kontrastlı T1 lezyonlar
0
02
04
06
Placebo(n = 332)
Fingolimod 05 mg(n = 369)
02
11
Ort
alam
a sa
yı
0
02
04
06
im IFNβ-1a (n = 354)
Fingolimod 05 mg(n = 374)
023
051
Ort
alam
a sa
yı
p lt 0001
08
10
12
55
82
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
Placebo(n = 331)
Fingolimod 05 mg(n = 357)
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash2
4 ay
()
ndash131
ndash084
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
im IFNβ-1a(n = 359)
Fingolimod 05 mg(n = 368)
ndash045ndash031
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash1
2ay
()
p lt 0001 p lt 0001
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
31
35
Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
40
40
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
011 010
0
01
02
03
04
029
013
0
01
02
03
04
FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Plasebo
Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012
Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)
4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Fingolimod
05 mg
Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)
geccediliş sonrası roumllatif 55
azalma
switch devam
41
41
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
020
040
0
01
02
03
04
05
Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)
Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012
Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar
plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012
033
016018
021019
017 016
040040
0
01
02
03
04
05
ARR
Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger
PlaseboIFNβ-1a IM
TRANSFORMS
1 yıl1FREEDOMS
2 yıl2FREEDOMS II
2 yıl3FREEDOMS
uzatmagt4 yıl4
TRANSFORMS uzatma
~45 yıl56
Faz II
ge7 yıl78
n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281
43
43
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012
3 ay
lık d
oğru
lanm
ış E
DSS
oumlzuuml
rluumlluuml
k pr
ogre
syon
ugouml
ruumllm
eyen
has
ta o
ranı
()
HR 073 p=0017
27 progresyon
riskinde roumllatif azalma
FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar
74
66
Time (yıl)
Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)
0 1 2 3 4 5
90
80
70
60
100
0
4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir
44
44
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
East
033
West
016
033
016
ARR
UCL
LCL
Placebo (n=363)
0401
0488
0329
0078
0081
BG-12 240 mg BID (n=359)
0224
0282
0179
0058
0045
BG-12 240 mg TID (n=345)
0198
0252
0156
0054
0042
GA (n=350)
0286
0353
0232
0067
0054
To resize chart data range drag lower right corner of range
041
0488
0329
0224
0282
0179
0198
0252
0156
0286
0353
0232
Placebo (n=363)
0078
0081
BG-12 240 mg BID (n=359)
0058
0045
BG-12 240 mg TID (n=345)
0054
0042
GA (n=350)
0067
0054
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
56
15
21
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
56
15
21
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
17
26
44
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
17
26
44
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
18
01
05
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
18
01
05
PE
UCL
LCL
PE
Placebo (n=408)
0364
0436
0303
0364
BG-12 BID (n=410)
0172
0214
0138
0172
BG-12 TID (n=416)
0189
0234
0153
0189
0
1
2
3
gt=4
Placebo (N=xxx)
08
095
065
08
08
240 mg BID (N=xxx)
025
028
022
025
025
240 mg TID (N=xxx)
025
028
022
025
025
Sheet1
PE
UCL
LCL
PE
Annualized Relapse Rate (95 CI)
Sheet2
Placebo (N=xxx)
240 mg BID (N=xxx)
240 mg TID (N=xxx)
Number of relapses at Year 2
Percentage of patients
Sheet3
Patients were censored if they withdrew from study or switched to alternative MS medication without a progression
Prop
ortio
n of
Sub
ject
s w
ith 1
2 W
eeks
of C
onfir
med
Dis
abili
ty P
rogr
essi
on
240
01
03
BL 12 36 48 60 72 84 96Time on Study (Weeks)
02
PlaceboBG-12 BIDBG-12 TID
Number of Patients at Risk408409416
375359360
345333346
319325325
291304314
265290291
242278276
224267266
Hazard Ratio (95 CI)BG-12 BID 062 (044 087) 38 risk reduction P=00050BG-12 TID 066 (048 092) 34 risk reduction P=00128
TID=0177
Placebo=0271
BID=0164
129167168
18
01
05
00
05
10
15
20
17
26
44
0
5
10
15
20 56
15
21
0
2
4
6
Mea
n N
umbe
r of
New
T1
Lesi
ons
at 9
6 W
eeks
Mea
n N
umbe
r of N
ew o
r New
ly
Enla
rgin
g T2
Les
ions
at 9
6 W
eeks
Mea
n N
umbe
r of G
d+
Lesi
ons
at 9
6 W
eeks Reductions
90 73Reductions
85 74
At 2 YearsOver 2 Years Over 2 Years
Plt00001 vs placebo daggersecondary endpoint Daggertertiary endpoint
Gd+ LezyonlarıdaggerYeni veya GenişleyenT2 Lezyondagger
Yeni T1 LezyonDagger
Placebo (n=165)BG-12 BID (n=152)BG-12 TID (n=152)
Reductions
72 63
Presented at ECTRIMS October 19ndash22 2011 Amsterdam The Netherlands Poster 831
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır
0 48 968424 7212 36 60Ccedilalışma haftası
EDSSMSFCVFT
SF-36EQ-5D
Kan kimyasıidrar analizihayati bulgulargebelik testi Hematoloji Daha duumlşuumlk sıklıkla lipid profili fizik muayene İhtiyaccedil durumunda idrar sitolojisi
Randomizasyon1111N=1430
Yıl 1 Yıl 2
GA 20 mg SC injeksiyonguumln
BG-12 240 mg BID
BG-12 240 mg TID
Plasebo
MRI cohort n=681
44
reductionvs placebo
Plt00001
51
reductionvs placebo
Plt00001
ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the year prior to study entry
29reduction
vs placeboP=00128
ARR
(95
CI)
Chart1
ARR
0401
0224
0198
0286
Sheet1
02
BL 12 24 36 48 60 72 84 96Dagger
Time on Study (weeks)
0
01
Prop
ortio
n of
Sub
ject
s w
ith C
onfir
med
Prog
ress
ion
of D
isab
ility
Hazard ratio (95 CI) P valueBG-12 BID = 079 (052 119) 21 reduction p=02536
BG-12 TID = 076 (050 116) 24 reduction p=02041
GA = 093 (063 137) 7 reduction p=07036
Patients at Risk240 mg BID240 mg TID
GA
363359345350
339323309326
317302287307
297283277291
273270269279
254263262269
235257249262
228249238249
205220222231
Placebo =0169
GA=0156
BG-12 TID=0130
BG-12 BID=0128
Numbers at risk 5 days prior to Week 96 (earlier window of Week 96 visit)
Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
174
51 47
80
00
40
80
120
160
200
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=153)
Mea
n N
umbe
r of N
ew o
rN
ewly
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s
71 reductionvs placeboPlt00001
73 reductionvs placeboPlt00001
54 reductionvs placeboPlt00001
15
Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
70
3024
41
0
2
4
6
8
10
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=154)
65reductionvs placeboPlt00001
41reductionvs placeboP=00021
57reductionvs placeboPlt00001
Mea
n N
umbe
r of N
ew T
1 Le
sion
sat
96
Wee
ks
16
Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)
20
05 04
07
0
1
2
3
Placebo(n=144)
DMF240 mg bid
(n=147)
DMF240 mg tid
(n=144)
GA(n=161)
74reductionPlt0001
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns
at 9
6 W
eeks
65reductionPlt0001
61reductionPlt0001
17
ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı
VFT=visual function test Biogen Idec data on file
48 2401921440 96Study week
EDSSVFT
Screening
InitialRandomization
1111
Year 1 Year 2
SC GA 20 mg QD
Placebo
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter
Not part of published
information
MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5
Re-randomization
11
11
18
ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110
19
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
GABIDPBOBIDBIDBID
19
n= 20809
20410
18813
17912
15277
9857
8523
6809
6308
5635
4626
4437
3916
3616
29
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adj
uste
d M
ean
Num
ber o
f New
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s (9
5 C
I)
20
CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar
0
05
10
15
20
02
20802
20504
18702
15212
9811
8602
68 6402
5606
4604
4405
3906
3606
2903
180
GABIDPBOBIDBIDBID
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns (S
E)
n=01
21
At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)
SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631
Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101
2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Ccedilekirdek ccedilalışma
Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
Plasebo guumlnde bir kez
Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay
Uzatma ccedilalışması
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme
MRG
Vizit
bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Devam ediyor
Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez
ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml
Randomizasyon 12 Ay
MRG
Klinik vizit
EDSS
İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması
Ccedilekirdek ccedilalışma
Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS
Cohen J Oral presentation at AAN 2009
6 Ay
0
01
02
03
04
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)
p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda
im IFNβ-1a(n = 431)
Fingolimod 05 mg(n = 429)
Placebo(n = 418)
Fingolimod 05 mg(n = 425)
033
016
040
018
Yıll
ık R
elap
s or
anı
Yıll
ık R
elap
s or
anı 54
Chart1
52
East
West
Sheet1
a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups
1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
190
125
241
177
3 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
6 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
PlaceboFingolimod 05 mg
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
PlaceboFingolimod 05 mg
EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma
FREEDOMS 2-yıl 2
30
37
Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)
Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar
0
05
20
30
im IFNβ-1a(n = 361)
Fingolimod 05 mg(n = 372)
26
17
0
2
4
6
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
Placebo(n = 339)
Fingolimod 05 mg(n = 370)
98
25
10
15
25
p = 0004
p lt 0001
8
10
12
p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1
FREEDOMS 2-yıl 2
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
35
74
G-kontrastlı T1 lezyonlar
0
02
04
06
Placebo(n = 332)
Fingolimod 05 mg(n = 369)
02
11
Ort
alam
a sa
yı
0
02
04
06
im IFNβ-1a (n = 354)
Fingolimod 05 mg(n = 374)
023
051
Ort
alam
a sa
yı
p lt 0001
08
10
12
55
82
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
Placebo(n = 331)
Fingolimod 05 mg(n = 357)
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash2
4 ay
()
ndash131
ndash084
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
im IFNβ-1a(n = 359)
Fingolimod 05 mg(n = 368)
ndash045ndash031
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash1
2ay
()
p lt 0001 p lt 0001
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
31
35
Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
40
40
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
011 010
0
01
02
03
04
029
013
0
01
02
03
04
FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Plasebo
Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012
Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)
4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Fingolimod
05 mg
Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)
geccediliş sonrası roumllatif 55
azalma
switch devam
41
41
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
020
040
0
01
02
03
04
05
Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)
Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012
Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar
plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012
033
016018
021019
017 016
040040
0
01
02
03
04
05
ARR
Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger
PlaseboIFNβ-1a IM
TRANSFORMS
1 yıl1FREEDOMS
2 yıl2FREEDOMS II
2 yıl3FREEDOMS
uzatmagt4 yıl4
TRANSFORMS uzatma
~45 yıl56
Faz II
ge7 yıl78
n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281
43
43
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012
3 ay
lık d
oğru
lanm
ış E
DSS
oumlzuuml
rluumlluuml
k pr
ogre
syon
ugouml
ruumllm
eyen
has
ta o
ranı
()
HR 073 p=0017
27 progresyon
riskinde roumllatif azalma
FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar
74
66
Time (yıl)
Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)
0 1 2 3 4 5
90
80
70
60
100
0
4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir
44
44
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
East
033
West
016
033
016
ARR
UCL
LCL
Placebo (n=363)
0401
0488
0329
0078
0081
BG-12 240 mg BID (n=359)
0224
0282
0179
0058
0045
BG-12 240 mg TID (n=345)
0198
0252
0156
0054
0042
GA (n=350)
0286
0353
0232
0067
0054
To resize chart data range drag lower right corner of range
041
0488
0329
0224
0282
0179
0198
0252
0156
0286
0353
0232
Placebo (n=363)
0078
0081
BG-12 240 mg BID (n=359)
0058
0045
BG-12 240 mg TID (n=345)
0054
0042
GA (n=350)
0067
0054
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
56
15
21
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
56
15
21
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
17
26
44
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
17
26
44
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
18
01
05
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
18
01
05
Sheet2
Placebo (N=xxx)
240 mg BID (N=xxx)
240 mg TID (N=xxx)
Number of relapses at Year 2
Percentage of patients
Sheet3
Patients were censored if they withdrew from study or switched to alternative MS medication without a progression
Prop
ortio
n of
Sub
ject
s w
ith 1
2 W
eeks
of C
onfir
med
Dis
abili
ty P
rogr
essi
on
240
01
03
BL 12 36 48 60 72 84 96Time on Study (Weeks)
02
PlaceboBG-12 BIDBG-12 TID
Number of Patients at Risk408409416
375359360
345333346
319325325
291304314
265290291
242278276
224267266
Hazard Ratio (95 CI)BG-12 BID 062 (044 087) 38 risk reduction P=00050BG-12 TID 066 (048 092) 34 risk reduction P=00128
TID=0177
Placebo=0271
BID=0164
129167168
18
01
05
00
05
10
15
20
17
26
44
0
5
10
15
20 56
15
21
0
2
4
6
Mea
n N
umbe
r of
New
T1
Lesi
ons
at 9
6 W
eeks
Mea
n N
umbe
r of N
ew o
r New
ly
Enla
rgin
g T2
Les
ions
at 9
6 W
eeks
Mea
n N
umbe
r of G
d+
Lesi
ons
at 9
6 W
eeks Reductions
90 73Reductions
85 74
At 2 YearsOver 2 Years Over 2 Years
Plt00001 vs placebo daggersecondary endpoint Daggertertiary endpoint
Gd+ LezyonlarıdaggerYeni veya GenişleyenT2 Lezyondagger
Yeni T1 LezyonDagger
Placebo (n=165)BG-12 BID (n=152)BG-12 TID (n=152)
Reductions
72 63
Presented at ECTRIMS October 19ndash22 2011 Amsterdam The Netherlands Poster 831
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır
0 48 968424 7212 36 60Ccedilalışma haftası
EDSSMSFCVFT
SF-36EQ-5D
Kan kimyasıidrar analizihayati bulgulargebelik testi Hematoloji Daha duumlşuumlk sıklıkla lipid profili fizik muayene İhtiyaccedil durumunda idrar sitolojisi
Randomizasyon1111N=1430
Yıl 1 Yıl 2
GA 20 mg SC injeksiyonguumln
BG-12 240 mg BID
BG-12 240 mg TID
Plasebo
MRI cohort n=681
44
reductionvs placebo
Plt00001
51
reductionvs placebo
Plt00001
ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the year prior to study entry
29reduction
vs placeboP=00128
ARR
(95
CI)
Chart1
ARR
0401
0224
0198
0286
Sheet1
02
BL 12 24 36 48 60 72 84 96Dagger
Time on Study (weeks)
0
01
Prop
ortio
n of
Sub
ject
s w
ith C
onfir
med
Prog
ress
ion
of D
isab
ility
Hazard ratio (95 CI) P valueBG-12 BID = 079 (052 119) 21 reduction p=02536
BG-12 TID = 076 (050 116) 24 reduction p=02041
GA = 093 (063 137) 7 reduction p=07036
Patients at Risk240 mg BID240 mg TID
GA
363359345350
339323309326
317302287307
297283277291
273270269279
254263262269
235257249262
228249238249
205220222231
Placebo =0169
GA=0156
BG-12 TID=0130
BG-12 BID=0128
Numbers at risk 5 days prior to Week 96 (earlier window of Week 96 visit)
Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
174
51 47
80
00
40
80
120
160
200
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=153)
Mea
n N
umbe
r of N
ew o
rN
ewly
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s
71 reductionvs placeboPlt00001
73 reductionvs placeboPlt00001
54 reductionvs placeboPlt00001
15
Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
70
3024
41
0
2
4
6
8
10
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=154)
65reductionvs placeboPlt00001
41reductionvs placeboP=00021
57reductionvs placeboPlt00001
Mea
n N
umbe
r of N
ew T
1 Le
sion
sat
96
Wee
ks
16
Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)
20
05 04
07
0
1
2
3
Placebo(n=144)
DMF240 mg bid
(n=147)
DMF240 mg tid
(n=144)
GA(n=161)
74reductionPlt0001
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns
at 9
6 W
eeks
65reductionPlt0001
61reductionPlt0001
17
ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı
VFT=visual function test Biogen Idec data on file
48 2401921440 96Study week
EDSSVFT
Screening
InitialRandomization
1111
Year 1 Year 2
SC GA 20 mg QD
Placebo
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter
Not part of published
information
MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5
Re-randomization
11
11
18
ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110
19
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
GABIDPBOBIDBIDBID
19
n= 20809
20410
18813
17912
15277
9857
8523
6809
6308
5635
4626
4437
3916
3616
29
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adj
uste
d M
ean
Num
ber o
f New
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s (9
5 C
I)
20
CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar
0
05
10
15
20
02
20802
20504
18702
15212
9811
8602
68 6402
5606
4604
4405
3906
3606
2903
180
GABIDPBOBIDBIDBID
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns (S
E)
n=01
21
At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)
SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631
Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101
2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Ccedilekirdek ccedilalışma
Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
Plasebo guumlnde bir kez
Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay
Uzatma ccedilalışması
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme
MRG
Vizit
bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Devam ediyor
Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez
ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml
Randomizasyon 12 Ay
MRG
Klinik vizit
EDSS
İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması
Ccedilekirdek ccedilalışma
Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS
Cohen J Oral presentation at AAN 2009
6 Ay
0
01
02
03
04
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)
p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda
im IFNβ-1a(n = 431)
Fingolimod 05 mg(n = 429)
Placebo(n = 418)
Fingolimod 05 mg(n = 425)
033
016
040
018
Yıll
ık R
elap
s or
anı
Yıll
ık R
elap
s or
anı 54
Chart1
52
East
West
Sheet1
a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups
1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
190
125
241
177
3 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
6 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
PlaceboFingolimod 05 mg
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
PlaceboFingolimod 05 mg
EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma
FREEDOMS 2-yıl 2
30
37
Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)
Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar
0
05
20
30
im IFNβ-1a(n = 361)
Fingolimod 05 mg(n = 372)
26
17
0
2
4
6
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
Placebo(n = 339)
Fingolimod 05 mg(n = 370)
98
25
10
15
25
p = 0004
p lt 0001
8
10
12
p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1
FREEDOMS 2-yıl 2
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
35
74
G-kontrastlı T1 lezyonlar
0
02
04
06
Placebo(n = 332)
Fingolimod 05 mg(n = 369)
02
11
Ort
alam
a sa
yı
0
02
04
06
im IFNβ-1a (n = 354)
Fingolimod 05 mg(n = 374)
023
051
Ort
alam
a sa
yı
p lt 0001
08
10
12
55
82
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
Placebo(n = 331)
Fingolimod 05 mg(n = 357)
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash2
4 ay
()
ndash131
ndash084
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
im IFNβ-1a(n = 359)
Fingolimod 05 mg(n = 368)
ndash045ndash031
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash1
2ay
()
p lt 0001 p lt 0001
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
31
35
Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
40
40
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
011 010
0
01
02
03
04
029
013
0
01
02
03
04
FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Plasebo
Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012
Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)
4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Fingolimod
05 mg
Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)
geccediliş sonrası roumllatif 55
azalma
switch devam
41
41
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
020
040
0
01
02
03
04
05
Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)
Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012
Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar
plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012
033
016018
021019
017 016
040040
0
01
02
03
04
05
ARR
Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger
PlaseboIFNβ-1a IM
TRANSFORMS
1 yıl1FREEDOMS
2 yıl2FREEDOMS II
2 yıl3FREEDOMS
uzatmagt4 yıl4
TRANSFORMS uzatma
~45 yıl56
Faz II
ge7 yıl78
n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281
43
43
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012
3 ay
lık d
oğru
lanm
ış E
DSS
oumlzuuml
rluumlluuml
k pr
ogre
syon
ugouml
ruumllm
eyen
has
ta o
ranı
()
HR 073 p=0017
27 progresyon
riskinde roumllatif azalma
FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar
74
66
Time (yıl)
Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)
0 1 2 3 4 5
90
80
70
60
100
0
4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir
44
44
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
East
033
West
016
033
016
ARR
UCL
LCL
Placebo (n=363)
0401
0488
0329
0078
0081
BG-12 240 mg BID (n=359)
0224
0282
0179
0058
0045
BG-12 240 mg TID (n=345)
0198
0252
0156
0054
0042
GA (n=350)
0286
0353
0232
0067
0054
To resize chart data range drag lower right corner of range
041
0488
0329
0224
0282
0179
0198
0252
0156
0286
0353
0232
Placebo (n=363)
0078
0081
BG-12 240 mg BID (n=359)
0058
0045
BG-12 240 mg TID (n=345)
0054
0042
GA (n=350)
0067
0054
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
56
15
21
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
56
15
21
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
17
26
44
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
17
26
44
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
18
01
05
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
18
01
05
Sheet3
Patients were censored if they withdrew from study or switched to alternative MS medication without a progression
Prop
ortio
n of
Sub
ject
s w
ith 1
2 W
eeks
of C
onfir
med
Dis
abili
ty P
rogr
essi
on
240
01
03
BL 12 36 48 60 72 84 96Time on Study (Weeks)
02
PlaceboBG-12 BIDBG-12 TID
Number of Patients at Risk408409416
375359360
345333346
319325325
291304314
265290291
242278276
224267266
Hazard Ratio (95 CI)BG-12 BID 062 (044 087) 38 risk reduction P=00050BG-12 TID 066 (048 092) 34 risk reduction P=00128
TID=0177
Placebo=0271
BID=0164
129167168
18
01
05
00
05
10
15
20
17
26
44
0
5
10
15
20 56
15
21
0
2
4
6
Mea
n N
umbe
r of
New
T1
Lesi
ons
at 9
6 W
eeks
Mea
n N
umbe
r of N
ew o
r New
ly
Enla
rgin
g T2
Les
ions
at 9
6 W
eeks
Mea
n N
umbe
r of G
d+
Lesi
ons
at 9
6 W
eeks Reductions
90 73Reductions
85 74
At 2 YearsOver 2 Years Over 2 Years
Plt00001 vs placebo daggersecondary endpoint Daggertertiary endpoint
Gd+ LezyonlarıdaggerYeni veya GenişleyenT2 Lezyondagger
Yeni T1 LezyonDagger
Placebo (n=165)BG-12 BID (n=152)BG-12 TID (n=152)
Reductions
72 63
Presented at ECTRIMS October 19ndash22 2011 Amsterdam The Netherlands Poster 831
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır
0 48 968424 7212 36 60Ccedilalışma haftası
EDSSMSFCVFT
SF-36EQ-5D
Kan kimyasıidrar analizihayati bulgulargebelik testi Hematoloji Daha duumlşuumlk sıklıkla lipid profili fizik muayene İhtiyaccedil durumunda idrar sitolojisi
Randomizasyon1111N=1430
Yıl 1 Yıl 2
GA 20 mg SC injeksiyonguumln
BG-12 240 mg BID
BG-12 240 mg TID
Plasebo
MRI cohort n=681
44
reductionvs placebo
Plt00001
51
reductionvs placebo
Plt00001
ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the year prior to study entry
29reduction
vs placeboP=00128
ARR
(95
CI)
Chart1
ARR
0401
0224
0198
0286
Sheet1
02
BL 12 24 36 48 60 72 84 96Dagger
Time on Study (weeks)
0
01
Prop
ortio
n of
Sub
ject
s w
ith C
onfir
med
Prog
ress
ion
of D
isab
ility
Hazard ratio (95 CI) P valueBG-12 BID = 079 (052 119) 21 reduction p=02536
BG-12 TID = 076 (050 116) 24 reduction p=02041
GA = 093 (063 137) 7 reduction p=07036
Patients at Risk240 mg BID240 mg TID
GA
363359345350
339323309326
317302287307
297283277291
273270269279
254263262269
235257249262
228249238249
205220222231
Placebo =0169
GA=0156
BG-12 TID=0130
BG-12 BID=0128
Numbers at risk 5 days prior to Week 96 (earlier window of Week 96 visit)
Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
174
51 47
80
00
40
80
120
160
200
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=153)
Mea
n N
umbe
r of N
ew o
rN
ewly
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s
71 reductionvs placeboPlt00001
73 reductionvs placeboPlt00001
54 reductionvs placeboPlt00001
15
Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
70
3024
41
0
2
4
6
8
10
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=154)
65reductionvs placeboPlt00001
41reductionvs placeboP=00021
57reductionvs placeboPlt00001
Mea
n N
umbe
r of N
ew T
1 Le
sion
sat
96
Wee
ks
16
Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)
20
05 04
07
0
1
2
3
Placebo(n=144)
DMF240 mg bid
(n=147)
DMF240 mg tid
(n=144)
GA(n=161)
74reductionPlt0001
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns
at 9
6 W
eeks
65reductionPlt0001
61reductionPlt0001
17
ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı
VFT=visual function test Biogen Idec data on file
48 2401921440 96Study week
EDSSVFT
Screening
InitialRandomization
1111
Year 1 Year 2
SC GA 20 mg QD
Placebo
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter
Not part of published
information
MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5
Re-randomization
11
11
18
ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110
19
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
GABIDPBOBIDBIDBID
19
n= 20809
20410
18813
17912
15277
9857
8523
6809
6308
5635
4626
4437
3916
3616
29
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adj
uste
d M
ean
Num
ber o
f New
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s (9
5 C
I)
20
CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar
0
05
10
15
20
02
20802
20504
18702
15212
9811
8602
68 6402
5606
4604
4405
3906
3606
2903
180
GABIDPBOBIDBIDBID
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns (S
E)
n=01
21
At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)
SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631
Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101
2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Ccedilekirdek ccedilalışma
Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
Plasebo guumlnde bir kez
Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay
Uzatma ccedilalışması
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme
MRG
Vizit
bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Devam ediyor
Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez
ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml
Randomizasyon 12 Ay
MRG
Klinik vizit
EDSS
İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması
Ccedilekirdek ccedilalışma
Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS
Cohen J Oral presentation at AAN 2009
6 Ay
0
01
02
03
04
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)
p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda
im IFNβ-1a(n = 431)
Fingolimod 05 mg(n = 429)
Placebo(n = 418)
Fingolimod 05 mg(n = 425)
033
016
040
018
Yıll
ık R
elap
s or
anı
Yıll
ık R
elap
s or
anı 54
Chart1
52
East
West
Sheet1
a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups
1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
190
125
241
177
3 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
6 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
PlaceboFingolimod 05 mg
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
PlaceboFingolimod 05 mg
EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma
FREEDOMS 2-yıl 2
30
37
Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)
Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar
0
05
20
30
im IFNβ-1a(n = 361)
Fingolimod 05 mg(n = 372)
26
17
0
2
4
6
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
Placebo(n = 339)
Fingolimod 05 mg(n = 370)
98
25
10
15
25
p = 0004
p lt 0001
8
10
12
p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1
FREEDOMS 2-yıl 2
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
35
74
G-kontrastlı T1 lezyonlar
0
02
04
06
Placebo(n = 332)
Fingolimod 05 mg(n = 369)
02
11
Ort
alam
a sa
yı
0
02
04
06
im IFNβ-1a (n = 354)
Fingolimod 05 mg(n = 374)
023
051
Ort
alam
a sa
yı
p lt 0001
08
10
12
55
82
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
Placebo(n = 331)
Fingolimod 05 mg(n = 357)
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash2
4 ay
()
ndash131
ndash084
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
im IFNβ-1a(n = 359)
Fingolimod 05 mg(n = 368)
ndash045ndash031
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash1
2ay
()
p lt 0001 p lt 0001
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
31
35
Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
40
40
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
011 010
0
01
02
03
04
029
013
0
01
02
03
04
FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Plasebo
Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012
Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)
4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Fingolimod
05 mg
Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)
geccediliş sonrası roumllatif 55
azalma
switch devam
41
41
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
020
040
0
01
02
03
04
05
Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)
Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012
Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar
plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012
033
016018
021019
017 016
040040
0
01
02
03
04
05
ARR
Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger
PlaseboIFNβ-1a IM
TRANSFORMS
1 yıl1FREEDOMS
2 yıl2FREEDOMS II
2 yıl3FREEDOMS
uzatmagt4 yıl4
TRANSFORMS uzatma
~45 yıl56
Faz II
ge7 yıl78
n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281
43
43
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012
3 ay
lık d
oğru
lanm
ış E
DSS
oumlzuuml
rluumlluuml
k pr
ogre
syon
ugouml
ruumllm
eyen
has
ta o
ranı
()
HR 073 p=0017
27 progresyon
riskinde roumllatif azalma
FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar
74
66
Time (yıl)
Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)
0 1 2 3 4 5
90
80
70
60
100
0
4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir
44
44
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
East
033
West
016
033
016
ARR
UCL
LCL
Placebo (n=363)
0401
0488
0329
0078
0081
BG-12 240 mg BID (n=359)
0224
0282
0179
0058
0045
BG-12 240 mg TID (n=345)
0198
0252
0156
0054
0042
GA (n=350)
0286
0353
0232
0067
0054
To resize chart data range drag lower right corner of range
041
0488
0329
0224
0282
0179
0198
0252
0156
0286
0353
0232
Placebo (n=363)
0078
0081
BG-12 240 mg BID (n=359)
0058
0045
BG-12 240 mg TID (n=345)
0054
0042
GA (n=350)
0067
0054
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
56
15
21
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
56
15
21
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
17
26
44
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
17
26
44
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
18
01
05
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
18
01
05
Patients were censored if they withdrew from study or switched to alternative MS medication without a progression
Prop
ortio
n of
Sub
ject
s w
ith 1
2 W
eeks
of C
onfir
med
Dis
abili
ty P
rogr
essi
on
240
01
03
BL 12 36 48 60 72 84 96Time on Study (Weeks)
02
PlaceboBG-12 BIDBG-12 TID
Number of Patients at Risk408409416
375359360
345333346
319325325
291304314
265290291
242278276
224267266
Hazard Ratio (95 CI)BG-12 BID 062 (044 087) 38 risk reduction P=00050BG-12 TID 066 (048 092) 34 risk reduction P=00128
TID=0177
Placebo=0271
BID=0164
129167168
18
01
05
00
05
10
15
20
17
26
44
0
5
10
15
20 56
15
21
0
2
4
6
Mea
n N
umbe
r of
New
T1
Lesi
ons
at 9
6 W
eeks
Mea
n N
umbe
r of N
ew o
r New
ly
Enla
rgin
g T2
Les
ions
at 9
6 W
eeks
Mea
n N
umbe
r of G
d+
Lesi
ons
at 9
6 W
eeks Reductions
90 73Reductions
85 74
At 2 YearsOver 2 Years Over 2 Years
Plt00001 vs placebo daggersecondary endpoint Daggertertiary endpoint
Gd+ LezyonlarıdaggerYeni veya GenişleyenT2 Lezyondagger
Yeni T1 LezyonDagger
Placebo (n=165)BG-12 BID (n=152)BG-12 TID (n=152)
Reductions
72 63
Presented at ECTRIMS October 19ndash22 2011 Amsterdam The Netherlands Poster 831
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır
0 48 968424 7212 36 60Ccedilalışma haftası
EDSSMSFCVFT
SF-36EQ-5D
Kan kimyasıidrar analizihayati bulgulargebelik testi Hematoloji Daha duumlşuumlk sıklıkla lipid profili fizik muayene İhtiyaccedil durumunda idrar sitolojisi
Randomizasyon1111N=1430
Yıl 1 Yıl 2
GA 20 mg SC injeksiyonguumln
BG-12 240 mg BID
BG-12 240 mg TID
Plasebo
MRI cohort n=681
44
reductionvs placebo
Plt00001
51
reductionvs placebo
Plt00001
ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the year prior to study entry
29reduction
vs placeboP=00128
ARR
(95
CI)
Chart1
ARR
0401
0224
0198
0286
Sheet1
02
BL 12 24 36 48 60 72 84 96Dagger
Time on Study (weeks)
0
01
Prop
ortio
n of
Sub
ject
s w
ith C
onfir
med
Prog
ress
ion
of D
isab
ility
Hazard ratio (95 CI) P valueBG-12 BID = 079 (052 119) 21 reduction p=02536
BG-12 TID = 076 (050 116) 24 reduction p=02041
GA = 093 (063 137) 7 reduction p=07036
Patients at Risk240 mg BID240 mg TID
GA
363359345350
339323309326
317302287307
297283277291
273270269279
254263262269
235257249262
228249238249
205220222231
Placebo =0169
GA=0156
BG-12 TID=0130
BG-12 BID=0128
Numbers at risk 5 days prior to Week 96 (earlier window of Week 96 visit)
Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
174
51 47
80
00
40
80
120
160
200
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=153)
Mea
n N
umbe
r of N
ew o
rN
ewly
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s
71 reductionvs placeboPlt00001
73 reductionvs placeboPlt00001
54 reductionvs placeboPlt00001
15
Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
70
3024
41
0
2
4
6
8
10
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=154)
65reductionvs placeboPlt00001
41reductionvs placeboP=00021
57reductionvs placeboPlt00001
Mea
n N
umbe
r of N
ew T
1 Le
sion
sat
96
Wee
ks
16
Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)
20
05 04
07
0
1
2
3
Placebo(n=144)
DMF240 mg bid
(n=147)
DMF240 mg tid
(n=144)
GA(n=161)
74reductionPlt0001
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns
at 9
6 W
eeks
65reductionPlt0001
61reductionPlt0001
17
ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı
VFT=visual function test Biogen Idec data on file
48 2401921440 96Study week
EDSSVFT
Screening
InitialRandomization
1111
Year 1 Year 2
SC GA 20 mg QD
Placebo
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter
Not part of published
information
MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5
Re-randomization
11
11
18
ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110
19
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
GABIDPBOBIDBIDBID
19
n= 20809
20410
18813
17912
15277
9857
8523
6809
6308
5635
4626
4437
3916
3616
29
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adj
uste
d M
ean
Num
ber o
f New
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s (9
5 C
I)
20
CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar
0
05
10
15
20
02
20802
20504
18702
15212
9811
8602
68 6402
5606
4604
4405
3906
3606
2903
180
GABIDPBOBIDBIDBID
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns (S
E)
n=01
21
At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)
SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631
Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101
2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Ccedilekirdek ccedilalışma
Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
Plasebo guumlnde bir kez
Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay
Uzatma ccedilalışması
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme
MRG
Vizit
bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Devam ediyor
Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez
ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml
Randomizasyon 12 Ay
MRG
Klinik vizit
EDSS
İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması
Ccedilekirdek ccedilalışma
Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS
Cohen J Oral presentation at AAN 2009
6 Ay
0
01
02
03
04
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)
p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda
im IFNβ-1a(n = 431)
Fingolimod 05 mg(n = 429)
Placebo(n = 418)
Fingolimod 05 mg(n = 425)
033
016
040
018
Yıll
ık R
elap
s or
anı
Yıll
ık R
elap
s or
anı 54
Chart1
52
East
West
Sheet1
a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups
1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
190
125
241
177
3 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
6 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
PlaceboFingolimod 05 mg
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
PlaceboFingolimod 05 mg
EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma
FREEDOMS 2-yıl 2
30
37
Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)
Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar
0
05
20
30
im IFNβ-1a(n = 361)
Fingolimod 05 mg(n = 372)
26
17
0
2
4
6
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
Placebo(n = 339)
Fingolimod 05 mg(n = 370)
98
25
10
15
25
p = 0004
p lt 0001
8
10
12
p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1
FREEDOMS 2-yıl 2
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
35
74
G-kontrastlı T1 lezyonlar
0
02
04
06
Placebo(n = 332)
Fingolimod 05 mg(n = 369)
02
11
Ort
alam
a sa
yı
0
02
04
06
im IFNβ-1a (n = 354)
Fingolimod 05 mg(n = 374)
023
051
Ort
alam
a sa
yı
p lt 0001
08
10
12
55
82
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
Placebo(n = 331)
Fingolimod 05 mg(n = 357)
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash2
4 ay
()
ndash131
ndash084
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
im IFNβ-1a(n = 359)
Fingolimod 05 mg(n = 368)
ndash045ndash031
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash1
2ay
()
p lt 0001 p lt 0001
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
31
35
Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
40
40
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
011 010
0
01
02
03
04
029
013
0
01
02
03
04
FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Plasebo
Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012
Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)
4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Fingolimod
05 mg
Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)
geccediliş sonrası roumllatif 55
azalma
switch devam
41
41
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
020
040
0
01
02
03
04
05
Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)
Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012
Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar
plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012
033
016018
021019
017 016
040040
0
01
02
03
04
05
ARR
Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger
PlaseboIFNβ-1a IM
TRANSFORMS
1 yıl1FREEDOMS
2 yıl2FREEDOMS II
2 yıl3FREEDOMS
uzatmagt4 yıl4
TRANSFORMS uzatma
~45 yıl56
Faz II
ge7 yıl78
n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281
43
43
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012
3 ay
lık d
oğru
lanm
ış E
DSS
oumlzuuml
rluumlluuml
k pr
ogre
syon
ugouml
ruumllm
eyen
has
ta o
ranı
()
HR 073 p=0017
27 progresyon
riskinde roumllatif azalma
FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar
74
66
Time (yıl)
Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)
0 1 2 3 4 5
90
80
70
60
100
0
4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir
44
44
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
East
033
West
016
033
016
ARR
UCL
LCL
Placebo (n=363)
0401
0488
0329
0078
0081
BG-12 240 mg BID (n=359)
0224
0282
0179
0058
0045
BG-12 240 mg TID (n=345)
0198
0252
0156
0054
0042
GA (n=350)
0286
0353
0232
0067
0054
To resize chart data range drag lower right corner of range
041
0488
0329
0224
0282
0179
0198
0252
0156
0286
0353
0232
Placebo (n=363)
0078
0081
BG-12 240 mg BID (n=359)
0058
0045
BG-12 240 mg TID (n=345)
0054
0042
GA (n=350)
0067
0054
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
56
15
21
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
56
15
21
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
17
26
44
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
17
26
44
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
18
01
05
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
18
01
05
Patients were censored if they withdrew from study or switched to alternative MS medication without a progression
Prop
ortio
n of
Sub
ject
s w
ith 1
2 W
eeks
of C
onfir
med
Dis
abili
ty P
rogr
essi
on
240
01
03
BL 12 36 48 60 72 84 96Time on Study (Weeks)
02
PlaceboBG-12 BIDBG-12 TID
Number of Patients at Risk408409416
375359360
345333346
319325325
291304314
265290291
242278276
224267266
Hazard Ratio (95 CI)BG-12 BID 062 (044 087) 38 risk reduction P=00050BG-12 TID 066 (048 092) 34 risk reduction P=00128
TID=0177
Placebo=0271
BID=0164
129167168
18
01
05
00
05
10
15
20
17
26
44
0
5
10
15
20 56
15
21
0
2
4
6
Mea
n N
umbe
r of
New
T1
Lesi
ons
at 9
6 W
eeks
Mea
n N
umbe
r of N
ew o
r New
ly
Enla
rgin
g T2
Les
ions
at 9
6 W
eeks
Mea
n N
umbe
r of G
d+
Lesi
ons
at 9
6 W
eeks Reductions
90 73Reductions
85 74
At 2 YearsOver 2 Years Over 2 Years
Plt00001 vs placebo daggersecondary endpoint Daggertertiary endpoint
Gd+ LezyonlarıdaggerYeni veya GenişleyenT2 Lezyondagger
Yeni T1 LezyonDagger
Placebo (n=165)BG-12 BID (n=152)BG-12 TID (n=152)
Reductions
72 63
Presented at ECTRIMS October 19ndash22 2011 Amsterdam The Netherlands Poster 831
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır
0 48 968424 7212 36 60Ccedilalışma haftası
EDSSMSFCVFT
SF-36EQ-5D
Kan kimyasıidrar analizihayati bulgulargebelik testi Hematoloji Daha duumlşuumlk sıklıkla lipid profili fizik muayene İhtiyaccedil durumunda idrar sitolojisi
Randomizasyon1111N=1430
Yıl 1 Yıl 2
GA 20 mg SC injeksiyonguumln
BG-12 240 mg BID
BG-12 240 mg TID
Plasebo
MRI cohort n=681
44
reductionvs placebo
Plt00001
51
reductionvs placebo
Plt00001
ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the year prior to study entry
29reduction
vs placeboP=00128
ARR
(95
CI)
Chart1
ARR
0401
0224
0198
0286
Sheet1
02
BL 12 24 36 48 60 72 84 96Dagger
Time on Study (weeks)
0
01
Prop
ortio
n of
Sub
ject
s w
ith C
onfir
med
Prog
ress
ion
of D
isab
ility
Hazard ratio (95 CI) P valueBG-12 BID = 079 (052 119) 21 reduction p=02536
BG-12 TID = 076 (050 116) 24 reduction p=02041
GA = 093 (063 137) 7 reduction p=07036
Patients at Risk240 mg BID240 mg TID
GA
363359345350
339323309326
317302287307
297283277291
273270269279
254263262269
235257249262
228249238249
205220222231
Placebo =0169
GA=0156
BG-12 TID=0130
BG-12 BID=0128
Numbers at risk 5 days prior to Week 96 (earlier window of Week 96 visit)
Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
174
51 47
80
00
40
80
120
160
200
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=153)
Mea
n N
umbe
r of N
ew o
rN
ewly
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s
71 reductionvs placeboPlt00001
73 reductionvs placeboPlt00001
54 reductionvs placeboPlt00001
15
Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
70
3024
41
0
2
4
6
8
10
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=154)
65reductionvs placeboPlt00001
41reductionvs placeboP=00021
57reductionvs placeboPlt00001
Mea
n N
umbe
r of N
ew T
1 Le
sion
sat
96
Wee
ks
16
Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)
20
05 04
07
0
1
2
3
Placebo(n=144)
DMF240 mg bid
(n=147)
DMF240 mg tid
(n=144)
GA(n=161)
74reductionPlt0001
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns
at 9
6 W
eeks
65reductionPlt0001
61reductionPlt0001
17
ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı
VFT=visual function test Biogen Idec data on file
48 2401921440 96Study week
EDSSVFT
Screening
InitialRandomization
1111
Year 1 Year 2
SC GA 20 mg QD
Placebo
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter
Not part of published
information
MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5
Re-randomization
11
11
18
ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110
19
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
GABIDPBOBIDBIDBID
19
n= 20809
20410
18813
17912
15277
9857
8523
6809
6308
5635
4626
4437
3916
3616
29
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adj
uste
d M
ean
Num
ber o
f New
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s (9
5 C
I)
20
CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar
0
05
10
15
20
02
20802
20504
18702
15212
9811
8602
68 6402
5606
4604
4405
3906
3606
2903
180
GABIDPBOBIDBIDBID
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns (S
E)
n=01
21
At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)
SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631
Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101
2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Ccedilekirdek ccedilalışma
Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
Plasebo guumlnde bir kez
Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay
Uzatma ccedilalışması
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme
MRG
Vizit
bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Devam ediyor
Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez
ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml
Randomizasyon 12 Ay
MRG
Klinik vizit
EDSS
İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması
Ccedilekirdek ccedilalışma
Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS
Cohen J Oral presentation at AAN 2009
6 Ay
0
01
02
03
04
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)
p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda
im IFNβ-1a(n = 431)
Fingolimod 05 mg(n = 429)
Placebo(n = 418)
Fingolimod 05 mg(n = 425)
033
016
040
018
Yıll
ık R
elap
s or
anı
Yıll
ık R
elap
s or
anı 54
Chart1
52
East
West
Sheet1
a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups
1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
190
125
241
177
3 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
6 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
PlaceboFingolimod 05 mg
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
PlaceboFingolimod 05 mg
EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma
FREEDOMS 2-yıl 2
30
37
Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)
Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar
0
05
20
30
im IFNβ-1a(n = 361)
Fingolimod 05 mg(n = 372)
26
17
0
2
4
6
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
Placebo(n = 339)
Fingolimod 05 mg(n = 370)
98
25
10
15
25
p = 0004
p lt 0001
8
10
12
p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1
FREEDOMS 2-yıl 2
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
35
74
G-kontrastlı T1 lezyonlar
0
02
04
06
Placebo(n = 332)
Fingolimod 05 mg(n = 369)
02
11
Ort
alam
a sa
yı
0
02
04
06
im IFNβ-1a (n = 354)
Fingolimod 05 mg(n = 374)
023
051
Ort
alam
a sa
yı
p lt 0001
08
10
12
55
82
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
Placebo(n = 331)
Fingolimod 05 mg(n = 357)
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash2
4 ay
()
ndash131
ndash084
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
im IFNβ-1a(n = 359)
Fingolimod 05 mg(n = 368)
ndash045ndash031
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash1
2ay
()
p lt 0001 p lt 0001
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
31
35
Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
40
40
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
011 010
0
01
02
03
04
029
013
0
01
02
03
04
FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Plasebo
Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012
Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)
4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Fingolimod
05 mg
Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)
geccediliş sonrası roumllatif 55
azalma
switch devam
41
41
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
020
040
0
01
02
03
04
05
Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)
Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012
Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar
plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012
033
016018
021019
017 016
040040
0
01
02
03
04
05
ARR
Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger
PlaseboIFNβ-1a IM
TRANSFORMS
1 yıl1FREEDOMS
2 yıl2FREEDOMS II
2 yıl3FREEDOMS
uzatmagt4 yıl4
TRANSFORMS uzatma
~45 yıl56
Faz II
ge7 yıl78
n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281
43
43
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012
3 ay
lık d
oğru
lanm
ış E
DSS
oumlzuuml
rluumlluuml
k pr
ogre
syon
ugouml
ruumllm
eyen
has
ta o
ranı
()
HR 073 p=0017
27 progresyon
riskinde roumllatif azalma
FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar
74
66
Time (yıl)
Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)
0 1 2 3 4 5
90
80
70
60
100
0
4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir
44
44
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
East
033
West
016
033
016
ARR
UCL
LCL
Placebo (n=363)
0401
0488
0329
0078
0081
BG-12 240 mg BID (n=359)
0224
0282
0179
0058
0045
BG-12 240 mg TID (n=345)
0198
0252
0156
0054
0042
GA (n=350)
0286
0353
0232
0067
0054
To resize chart data range drag lower right corner of range
041
0488
0329
0224
0282
0179
0198
0252
0156
0286
0353
0232
Placebo (n=363)
0078
0081
BG-12 240 mg BID (n=359)
0058
0045
BG-12 240 mg TID (n=345)
0054
0042
GA (n=350)
0067
0054
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
56
15
21
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
56
15
21
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
17
26
44
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
17
26
44
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
18
01
05
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
18
01
05
18
01
05
00
05
10
15
20
17
26
44
0
5
10
15
20 56
15
21
0
2
4
6
Mea
n N
umbe
r of
New
T1
Lesi
ons
at 9
6 W
eeks
Mea
n N
umbe
r of N
ew o
r New
ly
Enla
rgin
g T2
Les
ions
at 9
6 W
eeks
Mea
n N
umbe
r of G
d+
Lesi
ons
at 9
6 W
eeks Reductions
90 73Reductions
85 74
At 2 YearsOver 2 Years Over 2 Years
Plt00001 vs placebo daggersecondary endpoint Daggertertiary endpoint
Gd+ LezyonlarıdaggerYeni veya GenişleyenT2 Lezyondagger
Yeni T1 LezyonDagger
Placebo (n=165)BG-12 BID (n=152)BG-12 TID (n=152)
Reductions
72 63
Presented at ECTRIMS October 19ndash22 2011 Amsterdam The Netherlands Poster 831
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır
0 48 968424 7212 36 60Ccedilalışma haftası
EDSSMSFCVFT
SF-36EQ-5D
Kan kimyasıidrar analizihayati bulgulargebelik testi Hematoloji Daha duumlşuumlk sıklıkla lipid profili fizik muayene İhtiyaccedil durumunda idrar sitolojisi
Randomizasyon1111N=1430
Yıl 1 Yıl 2
GA 20 mg SC injeksiyonguumln
BG-12 240 mg BID
BG-12 240 mg TID
Plasebo
MRI cohort n=681
44
reductionvs placebo
Plt00001
51
reductionvs placebo
Plt00001
ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the year prior to study entry
29reduction
vs placeboP=00128
ARR
(95
CI)
Chart1
ARR
0401
0224
0198
0286
Sheet1
02
BL 12 24 36 48 60 72 84 96Dagger
Time on Study (weeks)
0
01
Prop
ortio
n of
Sub
ject
s w
ith C
onfir
med
Prog
ress
ion
of D
isab
ility
Hazard ratio (95 CI) P valueBG-12 BID = 079 (052 119) 21 reduction p=02536
BG-12 TID = 076 (050 116) 24 reduction p=02041
GA = 093 (063 137) 7 reduction p=07036
Patients at Risk240 mg BID240 mg TID
GA
363359345350
339323309326
317302287307
297283277291
273270269279
254263262269
235257249262
228249238249
205220222231
Placebo =0169
GA=0156
BG-12 TID=0130
BG-12 BID=0128
Numbers at risk 5 days prior to Week 96 (earlier window of Week 96 visit)
Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
174
51 47
80
00
40
80
120
160
200
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=153)
Mea
n N
umbe
r of N
ew o
rN
ewly
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s
71 reductionvs placeboPlt00001
73 reductionvs placeboPlt00001
54 reductionvs placeboPlt00001
15
Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
70
3024
41
0
2
4
6
8
10
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=154)
65reductionvs placeboPlt00001
41reductionvs placeboP=00021
57reductionvs placeboPlt00001
Mea
n N
umbe
r of N
ew T
1 Le
sion
sat
96
Wee
ks
16
Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)
20
05 04
07
0
1
2
3
Placebo(n=144)
DMF240 mg bid
(n=147)
DMF240 mg tid
(n=144)
GA(n=161)
74reductionPlt0001
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns
at 9
6 W
eeks
65reductionPlt0001
61reductionPlt0001
17
ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı
VFT=visual function test Biogen Idec data on file
48 2401921440 96Study week
EDSSVFT
Screening
InitialRandomization
1111
Year 1 Year 2
SC GA 20 mg QD
Placebo
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter
Not part of published
information
MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5
Re-randomization
11
11
18
ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110
19
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
GABIDPBOBIDBIDBID
19
n= 20809
20410
18813
17912
15277
9857
8523
6809
6308
5635
4626
4437
3916
3616
29
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adj
uste
d M
ean
Num
ber o
f New
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s (9
5 C
I)
20
CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar
0
05
10
15
20
02
20802
20504
18702
15212
9811
8602
68 6402
5606
4604
4405
3906
3606
2903
180
GABIDPBOBIDBIDBID
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns (S
E)
n=01
21
At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)
SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631
Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101
2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Ccedilekirdek ccedilalışma
Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
Plasebo guumlnde bir kez
Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay
Uzatma ccedilalışması
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme
MRG
Vizit
bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Devam ediyor
Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez
ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml
Randomizasyon 12 Ay
MRG
Klinik vizit
EDSS
İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması
Ccedilekirdek ccedilalışma
Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS
Cohen J Oral presentation at AAN 2009
6 Ay
0
01
02
03
04
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)
p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda
im IFNβ-1a(n = 431)
Fingolimod 05 mg(n = 429)
Placebo(n = 418)
Fingolimod 05 mg(n = 425)
033
016
040
018
Yıll
ık R
elap
s or
anı
Yıll
ık R
elap
s or
anı 54
Chart1
52
East
West
Sheet1
a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups
1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
190
125
241
177
3 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
6 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
PlaceboFingolimod 05 mg
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
PlaceboFingolimod 05 mg
EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma
FREEDOMS 2-yıl 2
30
37
Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)
Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar
0
05
20
30
im IFNβ-1a(n = 361)
Fingolimod 05 mg(n = 372)
26
17
0
2
4
6
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
Placebo(n = 339)
Fingolimod 05 mg(n = 370)
98
25
10
15
25
p = 0004
p lt 0001
8
10
12
p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1
FREEDOMS 2-yıl 2
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
35
74
G-kontrastlı T1 lezyonlar
0
02
04
06
Placebo(n = 332)
Fingolimod 05 mg(n = 369)
02
11
Ort
alam
a sa
yı
0
02
04
06
im IFNβ-1a (n = 354)
Fingolimod 05 mg(n = 374)
023
051
Ort
alam
a sa
yı
p lt 0001
08
10
12
55
82
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
Placebo(n = 331)
Fingolimod 05 mg(n = 357)
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash2
4 ay
()
ndash131
ndash084
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
im IFNβ-1a(n = 359)
Fingolimod 05 mg(n = 368)
ndash045ndash031
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash1
2ay
()
p lt 0001 p lt 0001
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
31
35
Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
40
40
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
011 010
0
01
02
03
04
029
013
0
01
02
03
04
FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Plasebo
Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012
Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)
4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Fingolimod
05 mg
Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)
geccediliş sonrası roumllatif 55
azalma
switch devam
41
41
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
020
040
0
01
02
03
04
05
Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)
Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012
Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar
plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012
033
016018
021019
017 016
040040
0
01
02
03
04
05
ARR
Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger
PlaseboIFNβ-1a IM
TRANSFORMS
1 yıl1FREEDOMS
2 yıl2FREEDOMS II
2 yıl3FREEDOMS
uzatmagt4 yıl4
TRANSFORMS uzatma
~45 yıl56
Faz II
ge7 yıl78
n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281
43
43
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012
3 ay
lık d
oğru
lanm
ış E
DSS
oumlzuuml
rluumlluuml
k pr
ogre
syon
ugouml
ruumllm
eyen
has
ta o
ranı
()
HR 073 p=0017
27 progresyon
riskinde roumllatif azalma
FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar
74
66
Time (yıl)
Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)
0 1 2 3 4 5
90
80
70
60
100
0
4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir
44
44
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
East
033
West
016
033
016
ARR
UCL
LCL
Placebo (n=363)
0401
0488
0329
0078
0081
BG-12 240 mg BID (n=359)
0224
0282
0179
0058
0045
BG-12 240 mg TID (n=345)
0198
0252
0156
0054
0042
GA (n=350)
0286
0353
0232
0067
0054
To resize chart data range drag lower right corner of range
041
0488
0329
0224
0282
0179
0198
0252
0156
0286
0353
0232
Placebo (n=363)
0078
0081
BG-12 240 mg BID (n=359)
0058
0045
BG-12 240 mg TID (n=345)
0054
0042
GA (n=350)
0067
0054
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
56
15
21
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
56
15
21
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
17
26
44
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
17
26
44
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
18
01
05
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
18
01
05
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır
0 48 968424 7212 36 60Ccedilalışma haftası
EDSSMSFCVFT
SF-36EQ-5D
Kan kimyasıidrar analizihayati bulgulargebelik testi Hematoloji Daha duumlşuumlk sıklıkla lipid profili fizik muayene İhtiyaccedil durumunda idrar sitolojisi
Randomizasyon1111N=1430
Yıl 1 Yıl 2
GA 20 mg SC injeksiyonguumln
BG-12 240 mg BID
BG-12 240 mg TID
Plasebo
MRI cohort n=681
44
reductionvs placebo
Plt00001
51
reductionvs placebo
Plt00001
ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the year prior to study entry
29reduction
vs placeboP=00128
ARR
(95
CI)
Chart1
ARR
0401
0224
0198
0286
Sheet1
02
BL 12 24 36 48 60 72 84 96Dagger
Time on Study (weeks)
0
01
Prop
ortio
n of
Sub
ject
s w
ith C
onfir
med
Prog
ress
ion
of D
isab
ility
Hazard ratio (95 CI) P valueBG-12 BID = 079 (052 119) 21 reduction p=02536
BG-12 TID = 076 (050 116) 24 reduction p=02041
GA = 093 (063 137) 7 reduction p=07036
Patients at Risk240 mg BID240 mg TID
GA
363359345350
339323309326
317302287307
297283277291
273270269279
254263262269
235257249262
228249238249
205220222231
Placebo =0169
GA=0156
BG-12 TID=0130
BG-12 BID=0128
Numbers at risk 5 days prior to Week 96 (earlier window of Week 96 visit)
Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
174
51 47
80
00
40
80
120
160
200
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=153)
Mea
n N
umbe
r of N
ew o
rN
ewly
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s
71 reductionvs placeboPlt00001
73 reductionvs placeboPlt00001
54 reductionvs placeboPlt00001
15
Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
70
3024
41
0
2
4
6
8
10
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=154)
65reductionvs placeboPlt00001
41reductionvs placeboP=00021
57reductionvs placeboPlt00001
Mea
n N
umbe
r of N
ew T
1 Le
sion
sat
96
Wee
ks
16
Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)
20
05 04
07
0
1
2
3
Placebo(n=144)
DMF240 mg bid
(n=147)
DMF240 mg tid
(n=144)
GA(n=161)
74reductionPlt0001
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns
at 9
6 W
eeks
65reductionPlt0001
61reductionPlt0001
17
ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı
VFT=visual function test Biogen Idec data on file
48 2401921440 96Study week
EDSSVFT
Screening
InitialRandomization
1111
Year 1 Year 2
SC GA 20 mg QD
Placebo
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter
Not part of published
information
MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5
Re-randomization
11
11
18
ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110
19
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
GABIDPBOBIDBIDBID
19
n= 20809
20410
18813
17912
15277
9857
8523
6809
6308
5635
4626
4437
3916
3616
29
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adj
uste
d M
ean
Num
ber o
f New
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s (9
5 C
I)
20
CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar
0
05
10
15
20
02
20802
20504
18702
15212
9811
8602
68 6402
5606
4604
4405
3906
3606
2903
180
GABIDPBOBIDBIDBID
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns (S
E)
n=01
21
At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)
SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631
Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101
2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Ccedilekirdek ccedilalışma
Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
Plasebo guumlnde bir kez
Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay
Uzatma ccedilalışması
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme
MRG
Vizit
bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Devam ediyor
Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez
ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml
Randomizasyon 12 Ay
MRG
Klinik vizit
EDSS
İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması
Ccedilekirdek ccedilalışma
Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS
Cohen J Oral presentation at AAN 2009
6 Ay
0
01
02
03
04
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)
p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda
im IFNβ-1a(n = 431)
Fingolimod 05 mg(n = 429)
Placebo(n = 418)
Fingolimod 05 mg(n = 425)
033
016
040
018
Yıll
ık R
elap
s or
anı
Yıll
ık R
elap
s or
anı 54
Chart1
52
East
West
Sheet1
a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups
1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
190
125
241
177
3 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
6 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
PlaceboFingolimod 05 mg
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
PlaceboFingolimod 05 mg
EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma
FREEDOMS 2-yıl 2
30
37
Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)
Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar
0
05
20
30
im IFNβ-1a(n = 361)
Fingolimod 05 mg(n = 372)
26
17
0
2
4
6
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
Placebo(n = 339)
Fingolimod 05 mg(n = 370)
98
25
10
15
25
p = 0004
p lt 0001
8
10
12
p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1
FREEDOMS 2-yıl 2
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
35
74
G-kontrastlı T1 lezyonlar
0
02
04
06
Placebo(n = 332)
Fingolimod 05 mg(n = 369)
02
11
Ort
alam
a sa
yı
0
02
04
06
im IFNβ-1a (n = 354)
Fingolimod 05 mg(n = 374)
023
051
Ort
alam
a sa
yı
p lt 0001
08
10
12
55
82
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
Placebo(n = 331)
Fingolimod 05 mg(n = 357)
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash2
4 ay
()
ndash131
ndash084
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
im IFNβ-1a(n = 359)
Fingolimod 05 mg(n = 368)
ndash045ndash031
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash1
2ay
()
p lt 0001 p lt 0001
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
31
35
Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
40
40
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
011 010
0
01
02
03
04
029
013
0
01
02
03
04
FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Plasebo
Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012
Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)
4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Fingolimod
05 mg
Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)
geccediliş sonrası roumllatif 55
azalma
switch devam
41
41
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
020
040
0
01
02
03
04
05
Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)
Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012
Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar
plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012
033
016018
021019
017 016
040040
0
01
02
03
04
05
ARR
Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger
PlaseboIFNβ-1a IM
TRANSFORMS
1 yıl1FREEDOMS
2 yıl2FREEDOMS II
2 yıl3FREEDOMS
uzatmagt4 yıl4
TRANSFORMS uzatma
~45 yıl56
Faz II
ge7 yıl78
n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281
43
43
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012
3 ay
lık d
oğru
lanm
ış E
DSS
oumlzuuml
rluumlluuml
k pr
ogre
syon
ugouml
ruumllm
eyen
has
ta o
ranı
()
HR 073 p=0017
27 progresyon
riskinde roumllatif azalma
FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar
74
66
Time (yıl)
Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)
0 1 2 3 4 5
90
80
70
60
100
0
4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir
44
44
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
East
033
West
016
033
016
ARR
UCL
LCL
Placebo (n=363)
0401
0488
0329
0078
0081
BG-12 240 mg BID (n=359)
0224
0282
0179
0058
0045
BG-12 240 mg TID (n=345)
0198
0252
0156
0054
0042
GA (n=350)
0286
0353
0232
0067
0054
To resize chart data range drag lower right corner of range
041
0488
0329
0224
0282
0179
0198
0252
0156
0286
0353
0232
Placebo (n=363)
0078
0081
BG-12 240 mg BID (n=359)
0058
0045
BG-12 240 mg TID (n=345)
0054
0042
GA (n=350)
0067
0054
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
56
15
21
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
56
15
21
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
17
26
44
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
17
26
44
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
18
01
05
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
18
01
05
Sheet1
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır
0 48 968424 7212 36 60Ccedilalışma haftası
EDSSMSFCVFT
SF-36EQ-5D
Kan kimyasıidrar analizihayati bulgulargebelik testi Hematoloji Daha duumlşuumlk sıklıkla lipid profili fizik muayene İhtiyaccedil durumunda idrar sitolojisi
Randomizasyon1111N=1430
Yıl 1 Yıl 2
GA 20 mg SC injeksiyonguumln
BG-12 240 mg BID
BG-12 240 mg TID
Plasebo
MRI cohort n=681
44
reductionvs placebo
Plt00001
51
reductionvs placebo
Plt00001
ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the year prior to study entry
29reduction
vs placeboP=00128
ARR
(95
CI)
Chart1
ARR
0401
0224
0198
0286
Sheet1
02
BL 12 24 36 48 60 72 84 96Dagger
Time on Study (weeks)
0
01
Prop
ortio
n of
Sub
ject
s w
ith C
onfir
med
Prog
ress
ion
of D
isab
ility
Hazard ratio (95 CI) P valueBG-12 BID = 079 (052 119) 21 reduction p=02536
BG-12 TID = 076 (050 116) 24 reduction p=02041
GA = 093 (063 137) 7 reduction p=07036
Patients at Risk240 mg BID240 mg TID
GA
363359345350
339323309326
317302287307
297283277291
273270269279
254263262269
235257249262
228249238249
205220222231
Placebo =0169
GA=0156
BG-12 TID=0130
BG-12 BID=0128
Numbers at risk 5 days prior to Week 96 (earlier window of Week 96 visit)
Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
174
51 47
80
00
40
80
120
160
200
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=153)
Mea
n N
umbe
r of N
ew o
rN
ewly
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s
71 reductionvs placeboPlt00001
73 reductionvs placeboPlt00001
54 reductionvs placeboPlt00001
15
Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
70
3024
41
0
2
4
6
8
10
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=154)
65reductionvs placeboPlt00001
41reductionvs placeboP=00021
57reductionvs placeboPlt00001
Mea
n N
umbe
r of N
ew T
1 Le
sion
sat
96
Wee
ks
16
Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)
20
05 04
07
0
1
2
3
Placebo(n=144)
DMF240 mg bid
(n=147)
DMF240 mg tid
(n=144)
GA(n=161)
74reductionPlt0001
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns
at 9
6 W
eeks
65reductionPlt0001
61reductionPlt0001
17
ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı
VFT=visual function test Biogen Idec data on file
48 2401921440 96Study week
EDSSVFT
Screening
InitialRandomization
1111
Year 1 Year 2
SC GA 20 mg QD
Placebo
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter
Not part of published
information
MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5
Re-randomization
11
11
18
ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110
19
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
GABIDPBOBIDBIDBID
19
n= 20809
20410
18813
17912
15277
9857
8523
6809
6308
5635
4626
4437
3916
3616
29
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adj
uste
d M
ean
Num
ber o
f New
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s (9
5 C
I)
20
CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar
0
05
10
15
20
02
20802
20504
18702
15212
9811
8602
68 6402
5606
4604
4405
3906
3606
2903
180
GABIDPBOBIDBIDBID
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns (S
E)
n=01
21
At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)
SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631
Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101
2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Ccedilekirdek ccedilalışma
Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
Plasebo guumlnde bir kez
Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay
Uzatma ccedilalışması
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme
MRG
Vizit
bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Devam ediyor
Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez
ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml
Randomizasyon 12 Ay
MRG
Klinik vizit
EDSS
İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması
Ccedilekirdek ccedilalışma
Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS
Cohen J Oral presentation at AAN 2009
6 Ay
0
01
02
03
04
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)
p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda
im IFNβ-1a(n = 431)
Fingolimod 05 mg(n = 429)
Placebo(n = 418)
Fingolimod 05 mg(n = 425)
033
016
040
018
Yıll
ık R
elap
s or
anı
Yıll
ık R
elap
s or
anı 54
Chart1
52
East
West
Sheet1
a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups
1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
190
125
241
177
3 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
6 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
PlaceboFingolimod 05 mg
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
PlaceboFingolimod 05 mg
EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma
FREEDOMS 2-yıl 2
30
37
Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)
Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar
0
05
20
30
im IFNβ-1a(n = 361)
Fingolimod 05 mg(n = 372)
26
17
0
2
4
6
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
Placebo(n = 339)
Fingolimod 05 mg(n = 370)
98
25
10
15
25
p = 0004
p lt 0001
8
10
12
p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1
FREEDOMS 2-yıl 2
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
35
74
G-kontrastlı T1 lezyonlar
0
02
04
06
Placebo(n = 332)
Fingolimod 05 mg(n = 369)
02
11
Ort
alam
a sa
yı
0
02
04
06
im IFNβ-1a (n = 354)
Fingolimod 05 mg(n = 374)
023
051
Ort
alam
a sa
yı
p lt 0001
08
10
12
55
82
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
Placebo(n = 331)
Fingolimod 05 mg(n = 357)
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash2
4 ay
()
ndash131
ndash084
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
im IFNβ-1a(n = 359)
Fingolimod 05 mg(n = 368)
ndash045ndash031
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash1
2ay
()
p lt 0001 p lt 0001
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
31
35
Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
40
40
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
011 010
0
01
02
03
04
029
013
0
01
02
03
04
FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Plasebo
Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012
Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)
4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Fingolimod
05 mg
Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)
geccediliş sonrası roumllatif 55
azalma
switch devam
41
41
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
020
040
0
01
02
03
04
05
Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)
Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012
Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar
plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012
033
016018
021019
017 016
040040
0
01
02
03
04
05
ARR
Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger
PlaseboIFNβ-1a IM
TRANSFORMS
1 yıl1FREEDOMS
2 yıl2FREEDOMS II
2 yıl3FREEDOMS
uzatmagt4 yıl4
TRANSFORMS uzatma
~45 yıl56
Faz II
ge7 yıl78
n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281
43
43
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012
3 ay
lık d
oğru
lanm
ış E
DSS
oumlzuuml
rluumlluuml
k pr
ogre
syon
ugouml
ruumllm
eyen
has
ta o
ranı
()
HR 073 p=0017
27 progresyon
riskinde roumllatif azalma
FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar
74
66
Time (yıl)
Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)
0 1 2 3 4 5
90
80
70
60
100
0
4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir
44
44
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
East
033
West
016
033
016
ARR
UCL
LCL
Placebo (n=363)
0401
0488
0329
0078
0081
BG-12 240 mg BID (n=359)
0224
0282
0179
0058
0045
BG-12 240 mg TID (n=345)
0198
0252
0156
0054
0042
GA (n=350)
0286
0353
0232
0067
0054
To resize chart data range drag lower right corner of range
041
0488
0329
0224
0282
0179
0198
0252
0156
0286
0353
0232
Placebo (n=363)
0078
0081
BG-12 240 mg BID (n=359)
0058
0045
BG-12 240 mg TID (n=345)
0054
0042
GA (n=350)
0067
0054
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
56
15
21
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
56
15
21
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
17
26
44
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
17
26
44
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
18
01
05
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır
0 48 968424 7212 36 60Ccedilalışma haftası
EDSSMSFCVFT
SF-36EQ-5D
Kan kimyasıidrar analizihayati bulgulargebelik testi Hematoloji Daha duumlşuumlk sıklıkla lipid profili fizik muayene İhtiyaccedil durumunda idrar sitolojisi
Randomizasyon1111N=1430
Yıl 1 Yıl 2
GA 20 mg SC injeksiyonguumln
BG-12 240 mg BID
BG-12 240 mg TID
Plasebo
MRI cohort n=681
44
reductionvs placebo
Plt00001
51
reductionvs placebo
Plt00001
ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the year prior to study entry
29reduction
vs placeboP=00128
ARR
(95
CI)
Chart1
ARR
0401
0224
0198
0286
Sheet1
02
BL 12 24 36 48 60 72 84 96Dagger
Time on Study (weeks)
0
01
Prop
ortio
n of
Sub
ject
s w
ith C
onfir
med
Prog
ress
ion
of D
isab
ility
Hazard ratio (95 CI) P valueBG-12 BID = 079 (052 119) 21 reduction p=02536
BG-12 TID = 076 (050 116) 24 reduction p=02041
GA = 093 (063 137) 7 reduction p=07036
Patients at Risk240 mg BID240 mg TID
GA
363359345350
339323309326
317302287307
297283277291
273270269279
254263262269
235257249262
228249238249
205220222231
Placebo =0169
GA=0156
BG-12 TID=0130
BG-12 BID=0128
Numbers at risk 5 days prior to Week 96 (earlier window of Week 96 visit)
Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
174
51 47
80
00
40
80
120
160
200
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=153)
Mea
n N
umbe
r of N
ew o
rN
ewly
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s
71 reductionvs placeboPlt00001
73 reductionvs placeboPlt00001
54 reductionvs placeboPlt00001
15
Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
70
3024
41
0
2
4
6
8
10
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=154)
65reductionvs placeboPlt00001
41reductionvs placeboP=00021
57reductionvs placeboPlt00001
Mea
n N
umbe
r of N
ew T
1 Le
sion
sat
96
Wee
ks
16
Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)
20
05 04
07
0
1
2
3
Placebo(n=144)
DMF240 mg bid
(n=147)
DMF240 mg tid
(n=144)
GA(n=161)
74reductionPlt0001
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns
at 9
6 W
eeks
65reductionPlt0001
61reductionPlt0001
17
ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı
VFT=visual function test Biogen Idec data on file
48 2401921440 96Study week
EDSSVFT
Screening
InitialRandomization
1111
Year 1 Year 2
SC GA 20 mg QD
Placebo
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter
Not part of published
information
MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5
Re-randomization
11
11
18
ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110
19
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
GABIDPBOBIDBIDBID
19
n= 20809
20410
18813
17912
15277
9857
8523
6809
6308
5635
4626
4437
3916
3616
29
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adj
uste
d M
ean
Num
ber o
f New
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s (9
5 C
I)
20
CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar
0
05
10
15
20
02
20802
20504
18702
15212
9811
8602
68 6402
5606
4604
4405
3906
3606
2903
180
GABIDPBOBIDBIDBID
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns (S
E)
n=01
21
At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)
SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631
Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101
2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Ccedilekirdek ccedilalışma
Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
Plasebo guumlnde bir kez
Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay
Uzatma ccedilalışması
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme
MRG
Vizit
bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Devam ediyor
Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez
ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml
Randomizasyon 12 Ay
MRG
Klinik vizit
EDSS
İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması
Ccedilekirdek ccedilalışma
Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS
Cohen J Oral presentation at AAN 2009
6 Ay
0
01
02
03
04
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)
p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda
im IFNβ-1a(n = 431)
Fingolimod 05 mg(n = 429)
Placebo(n = 418)
Fingolimod 05 mg(n = 425)
033
016
040
018
Yıll
ık R
elap
s or
anı
Yıll
ık R
elap
s or
anı 54
Chart1
52
East
West
Sheet1
a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups
1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
190
125
241
177
3 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
6 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
PlaceboFingolimod 05 mg
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
PlaceboFingolimod 05 mg
EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma
FREEDOMS 2-yıl 2
30
37
Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)
Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar
0
05
20
30
im IFNβ-1a(n = 361)
Fingolimod 05 mg(n = 372)
26
17
0
2
4
6
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
Placebo(n = 339)
Fingolimod 05 mg(n = 370)
98
25
10
15
25
p = 0004
p lt 0001
8
10
12
p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1
FREEDOMS 2-yıl 2
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
35
74
G-kontrastlı T1 lezyonlar
0
02
04
06
Placebo(n = 332)
Fingolimod 05 mg(n = 369)
02
11
Ort
alam
a sa
yı
0
02
04
06
im IFNβ-1a (n = 354)
Fingolimod 05 mg(n = 374)
023
051
Ort
alam
a sa
yı
p lt 0001
08
10
12
55
82
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
Placebo(n = 331)
Fingolimod 05 mg(n = 357)
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash2
4 ay
()
ndash131
ndash084
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
im IFNβ-1a(n = 359)
Fingolimod 05 mg(n = 368)
ndash045ndash031
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash1
2ay
()
p lt 0001 p lt 0001
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
31
35
Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
40
40
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
011 010
0
01
02
03
04
029
013
0
01
02
03
04
FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Plasebo
Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012
Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)
4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Fingolimod
05 mg
Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)
geccediliş sonrası roumllatif 55
azalma
switch devam
41
41
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
020
040
0
01
02
03
04
05
Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)
Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012
Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar
plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012
033
016018
021019
017 016
040040
0
01
02
03
04
05
ARR
Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger
PlaseboIFNβ-1a IM
TRANSFORMS
1 yıl1FREEDOMS
2 yıl2FREEDOMS II
2 yıl3FREEDOMS
uzatmagt4 yıl4
TRANSFORMS uzatma
~45 yıl56
Faz II
ge7 yıl78
n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281
43
43
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012
3 ay
lık d
oğru
lanm
ış E
DSS
oumlzuuml
rluumlluuml
k pr
ogre
syon
ugouml
ruumllm
eyen
has
ta o
ranı
()
HR 073 p=0017
27 progresyon
riskinde roumllatif azalma
FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar
74
66
Time (yıl)
Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)
0 1 2 3 4 5
90
80
70
60
100
0
4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir
44
44
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
East
033
West
016
033
016
ARR
UCL
LCL
Placebo (n=363)
0401
0488
0329
0078
0081
BG-12 240 mg BID (n=359)
0224
0282
0179
0058
0045
BG-12 240 mg TID (n=345)
0198
0252
0156
0054
0042
GA (n=350)
0286
0353
0232
0067
0054
To resize chart data range drag lower right corner of range
041
0488
0329
0224
0282
0179
0198
0252
0156
0286
0353
0232
Placebo (n=363)
0078
0081
BG-12 240 mg BID (n=359)
0058
0045
BG-12 240 mg TID (n=345)
0054
0042
GA (n=350)
0067
0054
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
56
15
21
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
56
15
21
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
17
26
44
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
17
26
44
Sheet1
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır
0 48 968424 7212 36 60Ccedilalışma haftası
EDSSMSFCVFT
SF-36EQ-5D
Kan kimyasıidrar analizihayati bulgulargebelik testi Hematoloji Daha duumlşuumlk sıklıkla lipid profili fizik muayene İhtiyaccedil durumunda idrar sitolojisi
Randomizasyon1111N=1430
Yıl 1 Yıl 2
GA 20 mg SC injeksiyonguumln
BG-12 240 mg BID
BG-12 240 mg TID
Plasebo
MRI cohort n=681
44
reductionvs placebo
Plt00001
51
reductionvs placebo
Plt00001
ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the year prior to study entry
29reduction
vs placeboP=00128
ARR
(95
CI)
Chart1
ARR
0401
0224
0198
0286
Sheet1
02
BL 12 24 36 48 60 72 84 96Dagger
Time on Study (weeks)
0
01
Prop
ortio
n of
Sub
ject
s w
ith C
onfir
med
Prog
ress
ion
of D
isab
ility
Hazard ratio (95 CI) P valueBG-12 BID = 079 (052 119) 21 reduction p=02536
BG-12 TID = 076 (050 116) 24 reduction p=02041
GA = 093 (063 137) 7 reduction p=07036
Patients at Risk240 mg BID240 mg TID
GA
363359345350
339323309326
317302287307
297283277291
273270269279
254263262269
235257249262
228249238249
205220222231
Placebo =0169
GA=0156
BG-12 TID=0130
BG-12 BID=0128
Numbers at risk 5 days prior to Week 96 (earlier window of Week 96 visit)
Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
174
51 47
80
00
40
80
120
160
200
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=153)
Mea
n N
umbe
r of N
ew o
rN
ewly
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s
71 reductionvs placeboPlt00001
73 reductionvs placeboPlt00001
54 reductionvs placeboPlt00001
15
Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
70
3024
41
0
2
4
6
8
10
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=154)
65reductionvs placeboPlt00001
41reductionvs placeboP=00021
57reductionvs placeboPlt00001
Mea
n N
umbe
r of N
ew T
1 Le
sion
sat
96
Wee
ks
16
Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)
20
05 04
07
0
1
2
3
Placebo(n=144)
DMF240 mg bid
(n=147)
DMF240 mg tid
(n=144)
GA(n=161)
74reductionPlt0001
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns
at 9
6 W
eeks
65reductionPlt0001
61reductionPlt0001
17
ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı
VFT=visual function test Biogen Idec data on file
48 2401921440 96Study week
EDSSVFT
Screening
InitialRandomization
1111
Year 1 Year 2
SC GA 20 mg QD
Placebo
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter
Not part of published
information
MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5
Re-randomization
11
11
18
ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110
19
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
GABIDPBOBIDBIDBID
19
n= 20809
20410
18813
17912
15277
9857
8523
6809
6308
5635
4626
4437
3916
3616
29
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adj
uste
d M
ean
Num
ber o
f New
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s (9
5 C
I)
20
CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar
0
05
10
15
20
02
20802
20504
18702
15212
9811
8602
68 6402
5606
4604
4405
3906
3606
2903
180
GABIDPBOBIDBIDBID
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns (S
E)
n=01
21
At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)
SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631
Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101
2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Ccedilekirdek ccedilalışma
Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
Plasebo guumlnde bir kez
Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay
Uzatma ccedilalışması
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme
MRG
Vizit
bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Devam ediyor
Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez
ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml
Randomizasyon 12 Ay
MRG
Klinik vizit
EDSS
İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması
Ccedilekirdek ccedilalışma
Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS
Cohen J Oral presentation at AAN 2009
6 Ay
0
01
02
03
04
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)
p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda
im IFNβ-1a(n = 431)
Fingolimod 05 mg(n = 429)
Placebo(n = 418)
Fingolimod 05 mg(n = 425)
033
016
040
018
Yıll
ık R
elap
s or
anı
Yıll
ık R
elap
s or
anı 54
Chart1
52
East
West
Sheet1
a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups
1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
190
125
241
177
3 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
6 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
PlaceboFingolimod 05 mg
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
PlaceboFingolimod 05 mg
EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma
FREEDOMS 2-yıl 2
30
37
Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)
Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar
0
05
20
30
im IFNβ-1a(n = 361)
Fingolimod 05 mg(n = 372)
26
17
0
2
4
6
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
Placebo(n = 339)
Fingolimod 05 mg(n = 370)
98
25
10
15
25
p = 0004
p lt 0001
8
10
12
p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1
FREEDOMS 2-yıl 2
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
35
74
G-kontrastlı T1 lezyonlar
0
02
04
06
Placebo(n = 332)
Fingolimod 05 mg(n = 369)
02
11
Ort
alam
a sa
yı
0
02
04
06
im IFNβ-1a (n = 354)
Fingolimod 05 mg(n = 374)
023
051
Ort
alam
a sa
yı
p lt 0001
08
10
12
55
82
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
Placebo(n = 331)
Fingolimod 05 mg(n = 357)
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash2
4 ay
()
ndash131
ndash084
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
im IFNβ-1a(n = 359)
Fingolimod 05 mg(n = 368)
ndash045ndash031
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash1
2ay
()
p lt 0001 p lt 0001
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
31
35
Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
40
40
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
011 010
0
01
02
03
04
029
013
0
01
02
03
04
FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Plasebo
Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012
Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)
4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Fingolimod
05 mg
Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)
geccediliş sonrası roumllatif 55
azalma
switch devam
41
41
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
020
040
0
01
02
03
04
05
Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)
Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012
Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar
plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012
033
016018
021019
017 016
040040
0
01
02
03
04
05
ARR
Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger
PlaseboIFNβ-1a IM
TRANSFORMS
1 yıl1FREEDOMS
2 yıl2FREEDOMS II
2 yıl3FREEDOMS
uzatmagt4 yıl4
TRANSFORMS uzatma
~45 yıl56
Faz II
ge7 yıl78
n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281
43
43
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012
3 ay
lık d
oğru
lanm
ış E
DSS
oumlzuuml
rluumlluuml
k pr
ogre
syon
ugouml
ruumllm
eyen
has
ta o
ranı
()
HR 073 p=0017
27 progresyon
riskinde roumllatif azalma
FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar
74
66
Time (yıl)
Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)
0 1 2 3 4 5
90
80
70
60
100
0
4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir
44
44
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
East
033
West
016
033
016
ARR
UCL
LCL
Placebo (n=363)
0401
0488
0329
0078
0081
BG-12 240 mg BID (n=359)
0224
0282
0179
0058
0045
BG-12 240 mg TID (n=345)
0198
0252
0156
0054
0042
GA (n=350)
0286
0353
0232
0067
0054
To resize chart data range drag lower right corner of range
041
0488
0329
0224
0282
0179
0198
0252
0156
0286
0353
0232
Placebo (n=363)
0078
0081
BG-12 240 mg BID (n=359)
0058
0045
BG-12 240 mg TID (n=345)
0054
0042
GA (n=350)
0067
0054
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
56
15
21
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
56
15
21
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
17
26
44
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
Chart1
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
Sheet1
Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır
0 48 968424 7212 36 60Ccedilalışma haftası
EDSSMSFCVFT
SF-36EQ-5D
Kan kimyasıidrar analizihayati bulgulargebelik testi Hematoloji Daha duumlşuumlk sıklıkla lipid profili fizik muayene İhtiyaccedil durumunda idrar sitolojisi
Randomizasyon1111N=1430
Yıl 1 Yıl 2
GA 20 mg SC injeksiyonguumln
BG-12 240 mg BID
BG-12 240 mg TID
Plasebo
MRI cohort n=681
44
reductionvs placebo
Plt00001
51
reductionvs placebo
Plt00001
ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the year prior to study entry
29reduction
vs placeboP=00128
ARR
(95
CI)
Chart1
ARR
0401
0224
0198
0286
Sheet1
02
BL 12 24 36 48 60 72 84 96Dagger
Time on Study (weeks)
0
01
Prop
ortio
n of
Sub
ject
s w
ith C
onfir
med
Prog
ress
ion
of D
isab
ility
Hazard ratio (95 CI) P valueBG-12 BID = 079 (052 119) 21 reduction p=02536
BG-12 TID = 076 (050 116) 24 reduction p=02041
GA = 093 (063 137) 7 reduction p=07036
Patients at Risk240 mg BID240 mg TID
GA
363359345350
339323309326
317302287307
297283277291
273270269279
254263262269
235257249262
228249238249
205220222231
Placebo =0169
GA=0156
BG-12 TID=0130
BG-12 BID=0128
Numbers at risk 5 days prior to Week 96 (earlier window of Week 96 visit)
Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
174
51 47
80
00
40
80
120
160
200
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=153)
Mea
n N
umbe
r of N
ew o
rN
ewly
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s
71 reductionvs placeboPlt00001
73 reductionvs placeboPlt00001
54 reductionvs placeboPlt00001
15
Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
70
3024
41
0
2
4
6
8
10
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=154)
65reductionvs placeboPlt00001
41reductionvs placeboP=00021
57reductionvs placeboPlt00001
Mea
n N
umbe
r of N
ew T
1 Le
sion
sat
96
Wee
ks
16
Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)
20
05 04
07
0
1
2
3
Placebo(n=144)
DMF240 mg bid
(n=147)
DMF240 mg tid
(n=144)
GA(n=161)
74reductionPlt0001
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns
at 9
6 W
eeks
65reductionPlt0001
61reductionPlt0001
17
ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı
VFT=visual function test Biogen Idec data on file
48 2401921440 96Study week
EDSSVFT
Screening
InitialRandomization
1111
Year 1 Year 2
SC GA 20 mg QD
Placebo
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter
Not part of published
information
MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5
Re-randomization
11
11
18
ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110
19
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
GABIDPBOBIDBIDBID
19
n= 20809
20410
18813
17912
15277
9857
8523
6809
6308
5635
4626
4437
3916
3616
29
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adj
uste
d M
ean
Num
ber o
f New
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s (9
5 C
I)
20
CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar
0
05
10
15
20
02
20802
20504
18702
15212
9811
8602
68 6402
5606
4604
4405
3906
3606
2903
180
GABIDPBOBIDBIDBID
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns (S
E)
n=01
21
At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)
SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631
Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101
2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Ccedilekirdek ccedilalışma
Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
Plasebo guumlnde bir kez
Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay
Uzatma ccedilalışması
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme
MRG
Vizit
bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Devam ediyor
Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez
ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml
Randomizasyon 12 Ay
MRG
Klinik vizit
EDSS
İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması
Ccedilekirdek ccedilalışma
Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS
Cohen J Oral presentation at AAN 2009
6 Ay
0
01
02
03
04
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)
p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda
im IFNβ-1a(n = 431)
Fingolimod 05 mg(n = 429)
Placebo(n = 418)
Fingolimod 05 mg(n = 425)
033
016
040
018
Yıll
ık R
elap
s or
anı
Yıll
ık R
elap
s or
anı 54
Chart1
52
East
West
Sheet1
a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups
1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
190
125
241
177
3 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
6 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
PlaceboFingolimod 05 mg
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
PlaceboFingolimod 05 mg
EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma
FREEDOMS 2-yıl 2
30
37
Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)
Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar
0
05
20
30
im IFNβ-1a(n = 361)
Fingolimod 05 mg(n = 372)
26
17
0
2
4
6
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
Placebo(n = 339)
Fingolimod 05 mg(n = 370)
98
25
10
15
25
p = 0004
p lt 0001
8
10
12
p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1
FREEDOMS 2-yıl 2
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
35
74
G-kontrastlı T1 lezyonlar
0
02
04
06
Placebo(n = 332)
Fingolimod 05 mg(n = 369)
02
11
Ort
alam
a sa
yı
0
02
04
06
im IFNβ-1a (n = 354)
Fingolimod 05 mg(n = 374)
023
051
Ort
alam
a sa
yı
p lt 0001
08
10
12
55
82
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
Placebo(n = 331)
Fingolimod 05 mg(n = 357)
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash2
4 ay
()
ndash131
ndash084
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
im IFNβ-1a(n = 359)
Fingolimod 05 mg(n = 368)
ndash045ndash031
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash1
2ay
()
p lt 0001 p lt 0001
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
31
35
Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
40
40
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
011 010
0
01
02
03
04
029
013
0
01
02
03
04
FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Plasebo
Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012
Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)
4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Fingolimod
05 mg
Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)
geccediliş sonrası roumllatif 55
azalma
switch devam
41
41
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
020
040
0
01
02
03
04
05
Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)
Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012
Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar
plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012
033
016018
021019
017 016
040040
0
01
02
03
04
05
ARR
Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger
PlaseboIFNβ-1a IM
TRANSFORMS
1 yıl1FREEDOMS
2 yıl2FREEDOMS II
2 yıl3FREEDOMS
uzatmagt4 yıl4
TRANSFORMS uzatma
~45 yıl56
Faz II
ge7 yıl78
n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281
43
43
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012
3 ay
lık d
oğru
lanm
ış E
DSS
oumlzuuml
rluumlluuml
k pr
ogre
syon
ugouml
ruumllm
eyen
has
ta o
ranı
()
HR 073 p=0017
27 progresyon
riskinde roumllatif azalma
FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar
74
66
Time (yıl)
Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)
0 1 2 3 4 5
90
80
70
60
100
0
4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir
44
44
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
East
033
West
016
033
016
ARR
UCL
LCL
Placebo (n=363)
0401
0488
0329
0078
0081
BG-12 240 mg BID (n=359)
0224
0282
0179
0058
0045
BG-12 240 mg TID (n=345)
0198
0252
0156
0054
0042
GA (n=350)
0286
0353
0232
0067
0054
To resize chart data range drag lower right corner of range
041
0488
0329
0224
0282
0179
0198
0252
0156
0286
0353
0232
Placebo (n=363)
0078
0081
BG-12 240 mg BID (n=359)
0058
0045
BG-12 240 mg TID (n=345)
0054
0042
GA (n=350)
0067
0054
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
56
15
21
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
56
15
21
Sheet1
Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır
0 48 968424 7212 36 60Ccedilalışma haftası
EDSSMSFCVFT
SF-36EQ-5D
Kan kimyasıidrar analizihayati bulgulargebelik testi Hematoloji Daha duumlşuumlk sıklıkla lipid profili fizik muayene İhtiyaccedil durumunda idrar sitolojisi
Randomizasyon1111N=1430
Yıl 1 Yıl 2
GA 20 mg SC injeksiyonguumln
BG-12 240 mg BID
BG-12 240 mg TID
Plasebo
MRI cohort n=681
44
reductionvs placebo
Plt00001
51
reductionvs placebo
Plt00001
ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the year prior to study entry
29reduction
vs placeboP=00128
ARR
(95
CI)
Chart1
ARR
0401
0224
0198
0286
Sheet1
02
BL 12 24 36 48 60 72 84 96Dagger
Time on Study (weeks)
0
01
Prop
ortio
n of
Sub
ject
s w
ith C
onfir
med
Prog
ress
ion
of D
isab
ility
Hazard ratio (95 CI) P valueBG-12 BID = 079 (052 119) 21 reduction p=02536
BG-12 TID = 076 (050 116) 24 reduction p=02041
GA = 093 (063 137) 7 reduction p=07036
Patients at Risk240 mg BID240 mg TID
GA
363359345350
339323309326
317302287307
297283277291
273270269279
254263262269
235257249262
228249238249
205220222231
Placebo =0169
GA=0156
BG-12 TID=0130
BG-12 BID=0128
Numbers at risk 5 days prior to Week 96 (earlier window of Week 96 visit)
Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
174
51 47
80
00
40
80
120
160
200
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=153)
Mea
n N
umbe
r of N
ew o
rN
ewly
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s
71 reductionvs placeboPlt00001
73 reductionvs placeboPlt00001
54 reductionvs placeboPlt00001
15
Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
70
3024
41
0
2
4
6
8
10
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=154)
65reductionvs placeboPlt00001
41reductionvs placeboP=00021
57reductionvs placeboPlt00001
Mea
n N
umbe
r of N
ew T
1 Le
sion
sat
96
Wee
ks
16
Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)
20
05 04
07
0
1
2
3
Placebo(n=144)
DMF240 mg bid
(n=147)
DMF240 mg tid
(n=144)
GA(n=161)
74reductionPlt0001
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns
at 9
6 W
eeks
65reductionPlt0001
61reductionPlt0001
17
ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı
VFT=visual function test Biogen Idec data on file
48 2401921440 96Study week
EDSSVFT
Screening
InitialRandomization
1111
Year 1 Year 2
SC GA 20 mg QD
Placebo
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter
Not part of published
information
MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5
Re-randomization
11
11
18
ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110
19
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
GABIDPBOBIDBIDBID
19
n= 20809
20410
18813
17912
15277
9857
8523
6809
6308
5635
4626
4437
3916
3616
29
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adj
uste
d M
ean
Num
ber o
f New
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s (9
5 C
I)
20
CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar
0
05
10
15
20
02
20802
20504
18702
15212
9811
8602
68 6402
5606
4604
4405
3906
3606
2903
180
GABIDPBOBIDBIDBID
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns (S
E)
n=01
21
At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)
SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631
Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101
2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Ccedilekirdek ccedilalışma
Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
Plasebo guumlnde bir kez
Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay
Uzatma ccedilalışması
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme
MRG
Vizit
bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Devam ediyor
Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez
ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml
Randomizasyon 12 Ay
MRG
Klinik vizit
EDSS
İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması
Ccedilekirdek ccedilalışma
Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS
Cohen J Oral presentation at AAN 2009
6 Ay
0
01
02
03
04
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)
p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda
im IFNβ-1a(n = 431)
Fingolimod 05 mg(n = 429)
Placebo(n = 418)
Fingolimod 05 mg(n = 425)
033
016
040
018
Yıll
ık R
elap
s or
anı
Yıll
ık R
elap
s or
anı 54
Chart1
52
East
West
Sheet1
a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups
1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
190
125
241
177
3 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
6 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
PlaceboFingolimod 05 mg
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
PlaceboFingolimod 05 mg
EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma
FREEDOMS 2-yıl 2
30
37
Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)
Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar
0
05
20
30
im IFNβ-1a(n = 361)
Fingolimod 05 mg(n = 372)
26
17
0
2
4
6
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
Placebo(n = 339)
Fingolimod 05 mg(n = 370)
98
25
10
15
25
p = 0004
p lt 0001
8
10
12
p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1
FREEDOMS 2-yıl 2
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
35
74
G-kontrastlı T1 lezyonlar
0
02
04
06
Placebo(n = 332)
Fingolimod 05 mg(n = 369)
02
11
Ort
alam
a sa
yı
0
02
04
06
im IFNβ-1a (n = 354)
Fingolimod 05 mg(n = 374)
023
051
Ort
alam
a sa
yı
p lt 0001
08
10
12
55
82
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
Placebo(n = 331)
Fingolimod 05 mg(n = 357)
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash2
4 ay
()
ndash131
ndash084
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
im IFNβ-1a(n = 359)
Fingolimod 05 mg(n = 368)
ndash045ndash031
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash1
2ay
()
p lt 0001 p lt 0001
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
31
35
Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
40
40
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
011 010
0
01
02
03
04
029
013
0
01
02
03
04
FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Plasebo
Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012
Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)
4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Fingolimod
05 mg
Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)
geccediliş sonrası roumllatif 55
azalma
switch devam
41
41
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
020
040
0
01
02
03
04
05
Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)
Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012
Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar
plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012
033
016018
021019
017 016
040040
0
01
02
03
04
05
ARR
Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger
PlaseboIFNβ-1a IM
TRANSFORMS
1 yıl1FREEDOMS
2 yıl2FREEDOMS II
2 yıl3FREEDOMS
uzatmagt4 yıl4
TRANSFORMS uzatma
~45 yıl56
Faz II
ge7 yıl78
n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281
43
43
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012
3 ay
lık d
oğru
lanm
ış E
DSS
oumlzuuml
rluumlluuml
k pr
ogre
syon
ugouml
ruumllm
eyen
has
ta o
ranı
()
HR 073 p=0017
27 progresyon
riskinde roumllatif azalma
FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar
74
66
Time (yıl)
Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)
0 1 2 3 4 5
90
80
70
60
100
0
4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir
44
44
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
East
033
West
016
033
016
ARR
UCL
LCL
Placebo (n=363)
0401
0488
0329
0078
0081
BG-12 240 mg BID (n=359)
0224
0282
0179
0058
0045
BG-12 240 mg TID (n=345)
0198
0252
0156
0054
0042
GA (n=350)
0286
0353
0232
0067
0054
To resize chart data range drag lower right corner of range
041
0488
0329
0224
0282
0179
0198
0252
0156
0286
0353
0232
Placebo (n=363)
0078
0081
BG-12 240 mg BID (n=359)
0058
0045
BG-12 240 mg TID (n=345)
0054
0042
GA (n=350)
0067
0054
Placebo
BG-12 BID
BG-12 TID
56
15
21
Category 2
25
44
2
Category 3
35
18
3
Category 4
45
28
5
To resize chart data range drag lower right corner of range
Bu kitap Gen İlaccedil Medikal Departmanı tarafından hazırlanmıştır Ccediloğaltılması yasaktır
0 48 968424 7212 36 60Ccedilalışma haftası
EDSSMSFCVFT
SF-36EQ-5D
Kan kimyasıidrar analizihayati bulgulargebelik testi Hematoloji Daha duumlşuumlk sıklıkla lipid profili fizik muayene İhtiyaccedil durumunda idrar sitolojisi
Randomizasyon1111N=1430
Yıl 1 Yıl 2
GA 20 mg SC injeksiyonguumln
BG-12 240 mg BID
BG-12 240 mg TID
Plasebo
MRI cohort n=681
44
reductionvs placebo
Plt00001
51
reductionvs placebo
Plt00001
ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the year prior to study entry
29reduction
vs placeboP=00128
ARR
(95
CI)
Chart1
ARR
0401
0224
0198
0286
Sheet1
02
BL 12 24 36 48 60 72 84 96Dagger
Time on Study (weeks)
0
01
Prop
ortio
n of
Sub
ject
s w
ith C
onfir
med
Prog
ress
ion
of D
isab
ility
Hazard ratio (95 CI) P valueBG-12 BID = 079 (052 119) 21 reduction p=02536
BG-12 TID = 076 (050 116) 24 reduction p=02041
GA = 093 (063 137) 7 reduction p=07036
Patients at Risk240 mg BID240 mg TID
GA
363359345350
339323309326
317302287307
297283277291
273270269279
254263262269
235257249262
228249238249
205220222231
Placebo =0169
GA=0156
BG-12 TID=0130
BG-12 BID=0128
Numbers at risk 5 days prior to Week 96 (earlier window of Week 96 visit)
Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
174
51 47
80
00
40
80
120
160
200
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=153)
Mea
n N
umbe
r of N
ew o
rN
ewly
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s
71 reductionvs placeboPlt00001
73 reductionvs placeboPlt00001
54 reductionvs placeboPlt00001
15
Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
70
3024
41
0
2
4
6
8
10
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=154)
65reductionvs placeboPlt00001
41reductionvs placeboP=00021
57reductionvs placeboPlt00001
Mea
n N
umbe
r of N
ew T
1 Le
sion
sat
96
Wee
ks
16
Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)
20
05 04
07
0
1
2
3
Placebo(n=144)
DMF240 mg bid
(n=147)
DMF240 mg tid
(n=144)
GA(n=161)
74reductionPlt0001
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns
at 9
6 W
eeks
65reductionPlt0001
61reductionPlt0001
17
ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı
VFT=visual function test Biogen Idec data on file
48 2401921440 96Study week
EDSSVFT
Screening
InitialRandomization
1111
Year 1 Year 2
SC GA 20 mg QD
Placebo
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter
Not part of published
information
MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5
Re-randomization
11
11
18
ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110
19
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
GABIDPBOBIDBIDBID
19
n= 20809
20410
18813
17912
15277
9857
8523
6809
6308
5635
4626
4437
3916
3616
29
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adj
uste
d M
ean
Num
ber o
f New
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s (9
5 C
I)
20
CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar
0
05
10
15
20
02
20802
20504
18702
15212
9811
8602
68 6402
5606
4604
4405
3906
3606
2903
180
GABIDPBOBIDBIDBID
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns (S
E)
n=01
21
At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)
SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631
Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101
2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Ccedilekirdek ccedilalışma
Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
Plasebo guumlnde bir kez
Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay
Uzatma ccedilalışması
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme
MRG
Vizit
bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Devam ediyor
Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez
ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml
Randomizasyon 12 Ay
MRG
Klinik vizit
EDSS
İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması
Ccedilekirdek ccedilalışma
Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS
Cohen J Oral presentation at AAN 2009
6 Ay
0
01
02
03
04
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)
p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda
im IFNβ-1a(n = 431)
Fingolimod 05 mg(n = 429)
Placebo(n = 418)
Fingolimod 05 mg(n = 425)
033
016
040
018
Yıll
ık R
elap
s or
anı
Yıll
ık R
elap
s or
anı 54
Chart1
52
East
West
Sheet1
a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups
1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
190
125
241
177
3 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
6 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
PlaceboFingolimod 05 mg
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
PlaceboFingolimod 05 mg
EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma
FREEDOMS 2-yıl 2
30
37
Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)
Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar
0
05
20
30
im IFNβ-1a(n = 361)
Fingolimod 05 mg(n = 372)
26
17
0
2
4
6
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
Placebo(n = 339)
Fingolimod 05 mg(n = 370)
98
25
10
15
25
p = 0004
p lt 0001
8
10
12
p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1
FREEDOMS 2-yıl 2
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
35
74
G-kontrastlı T1 lezyonlar
0
02
04
06
Placebo(n = 332)
Fingolimod 05 mg(n = 369)
02
11
Ort
alam
a sa
yı
0
02
04
06
im IFNβ-1a (n = 354)
Fingolimod 05 mg(n = 374)
023
051
Ort
alam
a sa
yı
p lt 0001
08
10
12
55
82
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
Placebo(n = 331)
Fingolimod 05 mg(n = 357)
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash2
4 ay
()
ndash131
ndash084
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
im IFNβ-1a(n = 359)
Fingolimod 05 mg(n = 368)
ndash045ndash031
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash1
2ay
()
p lt 0001 p lt 0001
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
31
35
Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
40
40
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
011 010
0
01
02
03
04
029
013
0
01
02
03
04
FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Plasebo
Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012
Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)
4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Fingolimod
05 mg
Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)
geccediliş sonrası roumllatif 55
azalma
switch devam
41
41
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
020
040
0
01
02
03
04
05
Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)
Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012
Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar
plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012
033
016018
021019
017 016
040040
0
01
02
03
04
05
ARR
Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger
PlaseboIFNβ-1a IM
TRANSFORMS
1 yıl1FREEDOMS
2 yıl2FREEDOMS II
2 yıl3FREEDOMS
uzatmagt4 yıl4
TRANSFORMS uzatma
~45 yıl56
Faz II
ge7 yıl78
n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281
43
43
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012
3 ay
lık d
oğru
lanm
ış E
DSS
oumlzuuml
rluumlluuml
k pr
ogre
syon
ugouml
ruumllm
eyen
has
ta o
ranı
()
HR 073 p=0017
27 progresyon
riskinde roumllatif azalma
FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar
74
66
Time (yıl)
Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)
0 1 2 3 4 5
90
80
70
60
100
0
4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir
44
44
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
East
033
West
016
033
016
ARR
UCL
LCL
Placebo (n=363)
0401
0488
0329
0078
0081
BG-12 240 mg BID (n=359)
0224
0282
0179
0058
0045
BG-12 240 mg TID (n=345)
0198
0252
0156
0054
0042
GA (n=350)
0286
0353
0232
0067
0054
To resize chart data range drag lower right corner of range
041
0488
0329
0224
0282
0179
0198
0252
0156
0286
0353
0232
Placebo (n=363)
0078
0081
BG-12 240 mg BID (n=359)
0058
0045
BG-12 240 mg TID (n=345)
0054
0042
GA (n=350)
0067
0054
44
reductionvs placebo
Plt00001
51
reductionvs placebo
Plt00001
ARR calculated with negative binomial regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the year prior to study entry
29reduction
vs placeboP=00128
ARR
(95
CI)
Chart1
ARR
0401
0224
0198
0286
Sheet1
02
BL 12 24 36 48 60 72 84 96Dagger
Time on Study (weeks)
0
01
Prop
ortio
n of
Sub
ject
s w
ith C
onfir
med
Prog
ress
ion
of D
isab
ility
Hazard ratio (95 CI) P valueBG-12 BID = 079 (052 119) 21 reduction p=02536
BG-12 TID = 076 (050 116) 24 reduction p=02041
GA = 093 (063 137) 7 reduction p=07036
Patients at Risk240 mg BID240 mg TID
GA
363359345350
339323309326
317302287307
297283277291
273270269279
254263262269
235257249262
228249238249
205220222231
Placebo =0169
GA=0156
BG-12 TID=0130
BG-12 BID=0128
Numbers at risk 5 days prior to Week 96 (earlier window of Week 96 visit)
Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
174
51 47
80
00
40
80
120
160
200
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=153)
Mea
n N
umbe
r of N
ew o
rN
ewly
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s
71 reductionvs placeboPlt00001
73 reductionvs placeboPlt00001
54 reductionvs placeboPlt00001
15
Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
70
3024
41
0
2
4
6
8
10
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=154)
65reductionvs placeboPlt00001
41reductionvs placeboP=00021
57reductionvs placeboPlt00001
Mea
n N
umbe
r of N
ew T
1 Le
sion
sat
96
Wee
ks
16
Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)
20
05 04
07
0
1
2
3
Placebo(n=144)
DMF240 mg bid
(n=147)
DMF240 mg tid
(n=144)
GA(n=161)
74reductionPlt0001
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns
at 9
6 W
eeks
65reductionPlt0001
61reductionPlt0001
17
ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı
VFT=visual function test Biogen Idec data on file
48 2401921440 96Study week
EDSSVFT
Screening
InitialRandomization
1111
Year 1 Year 2
SC GA 20 mg QD
Placebo
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter
Not part of published
information
MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5
Re-randomization
11
11
18
ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110
19
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
GABIDPBOBIDBIDBID
19
n= 20809
20410
18813
17912
15277
9857
8523
6809
6308
5635
4626
4437
3916
3616
29
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adj
uste
d M
ean
Num
ber o
f New
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s (9
5 C
I)
20
CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar
0
05
10
15
20
02
20802
20504
18702
15212
9811
8602
68 6402
5606
4604
4405
3906
3606
2903
180
GABIDPBOBIDBIDBID
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns (S
E)
n=01
21
At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)
SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631
Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101
2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Ccedilekirdek ccedilalışma
Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
Plasebo guumlnde bir kez
Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay
Uzatma ccedilalışması
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme
MRG
Vizit
bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Devam ediyor
Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez
ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml
Randomizasyon 12 Ay
MRG
Klinik vizit
EDSS
İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması
Ccedilekirdek ccedilalışma
Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS
Cohen J Oral presentation at AAN 2009
6 Ay
0
01
02
03
04
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)
p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda
im IFNβ-1a(n = 431)
Fingolimod 05 mg(n = 429)
Placebo(n = 418)
Fingolimod 05 mg(n = 425)
033
016
040
018
Yıll
ık R
elap
s or
anı
Yıll
ık R
elap
s or
anı 54
Chart1
52
East
West
Sheet1
a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups
1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
190
125
241
177
3 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
6 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
PlaceboFingolimod 05 mg
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
PlaceboFingolimod 05 mg
EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma
FREEDOMS 2-yıl 2
30
37
Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)
Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar
0
05
20
30
im IFNβ-1a(n = 361)
Fingolimod 05 mg(n = 372)
26
17
0
2
4
6
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
Placebo(n = 339)
Fingolimod 05 mg(n = 370)
98
25
10
15
25
p = 0004
p lt 0001
8
10
12
p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1
FREEDOMS 2-yıl 2
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
35
74
G-kontrastlı T1 lezyonlar
0
02
04
06
Placebo(n = 332)
Fingolimod 05 mg(n = 369)
02
11
Ort
alam
a sa
yı
0
02
04
06
im IFNβ-1a (n = 354)
Fingolimod 05 mg(n = 374)
023
051
Ort
alam
a sa
yı
p lt 0001
08
10
12
55
82
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
Placebo(n = 331)
Fingolimod 05 mg(n = 357)
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash2
4 ay
()
ndash131
ndash084
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
im IFNβ-1a(n = 359)
Fingolimod 05 mg(n = 368)
ndash045ndash031
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash1
2ay
()
p lt 0001 p lt 0001
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
31
35
Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
40
40
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
011 010
0
01
02
03
04
029
013
0
01
02
03
04
FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Plasebo
Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012
Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)
4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Fingolimod
05 mg
Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)
geccediliş sonrası roumllatif 55
azalma
switch devam
41
41
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
020
040
0
01
02
03
04
05
Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)
Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012
Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar
plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012
033
016018
021019
017 016
040040
0
01
02
03
04
05
ARR
Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger
PlaseboIFNβ-1a IM
TRANSFORMS
1 yıl1FREEDOMS
2 yıl2FREEDOMS II
2 yıl3FREEDOMS
uzatmagt4 yıl4
TRANSFORMS uzatma
~45 yıl56
Faz II
ge7 yıl78
n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281
43
43
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012
3 ay
lık d
oğru
lanm
ış E
DSS
oumlzuuml
rluumlluuml
k pr
ogre
syon
ugouml
ruumllm
eyen
has
ta o
ranı
()
HR 073 p=0017
27 progresyon
riskinde roumllatif azalma
FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar
74
66
Time (yıl)
Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)
0 1 2 3 4 5
90
80
70
60
100
0
4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir
44
44
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
East
033
West
016
033
016
ARR
UCL
LCL
Placebo (n=363)
0401
0488
0329
0078
0081
BG-12 240 mg BID (n=359)
0224
0282
0179
0058
0045
BG-12 240 mg TID (n=345)
0198
0252
0156
0054
0042
GA (n=350)
0286
0353
0232
0067
0054
To resize chart data range drag lower right corner of range
041
0488
0329
0224
0282
0179
0198
0252
0156
0286
0353
0232
Placebo (n=363)
0078
0081
BG-12 240 mg BID (n=359)
0058
0045
BG-12 240 mg TID (n=345)
0054
0042
GA (n=350)
0067
0054
Chart1
ARR
0401
0224
0198
0286
Sheet1
02
BL 12 24 36 48 60 72 84 96Dagger
Time on Study (weeks)
0
01
Prop
ortio
n of
Sub
ject
s w
ith C
onfir
med
Prog
ress
ion
of D
isab
ility
Hazard ratio (95 CI) P valueBG-12 BID = 079 (052 119) 21 reduction p=02536
BG-12 TID = 076 (050 116) 24 reduction p=02041
GA = 093 (063 137) 7 reduction p=07036
Patients at Risk240 mg BID240 mg TID
GA
363359345350
339323309326
317302287307
297283277291
273270269279
254263262269
235257249262
228249238249
205220222231
Placebo =0169
GA=0156
BG-12 TID=0130
BG-12 BID=0128
Numbers at risk 5 days prior to Week 96 (earlier window of Week 96 visit)
Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
174
51 47
80
00
40
80
120
160
200
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=153)
Mea
n N
umbe
r of N
ew o
rN
ewly
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s
71 reductionvs placeboPlt00001
73 reductionvs placeboPlt00001
54 reductionvs placeboPlt00001
15
Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
70
3024
41
0
2
4
6
8
10
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=154)
65reductionvs placeboPlt00001
41reductionvs placeboP=00021
57reductionvs placeboPlt00001
Mea
n N
umbe
r of N
ew T
1 Le
sion
sat
96
Wee
ks
16
Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)
20
05 04
07
0
1
2
3
Placebo(n=144)
DMF240 mg bid
(n=147)
DMF240 mg tid
(n=144)
GA(n=161)
74reductionPlt0001
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns
at 9
6 W
eeks
65reductionPlt0001
61reductionPlt0001
17
ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı
VFT=visual function test Biogen Idec data on file
48 2401921440 96Study week
EDSSVFT
Screening
InitialRandomization
1111
Year 1 Year 2
SC GA 20 mg QD
Placebo
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter
Not part of published
information
MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5
Re-randomization
11
11
18
ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110
19
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
GABIDPBOBIDBIDBID
19
n= 20809
20410
18813
17912
15277
9857
8523
6809
6308
5635
4626
4437
3916
3616
29
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adj
uste
d M
ean
Num
ber o
f New
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s (9
5 C
I)
20
CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar
0
05
10
15
20
02
20802
20504
18702
15212
9811
8602
68 6402
5606
4604
4405
3906
3606
2903
180
GABIDPBOBIDBIDBID
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns (S
E)
n=01
21
At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)
SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631
Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101
2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Ccedilekirdek ccedilalışma
Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
Plasebo guumlnde bir kez
Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay
Uzatma ccedilalışması
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme
MRG
Vizit
bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Devam ediyor
Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez
ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml
Randomizasyon 12 Ay
MRG
Klinik vizit
EDSS
İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması
Ccedilekirdek ccedilalışma
Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS
Cohen J Oral presentation at AAN 2009
6 Ay
0
01
02
03
04
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)
p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda
im IFNβ-1a(n = 431)
Fingolimod 05 mg(n = 429)
Placebo(n = 418)
Fingolimod 05 mg(n = 425)
033
016
040
018
Yıll
ık R
elap
s or
anı
Yıll
ık R
elap
s or
anı 54
Chart1
52
East
West
Sheet1
a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups
1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
190
125
241
177
3 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
6 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
PlaceboFingolimod 05 mg
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
PlaceboFingolimod 05 mg
EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma
FREEDOMS 2-yıl 2
30
37
Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)
Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar
0
05
20
30
im IFNβ-1a(n = 361)
Fingolimod 05 mg(n = 372)
26
17
0
2
4
6
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
Placebo(n = 339)
Fingolimod 05 mg(n = 370)
98
25
10
15
25
p = 0004
p lt 0001
8
10
12
p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1
FREEDOMS 2-yıl 2
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
35
74
G-kontrastlı T1 lezyonlar
0
02
04
06
Placebo(n = 332)
Fingolimod 05 mg(n = 369)
02
11
Ort
alam
a sa
yı
0
02
04
06
im IFNβ-1a (n = 354)
Fingolimod 05 mg(n = 374)
023
051
Ort
alam
a sa
yı
p lt 0001
08
10
12
55
82
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
Placebo(n = 331)
Fingolimod 05 mg(n = 357)
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash2
4 ay
()
ndash131
ndash084
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
im IFNβ-1a(n = 359)
Fingolimod 05 mg(n = 368)
ndash045ndash031
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash1
2ay
()
p lt 0001 p lt 0001
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
31
35
Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
40
40
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
011 010
0
01
02
03
04
029
013
0
01
02
03
04
FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Plasebo
Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012
Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)
4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Fingolimod
05 mg
Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)
geccediliş sonrası roumllatif 55
azalma
switch devam
41
41
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
020
040
0
01
02
03
04
05
Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)
Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012
Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar
plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012
033
016018
021019
017 016
040040
0
01
02
03
04
05
ARR
Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger
PlaseboIFNβ-1a IM
TRANSFORMS
1 yıl1FREEDOMS
2 yıl2FREEDOMS II
2 yıl3FREEDOMS
uzatmagt4 yıl4
TRANSFORMS uzatma
~45 yıl56
Faz II
ge7 yıl78
n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281
43
43
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012
3 ay
lık d
oğru
lanm
ış E
DSS
oumlzuuml
rluumlluuml
k pr
ogre
syon
ugouml
ruumllm
eyen
has
ta o
ranı
()
HR 073 p=0017
27 progresyon
riskinde roumllatif azalma
FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar
74
66
Time (yıl)
Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)
0 1 2 3 4 5
90
80
70
60
100
0
4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir
44
44
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
East
033
West
016
033
016
ARR
UCL
LCL
Placebo (n=363)
0401
0488
0329
0078
0081
BG-12 240 mg BID (n=359)
0224
0282
0179
0058
0045
BG-12 240 mg TID (n=345)
0198
0252
0156
0054
0042
GA (n=350)
0286
0353
0232
0067
0054
To resize chart data range drag lower right corner of range
041
0488
0329
0224
0282
0179
0198
0252
0156
0286
0353
0232
Placebo (n=363)
0078
0081
BG-12 240 mg BID (n=359)
0058
0045
BG-12 240 mg TID (n=345)
0054
0042
GA (n=350)
0067
0054
Sheet1
02
BL 12 24 36 48 60 72 84 96Dagger
Time on Study (weeks)
0
01
Prop
ortio
n of
Sub
ject
s w
ith C
onfir
med
Prog
ress
ion
of D
isab
ility
Hazard ratio (95 CI) P valueBG-12 BID = 079 (052 119) 21 reduction p=02536
BG-12 TID = 076 (050 116) 24 reduction p=02041
GA = 093 (063 137) 7 reduction p=07036
Patients at Risk240 mg BID240 mg TID
GA
363359345350
339323309326
317302287307
297283277291
273270269279
254263262269
235257249262
228249238249
205220222231
Placebo =0169
GA=0156
BG-12 TID=0130
BG-12 BID=0128
Numbers at risk 5 days prior to Week 96 (earlier window of Week 96 visit)
Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
174
51 47
80
00
40
80
120
160
200
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=153)
Mea
n N
umbe
r of N
ew o
rN
ewly
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s
71 reductionvs placeboPlt00001
73 reductionvs placeboPlt00001
54 reductionvs placeboPlt00001
15
Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
70
3024
41
0
2
4
6
8
10
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=154)
65reductionvs placeboPlt00001
41reductionvs placeboP=00021
57reductionvs placeboPlt00001
Mea
n N
umbe
r of N
ew T
1 Le
sion
sat
96
Wee
ks
16
Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)
20
05 04
07
0
1
2
3
Placebo(n=144)
DMF240 mg bid
(n=147)
DMF240 mg tid
(n=144)
GA(n=161)
74reductionPlt0001
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns
at 9
6 W
eeks
65reductionPlt0001
61reductionPlt0001
17
ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı
VFT=visual function test Biogen Idec data on file
48 2401921440 96Study week
EDSSVFT
Screening
InitialRandomization
1111
Year 1 Year 2
SC GA 20 mg QD
Placebo
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter
Not part of published
information
MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5
Re-randomization
11
11
18
ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110
19
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
GABIDPBOBIDBIDBID
19
n= 20809
20410
18813
17912
15277
9857
8523
6809
6308
5635
4626
4437
3916
3616
29
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adj
uste
d M
ean
Num
ber o
f New
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s (9
5 C
I)
20
CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar
0
05
10
15
20
02
20802
20504
18702
15212
9811
8602
68 6402
5606
4604
4405
3906
3606
2903
180
GABIDPBOBIDBIDBID
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns (S
E)
n=01
21
At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)
SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631
Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101
2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Ccedilekirdek ccedilalışma
Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
Plasebo guumlnde bir kez
Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay
Uzatma ccedilalışması
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme
MRG
Vizit
bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Devam ediyor
Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez
ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml
Randomizasyon 12 Ay
MRG
Klinik vizit
EDSS
İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması
Ccedilekirdek ccedilalışma
Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS
Cohen J Oral presentation at AAN 2009
6 Ay
0
01
02
03
04
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)
p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda
im IFNβ-1a(n = 431)
Fingolimod 05 mg(n = 429)
Placebo(n = 418)
Fingolimod 05 mg(n = 425)
033
016
040
018
Yıll
ık R
elap
s or
anı
Yıll
ık R
elap
s or
anı 54
Chart1
52
East
West
Sheet1
a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups
1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
190
125
241
177
3 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
6 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
PlaceboFingolimod 05 mg
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
PlaceboFingolimod 05 mg
EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma
FREEDOMS 2-yıl 2
30
37
Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)
Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar
0
05
20
30
im IFNβ-1a(n = 361)
Fingolimod 05 mg(n = 372)
26
17
0
2
4
6
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
Placebo(n = 339)
Fingolimod 05 mg(n = 370)
98
25
10
15
25
p = 0004
p lt 0001
8
10
12
p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1
FREEDOMS 2-yıl 2
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
35
74
G-kontrastlı T1 lezyonlar
0
02
04
06
Placebo(n = 332)
Fingolimod 05 mg(n = 369)
02
11
Ort
alam
a sa
yı
0
02
04
06
im IFNβ-1a (n = 354)
Fingolimod 05 mg(n = 374)
023
051
Ort
alam
a sa
yı
p lt 0001
08
10
12
55
82
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
Placebo(n = 331)
Fingolimod 05 mg(n = 357)
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash2
4 ay
()
ndash131
ndash084
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
im IFNβ-1a(n = 359)
Fingolimod 05 mg(n = 368)
ndash045ndash031
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash1
2ay
()
p lt 0001 p lt 0001
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
31
35
Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
40
40
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
011 010
0
01
02
03
04
029
013
0
01
02
03
04
FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Plasebo
Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012
Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)
4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Fingolimod
05 mg
Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)
geccediliş sonrası roumllatif 55
azalma
switch devam
41
41
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
020
040
0
01
02
03
04
05
Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)
Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012
Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar
plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012
033
016018
021019
017 016
040040
0
01
02
03
04
05
ARR
Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger
PlaseboIFNβ-1a IM
TRANSFORMS
1 yıl1FREEDOMS
2 yıl2FREEDOMS II
2 yıl3FREEDOMS
uzatmagt4 yıl4
TRANSFORMS uzatma
~45 yıl56
Faz II
ge7 yıl78
n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281
43
43
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012
3 ay
lık d
oğru
lanm
ış E
DSS
oumlzuuml
rluumlluuml
k pr
ogre
syon
ugouml
ruumllm
eyen
has
ta o
ranı
()
HR 073 p=0017
27 progresyon
riskinde roumllatif azalma
FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar
74
66
Time (yıl)
Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)
0 1 2 3 4 5
90
80
70
60
100
0
4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir
44
44
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
East
033
West
016
033
016
ARR
UCL
LCL
Placebo (n=363)
0401
0488
0329
0078
0081
BG-12 240 mg BID (n=359)
0224
0282
0179
0058
0045
BG-12 240 mg TID (n=345)
0198
0252
0156
0054
0042
GA (n=350)
0286
0353
0232
0067
0054
To resize chart data range drag lower right corner of range
041
0488
0329
0224
0282
0179
0198
0252
0156
0286
0353
0232
02
BL 12 24 36 48 60 72 84 96Dagger
Time on Study (weeks)
0
01
Prop
ortio
n of
Sub
ject
s w
ith C
onfir
med
Prog
ress
ion
of D
isab
ility
Hazard ratio (95 CI) P valueBG-12 BID = 079 (052 119) 21 reduction p=02536
BG-12 TID = 076 (050 116) 24 reduction p=02041
GA = 093 (063 137) 7 reduction p=07036
Patients at Risk240 mg BID240 mg TID
GA
363359345350
339323309326
317302287307
297283277291
273270269279
254263262269
235257249262
228249238249
205220222231
Placebo =0169
GA=0156
BG-12 TID=0130
BG-12 BID=0128
Numbers at risk 5 days prior to Week 96 (earlier window of Week 96 visit)
Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
174
51 47
80
00
40
80
120
160
200
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=153)
Mea
n N
umbe
r of N
ew o
rN
ewly
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s
71 reductionvs placeboPlt00001
73 reductionvs placeboPlt00001
54 reductionvs placeboPlt00001
15
Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
70
3024
41
0
2
4
6
8
10
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=154)
65reductionvs placeboPlt00001
41reductionvs placeboP=00021
57reductionvs placeboPlt00001
Mea
n N
umbe
r of N
ew T
1 Le
sion
sat
96
Wee
ks
16
Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)
20
05 04
07
0
1
2
3
Placebo(n=144)
DMF240 mg bid
(n=147)
DMF240 mg tid
(n=144)
GA(n=161)
74reductionPlt0001
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns
at 9
6 W
eeks
65reductionPlt0001
61reductionPlt0001
17
ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı
VFT=visual function test Biogen Idec data on file
48 2401921440 96Study week
EDSSVFT
Screening
InitialRandomization
1111
Year 1 Year 2
SC GA 20 mg QD
Placebo
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter
Not part of published
information
MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5
Re-randomization
11
11
18
ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110
19
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
GABIDPBOBIDBIDBID
19
n= 20809
20410
18813
17912
15277
9857
8523
6809
6308
5635
4626
4437
3916
3616
29
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adj
uste
d M
ean
Num
ber o
f New
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s (9
5 C
I)
20
CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar
0
05
10
15
20
02
20802
20504
18702
15212
9811
8602
68 6402
5606
4604
4405
3906
3606
2903
180
GABIDPBOBIDBIDBID
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns (S
E)
n=01
21
At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)
SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631
Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101
2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Ccedilekirdek ccedilalışma
Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
Plasebo guumlnde bir kez
Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay
Uzatma ccedilalışması
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme
MRG
Vizit
bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Devam ediyor
Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez
ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml
Randomizasyon 12 Ay
MRG
Klinik vizit
EDSS
İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması
Ccedilekirdek ccedilalışma
Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS
Cohen J Oral presentation at AAN 2009
6 Ay
0
01
02
03
04
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)
p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda
im IFNβ-1a(n = 431)
Fingolimod 05 mg(n = 429)
Placebo(n = 418)
Fingolimod 05 mg(n = 425)
033
016
040
018
Yıll
ık R
elap
s or
anı
Yıll
ık R
elap
s or
anı 54
Chart1
52
East
West
Sheet1
a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups
1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
190
125
241
177
3 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
6 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
PlaceboFingolimod 05 mg
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
PlaceboFingolimod 05 mg
EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma
FREEDOMS 2-yıl 2
30
37
Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)
Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar
0
05
20
30
im IFNβ-1a(n = 361)
Fingolimod 05 mg(n = 372)
26
17
0
2
4
6
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
Placebo(n = 339)
Fingolimod 05 mg(n = 370)
98
25
10
15
25
p = 0004
p lt 0001
8
10
12
p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1
FREEDOMS 2-yıl 2
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
35
74
G-kontrastlı T1 lezyonlar
0
02
04
06
Placebo(n = 332)
Fingolimod 05 mg(n = 369)
02
11
Ort
alam
a sa
yı
0
02
04
06
im IFNβ-1a (n = 354)
Fingolimod 05 mg(n = 374)
023
051
Ort
alam
a sa
yı
p lt 0001
08
10
12
55
82
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
Placebo(n = 331)
Fingolimod 05 mg(n = 357)
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash2
4 ay
()
ndash131
ndash084
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
im IFNβ-1a(n = 359)
Fingolimod 05 mg(n = 368)
ndash045ndash031
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash1
2ay
()
p lt 0001 p lt 0001
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
31
35
Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
40
40
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
011 010
0
01
02
03
04
029
013
0
01
02
03
04
FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Plasebo
Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012
Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)
4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Fingolimod
05 mg
Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)
geccediliş sonrası roumllatif 55
azalma
switch devam
41
41
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
020
040
0
01
02
03
04
05
Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)
Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012
Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar
plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012
033
016018
021019
017 016
040040
0
01
02
03
04
05
ARR
Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger
PlaseboIFNβ-1a IM
TRANSFORMS
1 yıl1FREEDOMS
2 yıl2FREEDOMS II
2 yıl3FREEDOMS
uzatmagt4 yıl4
TRANSFORMS uzatma
~45 yıl56
Faz II
ge7 yıl78
n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281
43
43
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012
3 ay
lık d
oğru
lanm
ış E
DSS
oumlzuuml
rluumlluuml
k pr
ogre
syon
ugouml
ruumllm
eyen
has
ta o
ranı
()
HR 073 p=0017
27 progresyon
riskinde roumllatif azalma
FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar
74
66
Time (yıl)
Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)
0 1 2 3 4 5
90
80
70
60
100
0
4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir
44
44
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
East
033
West
016
033
016
Negative binomial regression was used for the analysis adjusted for region and baseline T2 lesion volumeFox R et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S01003 Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
174
51 47
80
00
40
80
120
160
200
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=153)
Mea
n N
umbe
r of N
ew o
rN
ewly
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s
71 reductionvs placeboPlt00001
73 reductionvs placeboPlt00001
54 reductionvs placeboPlt00001
15
Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
70
3024
41
0
2
4
6
8
10
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=154)
65reductionvs placeboPlt00001
41reductionvs placeboP=00021
57reductionvs placeboPlt00001
Mea
n N
umbe
r of N
ew T
1 Le
sion
sat
96
Wee
ks
16
Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)
20
05 04
07
0
1
2
3
Placebo(n=144)
DMF240 mg bid
(n=147)
DMF240 mg tid
(n=144)
GA(n=161)
74reductionPlt0001
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns
at 9
6 W
eeks
65reductionPlt0001
61reductionPlt0001
17
ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı
VFT=visual function test Biogen Idec data on file
48 2401921440 96Study week
EDSSVFT
Screening
InitialRandomization
1111
Year 1 Year 2
SC GA 20 mg QD
Placebo
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter
Not part of published
information
MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5
Re-randomization
11
11
18
ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110
19
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
GABIDPBOBIDBIDBID
19
n= 20809
20410
18813
17912
15277
9857
8523
6809
6308
5635
4626
4437
3916
3616
29
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adj
uste
d M
ean
Num
ber o
f New
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s (9
5 C
I)
20
CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar
0
05
10
15
20
02
20802
20504
18702
15212
9811
8602
68 6402
5606
4604
4405
3906
3606
2903
180
GABIDPBOBIDBIDBID
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns (S
E)
n=01
21
At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)
SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631
Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101
2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Ccedilekirdek ccedilalışma
Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
Plasebo guumlnde bir kez
Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay
Uzatma ccedilalışması
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme
MRG
Vizit
bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Devam ediyor
Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez
ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml
Randomizasyon 12 Ay
MRG
Klinik vizit
EDSS
İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması
Ccedilekirdek ccedilalışma
Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS
Cohen J Oral presentation at AAN 2009
6 Ay
0
01
02
03
04
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)
p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda
im IFNβ-1a(n = 431)
Fingolimod 05 mg(n = 429)
Placebo(n = 418)
Fingolimod 05 mg(n = 425)
033
016
040
018
Yıll
ık R
elap
s or
anı
Yıll
ık R
elap
s or
anı 54
Chart1
52
East
West
Sheet1
a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups
1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
190
125
241
177
3 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
6 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
PlaceboFingolimod 05 mg
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
PlaceboFingolimod 05 mg
EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma
FREEDOMS 2-yıl 2
30
37
Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)
Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar
0
05
20
30
im IFNβ-1a(n = 361)
Fingolimod 05 mg(n = 372)
26
17
0
2
4
6
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
Placebo(n = 339)
Fingolimod 05 mg(n = 370)
98
25
10
15
25
p = 0004
p lt 0001
8
10
12
p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1
FREEDOMS 2-yıl 2
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
35
74
G-kontrastlı T1 lezyonlar
0
02
04
06
Placebo(n = 332)
Fingolimod 05 mg(n = 369)
02
11
Ort
alam
a sa
yı
0
02
04
06
im IFNβ-1a (n = 354)
Fingolimod 05 mg(n = 374)
023
051
Ort
alam
a sa
yı
p lt 0001
08
10
12
55
82
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
Placebo(n = 331)
Fingolimod 05 mg(n = 357)
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash2
4 ay
()
ndash131
ndash084
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
im IFNβ-1a(n = 359)
Fingolimod 05 mg(n = 368)
ndash045ndash031
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash1
2ay
()
p lt 0001 p lt 0001
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
31
35
Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
40
40
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
011 010
0
01
02
03
04
029
013
0
01
02
03
04
FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Plasebo
Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012
Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)
4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Fingolimod
05 mg
Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)
geccediliş sonrası roumllatif 55
azalma
switch devam
41
41
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
020
040
0
01
02
03
04
05
Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)
Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012
Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar
plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012
033
016018
021019
017 016
040040
0
01
02
03
04
05
ARR
Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger
PlaseboIFNβ-1a IM
TRANSFORMS
1 yıl1FREEDOMS
2 yıl2FREEDOMS II
2 yıl3FREEDOMS
uzatmagt4 yıl4
TRANSFORMS uzatma
~45 yıl56
Faz II
ge7 yıl78
n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281
43
43
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012
3 ay
lık d
oğru
lanm
ış E
DSS
oumlzuuml
rluumlluuml
k pr
ogre
syon
ugouml
ruumllm
eyen
has
ta o
ranı
()
HR 073 p=0017
27 progresyon
riskinde roumllatif azalma
FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar
74
66
Time (yıl)
Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)
0 1 2 3 4 5
90
80
70
60
100
0
4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir
44
44
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
East
033
West
016
033
016
Observed data after switch to alternative MS therapy were excluded data were adjusted for region and baseline volume of lesions Miller D et al Presented at AAN April 21ndash28 2012 New Orleans LA S11001
70
3024
41
0
2
4
6
8
10
Placebo(n=139)
DMF240 mg bid
(n=140)
DMF240 mg tid
(n=140)
GA(n=154)
65reductionvs placeboPlt00001
41reductionvs placeboP=00021
57reductionvs placeboPlt00001
Mea
n N
umbe
r of N
ew T
1 Le
sion
sat
96
Wee
ks
16
Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)
20
05 04
07
0
1
2
3
Placebo(n=144)
DMF240 mg bid
(n=147)
DMF240 mg tid
(n=144)
GA(n=161)
74reductionPlt0001
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns
at 9
6 W
eeks
65reductionPlt0001
61reductionPlt0001
17
ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı
VFT=visual function test Biogen Idec data on file
48 2401921440 96Study week
EDSSVFT
Screening
InitialRandomization
1111
Year 1 Year 2
SC GA 20 mg QD
Placebo
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter
Not part of published
information
MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5
Re-randomization
11
11
18
ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110
19
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
GABIDPBOBIDBIDBID
19
n= 20809
20410
18813
17912
15277
9857
8523
6809
6308
5635
4626
4437
3916
3616
29
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adj
uste
d M
ean
Num
ber o
f New
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s (9
5 C
I)
20
CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar
0
05
10
15
20
02
20802
20504
18702
15212
9811
8602
68 6402
5606
4604
4405
3906
3606
2903
180
GABIDPBOBIDBIDBID
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns (S
E)
n=01
21
At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)
SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631
Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101
2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Ccedilekirdek ccedilalışma
Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
Plasebo guumlnde bir kez
Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay
Uzatma ccedilalışması
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme
MRG
Vizit
bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Devam ediyor
Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez
ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml
Randomizasyon 12 Ay
MRG
Klinik vizit
EDSS
İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması
Ccedilekirdek ccedilalışma
Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS
Cohen J Oral presentation at AAN 2009
6 Ay
0
01
02
03
04
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)
p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda
im IFNβ-1a(n = 431)
Fingolimod 05 mg(n = 429)
Placebo(n = 418)
Fingolimod 05 mg(n = 425)
033
016
040
018
Yıll
ık R
elap
s or
anı
Yıll
ık R
elap
s or
anı 54
Chart1
52
East
West
Sheet1
a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups
1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
190
125
241
177
3 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
6 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
PlaceboFingolimod 05 mg
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
PlaceboFingolimod 05 mg
EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma
FREEDOMS 2-yıl 2
30
37
Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)
Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar
0
05
20
30
im IFNβ-1a(n = 361)
Fingolimod 05 mg(n = 372)
26
17
0
2
4
6
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
Placebo(n = 339)
Fingolimod 05 mg(n = 370)
98
25
10
15
25
p = 0004
p lt 0001
8
10
12
p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1
FREEDOMS 2-yıl 2
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
35
74
G-kontrastlı T1 lezyonlar
0
02
04
06
Placebo(n = 332)
Fingolimod 05 mg(n = 369)
02
11
Ort
alam
a sa
yı
0
02
04
06
im IFNβ-1a (n = 354)
Fingolimod 05 mg(n = 374)
023
051
Ort
alam
a sa
yı
p lt 0001
08
10
12
55
82
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
Placebo(n = 331)
Fingolimod 05 mg(n = 357)
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash2
4 ay
()
ndash131
ndash084
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
im IFNβ-1a(n = 359)
Fingolimod 05 mg(n = 368)
ndash045ndash031
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash1
2ay
()
p lt 0001 p lt 0001
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
31
35
Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
40
40
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
011 010
0
01
02
03
04
029
013
0
01
02
03
04
FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Plasebo
Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012
Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)
4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Fingolimod
05 mg
Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)
geccediliş sonrası roumllatif 55
azalma
switch devam
41
41
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
020
040
0
01
02
03
04
05
Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)
Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012
Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar
plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012
033
016018
021019
017 016
040040
0
01
02
03
04
05
ARR
Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger
PlaseboIFNβ-1a IM
TRANSFORMS
1 yıl1FREEDOMS
2 yıl2FREEDOMS II
2 yıl3FREEDOMS
uzatmagt4 yıl4
TRANSFORMS uzatma
~45 yıl56
Faz II
ge7 yıl78
n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281
43
43
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012
3 ay
lık d
oğru
lanm
ış E
DSS
oumlzuuml
rluumlluuml
k pr
ogre
syon
ugouml
ruumllm
eyen
has
ta o
ranı
()
HR 073 p=0017
27 progresyon
riskinde roumllatif azalma
FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar
74
66
Time (yıl)
Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)
0 1 2 3 4 5
90
80
70
60
100
0
4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir
44
44
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
East
033
West
016
033
016
Fox R et al N Engl J Med 20123671087-1197 (supplementary appendix)
20
05 04
07
0
1
2
3
Placebo(n=144)
DMF240 mg bid
(n=147)
DMF240 mg tid
(n=144)
GA(n=161)
74reductionPlt0001
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns
at 9
6 W
eeks
65reductionPlt0001
61reductionPlt0001
17
ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı
VFT=visual function test Biogen Idec data on file
48 2401921440 96Study week
EDSSVFT
Screening
InitialRandomization
1111
Year 1 Year 2
SC GA 20 mg QD
Placebo
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter
Not part of published
information
MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5
Re-randomization
11
11
18
ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110
19
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
GABIDPBOBIDBIDBID
19
n= 20809
20410
18813
17912
15277
9857
8523
6809
6308
5635
4626
4437
3916
3616
29
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adj
uste
d M
ean
Num
ber o
f New
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s (9
5 C
I)
20
CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar
0
05
10
15
20
02
20802
20504
18702
15212
9811
8602
68 6402
5606
4604
4405
3906
3606
2903
180
GABIDPBOBIDBIDBID
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns (S
E)
n=01
21
At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)
SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631
Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101
2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Ccedilekirdek ccedilalışma
Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
Plasebo guumlnde bir kez
Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay
Uzatma ccedilalışması
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme
MRG
Vizit
bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Devam ediyor
Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez
ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml
Randomizasyon 12 Ay
MRG
Klinik vizit
EDSS
İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması
Ccedilekirdek ccedilalışma
Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS
Cohen J Oral presentation at AAN 2009
6 Ay
0
01
02
03
04
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)
p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda
im IFNβ-1a(n = 431)
Fingolimod 05 mg(n = 429)
Placebo(n = 418)
Fingolimod 05 mg(n = 425)
033
016
040
018
Yıll
ık R
elap
s or
anı
Yıll
ık R
elap
s or
anı 54
Chart1
52
East
West
Sheet1
a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups
1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
190
125
241
177
3 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
6 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
PlaceboFingolimod 05 mg
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
PlaceboFingolimod 05 mg
EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma
FREEDOMS 2-yıl 2
30
37
Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)
Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar
0
05
20
30
im IFNβ-1a(n = 361)
Fingolimod 05 mg(n = 372)
26
17
0
2
4
6
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
Placebo(n = 339)
Fingolimod 05 mg(n = 370)
98
25
10
15
25
p = 0004
p lt 0001
8
10
12
p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1
FREEDOMS 2-yıl 2
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
35
74
G-kontrastlı T1 lezyonlar
0
02
04
06
Placebo(n = 332)
Fingolimod 05 mg(n = 369)
02
11
Ort
alam
a sa
yı
0
02
04
06
im IFNβ-1a (n = 354)
Fingolimod 05 mg(n = 374)
023
051
Ort
alam
a sa
yı
p lt 0001
08
10
12
55
82
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
Placebo(n = 331)
Fingolimod 05 mg(n = 357)
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash2
4 ay
()
ndash131
ndash084
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
im IFNβ-1a(n = 359)
Fingolimod 05 mg(n = 368)
ndash045ndash031
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash1
2ay
()
p lt 0001 p lt 0001
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
31
35
Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
40
40
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
011 010
0
01
02
03
04
029
013
0
01
02
03
04
FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Plasebo
Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012
Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)
4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Fingolimod
05 mg
Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)
geccediliş sonrası roumllatif 55
azalma
switch devam
41
41
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
020
040
0
01
02
03
04
05
Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)
Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012
Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar
plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012
033
016018
021019
017 016
040040
0
01
02
03
04
05
ARR
Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger
PlaseboIFNβ-1a IM
TRANSFORMS
1 yıl1FREEDOMS
2 yıl2FREEDOMS II
2 yıl3FREEDOMS
uzatmagt4 yıl4
TRANSFORMS uzatma
~45 yıl56
Faz II
ge7 yıl78
n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281
43
43
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012
3 ay
lık d
oğru
lanm
ış E
DSS
oumlzuuml
rluumlluuml
k pr
ogre
syon
ugouml
ruumllm
eyen
has
ta o
ranı
()
HR 073 p=0017
27 progresyon
riskinde roumllatif azalma
FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar
74
66
Time (yıl)
Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)
0 1 2 3 4 5
90
80
70
60
100
0
4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir
44
44
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
East
033
West
016
033
016
ENDORSE Ccedilalışma Dizaynı
VFT=visual function test Biogen Idec data on file
48 2401921440 96Study week
EDSSVFT
Screening
InitialRandomization
1111
Year 1 Year 2
SC GA 20 mg QD
Placebo
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Laboratory assessments Blood chemistry and urinalysis at baseline then every 4 weeks until week 24 and every 12 weeks thereafterHematology laboratory parameters at baseline and every 12 weeks thereafter
Not part of published
information
MRIOnly in subjects who had MRI scans as part of Studies 109MS301 and 109MS302
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
DMF 240 mg bid
DMF 240 mg tid
Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5
Re-randomization
11
11
18
ENDORSE Klinik Etkinlik Yıllara goumlre Yıllık Atak Oranı
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110
19
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
GABIDPBOBIDBIDBID
19
n= 20809
20410
18813
17912
15277
9857
8523
6809
6308
5635
4626
4437
3916
3616
29
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adj
uste
d M
ean
Num
ber o
f New
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s (9
5 C
I)
20
CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar
0
05
10
15
20
02
20802
20504
18702
15212
9811
8602
68 6402
5606
4604
4405
3906
3606
2903
180
GABIDPBOBIDBIDBID
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns (S
E)
n=01
21
At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)
SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631
Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101
2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Ccedilekirdek ccedilalışma
Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
Plasebo guumlnde bir kez
Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay
Uzatma ccedilalışması
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme
MRG
Vizit
bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Devam ediyor
Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez
ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml
Randomizasyon 12 Ay
MRG
Klinik vizit
EDSS
İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması
Ccedilekirdek ccedilalışma
Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS
Cohen J Oral presentation at AAN 2009
6 Ay
0
01
02
03
04
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)
p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda
im IFNβ-1a(n = 431)
Fingolimod 05 mg(n = 429)
Placebo(n = 418)
Fingolimod 05 mg(n = 425)
033
016
040
018
Yıll
ık R
elap
s or
anı
Yıll
ık R
elap
s or
anı 54
Chart1
52
East
West
Sheet1
a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups
1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
190
125
241
177
3 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
6 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
PlaceboFingolimod 05 mg
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
PlaceboFingolimod 05 mg
EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma
FREEDOMS 2-yıl 2
30
37
Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)
Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar
0
05
20
30
im IFNβ-1a(n = 361)
Fingolimod 05 mg(n = 372)
26
17
0
2
4
6
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
Placebo(n = 339)
Fingolimod 05 mg(n = 370)
98
25
10
15
25
p = 0004
p lt 0001
8
10
12
p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1
FREEDOMS 2-yıl 2
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
35
74
G-kontrastlı T1 lezyonlar
0
02
04
06
Placebo(n = 332)
Fingolimod 05 mg(n = 369)
02
11
Ort
alam
a sa
yı
0
02
04
06
im IFNβ-1a (n = 354)
Fingolimod 05 mg(n = 374)
023
051
Ort
alam
a sa
yı
p lt 0001
08
10
12
55
82
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
Placebo(n = 331)
Fingolimod 05 mg(n = 357)
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash2
4 ay
()
ndash131
ndash084
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
im IFNβ-1a(n = 359)
Fingolimod 05 mg(n = 368)
ndash045ndash031
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash1
2ay
()
p lt 0001 p lt 0001
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
31
35
Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
40
40
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
011 010
0
01
02
03
04
029
013
0
01
02
03
04
FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Plasebo
Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012
Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)
4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Fingolimod
05 mg
Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)
geccediliş sonrası roumllatif 55
azalma
switch devam
41
41
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
020
040
0
01
02
03
04
05
Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)
Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012
Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar
plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012
033
016018
021019
017 016
040040
0
01
02
03
04
05
ARR
Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger
PlaseboIFNβ-1a IM
TRANSFORMS
1 yıl1FREEDOMS
2 yıl2FREEDOMS II
2 yıl3FREEDOMS
uzatmagt4 yıl4
TRANSFORMS uzatma
~45 yıl56
Faz II
ge7 yıl78
n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281
43
43
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012
3 ay
lık d
oğru
lanm
ış E
DSS
oumlzuuml
rluumlluuml
k pr
ogre
syon
ugouml
ruumllm
eyen
has
ta o
ranı
()
HR 073 p=0017
27 progresyon
riskinde roumllatif azalma
FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar
74
66
Time (yıl)
Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)
0 1 2 3 4 5
90
80
70
60
100
0
4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir
44
44
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adjusted annualized relapse rate and 95 confidence interval (CI) based on negative binomial Poisson regression adjusted for baseline EDSS score (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to entry into DEFINE or CONFIRM Data after subjects switched to alternative multiple sclerosis medications during the period are excluded PBO=placeboGold R et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P110
19
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
GABIDPBOBIDBIDBID
19
n= 20809
20410
18813
17912
15277
9857
8523
6809
6308
5635
4626
4437
3916
3616
29
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adj
uste
d M
ean
Num
ber o
f New
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s (9
5 C
I)
20
CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar
0
05
10
15
20
02
20802
20504
18702
15212
9811
8602
68 6402
5606
4604
4405
3906
3606
2903
180
GABIDPBOBIDBIDBID
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns (S
E)
n=01
21
At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)
SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631
Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101
2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Ccedilekirdek ccedilalışma
Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
Plasebo guumlnde bir kez
Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay
Uzatma ccedilalışması
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme
MRG
Vizit
bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Devam ediyor
Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez
ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml
Randomizasyon 12 Ay
MRG
Klinik vizit
EDSS
İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması
Ccedilekirdek ccedilalışma
Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS
Cohen J Oral presentation at AAN 2009
6 Ay
0
01
02
03
04
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)
p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda
im IFNβ-1a(n = 431)
Fingolimod 05 mg(n = 429)
Placebo(n = 418)
Fingolimod 05 mg(n = 425)
033
016
040
018
Yıll
ık R
elap
s or
anı
Yıll
ık R
elap
s or
anı 54
Chart1
52
East
West
Sheet1
a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups
1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
190
125
241
177
3 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
6 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
PlaceboFingolimod 05 mg
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
PlaceboFingolimod 05 mg
EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma
FREEDOMS 2-yıl 2
30
37
Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)
Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar
0
05
20
30
im IFNβ-1a(n = 361)
Fingolimod 05 mg(n = 372)
26
17
0
2
4
6
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
Placebo(n = 339)
Fingolimod 05 mg(n = 370)
98
25
10
15
25
p = 0004
p lt 0001
8
10
12
p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1
FREEDOMS 2-yıl 2
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
35
74
G-kontrastlı T1 lezyonlar
0
02
04
06
Placebo(n = 332)
Fingolimod 05 mg(n = 369)
02
11
Ort
alam
a sa
yı
0
02
04
06
im IFNβ-1a (n = 354)
Fingolimod 05 mg(n = 374)
023
051
Ort
alam
a sa
yı
p lt 0001
08
10
12
55
82
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
Placebo(n = 331)
Fingolimod 05 mg(n = 357)
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash2
4 ay
()
ndash131
ndash084
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
im IFNβ-1a(n = 359)
Fingolimod 05 mg(n = 368)
ndash045ndash031
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash1
2ay
()
p lt 0001 p lt 0001
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
31
35
Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
40
40
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
011 010
0
01
02
03
04
029
013
0
01
02
03
04
FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Plasebo
Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012
Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)
4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Fingolimod
05 mg
Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)
geccediliş sonrası roumllatif 55
azalma
switch devam
41
41
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
020
040
0
01
02
03
04
05
Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)
Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012
Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar
plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012
033
016018
021019
017 016
040040
0
01
02
03
04
05
ARR
Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger
PlaseboIFNβ-1a IM
TRANSFORMS
1 yıl1FREEDOMS
2 yıl2FREEDOMS II
2 yıl3FREEDOMS
uzatmagt4 yıl4
TRANSFORMS uzatma
~45 yıl56
Faz II
ge7 yıl78
n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281
43
43
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012
3 ay
lık d
oğru
lanm
ış E
DSS
oumlzuuml
rluumlluuml
k pr
ogre
syon
ugouml
ruumllm
eyen
has
ta o
ranı
()
HR 073 p=0017
27 progresyon
riskinde roumllatif azalma
FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar
74
66
Time (yıl)
Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)
0 1 2 3 4 5
90
80
70
60
100
0
4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir
44
44
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
East
033
West
016
033
016
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip YeniGenişleyen T2 lezyonlar
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
GABIDPBOBIDBIDBID
19
n= 20809
20410
18813
17912
15277
9857
8523
6809
6308
5635
4626
4437
3916
3616
29
0ndash1 Year (first year of DEFINE and CONFIRM)1ndash2 Years (second year of DEFINE and CONFIRM)2ndash3 Years (first year of ENDORSE)3ndash4 Years (second year of ENDORSE)4ndash5 Years (third year of ENDORSE)
Adj
uste
d M
ean
Num
ber o
f New
Enl
argi
ng T
2 Le
sion
s (9
5 C
I)
20
CI=confidence interval PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar
0
05
10
15
20
02
20802
20504
18702
15212
9811
8602
68 6402
5606
4604
4405
3906
3606
2903
180
GABIDPBOBIDBIDBID
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns (S
E)
n=01
21
At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)
SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631
Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101
2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Ccedilekirdek ccedilalışma
Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
Plasebo guumlnde bir kez
Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay
Uzatma ccedilalışması
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme
MRG
Vizit
bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Devam ediyor
Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez
ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml
Randomizasyon 12 Ay
MRG
Klinik vizit
EDSS
İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması
Ccedilekirdek ccedilalışma
Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS
Cohen J Oral presentation at AAN 2009
6 Ay
0
01
02
03
04
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)
p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda
im IFNβ-1a(n = 431)
Fingolimod 05 mg(n = 429)
Placebo(n = 418)
Fingolimod 05 mg(n = 425)
033
016
040
018
Yıll
ık R
elap
s or
anı
Yıll
ık R
elap
s or
anı 54
Chart1
52
East
West
Sheet1
a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups
1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
190
125
241
177
3 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
6 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
PlaceboFingolimod 05 mg
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
PlaceboFingolimod 05 mg
EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma
FREEDOMS 2-yıl 2
30
37
Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)
Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar
0
05
20
30
im IFNβ-1a(n = 361)
Fingolimod 05 mg(n = 372)
26
17
0
2
4
6
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
Placebo(n = 339)
Fingolimod 05 mg(n = 370)
98
25
10
15
25
p = 0004
p lt 0001
8
10
12
p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1
FREEDOMS 2-yıl 2
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
35
74
G-kontrastlı T1 lezyonlar
0
02
04
06
Placebo(n = 332)
Fingolimod 05 mg(n = 369)
02
11
Ort
alam
a sa
yı
0
02
04
06
im IFNβ-1a (n = 354)
Fingolimod 05 mg(n = 374)
023
051
Ort
alam
a sa
yı
p lt 0001
08
10
12
55
82
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
Placebo(n = 331)
Fingolimod 05 mg(n = 357)
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash2
4 ay
()
ndash131
ndash084
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
im IFNβ-1a(n = 359)
Fingolimod 05 mg(n = 368)
ndash045ndash031
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash1
2ay
()
p lt 0001 p lt 0001
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
31
35
Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
40
40
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
011 010
0
01
02
03
04
029
013
0
01
02
03
04
FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Plasebo
Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012
Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)
4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Fingolimod
05 mg
Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)
geccediliş sonrası roumllatif 55
azalma
switch devam
41
41
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
020
040
0
01
02
03
04
05
Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)
Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012
Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar
plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012
033
016018
021019
017 016
040040
0
01
02
03
04
05
ARR
Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger
PlaseboIFNβ-1a IM
TRANSFORMS
1 yıl1FREEDOMS
2 yıl2FREEDOMS II
2 yıl3FREEDOMS
uzatmagt4 yıl4
TRANSFORMS uzatma
~45 yıl56
Faz II
ge7 yıl78
n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281
43
43
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012
3 ay
lık d
oğru
lanm
ış E
DSS
oumlzuuml
rluumlluuml
k pr
ogre
syon
ugouml
ruumllm
eyen
has
ta o
ranı
()
HR 073 p=0017
27 progresyon
riskinde roumllatif azalma
FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar
74
66
Time (yıl)
Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)
0 1 2 3 4 5
90
80
70
60
100
0
4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir
44
44
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
East
033
West
016
033
016
DEFINE CONFIRM ENDORSE iccedilin 5 Yıllık MRI Takip Gd+ Lezyonlar
0
05
10
15
20
02
20802
20504
18702
15212
9811
8602
68 6402
5606
4604
4405
3906
3606
2903
180
GABIDPBOBIDBIDBID
Mea
n N
umbe
r of G
d+ L
esio
ns (S
E)
n=01
21
At Year 1 (first year of DEFINE and CONFIRM)At Year 2 (second year of DEFINE and CONFIRM)At Year 3 (first year of ENDORSE)At Year 4 (second year of ENDORSE)At Year 5 (third year of ENDORSE)
SE=standard error PBO=placeboArnold DL et al Presented at ACTRIMS-ECTRIMS 10ndash13 September 2014 Boston MA USA P059
Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631
Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101
2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Ccedilekirdek ccedilalışma
Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
Plasebo guumlnde bir kez
Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay
Uzatma ccedilalışması
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme
MRG
Vizit
bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Devam ediyor
Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez
ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml
Randomizasyon 12 Ay
MRG
Klinik vizit
EDSS
İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması
Ccedilekirdek ccedilalışma
Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS
Cohen J Oral presentation at AAN 2009
6 Ay
0
01
02
03
04
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)
p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda
im IFNβ-1a(n = 431)
Fingolimod 05 mg(n = 429)
Placebo(n = 418)
Fingolimod 05 mg(n = 425)
033
016
040
018
Yıll
ık R
elap
s or
anı
Yıll
ık R
elap
s or
anı 54
Chart1
52
East
West
Sheet1
a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups
1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
190
125
241
177
3 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
6 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
PlaceboFingolimod 05 mg
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
PlaceboFingolimod 05 mg
EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma
FREEDOMS 2-yıl 2
30
37
Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)
Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar
0
05
20
30
im IFNβ-1a(n = 361)
Fingolimod 05 mg(n = 372)
26
17
0
2
4
6
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
Placebo(n = 339)
Fingolimod 05 mg(n = 370)
98
25
10
15
25
p = 0004
p lt 0001
8
10
12
p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1
FREEDOMS 2-yıl 2
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
35
74
G-kontrastlı T1 lezyonlar
0
02
04
06
Placebo(n = 332)
Fingolimod 05 mg(n = 369)
02
11
Ort
alam
a sa
yı
0
02
04
06
im IFNβ-1a (n = 354)
Fingolimod 05 mg(n = 374)
023
051
Ort
alam
a sa
yı
p lt 0001
08
10
12
55
82
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
Placebo(n = 331)
Fingolimod 05 mg(n = 357)
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash2
4 ay
()
ndash131
ndash084
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
im IFNβ-1a(n = 359)
Fingolimod 05 mg(n = 368)
ndash045ndash031
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash1
2ay
()
p lt 0001 p lt 0001
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
31
35
Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
40
40
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
011 010
0
01
02
03
04
029
013
0
01
02
03
04
FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Plasebo
Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012
Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)
4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Fingolimod
05 mg
Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)
geccediliş sonrası roumllatif 55
azalma
switch devam
41
41
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
020
040
0
01
02
03
04
05
Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)
Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012
Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar
plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012
033
016018
021019
017 016
040040
0
01
02
03
04
05
ARR
Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger
PlaseboIFNβ-1a IM
TRANSFORMS
1 yıl1FREEDOMS
2 yıl2FREEDOMS II
2 yıl3FREEDOMS
uzatmagt4 yıl4
TRANSFORMS uzatma
~45 yıl56
Faz II
ge7 yıl78
n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281
43
43
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012
3 ay
lık d
oğru
lanm
ış E
DSS
oumlzuuml
rluumlluuml
k pr
ogre
syon
ugouml
ruumllm
eyen
has
ta o
ranı
()
HR 073 p=0017
27 progresyon
riskinde roumllatif azalma
FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar
74
66
Time (yıl)
Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)
0 1 2 3 4 5
90
80
70
60
100
0
4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir
44
44
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
East
033
West
016
033
016
Based on negative binomial regression model adjusted for baseline EDSS (le20 vs gt20) baseline age (lt40 vs ge40 years) region and number of relapses in the 1 year prior to DEFINECONFIRM study entry ARR=annualized relapse rate CI=confidence interval DMF=dimethyl fumarateGold R et al Presented at ECTRIMS September 14ndash17 2016 London UK P631
Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101
2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Ccedilekirdek ccedilalışma
Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
Plasebo guumlnde bir kez
Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay
Uzatma ccedilalışması
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme
MRG
Vizit
bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Devam ediyor
Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez
ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml
Randomizasyon 12 Ay
MRG
Klinik vizit
EDSS
İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması
Ccedilekirdek ccedilalışma
Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS
Cohen J Oral presentation at AAN 2009
6 Ay
0
01
02
03
04
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)
p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda
im IFNβ-1a(n = 431)
Fingolimod 05 mg(n = 429)
Placebo(n = 418)
Fingolimod 05 mg(n = 425)
033
016
040
018
Yıll
ık R
elap
s or
anı
Yıll
ık R
elap
s or
anı 54
Chart1
52
East
West
Sheet1
a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups
1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
190
125
241
177
3 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
6 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
PlaceboFingolimod 05 mg
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
PlaceboFingolimod 05 mg
EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma
FREEDOMS 2-yıl 2
30
37
Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)
Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar
0
05
20
30
im IFNβ-1a(n = 361)
Fingolimod 05 mg(n = 372)
26
17
0
2
4
6
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
Placebo(n = 339)
Fingolimod 05 mg(n = 370)
98
25
10
15
25
p = 0004
p lt 0001
8
10
12
p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1
FREEDOMS 2-yıl 2
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
35
74
G-kontrastlı T1 lezyonlar
0
02
04
06
Placebo(n = 332)
Fingolimod 05 mg(n = 369)
02
11
Ort
alam
a sa
yı
0
02
04
06
im IFNβ-1a (n = 354)
Fingolimod 05 mg(n = 374)
023
051
Ort
alam
a sa
yı
p lt 0001
08
10
12
55
82
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
Placebo(n = 331)
Fingolimod 05 mg(n = 357)
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash2
4 ay
()
ndash131
ndash084
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
im IFNβ-1a(n = 359)
Fingolimod 05 mg(n = 368)
ndash045ndash031
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash1
2ay
()
p lt 0001 p lt 0001
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
31
35
Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
40
40
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
011 010
0
01
02
03
04
029
013
0
01
02
03
04
FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Plasebo
Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012
Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)
4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Fingolimod
05 mg
Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)
geccediliş sonrası roumllatif 55
azalma
switch devam
41
41
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
020
040
0
01
02
03
04
05
Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)
Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012
Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar
plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012
033
016018
021019
017 016
040040
0
01
02
03
04
05
ARR
Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger
PlaseboIFNβ-1a IM
TRANSFORMS
1 yıl1FREEDOMS
2 yıl2FREEDOMS II
2 yıl3FREEDOMS
uzatmagt4 yıl4
TRANSFORMS uzatma
~45 yıl56
Faz II
ge7 yıl78
n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281
43
43
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012
3 ay
lık d
oğru
lanm
ış E
DSS
oumlzuuml
rluumlluuml
k pr
ogre
syon
ugouml
ruumllm
eyen
has
ta o
ranı
()
HR 073 p=0017
27 progresyon
riskinde roumllatif azalma
FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar
74
66
Time (yıl)
Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)
0 1 2 3 4 5
90
80
70
60
100
0
4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir
44
44
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101
2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Ccedilekirdek ccedilalışma
Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
Plasebo guumlnde bir kez
Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay
Uzatma ccedilalışması
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme
MRG
Vizit
bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Devam ediyor
Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez
ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml
Randomizasyon 12 Ay
MRG
Klinik vizit
EDSS
İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması
Ccedilekirdek ccedilalışma
Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS
Cohen J Oral presentation at AAN 2009
6 Ay
0
01
02
03
04
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)
p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda
im IFNβ-1a(n = 431)
Fingolimod 05 mg(n = 429)
Placebo(n = 418)
Fingolimod 05 mg(n = 425)
033
016
040
018
Yıll
ık R
elap
s or
anı
Yıll
ık R
elap
s or
anı 54
Chart1
52
East
West
Sheet1
a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups
1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
190
125
241
177
3 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
6 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
PlaceboFingolimod 05 mg
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
PlaceboFingolimod 05 mg
EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma
FREEDOMS 2-yıl 2
30
37
Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)
Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar
0
05
20
30
im IFNβ-1a(n = 361)
Fingolimod 05 mg(n = 372)
26
17
0
2
4
6
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
Placebo(n = 339)
Fingolimod 05 mg(n = 370)
98
25
10
15
25
p = 0004
p lt 0001
8
10
12
p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1
FREEDOMS 2-yıl 2
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
35
74
G-kontrastlı T1 lezyonlar
0
02
04
06
Placebo(n = 332)
Fingolimod 05 mg(n = 369)
02
11
Ort
alam
a sa
yı
0
02
04
06
im IFNβ-1a (n = 354)
Fingolimod 05 mg(n = 374)
023
051
Ort
alam
a sa
yı
p lt 0001
08
10
12
55
82
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
Placebo(n = 331)
Fingolimod 05 mg(n = 357)
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash2
4 ay
()
ndash131
ndash084
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
im IFNβ-1a(n = 359)
Fingolimod 05 mg(n = 368)
ndash045ndash031
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash1
2ay
()
p lt 0001 p lt 0001
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
31
35
Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
40
40
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
011 010
0
01
02
03
04
029
013
0
01
02
03
04
FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Plasebo
Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012
Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)
4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Fingolimod
05 mg
Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)
geccediliş sonrası roumllatif 55
azalma
switch devam
41
41
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
020
040
0
01
02
03
04
05
Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)
Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012
Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar
plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012
033
016018
021019
017 016
040040
0
01
02
03
04
05
ARR
Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger
PlaseboIFNβ-1a IM
TRANSFORMS
1 yıl1FREEDOMS
2 yıl2FREEDOMS II
2 yıl3FREEDOMS
uzatmagt4 yıl4
TRANSFORMS uzatma
~45 yıl56
Faz II
ge7 yıl78
n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281
43
43
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012
3 ay
lık d
oğru
lanm
ış E
DSS
oumlzuuml
rluumlluuml
k pr
ogre
syon
ugouml
ruumllm
eyen
has
ta o
ranı
()
HR 073 p=0017
27 progresyon
riskinde roumllatif azalma
FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar
74
66
Time (yıl)
Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)
0 1 2 3 4 5
90
80
70
60
100
0
4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir
44
44
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101
2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Ccedilekirdek ccedilalışma
Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
Plasebo guumlnde bir kez
Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay
Uzatma ccedilalışması
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme
MRG
Vizit
bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Devam ediyor
Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez
ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml
Randomizasyon 12 Ay
MRG
Klinik vizit
EDSS
İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması
Ccedilekirdek ccedilalışma
Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS
Cohen J Oral presentation at AAN 2009
6 Ay
0
01
02
03
04
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)
p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda
im IFNβ-1a(n = 431)
Fingolimod 05 mg(n = 429)
Placebo(n = 418)
Fingolimod 05 mg(n = 425)
033
016
040
018
Yıll
ık R
elap
s or
anı
Yıll
ık R
elap
s or
anı 54
Chart1
52
East
West
Sheet1
a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups
1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
190
125
241
177
3 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
6 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
PlaceboFingolimod 05 mg
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
PlaceboFingolimod 05 mg
EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma
FREEDOMS 2-yıl 2
30
37
Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)
Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar
0
05
20
30
im IFNβ-1a(n = 361)
Fingolimod 05 mg(n = 372)
26
17
0
2
4
6
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
Placebo(n = 339)
Fingolimod 05 mg(n = 370)
98
25
10
15
25
p = 0004
p lt 0001
8
10
12
p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1
FREEDOMS 2-yıl 2
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
35
74
G-kontrastlı T1 lezyonlar
0
02
04
06
Placebo(n = 332)
Fingolimod 05 mg(n = 369)
02
11
Ort
alam
a sa
yı
0
02
04
06
im IFNβ-1a (n = 354)
Fingolimod 05 mg(n = 374)
023
051
Ort
alam
a sa
yı
p lt 0001
08
10
12
55
82
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
Placebo(n = 331)
Fingolimod 05 mg(n = 357)
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash2
4 ay
()
ndash131
ndash084
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
im IFNβ-1a(n = 359)
Fingolimod 05 mg(n = 368)
ndash045ndash031
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash1
2ay
()
p lt 0001 p lt 0001
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
31
35
Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
40
40
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
011 010
0
01
02
03
04
029
013
0
01
02
03
04
FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Plasebo
Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012
Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)
4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Fingolimod
05 mg
Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)
geccediliş sonrası roumllatif 55
azalma
switch devam
41
41
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
020
040
0
01
02
03
04
05
Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)
Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012
Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar
plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012
033
016018
021019
017 016
040040
0
01
02
03
04
05
ARR
Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger
PlaseboIFNβ-1a IM
TRANSFORMS
1 yıl1FREEDOMS
2 yıl2FREEDOMS II
2 yıl3FREEDOMS
uzatmagt4 yıl4
TRANSFORMS uzatma
~45 yıl56
Faz II
ge7 yıl78
n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281
43
43
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012
3 ay
lık d
oğru
lanm
ış E
DSS
oumlzuuml
rluumlluuml
k pr
ogre
syon
ugouml
ruumllm
eyen
has
ta o
ranı
()
HR 073 p=0017
27 progresyon
riskinde roumllatif azalma
FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar
74
66
Time (yıl)
Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)
0 1 2 3 4 5
90
80
70
60
100
0
4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir
44
44
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101
2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Ccedilekirdek ccedilalışma
Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
Plasebo guumlnde bir kez
Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay
Uzatma ccedilalışması
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme
MRG
Vizit
bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Devam ediyor
Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez
ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml
Randomizasyon 12 Ay
MRG
Klinik vizit
EDSS
İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması
Ccedilekirdek ccedilalışma
Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS
Cohen J Oral presentation at AAN 2009
6 Ay
0
01
02
03
04
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)
p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda
im IFNβ-1a(n = 431)
Fingolimod 05 mg(n = 429)
Placebo(n = 418)
Fingolimod 05 mg(n = 425)
033
016
040
018
Yıll
ık R
elap
s or
anı
Yıll
ık R
elap
s or
anı 54
Chart1
52
East
West
Sheet1
a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups
1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
190
125
241
177
3 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
6 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
PlaceboFingolimod 05 mg
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
PlaceboFingolimod 05 mg
EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma
FREEDOMS 2-yıl 2
30
37
Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)
Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar
0
05
20
30
im IFNβ-1a(n = 361)
Fingolimod 05 mg(n = 372)
26
17
0
2
4
6
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
Placebo(n = 339)
Fingolimod 05 mg(n = 370)
98
25
10
15
25
p = 0004
p lt 0001
8
10
12
p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1
FREEDOMS 2-yıl 2
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
35
74
G-kontrastlı T1 lezyonlar
0
02
04
06
Placebo(n = 332)
Fingolimod 05 mg(n = 369)
02
11
Ort
alam
a sa
yı
0
02
04
06
im IFNβ-1a (n = 354)
Fingolimod 05 mg(n = 374)
023
051
Ort
alam
a sa
yı
p lt 0001
08
10
12
55
82
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
Placebo(n = 331)
Fingolimod 05 mg(n = 357)
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash2
4 ay
()
ndash131
ndash084
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
im IFNβ-1a(n = 359)
Fingolimod 05 mg(n = 368)
ndash045ndash031
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash1
2ay
()
p lt 0001 p lt 0001
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
31
35
Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
40
40
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
011 010
0
01
02
03
04
029
013
0
01
02
03
04
FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Plasebo
Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012
Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)
4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Fingolimod
05 mg
Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)
geccediliş sonrası roumllatif 55
azalma
switch devam
41
41
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
020
040
0
01
02
03
04
05
Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)
Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012
Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar
plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012
033
016018
021019
017 016
040040
0
01
02
03
04
05
ARR
Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger
PlaseboIFNβ-1a IM
TRANSFORMS
1 yıl1FREEDOMS
2 yıl2FREEDOMS II
2 yıl3FREEDOMS
uzatmagt4 yıl4
TRANSFORMS uzatma
~45 yıl56
Faz II
ge7 yıl78
n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281
43
43
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012
3 ay
lık d
oğru
lanm
ış E
DSS
oumlzuuml
rluumlluuml
k pr
ogre
syon
ugouml
ruumllm
eyen
has
ta o
ranı
()
HR 073 p=0017
27 progresyon
riskinde roumllatif azalma
FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar
74
66
Time (yıl)
Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)
0 1 2 3 4 5
90
80
70
60
100
0
4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir
44
44
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Chun J Hartung HP Clin Neuropharmacol 2010 33(2)91-101
2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Ccedilekirdek ccedilalışma
Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
Plasebo guumlnde bir kez
Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay
Uzatma ccedilalışması
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme
MRG
Vizit
bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Devam ediyor
Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez
ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml
Randomizasyon 12 Ay
MRG
Klinik vizit
EDSS
İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması
Ccedilekirdek ccedilalışma
Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS
Cohen J Oral presentation at AAN 2009
6 Ay
0
01
02
03
04
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)
p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda
im IFNβ-1a(n = 431)
Fingolimod 05 mg(n = 429)
Placebo(n = 418)
Fingolimod 05 mg(n = 425)
033
016
040
018
Yıll
ık R
elap
s or
anı
Yıll
ık R
elap
s or
anı 54
Chart1
52
East
West
Sheet1
a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups
1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
190
125
241
177
3 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
6 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
PlaceboFingolimod 05 mg
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
PlaceboFingolimod 05 mg
EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma
FREEDOMS 2-yıl 2
30
37
Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)
Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar
0
05
20
30
im IFNβ-1a(n = 361)
Fingolimod 05 mg(n = 372)
26
17
0
2
4
6
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
Placebo(n = 339)
Fingolimod 05 mg(n = 370)
98
25
10
15
25
p = 0004
p lt 0001
8
10
12
p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1
FREEDOMS 2-yıl 2
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
35
74
G-kontrastlı T1 lezyonlar
0
02
04
06
Placebo(n = 332)
Fingolimod 05 mg(n = 369)
02
11
Ort
alam
a sa
yı
0
02
04
06
im IFNβ-1a (n = 354)
Fingolimod 05 mg(n = 374)
023
051
Ort
alam
a sa
yı
p lt 0001
08
10
12
55
82
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
Placebo(n = 331)
Fingolimod 05 mg(n = 357)
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash2
4 ay
()
ndash131
ndash084
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
im IFNβ-1a(n = 359)
Fingolimod 05 mg(n = 368)
ndash045ndash031
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash1
2ay
()
p lt 0001 p lt 0001
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
31
35
Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
40
40
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
011 010
0
01
02
03
04
029
013
0
01
02
03
04
FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Plasebo
Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012
Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)
4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Fingolimod
05 mg
Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)
geccediliş sonrası roumllatif 55
azalma
switch devam
41
41
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
020
040
0
01
02
03
04
05
Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)
Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012
Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar
plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012
033
016018
021019
017 016
040040
0
01
02
03
04
05
ARR
Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger
PlaseboIFNβ-1a IM
TRANSFORMS
1 yıl1FREEDOMS
2 yıl2FREEDOMS II
2 yıl3FREEDOMS
uzatmagt4 yıl4
TRANSFORMS uzatma
~45 yıl56
Faz II
ge7 yıl78
n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281
43
43
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012
3 ay
lık d
oğru
lanm
ış E
DSS
oumlzuuml
rluumlluuml
k pr
ogre
syon
ugouml
ruumllm
eyen
has
ta o
ranı
()
HR 073 p=0017
27 progresyon
riskinde roumllatif azalma
FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar
74
66
Time (yıl)
Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)
0 1 2 3 4 5
90
80
70
60
100
0
4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir
44
44
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
East
033
West
016
033
016
2 yıllık randomize ccedilift koumlr plasebo kontrolluuml paralel gruplu ccedilok merkezli ccedilalışma 138 merkezde randomize edilmiş1272 hasta (22 uumllke) Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Ccedilekirdek ccedilalışma
Fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
Fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
Plasebo guumlnde bir kez
Randomizasyon 24 Ay12 Ay6 Ay
Uzatma ccedilalışması
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme
MRG
Vizit
bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Devam ediyor
Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez
ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml
Randomizasyon 12 Ay
MRG
Klinik vizit
EDSS
İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması
Ccedilekirdek ccedilalışma
Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS
Cohen J Oral presentation at AAN 2009
6 Ay
0
01
02
03
04
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)
p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda
im IFNβ-1a(n = 431)
Fingolimod 05 mg(n = 429)
Placebo(n = 418)
Fingolimod 05 mg(n = 425)
033
016
040
018
Yıll
ık R
elap
s or
anı
Yıll
ık R
elap
s or
anı 54
Chart1
52
East
West
Sheet1
a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups
1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
190
125
241
177
3 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
6 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
PlaceboFingolimod 05 mg
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
PlaceboFingolimod 05 mg
EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma
FREEDOMS 2-yıl 2
30
37
Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)
Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar
0
05
20
30
im IFNβ-1a(n = 361)
Fingolimod 05 mg(n = 372)
26
17
0
2
4
6
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
Placebo(n = 339)
Fingolimod 05 mg(n = 370)
98
25
10
15
25
p = 0004
p lt 0001
8
10
12
p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1
FREEDOMS 2-yıl 2
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
35
74
G-kontrastlı T1 lezyonlar
0
02
04
06
Placebo(n = 332)
Fingolimod 05 mg(n = 369)
02
11
Ort
alam
a sa
yı
0
02
04
06
im IFNβ-1a (n = 354)
Fingolimod 05 mg(n = 374)
023
051
Ort
alam
a sa
yı
p lt 0001
08
10
12
55
82
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
Placebo(n = 331)
Fingolimod 05 mg(n = 357)
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash2
4 ay
()
ndash131
ndash084
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
im IFNβ-1a(n = 359)
Fingolimod 05 mg(n = 368)
ndash045ndash031
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash1
2ay
()
p lt 0001 p lt 0001
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
31
35
Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
40
40
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
011 010
0
01
02
03
04
029
013
0
01
02
03
04
FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Plasebo
Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012
Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)
4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Fingolimod
05 mg
Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)
geccediliş sonrası roumllatif 55
azalma
switch devam
41
41
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
020
040
0
01
02
03
04
05
Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)
Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012
Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar
plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012
033
016018
021019
017 016
040040
0
01
02
03
04
05
ARR
Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger
PlaseboIFNβ-1a IM
TRANSFORMS
1 yıl1FREEDOMS
2 yıl2FREEDOMS II
2 yıl3FREEDOMS
uzatmagt4 yıl4
TRANSFORMS uzatma
~45 yıl56
Faz II
ge7 yıl78
n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281
43
43
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012
3 ay
lık d
oğru
lanm
ış E
DSS
oumlzuuml
rluumlluuml
k pr
ogre
syon
ugouml
ruumllm
eyen
has
ta o
ranı
()
HR 073 p=0017
27 progresyon
riskinde roumllatif azalma
FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar
74
66
Time (yıl)
Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)
0 1 2 3 4 5
90
80
70
60
100
0
4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir
44
44
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
East
033
West
016
033
016
bull 1 yıllık RRMSrsquode yapılan randomize ccedilift koumlr ccedilift plasebo aktif kontrolluuml ccedilok merkezli ccedilalışma172 merkezde randomize edilmiş1292 hasta (18 uumllke)Merkezi MRG incelemesi ve bağımsız EDSS değerlendiriciler
Devam ediyor
Oral fingolimod 05 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
Oral fingolimod 125 mg guumlnde bir kez
ve eşleştirilmiş haftada bir kez im plasebo enjeksiyonu
im IFN beta-1a 30 microg haftada bir kez
ve eşleştirilmiş guumlnde bir kez oral plasebo kapsuumlluuml
Randomizasyon 12 Ay
MRG
Klinik vizit
EDSS
İsteğe bağlı uzatma ccedilalışması
Ccedilekirdek ccedilalışma
Uzatma fazında im IFN beta-1a grubundan katılımcılar fingolimod gruplarından birine randomize edilmiştir
EDSS Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği IFN interferon IM intramuumlskuumller MRG manyetik rezonans goumlruumlntuumlleme RRMS relapsing-remitting MS
Cohen J Oral presentation at AAN 2009
6 Ay
0
01
02
03
04
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)
p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda
im IFNβ-1a(n = 431)
Fingolimod 05 mg(n = 429)
Placebo(n = 418)
Fingolimod 05 mg(n = 425)
033
016
040
018
Yıll
ık R
elap
s or
anı
Yıll
ık R
elap
s or
anı 54
Chart1
52
East
West
Sheet1
a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups
1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
190
125
241
177
3 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
6 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
PlaceboFingolimod 05 mg
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
PlaceboFingolimod 05 mg
EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma
FREEDOMS 2-yıl 2
30
37
Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)
Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar
0
05
20
30
im IFNβ-1a(n = 361)
Fingolimod 05 mg(n = 372)
26
17
0
2
4
6
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
Placebo(n = 339)
Fingolimod 05 mg(n = 370)
98
25
10
15
25
p = 0004
p lt 0001
8
10
12
p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1
FREEDOMS 2-yıl 2
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
35
74
G-kontrastlı T1 lezyonlar
0
02
04
06
Placebo(n = 332)
Fingolimod 05 mg(n = 369)
02
11
Ort
alam
a sa
yı
0
02
04
06
im IFNβ-1a (n = 354)
Fingolimod 05 mg(n = 374)
023
051
Ort
alam
a sa
yı
p lt 0001
08
10
12
55
82
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
Placebo(n = 331)
Fingolimod 05 mg(n = 357)
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash2
4 ay
()
ndash131
ndash084
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
im IFNβ-1a(n = 359)
Fingolimod 05 mg(n = 368)
ndash045ndash031
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash1
2ay
()
p lt 0001 p lt 0001
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
31
35
Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
40
40
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
011 010
0
01
02
03
04
029
013
0
01
02
03
04
FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Plasebo
Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012
Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)
4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Fingolimod
05 mg
Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)
geccediliş sonrası roumllatif 55
azalma
switch devam
41
41
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
020
040
0
01
02
03
04
05
Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)
Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012
Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar
plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012
033
016018
021019
017 016
040040
0
01
02
03
04
05
ARR
Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger
PlaseboIFNβ-1a IM
TRANSFORMS
1 yıl1FREEDOMS
2 yıl2FREEDOMS II
2 yıl3FREEDOMS
uzatmagt4 yıl4
TRANSFORMS uzatma
~45 yıl56
Faz II
ge7 yıl78
n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281
43
43
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012
3 ay
lık d
oğru
lanm
ış E
DSS
oumlzuuml
rluumlluuml
k pr
ogre
syon
ugouml
ruumllm
eyen
has
ta o
ranı
()
HR 073 p=0017
27 progresyon
riskinde roumllatif azalma
FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar
74
66
Time (yıl)
Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)
0 1 2 3 4 5
90
80
70
60
100
0
4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir
44
44
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
East
033
West
016
033
016
0
01
02
03
04
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
a Genişletilmiş Oumlzuumlrluumlluumlk Durum Oumllccedileği (EDSS) accedilısından duumlzeltilmiş negatif binominal regresyon modeli im intramuumlskuumller 1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 3 FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010)
p lt 0001 im IFNβ-1a rsquoya karşı fingolimod a p lt 0001 plaseborsquoya karşı fingolimoda
im IFNβ-1a(n = 431)
Fingolimod 05 mg(n = 429)
Placebo(n = 418)
Fingolimod 05 mg(n = 425)
033
016
040
018
Yıll
ık R
elap
s or
anı
Yıll
ık R
elap
s or
anı 54
Chart1
52
East
West
Sheet1
a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups
1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
190
125
241
177
3 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
6 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
PlaceboFingolimod 05 mg
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
PlaceboFingolimod 05 mg
EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma
FREEDOMS 2-yıl 2
30
37
Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)
Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar
0
05
20
30
im IFNβ-1a(n = 361)
Fingolimod 05 mg(n = 372)
26
17
0
2
4
6
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
Placebo(n = 339)
Fingolimod 05 mg(n = 370)
98
25
10
15
25
p = 0004
p lt 0001
8
10
12
p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1
FREEDOMS 2-yıl 2
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
35
74
G-kontrastlı T1 lezyonlar
0
02
04
06
Placebo(n = 332)
Fingolimod 05 mg(n = 369)
02
11
Ort
alam
a sa
yı
0
02
04
06
im IFNβ-1a (n = 354)
Fingolimod 05 mg(n = 374)
023
051
Ort
alam
a sa
yı
p lt 0001
08
10
12
55
82
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
Placebo(n = 331)
Fingolimod 05 mg(n = 357)
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash2
4 ay
()
ndash131
ndash084
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
im IFNβ-1a(n = 359)
Fingolimod 05 mg(n = 368)
ndash045ndash031
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash1
2ay
()
p lt 0001 p lt 0001
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
31
35
Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
40
40
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
011 010
0
01
02
03
04
029
013
0
01
02
03
04
FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Plasebo
Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012
Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)
4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Fingolimod
05 mg
Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)
geccediliş sonrası roumllatif 55
azalma
switch devam
41
41
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
020
040
0
01
02
03
04
05
Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)
Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012
Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar
plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012
033
016018
021019
017 016
040040
0
01
02
03
04
05
ARR
Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger
PlaseboIFNβ-1a IM
TRANSFORMS
1 yıl1FREEDOMS
2 yıl2FREEDOMS II
2 yıl3FREEDOMS
uzatmagt4 yıl4
TRANSFORMS uzatma
~45 yıl56
Faz II
ge7 yıl78
n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281
43
43
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012
3 ay
lık d
oğru
lanm
ış E
DSS
oumlzuuml
rluumlluuml
k pr
ogre
syon
ugouml
ruumllm
eyen
has
ta o
ranı
()
HR 073 p=0017
27 progresyon
riskinde roumllatif azalma
FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar
74
66
Time (yıl)
Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)
0 1 2 3 4 5
90
80
70
60
100
0
4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir
44
44
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
East
033
West
016
033
016
Chart1
52
East
West
Sheet1
a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups
1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
190
125
241
177
3 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
6 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
PlaceboFingolimod 05 mg
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
PlaceboFingolimod 05 mg
EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma
FREEDOMS 2-yıl 2
30
37
Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)
Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar
0
05
20
30
im IFNβ-1a(n = 361)
Fingolimod 05 mg(n = 372)
26
17
0
2
4
6
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
Placebo(n = 339)
Fingolimod 05 mg(n = 370)
98
25
10
15
25
p = 0004
p lt 0001
8
10
12
p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1
FREEDOMS 2-yıl 2
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
35
74
G-kontrastlı T1 lezyonlar
0
02
04
06
Placebo(n = 332)
Fingolimod 05 mg(n = 369)
02
11
Ort
alam
a sa
yı
0
02
04
06
im IFNβ-1a (n = 354)
Fingolimod 05 mg(n = 374)
023
051
Ort
alam
a sa
yı
p lt 0001
08
10
12
55
82
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
Placebo(n = 331)
Fingolimod 05 mg(n = 357)
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash2
4 ay
()
ndash131
ndash084
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
im IFNβ-1a(n = 359)
Fingolimod 05 mg(n = 368)
ndash045ndash031
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash1
2ay
()
p lt 0001 p lt 0001
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
31
35
Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
40
40
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
011 010
0
01
02
03
04
029
013
0
01
02
03
04
FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Plasebo
Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012
Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)
4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Fingolimod
05 mg
Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)
geccediliş sonrası roumllatif 55
azalma
switch devam
41
41
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
020
040
0
01
02
03
04
05
Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)
Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012
Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar
plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012
033
016018
021019
017 016
040040
0
01
02
03
04
05
ARR
Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger
PlaseboIFNβ-1a IM
TRANSFORMS
1 yıl1FREEDOMS
2 yıl2FREEDOMS II
2 yıl3FREEDOMS
uzatmagt4 yıl4
TRANSFORMS uzatma
~45 yıl56
Faz II
ge7 yıl78
n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281
43
43
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012
3 ay
lık d
oğru
lanm
ış E
DSS
oumlzuuml
rluumlluuml
k pr
ogre
syon
ugouml
ruumllm
eyen
has
ta o
ranı
()
HR 073 p=0017
27 progresyon
riskinde roumllatif azalma
FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar
74
66
Time (yıl)
Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)
0 1 2 3 4 5
90
80
70
60
100
0
4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir
44
44
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
East
033
West
016
033
016
Sheet1
a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups
1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
190
125
241
177
3 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
6 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
PlaceboFingolimod 05 mg
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
PlaceboFingolimod 05 mg
EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma
FREEDOMS 2-yıl 2
30
37
Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)
Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar
0
05
20
30
im IFNβ-1a(n = 361)
Fingolimod 05 mg(n = 372)
26
17
0
2
4
6
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
Placebo(n = 339)
Fingolimod 05 mg(n = 370)
98
25
10
15
25
p = 0004
p lt 0001
8
10
12
p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1
FREEDOMS 2-yıl 2
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
35
74
G-kontrastlı T1 lezyonlar
0
02
04
06
Placebo(n = 332)
Fingolimod 05 mg(n = 369)
02
11
Ort
alam
a sa
yı
0
02
04
06
im IFNβ-1a (n = 354)
Fingolimod 05 mg(n = 374)
023
051
Ort
alam
a sa
yı
p lt 0001
08
10
12
55
82
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
Placebo(n = 331)
Fingolimod 05 mg(n = 357)
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash2
4 ay
()
ndash131
ndash084
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
im IFNβ-1a(n = 359)
Fingolimod 05 mg(n = 368)
ndash045ndash031
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash1
2ay
()
p lt 0001 p lt 0001
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
31
35
Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
40
40
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
011 010
0
01
02
03
04
029
013
0
01
02
03
04
FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Plasebo
Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012
Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)
4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Fingolimod
05 mg
Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)
geccediliş sonrası roumllatif 55
azalma
switch devam
41
41
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
020
040
0
01
02
03
04
05
Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)
Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012
Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar
plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012
033
016018
021019
017 016
040040
0
01
02
03
04
05
ARR
Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger
PlaseboIFNβ-1a IM
TRANSFORMS
1 yıl1FREEDOMS
2 yıl2FREEDOMS II
2 yıl3FREEDOMS
uzatmagt4 yıl4
TRANSFORMS uzatma
~45 yıl56
Faz II
ge7 yıl78
n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281
43
43
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012
3 ay
lık d
oğru
lanm
ış E
DSS
oumlzuuml
rluumlluuml
k pr
ogre
syon
ugouml
ruumllm
eyen
has
ta o
ranı
()
HR 073 p=0017
27 progresyon
riskinde roumllatif azalma
FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar
74
66
Time (yıl)
Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)
0 1 2 3 4 5
90
80
70
60
100
0
4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir
44
44
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
East
033
West
016
a Log-rank test comparing the survival distributions between treatment groups
1 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401 2 Kappos L et al J Neurology 2010257S144 (abstract)
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
p lt 005 plaseboya karşı fingolimoda
190
125
241
177
3 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
6 a
yda
doğr
ulan
mış
oumlzuumlr
luumlluuml
kpr
ogre
syon
u
(ED
SS)(
)
PlaceboFingolimod 05 mg
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
30
25
20
15
10
5
00 90 180 270 360 450 540 630 720
PlaceboFingolimod 05 mg
EDSS ile oumllccediluumllen 3 ve 6 ayda doğrulanmış oumlzuumlrluumlluumlk progresyonu riskinde anlamlı azalma
FREEDOMS 2-yıl 2
30
37
Progresyona kadar geccedilen suumlre(guumln)
Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar
0
05
20
30
im IFNβ-1a(n = 361)
Fingolimod 05 mg(n = 372)
26
17
0
2
4
6
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
Placebo(n = 339)
Fingolimod 05 mg(n = 370)
98
25
10
15
25
p = 0004
p lt 0001
8
10
12
p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1
FREEDOMS 2-yıl 2
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
35
74
G-kontrastlı T1 lezyonlar
0
02
04
06
Placebo(n = 332)
Fingolimod 05 mg(n = 369)
02
11
Ort
alam
a sa
yı
0
02
04
06
im IFNβ-1a (n = 354)
Fingolimod 05 mg(n = 374)
023
051
Ort
alam
a sa
yı
p lt 0001
08
10
12
55
82
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
Placebo(n = 331)
Fingolimod 05 mg(n = 357)
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash2
4 ay
()
ndash131
ndash084
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
im IFNβ-1a(n = 359)
Fingolimod 05 mg(n = 368)
ndash045ndash031
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash1
2ay
()
p lt 0001 p lt 0001
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
31
35
Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
40
40
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
011 010
0
01
02
03
04
029
013
0
01
02
03
04
FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Plasebo
Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012
Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)
4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Fingolimod
05 mg
Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)
geccediliş sonrası roumllatif 55
azalma
switch devam
41
41
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
020
040
0
01
02
03
04
05
Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)
Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012
Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar
plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012
033
016018
021019
017 016
040040
0
01
02
03
04
05
ARR
Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger
PlaseboIFNβ-1a IM
TRANSFORMS
1 yıl1FREEDOMS
2 yıl2FREEDOMS II
2 yıl3FREEDOMS
uzatmagt4 yıl4
TRANSFORMS uzatma
~45 yıl56
Faz II
ge7 yıl78
n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281
43
43
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012
3 ay
lık d
oğru
lanm
ış E
DSS
oumlzuuml
rluumlluuml
k pr
ogre
syon
ugouml
ruumllm
eyen
has
ta o
ranı
()
HR 073 p=0017
27 progresyon
riskinde roumllatif azalma
FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar
74
66
Time (yıl)
Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)
0 1 2 3 4 5
90
80
70
60
100
0
4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir
44
44
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Yeni oluşmuş buumlyuumlmuumlş T2 lezyonlar
0
05
20
30
im IFNβ-1a(n = 361)
Fingolimod 05 mg(n = 372)
26
17
0
2
4
6
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
Placebo(n = 339)
Fingolimod 05 mg(n = 370)
98
25
10
15
25
p = 0004
p lt 0001
8
10
12
p lt 0001TRANSFORMS 1-yıl 1
FREEDOMS 2-yıl 2
Ort
alam
a kuuml
muumll
atif
sayı
35
74
G-kontrastlı T1 lezyonlar
0
02
04
06
Placebo(n = 332)
Fingolimod 05 mg(n = 369)
02
11
Ort
alam
a sa
yı
0
02
04
06
im IFNβ-1a (n = 354)
Fingolimod 05 mg(n = 374)
023
051
Ort
alam
a sa
yı
p lt 0001
08
10
12
55
82
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
Placebo(n = 331)
Fingolimod 05 mg(n = 357)
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash2
4 ay
()
ndash131
ndash084
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
im IFNβ-1a(n = 359)
Fingolimod 05 mg(n = 368)
ndash045ndash031
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash1
2ay
()
p lt 0001 p lt 0001
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
31
35
Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
40
40
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
011 010
0
01
02
03
04
029
013
0
01
02
03
04
FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Plasebo
Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012
Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)
4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Fingolimod
05 mg
Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)
geccediliş sonrası roumllatif 55
azalma
switch devam
41
41
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
020
040
0
01
02
03
04
05
Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)
Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012
Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar
plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012
033
016018
021019
017 016
040040
0
01
02
03
04
05
ARR
Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger
PlaseboIFNβ-1a IM
TRANSFORMS
1 yıl1FREEDOMS
2 yıl2FREEDOMS II
2 yıl3FREEDOMS
uzatmagt4 yıl4
TRANSFORMS uzatma
~45 yıl56
Faz II
ge7 yıl78
n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281
43
43
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012
3 ay
lık d
oğru
lanm
ış E
DSS
oumlzuuml
rluumlluuml
k pr
ogre
syon
ugouml
ruumllm
eyen
has
ta o
ranı
()
HR 073 p=0017
27 progresyon
riskinde roumllatif azalma
FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar
74
66
Time (yıl)
Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)
0 1 2 3 4 5
90
80
70
60
100
0
4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir
44
44
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
Placebo(n = 331)
Fingolimod 05 mg(n = 357)
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash2
4 ay
()
ndash131
ndash084
-140
-120
-100
-080
-060
-040
-020
000
im IFNβ-1a(n = 359)
Fingolimod 05 mg(n = 368)
ndash045ndash031
Beyi
n h
acm
inde
ki o
rtal
ama
deği
şim
0ndash1
2ay
()
p lt 0001 p lt 0001
TRANSFORMS 1-yıl 1 FREEDOMS 2-yıl 2
31
35
Beyin atrofisi riskinde anlamlı azalma
1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010362402ndash15 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010362387ndash401
40
40
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
011 010
0
01
02
03
04
029
013
0
01
02
03
04
FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Plasebo
Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012
Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)
4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Fingolimod
05 mg
Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)
geccediliş sonrası roumllatif 55
azalma
switch devam
41
41
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
020
040
0
01
02
03
04
05
Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)
Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012
Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar
plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012
033
016018
021019
017 016
040040
0
01
02
03
04
05
ARR
Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger
PlaseboIFNβ-1a IM
TRANSFORMS
1 yıl1FREEDOMS
2 yıl2FREEDOMS II
2 yıl3FREEDOMS
uzatmagt4 yıl4
TRANSFORMS uzatma
~45 yıl56
Faz II
ge7 yıl78
n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281
43
43
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012
3 ay
lık d
oğru
lanm
ış E
DSS
oumlzuuml
rluumlluuml
k pr
ogre
syon
ugouml
ruumllm
eyen
has
ta o
ranı
()
HR 073 p=0017
27 progresyon
riskinde roumllatif azalma
FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar
74
66
Time (yıl)
Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)
0 1 2 3 4 5
90
80
70
60
100
0
4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir
44
44
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
40
40
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
011 010
0
01
02
03
04
029
013
0
01
02
03
04
FREEDOMS uzatma 4-yıllık sonuccedillar12
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Plasebo
Fingolimod uzun doumlnemde de relaps oranınında azalma sağlamıştır (FREEDOMS)
Extension ITT population plt0001 vs Month 0ndash241 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 2 Kappos L et al Poster P979 presented at ECTRIMS 2012
Plasebodan fingolimoda geccediliş(n = 154)
4 yıl boyunca duumlşuumlk ARRkorunmuştur
ARR
Yıl 2-4Fingolimod
05 mg
Yıl 0-2Fingolimod
05 mg
Suumlrekli fingolimod 05 mg(n = 330)
geccediliş sonrası roumllatif 55
azalma
switch devam
41
41
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
020
040
0
01
02
03
04
05
Fingolimod relaps oranında 45 yıl boyunca azalma sağlamıştır(TRANSFORMS)
Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012
Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar
plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012
033
016018
021019
017 016
040040
0
01
02
03
04
05
ARR
Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger
PlaseboIFNβ-1a IM
TRANSFORMS
1 yıl1FREEDOMS
2 yıl2FREEDOMS II
2 yıl3FREEDOMS
uzatmagt4 yıl4
TRANSFORMS uzatma
~45 yıl56
Faz II
ge7 yıl78
n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281
43
43
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012
3 ay
lık d
oğru
lanm
ış E
DSS
oumlzuuml
rluumlluuml
k pr
ogre
syon
ugouml
ruumllm
eyen
has
ta o
ranı
()
HR 073 p=0017
27 progresyon
riskinde roumllatif azalma
FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar
74
66
Time (yıl)
Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)
0 1 2 3 4 5
90
80
70
60
100
0
4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir
44
44
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Core ITT population EOS (end of study) is the last available visit for the randomised patients between initiation and completion of the study In the extension these patients were initially re-randomised to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Khatri B et al Oral 218 presented at ENS 2012
Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar
plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012
033
016018
021019
017 016
040040
0
01
02
03
04
05
ARR
Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger
PlaseboIFNβ-1a IM
TRANSFORMS
1 yıl1FREEDOMS
2 yıl2FREEDOMS II
2 yıl3FREEDOMS
uzatmagt4 yıl4
TRANSFORMS uzatma
~45 yıl56
Faz II
ge7 yıl78
n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281
43
43
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012
3 ay
lık d
oğru
lanm
ış E
DSS
oumlzuuml
rluumlluuml
k pr
ogre
syon
ugouml
ruumllm
eyen
has
ta o
ranı
()
HR 073 p=0017
27 progresyon
riskinde roumllatif azalma
FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar
74
66
Time (yıl)
Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)
0 1 2 3 4 5
90
80
70
60
100
0
4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir
44
44
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
42
42
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
Fingolimod ile ARRrsquodeki azalmanın uzun doumlnem ccedilalışmalarda devam ettiği goumlruumllmuumlştuumlr
Fingolimod Faz II and III ccedilalışmalar
plt0001 vs respective control daggerpatients may have received placebo for 6 months in the core study before switching to fingolimod 125 mg or 50 mg Patients on fingolimod 50 mg were switched to open-label fingolimod 125 mg in Months 15-24 All patients transitioned to fingolimod 05 mg after 5 years until study end DaggerGilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS1 Cohen JA et al N Engl J Med 2010 2 Kappos L et al N Engl J Med 2010 3 Calabresi PA et al Poster P491 presented at ECTRIMS 2012 4 Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012 5 Khatri B et al Poster 218 presented at ENS 2012 6 Montalban X et al Poster P517 presented at ECTRIMS 2012 7 Antel J et al Oral presentation P01129 at AAN 2012 8 Montalban X et al Poster P348 presented at ENS 2012
033
016018
021019
017 016
040040
0
01
02
03
04
05
ARR
Fingolimod 05 mgFingolimod 125 50 mgdaggerDagger
PlaseboIFNβ-1a IM
TRANSFORMS
1 yıl1FREEDOMS
2 yıl2FREEDOMS II
2 yıl3FREEDOMS
uzatmagt4 yıl4
TRANSFORMS uzatma
~45 yıl56
Faz II
ge7 yıl78
n = 431 429 418 425 355 358 425 429 281
43
43
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012
3 ay
lık d
oğru
lanm
ış E
DSS
oumlzuuml
rluumlluuml
k pr
ogre
syon
ugouml
ruumllm
eyen
has
ta o
ranı
()
HR 073 p=0017
27 progresyon
riskinde roumllatif azalma
FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar
74
66
Time (yıl)
Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)
0 1 2 3 4 5
90
80
70
60
100
0
4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir
44
44
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
43
43
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
Fingolimod 4 yıl boyunca oumlzuumlrluumlluumlk gelişim riskini azaltmıştır
Time to first 3-month confirmed disability progression Core ITT population (KaplanndashMeier estimate) In the extension these patients were initially re-randomized to 05 or 125 mg fingolimod and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS Kappos L et al Oral presentation S41004 at AAN 2012
3 ay
lık d
oğru
lanm
ış E
DSS
oumlzuuml
rluumlluuml
k pr
ogre
syon
ugouml
ruumllm
eyen
has
ta o
ranı
()
HR 073 p=0017
27 progresyon
riskinde roumllatif azalma
FREEDOMS uzatma gt4-yıllık sonuccedillar
74
66
Time (yıl)
Ana ccedilalışma UzatmaSuumlrekli fingolimod 05 mg(n = 429 ana ccedilalışma n = 331 uzatma)Plasebo(0ndash24ay n = 418)Fingolimod a geccediliş (n = 300)
0 1 2 3 4 5
90
80
70
60
100
0
4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk goumlruumllmeyen hasta oranı fingolimod ile plaseboya kıyasla daha yuumlksektirBu da erken tedavinin yararını desteklemektedir
44
44
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
44
44
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
45
45
copy Novartis Pharma AG 112013 106027
FREEDOMS uzatma ccedilalışması fingolimod tedavisi 4 yılda beyin hacim kaybında kalıcı azalma sağlamıştır
Core ITT population aIn the extension these patients were initially re-randomised to fingolimod 05 or 125 mg and then all transitioned to open-label fingolimod 05 mg Gilenyareg 05 mg day is the only dose approved for the treatment of MS No statistical analysis was performed n number of patients with non-missing values Radue EW et al Oral O219 presented at ENS 2012
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
7 yıl boyunca devam eden yuumlksek etkinlik goumlsterilmiştir
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimod treatmentPoster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
46
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
714 687 642 455 368 175 243
709 655 599 409 314 128 202Plasebo-fingolimod n
Fingolimod 05 mg n
00
-01
-02
-03
-04
-05
-06
-07
-086 12 24 36 48 60 72
Ort
alam
ayı
llık
beyi
nat
rofis
iora
nı
Fingolimod 05 mg Plasebo-fingolimod
Suumlre (ay)
RRMSrsquote fingolimodun araştırıldığı Faz II III ve IIIb ccedilalışmalarının LONGTERMS uzatma fazı plt005 plt001 plasebo-fingolimod grubuna kıyasla plt0001 LS en kuumlccediluumlk kareler SEM standart ortalama hata Radue EW ve ark Poster P439 presented at ECTRIMS-ACTRIMS 2014 with kind permission
6 yıl boyunca devam eden etkisi goumlsterilmiştir
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Klinik Ccedilalışma 7 yıl boyunca stabil devam eden ortalama EDSS skoru
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Cohen Pradhan Gottschalk Chen Kappos Ongoing safety and effectiveness An interim analysis of long-term fingolimodtreatment Poster presented at the 68th Congress of the American Academy of Neurology April 15ndash21 2016
J A R Yu L P3057
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P3072 (Poster)
PANGAEA ~ 4000 MS hastası
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
4 Yılda EDSS skoru stabil olan hasta oranı gt90
1Tedavi Geccedilişinde Etkinlik
PANGAEA 4 yılda oumlzuumlrluumlluumlk değerlendirmesi
Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
Ziemssen T et al AAN 2016 Abstract P2072 (Poster)
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Jokubaitis VG et al Neurology 2014 821204ndash1211
1Tedavi Geccedilişinde EtkinlikMSBase Gerccedilek Yaşam Ccedilalışması INFGA ve NTZrsquo dan Fingolimodrsquoa tedavi değişimi
bull NTZrsquotan fingolimoda geccediliş sonrası kısa doumlnemde herhangi bir rebound etki olmadan relaps oranları stabil
olarak devam etmektedir
bull INFGArsquotan fingolimoda geccediliş sonrası relaps oranları anlamlı şekilde azalmıştır
bull Fingolimoda geccedilişten sonraki doumlnemde gruplar arasında relaps oranları accedilısından anlamlı bir fark
goumlzlemlenmemiştir
Rel
aps
oran
lar
Fingolimoda geccedilen hasta sayıları
Daha oumlnce tedavi almayanINFGA kullanan
Natalizumab kullanan
Fingolimoda geccedilişten oumlnceki aylar Fingolimoda geccedilişten sonraki aylar
İlk kez Fingolimod kullananINFGArsquotan geccediliş yapan
Natalizumabrsquotan geccediliş yapan
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası9 ilrsquode 11 Merkezden 1361 RRMS Hastası dahil edildi
lsquoda yayınlandı
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
bull Gerccedilek yaşamda Fingolimoda tedavi değişimi sonrasında klinik ccedilalışmalar ile tutarlı etkililik sağlanmıştır
Fingolimod etkili bir geccediliş tedavisidir
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Fingolimod ile yaklaşık 10 hastanın 9rsquounda yeni MR lezyonu goumlruumllmemiştir
Business Use Only54
bull 1 yılın sonunda yeni MR lezyonu olmayan hasta oranı 859 (n545)
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Fingolimod ile NEDA uumlzerindeetkinlikbull İki yıl suumlresince duumlzenli klinik ve
radyolojik takibi yapılan 662hastanın 235inde atak dizabilteartışı ve MRGde yeni lezyongoumlzlenmedi (35) (NEDA 3)
55
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
0
20
40
60
80
100
NEDA-3
35
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
01234567
0 5 10 15 20 25 30
alt grup 3
Zaman (yıl)
DSS
Leray E Yaouanq J Et al Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis Brain 2010 133 1900ndash1913 doi101093brainawq076
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
bull Hastalık aktivitesi varlığında EDSS 3rsquoe ulaşmadan tedavi değişimi daha faydalıdır
MSrsquote tedavi iccedilin fırsat penceresi DSS 3rsquoe ulaşana kadar olan zamanı kapsar
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
M Terzi M Kurtuncu M Eraksoy R Karabudak ATuncer B Altunrende A Akcalı C Boz S Sevim Y Nur Y Tamam M Bitnel OF Turan A Soysal M Ozerden Y Terzi real-life data from efficicacy of fingolimod treatment in multiple scklerosis patients in turkey P651 ECTRIMS 2016
Fingolimoda geccediliş sonrası oumlzuumlrluumlluumlk progresyonununbull Geccediliş yapıldığında EDSS le 3 olan hastalarda Geccediliş
yapıldığında EDSS gt 3 olan hastalara goumlre daha iyi olduğu goumlsterilmiştir
bull Bu sonuccedil daha oumlnce klinik ccedilalışmalarda goumlsterilmiş olan tedavi penceresi ile ilgili ilk gerccedilek yaşam kanıtıdır
Tuumlrkiyersquode Fingolimod ile yapılan ccedilok merkezli İLK gerccedilek yaşam datası
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Diğer Tedavilerden Fingolimodrsquoa Geccediliş
INFGA
Natalizumab
Teriflunomid
Diğer İmmuumlnsuumlpresifler
Arınma doumlnemi gerekmez
Hızlı arındırma veya 35 aylık arınma
doumlnemi
23 ay arınma doumlnemi
Etki suumlresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır Mitoksantron iccedilin arınma suumlresi 6 aydır
Gilenya Kısa Uumlruumln Bilgisi
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
2 basamak Aktif hastalarda 1 basamak
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Series 1
Placebo
0501
Teriflunomide 14 mg
0319
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Series 1
Placebo
0539
Teriflunomide 14 mg
0369
To resize chart data range drag lower right corner of range
Placebo
Teriflunomide 14 mg
Ccedilok aktif erişkin tip RRMS hastalarında en az 1 yıl suumlre ile GA beta -İnterferon (DMFTeriflunomid)tedavilerine cevap alınamayan hastalarda kullanılır
Cevap vermeyen hastalar 1 yıllık tedavilerle ataklarda değişiklik olmayan
ataklarda artış goumlzlenen daha ciddi atakları olan Son 1 yılda tedavilere rağmen 1 atak geccediliren ve
KMRrsquo da bir veya daha fazla kontrast tutan lezyon veya takip eden MRrsquo lar da T2 lezyonlarının artmasıEDSS skoru 6 ve uumlzeri olanlarda tedavi kesilir (SUT)
Eyluumll 2012
Ağustos 2013
Ekim 2014
TOWER
TEMSO ve TOWER Ccedilalışma Tasarımları
TEMSO1
TOWER2
TEMSOTOWER
Rand
omiz
asyo
nRa
ndom
izas
yon
108 haftaSabit suumlre
BaşlangıccedilTuumlm hastalar
Değişken tedavi suumlresi Sabit 48 hafta tedavi
0 HaftaTuumlm hastalar
x HaftaSon hasta
randomizasyonu
X + 48 haftaSabit son
Maks 152 hafta
Ortalama tedavi suumlresi 18 ay
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
0539
0369
00
01
02
03
04
05
06
TeriflunomidYıllık atak oranında anlamlı azalma
TEMSO1 TOWER2
Yıllı
k re
laps
ora
nı
-315 plt0001 -363 plt0001
n=363 n=358
Plasebo Plasebo Teriflunomid14 mg
Teriflunomid14 mg
0501
0319
00
01
02
03
04
05
06
TEMSOTOWER
n=388 n=370Yı
llık
rela
ps o
ranı
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
1 OConnor P et al N Engl J Med 20113651293-303 2 Confavreux C et al Lancet Neurol 2014 Mar13(3)247-56)
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
TENERE
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
TENERE Ccedilalışma Tasarımı1
bull Ccedilok uluslu randomize paralel gruplu ccedilalışma
111
Son hasta randomize edildikten 48 hafta sonra 0 Sabitlenmiş son
(115 hafta)
Rand
omiza
syon
Takip
Oral teriflunomid 14 mg OD
Oral teriflunomid 7 mg OD
SC IFNβ-1a 44 microg haftada 3 kez
TENERE
Tedavi fazı
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
0
Başa
rısızl
ık(a
tak
ted
aviy
i bıra
kma)
Haftalar
Teriflunomid 14 mgSC IFNβ-1a
111104
9584
Risk taşıyanlarTeriflunomide 14 mgSC IFNβ-1a
0
60
40
20
12 24 36 48 60 72 84 96
8474
7767
7165
4446
3030
2115
96
423
80
378 (P=060 vs SC IFNβ-1a)
1 Vermersch P et al Mult Scler J 2014 May20(6)705-16
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
Oh J Et al AAN 2018 P391
10Yıl sonunda 1354 hastanın sonuccedilları ITT analizi ile değerlendirilmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Oh J Et al AAN 2018 P391
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Hastaların buumlyuumlk ccediloğunluğunda (70rsquoinde) EDSS stabil kalmış veya iyileşmiştir
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
14 yıl boyunca faz II ve uzatma ccedilalışmasına katılan hastalardaki başlangıccedil EDSS skoru ortalama 245 5 yılda 221 ve 10 yılda 214 olarak oumllccediluumllmuumlştuumlr
Freedman SM Et al AAN 2018 P389
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
enjektable 76
fingolimod8
natalizumab5 diğerleri
11
Merkez sayısı 12
Hasta sayısı 532
Switch hasta saysı 372Naif hasta sayısı 160
Ortalama yaş 409 plusmn 108
Tedavi oumlncesi yıllık atak oranı
066
EDSS 220
Oumlnceki DMTler
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
Sonuccedillar
001020304050607
ARRBaşlangıca goumlre ARRrsquodeki azalma artarak devam etmiştir
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)
Başarısızlığa Kadar Zaman Uumlzerine Etki Teriflunomid 14 mg ve IFNβ-1arsquoda benzerdi 1
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerindeARRrsquodeki etkinlik 10 yıl boyunca devam etmiştir
FAZ III ccedilalışmaları ve uzun doumlnem takiplerinde EDSS skoru 10 yıl boyunca stabil kalmıştır
Faz II ccedilalışmasından itibaren EDSS skoru 14 yıl boyunca stabil kalmıştır
RRMS hastalarında Teriflunomid gerccedilek hayat deneyimi- Tuumlrkiye
Sonuccedillar
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
Tedavi Geccedilişi
Algoritma
Kladribin
Slayt Numarası 82
Slayt Numarası 83
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
Slayt Numarası 87
Diğerleri (Faz II-III)
Diğerleri (Faz II-III)
Slayt Numarası 90
Slayt Numarası 91
2 Yılın sonunda hastaların 89rsquou tedaviye devam etmişlerdir
bull Teriflunomide Tuumlrkiye gerccedilek yaşam verisinin değerlendirildiği bu ccedilalışmada yıllık atak oranlarını hem 1 yılda hem 2 yılda tedavi başlangıcına goumlre azaltmıştır
Boz C Et al ECTRIMS 2017 P679
Tedavi Geccedilişi
1 Aubagio Kısa Uumlruumln Bilgisi
Algoritma
bull 1basamak hastalarda
Kladribin
Uzatma fazıatak oranları
Ataksız hasta oranı
bull EMA onayı aldıbull FDA başvurusu yapıldı bull Algoritma
2kademede onay bekleniyor
Diğerleri (Faz II-III)
bull S1P reseptoumlr moduumllatoumlrleri
ndash Siponimod S1P1 ve S1P5rsquoe etkiliFaz II (BOLD) (Selmaj 2013)