mustafa kamil uludağ
TRANSCRIPT
T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ
ANTİKANSER ETKİLİ BAZI İNDOL TÜREVLERİNİN
ARAŞTIRILMASI
Hazırlayan
Mustafa Kamil ULUDAĞ
Danışman
Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ
Farmasötik Kimya Anabilim Dalı
Bitirme Ödevi
Mayıs 2012 KAYSERİ
T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ
ANTİKANSER ETKİLİ BAZI İNDOL TÜREVLERİNİN
ARAŞTIRILMASI
Hazırlayan
Mustafa Kamil ULUDAĞ
Danışman
Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ
Farmasötik Kimya Anabilim Dalı
Bitirme Ödevi
Mayıs 2012 KAYSERİ
i
BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK
Bu çalışmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir şekilde elde
edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kural ve davranışların gerektirdiği gibi, bu
çalışmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve
referans gösterdiğimi belirtirim.
Mustafa Kamil ULUDAĞ
ii
“Antikanser Etkili Bazı İndol Türevlerinin Araştırılması” adlı Bitirme Ödevi
Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi’ ne uygun olarak
hazırlanmış ve Farmasötik Kimya Anabilim Dalında Bitirme Ödevi olarak kabul
edilmiştir.
Hazırlayan Danışman
Mustafa Kamil ULUDAĞ Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ
Farmasötik Kimya ABD Başkanı
Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ
ONAY:
Bu tezin kabulü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı’ nın ………………. tarih ve
…………………. sayılı kararı ile onaylanmıştır.
……/……/…..
Prof. Dr. Müberra KOŞAR
Dekan
iii
TEŞEKKÜR
Eğitimim ve tez çalışmam süresince değerli emeklerini ve katkılarını esirgemeyen
danışman hocam Anabilim Dalı Başkanım Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ’ ye ve
arkadaşlarım; Elif Koçum ve Gülşah Medet’e yardımlarından dolayı teşekkürlerimi
sunarım.
Mustafa Kamil ULUDAĞ
Kayseri, Mayıs 2012
iv
ANTİKANSER ETKİLİ BAZI İNDOL TÜREVLERİNİN ARAŞTIRILMASI
Mustafa Kamil ULUDAĞ
Erciyes Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi
Farmasötik Kimya Anabilim Dalı
Bitirme Ödevi, Mayıs 2012
Danışman: Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ
ÖZET
Kanser, hücrelerin kontrolsüz bir şekilde çoğalması ve sonrasında metastazıyla
karakterize ölümcül bir hastalıktır. Kanser tedavisi cerrahi operasyon ve radyoterapiye
ilave olarak antineoplastik ilaçlarla da yapılabilmektedir. Bu şekilde kanser
tedavisindeki başarı oranı artırılmaktadır.
Son yıllarda yapılan bazı çalışmalar, indol halkası taşıyan bazı bileşiklerin antikanser
etkilerinin olduğunu göstermiştir. Bu ödev kapsamında indol halkası taşıyan bazı
bileşiklerin kanser üzerine olan etkileri anlatılmıştır.
Yapılan araştırmalar bazı kanser türlerinin tedavisinin tirozin kinaz inhibisyonuyla
olabileceğini göstermiştir. Bu kapsamda üretilen Sunitinib maleat bileşiği kanser
tedavisi için piyasaya sürülmüş ilk indol türevidir. SU5416, SU6668 ve bazı 3-
(sübstitüe-benziliden)-1,3-dihidro-indolin-2-on türevlerinin antikanser etkileri rapor
edilmiştir.
Bunlardan başka Vinka alkaloitleri, Elliptisin ve türevleri, Mitomisin C, Lanreotid,
Melatonin ve sentetik analoğu olan bileşikler, İndometazin, Etodolak gibi bazı
NSAİİ’lar ve lahana, brokoli ve kabak gibi bitkilerde bulunan indol-3-karbinol türevleri
değişik mekanizmalarla kanser tedavisinde olumlu etkiler göstermişlerdir.
Anahtar Kelimeler: İndol, Antikanser, Antioksidan, Kanser, Alkaloit
v
INVESTIGATION OF SOME INDOLE DERIVATIVES ARE EFFECTIVE
ANTICANCER
Mustafa Kamil ULUDAĞ
Erciyes University, Faculty of Pharmacy
Department of Pharmaceutical Chemistry
Graduation Project, May 2012
Supervisor: Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ
ABSTRACT
Cancer is a fatal disease that chactarized as uncontrolled proliferation cells and
metastasis. In addition to surgery and radiotherapy in the treatment of cancer can also be
made of antineoplastic drugs. In this way, the success rate is increased in the treatment
of cancer.
In recent years, several studies have shown that the effects of anticancer some
compounds bearing the indole ring. The scope of this assignment, described some
compounds with the indole ring's effects on cancer.
Investigations indicate that some types of cancer can be treated with inhibition of
throsine kinase enzyme. Sunitinib maleat molecule produced in this context is
containing an indole ring was the first drug that is marketed for cancer treatment.
SU5416, SU6668 and some 3-substitue-benzylidene-1,3-dihydro-indolin-2-one
derivaties are reported have some anti-cancer effects.
Other than these, Vinca alkaloids, ellipticin and derivatives, Mitomycin C, Lanreotide
Melatonin and compounds which are synthetic analogues, Indomethacine, some
NSAID’s such as Etodolac and indole-3-carbinol derivatives contained in plants like
cabbage, broccoli and pumpkin exhibited positive effects in cancer treatment by
different mechanisms.
Key Words: Indole, Anticancer, Antioxidant, Cancer, Alkaloid
vi
İÇİNDEKİLER
BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK .................................................................................. i
KABUL ONAY ................................................................................................................ ii
TEŞEKKÜR ................................................................................................................... iii
ÖZET ............................................................................................................................... iv
ABSTRACT ..................................................................................................................... v
İÇİNDEKİLER .............................................................................................................. vi
ŞEMA VE ŞEKİL LİSTESİ ........................................................................................ viii
KISALTMALAR VE SİMGELER LİSTESİ .............................................................. xi
1. GİRİŞ VE AMAÇ ....................................................................................................... 1
2. GENEL BİLGİLER .................................................................................................... 7
2.1. İNDOLLERİN GENEL YAPISI........................................................................... 7
2.1.1. İndollerin Yapısı, Genel Özellikleri ve İsimlendirilmesi ............................ 7
2.1.2. İndolün Bazlığı ve Proton Bağlaması .......................................................... 8
2.1.3. İndollerin Spektroskopik Özellikleri ........................................................... 8
2.2. İNDOLLERİN SENTEZİ ..................................................................................... 10
2.2.1. Fischer İndol Sentezi ................................................................................. 10
2.2.2. Leimgruber –Batcho İndol Sentezi ........................................................... 10
2.3. İNDOLÜN REAKSİYONLARI .......................................................................... 11
2.3.1. Elektrofilik Sübstitüsyon Reaksiyonları .................................................... 11
2.3.2. İndollerin Mannich Reaksiyonu ................................................................ 14
2.3.3. İndolün Yükseltgenme Reaksiyonu .......................................................... 15
2.3.4. İndolün İndirgenme Reaksiyonları ............................................................ 16
2.3.5. İndol Anyonu ve Reaksiyonları ................................................................. 17
2.3.6. İndolün Halkalaşma Reaksiyonu ............................................................... 17
2.4. KANSER TEDAVİSİ ........................................................................................... 18
2.4.1. Antineoplastik İlaçlar ................................................................................ 18
vii
2.4.1.1. Alkilleyici İlaçlar .......................................................................... 19
2.4.1.2. Antimetabolitler ............................................................................ 20
2.4.1.3. Vinka Alkaloidleri ve Diğer Bitkisel Kaynaklı İlaçlar ................. 21
2.4.1.4. Sitotoksik Antibiyotikler ............................................................... 21
2.4.1.5. Sisplatin, Diğer Platin Türevleri ve Amifostin ............................. 22
2.4.1.6. L-Asparajinaz (Krisantaspas) ....................................................... 23
2.4.1.7. Diğer Antineoplastik İlaçlar .......................................................... 28
2.4.2. Cerrahi Girişim ................................................................................ 32
2.4.3. Radyoterapi ...................................................................................... 32
2.5. TİROZİN KİNAZ İNHİBİTÖRLERİNİN GELİŞTİRİLMESİ ........................... 32
2.6. İNDOL HALKASI TAŞIYAN TİROZİN KİNAZ İNHİBİTÖRLERİ ................ 33
2.7. ANTİOKSİNDAN ETKİLİ İNDOLLER ............................................................. 36
2.7.1. Melatonin .................................................................................................. 37
2.7.1.1. Melatonin Analoğu Sentetik Antioksidan Bileşikler .................. 40
2.7.1.1.1. Antioksidan Etki Gösteren Non-Steroidal Anti-
Enflamatuvar İndol Türevi Bileşikler .......................... 40
2.7.1.1.2. İndole Yapışık Halka Sistemi İçeren Antioksidan
Bileşikler ...................................................................... 41
2.7.1.1.3. Bilinen Antioksidan Moleküllerle Kondanse İndol
Türevi Bileşikler .......................................................... 42
2.7.1.1.4. Alkil ve/veya Aril Substitüe İndol Türevi
Bileşikler ...................................................................... 43
2.7.1.1.5. Antioksidan Etkili Diğer Sentetik İndol Türevi
Bileşikler ...................................................................... 45
2.8. İNDOL İÇEREN ALKALOİTLER ..................................................................... 48
2.8.1. Elliptisin Tipi Alkaloitler .......................................................................... 50
2.8.1.1. Elliptisin ve Türevlerinin Antitümör Aktifliği ....................................... 50
2.8.2. Vinka Alkaloidleri ve Diğer Bitkisel Kaynaklı İlaçlar .............................. 52
viii
3. TARTIŞMA VE SONUÇ .......................................................................................... 55
4. KAYNAKLAR .......................................................................................................... 57
ÖZ GEÇMİŞ .................................................................................................................. 66
ix
ŞEMA VE ŞEKİL LİSTESİ
Şekil 1: İndolün CDCl3 13C NMR spektrum değerleri ..................................................... 9
Şekil 2: Melatonin salgılanmasından sorumlu pineal bezin beyindeki konumu ............. 38
Şekil 3: Ochrasia elliptica bitkisi ................................................................................... 50
Şekil 4: Catharanthus roseus bitkisi ............................................................................... 52
Şema 1: İndollere proton bağlanması ............................................................................... 8
Şema 2: 2- Metilindolün kütle spektrumunda gözlenen kopmalar .................................. 9
Şema 3: Fischer indol sentezi .......................................................................................... 10
Şema 4: Leimgruber- Batcho indol sentezi .................................................................... 11
Şema 5: İndolün elektrofilik sübstitüsyon reaksiyonları ................................................ 12
Şema 6: İndolün bromlanması ....................................................................................... 12
Şema 7: İndolün iyotlanması .......................................................................................... 12
Şema 8: İndolün nitrolanması ........................................................................................ 12
Şema 9: İndolün sülfolanması ........................................................................................ 13
Şema 10: İndolün açillenmesi ........................................................................................ 13
Şema 11: 3-Metil indolün asetillenmesi ......................................................................... 13
Şema 12: İndolün Alkillenmesi ...................................................................................... 14
Şema 13: İndolün 3. Pozisyonuna keto- alkil grubunun bağlanması ............................. 14
Şema 14: İndolden diindolilmetan sentezi ...................................................................... 14
Şema 15: İndollerin Mannich Reaksiyonu ..................................................................... 15
x
Şema 16: İndolün NBS ile yükseltgenmesi .................................................................... 15
Şema 17: 1-Metil-3- benzoiloksiindol ............................................................................ 15
Şema 18: İndolün indirgenmesi ile indoksil elde edilmesi ............................................ 16
Şema 19: Gribble İndol İndirgenme Reaksiyonu ............................................................ 16
Şema 20: İndolün benzen halkasının indirgenmesi ........................................................ 16
Şema 21: Oktahidroindol eldesi ...................................................................................... 17
Şema 22: İndol anyonunun reaksiyonları ....................................................................... 17
Şema 23: İndolün halkalaşma reaksiyonu ...................................................................... 18
Şema 24: Melatoninin Biyosentezi ................................................................................. 38
xi
KISALTMALAR VE SİMGELER LİSTESİ
6-OHM : 6-Hidroksimelatonin
AI : Aromataz İnhibitörleri
AML : Akut Miyeloid lösemi
BCR-ABL : Break Point Cluster Region-Abelson Murine Leukemia (Birleşme
bölgesindeki kırılma noktası-Abelson murin lösemi füzyon proteini)
COX : Siklooksigenaz
DPPH : 1,1-Difenil-2-pikrilhidrazil
DTBHB : N-[2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)etil]-3,5-di-ter-butil-4- hidroksibenzamid
EGF : Epidermal Growth Factor
EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor
FDA : Food and Drug Administration
FGF : Fibroblast Growth Factor
FSH : Follicle-Stimulating Hormone
G1 : DNA Sentezine Hazırlık Dönemi
GIST : Gastrointestinal Stromal Tümör
GnRH : Gonadotropin- Releasing Hormone
Hb : Hemoglobin
HER : Human Epidermal Growth Factor (İnsan Epidermal Büyüme Faktörü)
i.v. : İntravenöz
KML : Kronik Miyeloid Lösemi
LH : Luteinizing Hormone
MAO : Monoaminoksidaz
NK : Natural Killer
NMR : Nükeleer Manyetik Rezonans
PDGF : Platelet-Derived Growth Factor
xii
pp60cSrc : Transformasyon Yapan Rous Sarkoma Virüs Geninin Memeli Normal
Hücresinde Yapısal Benzerlik Gösteren Genin Ürünü
RAT : Reaktif Azot Türleri
ROT : Reaktif Oksijen Türleri
RTK : Receptor Tyrosine Kinase
RTK : Reseptör Tirozin Kinaz
S : DNA Sentezi veya Replikasyon Dönemi
SERD : Selective Estrogen- Receptor Downregulator
SERM : Selective Estrogen-Receptor Modülatör
Stobadin : (−)-cis-2,8-dimetil-2,3,4,4a,5,9b-hekzahidro-1H-pirido[4,3-b]indol
TKI : Tirozin Kinaz İnhibitörü
TPBIA :1-p-Toluensülfonil-6,7,8,9-tetrahidro-N,N-di-n-propil-1H-benz [g]indol-
7-amin
VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor
1
1. GİRİŞ VE AMAÇ
Kanser, gelişmiş ülkelerde kalp damar hastalıklarından sonra ikinci sıklıkta görülen
ölüm nedenidir. Amerika Birleşik Devletleri’nde 2002 yılı içinde, 1.3 milyon yeni
kanser olgusunun görüleceği ve 550.000 kişinin de kanserden öleceği tahmin edilmiştir.
Melanom dışı cilt kanserleri hariç, yaşam boyu kanser olma olasılığı erkekte %43 ve
kadında %38 olarak bildirilmektedir. Erkeklerde en sık görülen kanser türleri prostat,
akciğer ve kolorektal kanser, kadında ise meme, kolorektal ve akciğer kanseridir.
Kanserden ölüme bakıldığı zaman ise gerek erkek gerek kadın için akciğer kanseri
birinci sırada yer almaktadır. Sağlık Bakanlığı tarafından yapılan çalışmalarda,
Türkiye’de yıllık kanser insidansının yaklaşık olarak yüz binde 150 olduğu ve her yıl
90.000-100.000 dolayında yeni kanser olgusunun görüleceği bildirilmektedir (1).
Kansere karşı etkili ilaçların geliştirilmesi, cerrahi ve radyoterapi ile birlikte kanser
tedavisinde medikal yaklaşımı da içeren multimodal tedavi yönteminin benimsenmesini
sağlamıştır. Bugün, multimodal yaklaşım ile bazı kanser türlerinde şifa (eradikasyon),
bazı türlerde ise anlamlı sağkalım avantajı sağlamak mümkün olmaktadır (1).
Günümüzde kanserin türüne bağlı olarak, kemoterapi ile tedavi sonucunda yaşam
süresini uzatmak veya hastalığın tekrarlama olasılığını düşürmek mümkündür. Genel
olarak incelendiğinde katı tümörle ortaya çıkan kanser vakalarında tek başına radyasyon
veya cerrahi başarı oranı %20 iken, kemoterapi ile kombine yürütülen tedavi sonucunda
başarı şansı %75’lere kadar çıkmıştır. Ancak bütün bu gelişmelere karşın,
kardiyovasküler sisteme ait hastalıklardan sonra kanser, hala ölümlerin en sık ikinci
nedenidir (2).
İnfeksiyon hastalıklarının, antimikrobiyal kemoterapötiklerle başarılı bir şekilde tedavi
edilebilmeleri, malign neoplazilerde de kimyasal ajanların etkili olabileceği görüşüne ve
bu yönde çalışmaların yapılmasına yol açmıştır. Özellikle hayvan çalışmaları ve daha
sonra da dünya savaşlarında kimyasal gaz olarak kullanılan hardal gazının kemik iliğini
2
baskılandığının gözlenmesi, klinikte hemetolojik malignansilerde azot hardalının
kullanıma girmesini sağlamıştır. Antineoplastik kemoterapinin ana ilkesi hastanın veya
konakçının sağlıklı hücrelerine zarar vermeksizin tümörün büyümesini ve çoğalmasını
durdurmak veya mümkünse onları yok etmektir. Ancak, sağlıklı doku ve tümör dokusu
arasındaki benzerlikler antineoplastik ilaçların seçiciliğini olumsuz yönde
etkilemektedir. Bugün kanser kemoterapisinde kullanılan antineoplastik ilaçların çoğu,
gerek tümörü gerekse barsak epiteli, kıl folikülleri, kemik iliği kök hücreleri gibi
proliferatif indeksi yüksek olan sağlıklı dokuları etkiler (1).
Son zamanlarda gelişmekte olan hedeflenmiş tedaviler, sadece tümör hücrelerini
öldürürken, normal hücrelerin canlılığının etkilenmemesine olanak tanımaktadır. Bu
tedavilerin en büyük avantajı, terapötik indekslerinin yüksek olması ve toksik etkilerinin
düşük olmasıdır (3).
Vücudumuzda hücrenin büyümesi, metabolizması ve apopitozu gibi işlemler çok çeşitli
protein ve enzimlerin rol aldığı sinyal ileti yolağı olarak adlandırılan düzenlemelerle
kontrol edilmektedir. Protein kinazlar, hücre için hayati önemi olan konularda rol alan
bu sinyal ileti yolaklarının önemli bir parçasını oluşturur (4).
Protein kinazların işlevlerindeki artışın kanser patogenezindeki rolünün ortaya
konulması, bu işlevlerin bir şekilde baskılandığında hastalığın tedavi edilebileceğini de
düşündürmüş ve çalışmalar bu yönde yoğunlaştırılmıştır. Bu araştırmalar sonucu
etkinliği gösterilmiş ilk tirozin kinaz inhibitörü (TKI) ajan imatinib mesilattır. İmatinib
mesilatın kronik miyeloid lösemi (KML) hastalığının tedavisindeki başarısı hedefe
yönelik tedaviler açısından bir ilktir ve bu konudaki araştırmaların artışında da öncü rol
oynamıştır. Tirozin kinaz inhibitörlerinin KML tedavisindeki tarihi başarısı bu ajanların,
patogenezinde tirozin kinazların rol oynadığı diğer hastalıkların tedavisinde de
kullanılabileceğini düşündürmüştür. Yapılan araştırmalar sonucunda habis hastalıkların
tedavisinde hedef olarak kullanılabilecek, çoğu reseptör protein kinaz olan 20’ nin
üzerinde farklı kinaz saptanmıştır. Sonuçta sadece habis hastalıklarda değil bazı selim
durumlarda da etkileri olduğu anlaşılan tirozin kinazların baskılanması ile pek çok
hastalığın tedavi edilebileceği anlaşılmıştır (4).
Tirozin kinazların kanser oluşum ve gelişimindeki rolünün anlaşılması, tirozin kinaz
inhibitörlerinin kanser kemoterapisinde potansiyel hedef olarak seçilebileceklerini
göstermişt
VEGF), fi
büyüme f
(epiderma
kinaz olan
hücresinde
oluşumu ü
İndol ben
oluşturma
indol halk
farmakolo
östrojen m
hücre geli
İndol halk
sahip oldu
aktiviteler
çıktığı söy
(sübstitüe-
ve anjiyo
inhibitör
[Formül
araştırmal
anjiyogene
tedavisi i
tümörleri
N-[2-(diet
tir. Vasküle
ibroblast bü
faktörü (pla
al growth fa
n pp60cSrc (t
e yapısal be
üzerine olan
nzen ve piro
aktadır. Doğ
kası bulunm
ojik etkilere
metabolizm
şmesini nor
kası içeren
ukları bir sü
rinin bazı tü
ylenmekted
-benziliden)
genez’e ne
olarak rap
2] ve SU
arla ispatla
ezi önledik
çin piyasay
ve böb
tilamino)eti
er endotel
üyüme faktö
atelet-derive
actor, EGF)
transformas
enzerlik gös
n aktiviteleri
ol halkası i
ğal bulunan
maktadır (6
e sahiptir
masını düzen
rmalleştirme
bileşiklerin
üredir bilin
ümörler açı
ir (10). Son
)-1,3-dihidr
eden olan ç
por edilmi
U6668’in [
anmış ayrıca
kleri gösteril
ya sürülmü
brek hücr
l]-5-[(Z)-(5
büyüme fa
örü (fibrobl
ed growth
) gibi resep
syon yapan
steren genin
i araştırılmı
içermekte o
n alkaloitler
6). İndoller
(7). Örneğ
nleyerek ka
ektedir (8,9
Form
n farklı etk
nmekte ve f
ısından, tiro
n on yılda y
ro indolin-2
çeşitli resep
iştir (11).
[Formül 3]
a da in viv
lmiştir. Sun
üş indol tü
re tümörl
5-floro-1,2-d
aktörü (vas
last growth
factor, PD
ptör tirozin
rous sarko
n ürünü) ai
ıştır (5).
olup, çoğu
den sentetik
potansiyel
ğin diindol
anserin önl
9).
mül 1
kilere ve öz
farklı meka
ozin kinaz
yapılmış ola
2-on türevle
ptör tirozin
Bunların
] VEGF-R
vo çalışmal
nitinib male
ürevi tek i
lerinin te
dihidro-2-ok
scular endo
factor, FGF
GF), epide
kinazlar v
oma virüs g
lesi bulunm
alkaloitleri
k bileşikler
l olarak bio
ilmetanlar
lenmesinde
zellikle de
nizmalarla
enziminin
an çalışmala
erinin tümö
n kinazlara
arasında
R inhibitörü
arla bu bile
eat [Formül
laçtır ve g
edavisi iç
kso-3H-indo
othelial grow
F), trombos
ermal büyüm
ve non-resep
geninin mem
muş, yapılar
in önemli b
re kadar bir
oaktif bileş
[Formül 1
etkilidir v
anti-kanser
ispatlanan
inhibisyonu
ar kapsamın
ör büyümes
karşı etkin
SU5416 (
ü olduklar
eşiklerin tü
l 4] bileşiği
gastrointesti
çin kullan
ol-3-ilidine)
3
wth factor,
sit kaynaklı
me faktörü
ptör tirozin
meli normal
rı ve kanser
bir birimini
rçok yapıda
şiklerdir ve
1] vücudun
ve anormal
r aktiviteye
anti-kanser
uyla ortaya
nda bazı 3-
si, metastaz
n ve seçici
Semaxinib)
rı in vitro
ümöre bağlı
i ise kanser
inal sistem
nılmaktadır.
)metil]-2,4
3
,
ı
ü
n
l
r
i
a
e
n
l
e
r
a
-
z
i
)
o
ı
r
m
.
dimetil-1H
FLT-3 tiro
Fo
Henüz hay
etkin indo
orta düzey
bir seri
dihidro in
bulunmuşt
İndol-2-ka
bileşiğinin
pp60 c-Src’
çalışmada
enzimi üz
olarak tiro
H-pirol-3-ka
ozin kinazla
rmül 2
yvanlar üze
ol türevleri
yde pp60 c-
sübstitüe
ndol-2-on [
tur (14).
arboksilik
n [Formül
nın etkin in
a ise 3-(süb
zerine olan
ozin kinazı i
arboksamid
arı inhibe ed
erinde veya
rapor edilmSrc inhibitör
3-[3-(am
[Formül 5]
asit yapısı
6] 1,3
nhibitörü old
bstitüe-benz
inhibitör et
inhibe ettiği
For
d yapısında
derek hedef
Formül 3
klinik çalış
miştir. Bu ç
rü özelliği
minopropil)-
] türevi bi
ında olan
4 μM dü
duğu görülm
ziliden)-1,3
tkileri araştı
i saptanmışt
rmül 5
olan bu bil
f dokuda etk
şmalarla ka
alışmalarda
olan bileşik
-4,5,6,7-tetr
ileşik etkin
1-benzil-in
üzeyindeki
müştür (15)
-dihidro in
ırıldığında
tır.
leşik VEGF
kisini oluştu
F
anıtlanmamı
an birisi, hid
klerdir (13).
rahidro-1H-
n Src ve Y
ndol-2-pipe
IC50 değ
. İndol türev
ndolin-2-on
bu bileşikle
Formül 6
FR, PDGFR
urmaktadır (
Formül 4
ış olan, anc
droksi indo
. Başka bir
-indol-2-ilm
Yes inhibit
eridinoetil
ğeriyle tiro
vleriyle ilgi
[Formül 7
erden bazıla
4
R, c-KIT ve
(12).
cak oldukça
ol yapısında
çalışmada,
metilen]-1,3-
törü olarak
karboksilat
ozin kinaz
ili başka bir
7] pp60c-Src
arının etkin
4
e
a
a
,
-
k
t
z
r c
n
Doğada bu
bileşikleri
karnabaha
sahiptir v
kanserini
melatonin
antioksida
Siklooksig
enzimdir.
indometaz
oluşumunu
rol oynar
engellenm
Stobadin,
yapılan ar
Antioksid
antioksida
aktivitede
sahip önem
da antioks
Mitomisin
caespitosu
kanseri ted
ulunan besi
n önemli b
ar içerisinde
ve yapılan a
önlediği
nde yapısın
an aktiviteye
genaz (COX
Siklooksige
zin siklook
u da engelle
rken bu in
mesinde ilişk
TPBIA ve
aştırmalar s
an bileşikle
an bileşikle
artış sağlam
mli bir sınıf
sidan aktivit
n, 1958
us’dan izole
davisindeki
inler içerisi
bir yere sah
e bulunan i
araştırmalar
belirlenmiş
nda indol
e sahiptir (1
X), araşido
enaz-1 ve 2
ksigenaz-1
er (19). COX
nhibisyon n
kisinin oldu
e DTBHB
sonrası antio
er değişik ki
rle kondan
maktadır. Ö
fı oluşturur.
te gösteren b
yılında W
e edilmiştir.
i yerini, dah
Form
indeki antio
hip olduğun
indol-3-karb
r sonucund
ştir (16).
halkası taş
17).
onik asitten
2 olmak üze
ve 2’yi i
X-2 inhibis
nörodejener
uğu belirlenm
gibi indol
oksidan akt
imyasal yap
nse edilen i
Örneğin reti
. Benzimid
bileşikler sı
Wakaki v
Klinik yar
ha etkili ve
mül 7
oksidan mad
nu görmekte
binol olduk
da bu madd
Vücudumu
şıyan bir
n prostanoid
ere iki izofo
inhibe ede
syonu enflam
ratif hastal
miştir (20).
e yapışık h
iviteye sahi
pılara sahipt
indol ya da
inoid türevi
dazol ve ind
ınıfındadır (
ve arkadaş
arlılığı sınır
daha az tok
ddelere bak
eyiz. Örneğ
kça yüksek
denin özelli
uzda doğal
hormondur
dlerin sente
ormu vardır
r (18). Ay
masyonun ö
ıklar ve b
halka sistem
ip oldukları
tirler. Biline
a melatonin
i bileşikler
dol halkaları
(17).
şları taraf
rlıdır. Anal,
ksik ilaçlara
ktığımızda i
ğin; brokoli
antioksidan
ikle göğüs
l olarak s
ve olduk
ezinde göre
r. İndol halk
Ayrıca serbe
önlenmesind
bazı kanser
mi içeren
görülmüştü
en doğal ya
n halkası,
antioksidan
ının kondan
fından Str
, kolorektal
a bırakmışt
5
indol türevi
i, kabak ve
n aktiviteye
ve prostat
sentezlenen
kça yüksek
ev alan bir
kası taşıyan
est radikal
de kritik bir
r tiplerinin
bileşiklerin
ür.
a da sentetik
antioksidan
n aktiviteye
nse formları
reptoccocus
l ve akciğer
ır. Bununla
5
i
e
e
t
n
k
r
n
l
r
n
n
k
n
e
ı
s
r
a
6
beraber farmakolojik ilgi çekiciliği devam etmektedir (21). Mitomisin’in de yapısında
indol halkası bulunmaktadır.
Alkaloitler, genellikle bitkilerde bulunan, insan ve hayvanlar tarafından alındıklarında
belli fizyolojik etkileri olan ve kimyasal yapılarında en az bir azot atomu içeren
karmaşık yapılı doğal organik bileşiklerdir. Bunlara örnek olarak antikanser etki
gösteren Vinka alkaloidleri ile Elliptisin ve türevleri verilebilir (22).
7
2. GENEL BİLGİLER
2.1. İNDOLLERİN GENEL YAPISI
2.1.1. İndollerin Yapısı, Genel Özellikleri ve İsimlendirilmesi
İndol bileşiği, 2,3-benzopirol ve 1-benzazol olarak da bilinmektedir (23, 24). Erime
noktası 52° olan renksiz kristalli bir katıdır. Taş kömürü katranında bulunur ve oradan
yalıtılabilir (25).
İndol halkası doğada birçok bileşikte bulunur. Bir amino asit olan triptofan β-indolil
alanindir. Bunun bir metaboliti olan skatol, β-metilindoldür ve insan dışkısında bulunur.
İndol-3-asetik asit, oksin türünden bir bitki büyütme hormonudur. Keza bazı
alkaloitlerde indol halkası vardır (25).
İlk kez Baeyer tarafından, indigonun parçalanma ürünü olan Oksindol’ün
indirgenmesinden elde edilmiştir. Pirol gibi mineral asitleri ile reçineleşir. Çok zayıf bir
bazdır (26).
İndol azot üzerinde serbest iki elektron taşır. Buna rağmen amin ve aniline göre daha az
bazik özellik gösterir. İndoller nükleofilik katılmalara dayanıklıdırlar. Bunun yanı sıra
elektrofilik reaksiyonlara ise meyillidirler (23, 24). Pirolde elektrofil sübstitüsyon
başlıca α-yerinde gerçekleştiği halde, indolde hemen tamamiyle β-yerinde gerçekleşir.
Bunun nedeni, indol’de β-sübstitüsyona yol açan intermediat iyonun, α-sübstitüsyonuna
yol açan intermediat iyondan çok daha kararlı olmasıdır. Elektrofilik sübstitüsyonda,
pirol’deki C-2 ile indol’deki C-3 hemen hemen aynı reaktiviteye sahiptir (26).
İndol [Formül 8] alkaloidlerinin benzen halkası B, pirol halkası ise Pr ile
gösterilmektedir. Halkanın adlandırılması ilk kez Baeyer tarafından yapılmıştır. Bu
adlandırmaya göre, pirol halkasında hetero atomun bulunduğu atoma 1 numara verilerek
saat yönünün tersine numaralandırılır veya heterohalkanın benzen halkasına komşu
olmayan iki atomu α,β şeklinde de adlandırılabilir (23, 24)
İndol, ço
(C6H5COO
pirol’de ol
İndol’ler,
katalizlene
Ehrlich R
oluştururla
2.1.2. İnd
İndol, azo
çok zayıf
Proton en
hidrojen e
gelmekted
İndol asitl
2.1.3. İnd
İndollerin
H-1’in kim
değeri δ 7
H-7 δ 7
elektronla
görülmekt
ok ılımlı
ONO2 ) ile a
lduğu şekild
aldehid v
en bu reak
Reaksiyonu’
ar (26).
olün Bazlığ
ot üzerindek
bir bazdır.
n çok 3 kon
en asidik
dir (Şema 1)
li ortamda b
ollerin Spe
yapısının a
myasal kay
7.27 ppm, H
7.40 ppm’d
arının perd
tedir. N-me
reaktiflerl
aynı karbon
de, Piridiny
veya keton
ksiyonun yü
nu vererek
ğı ve Proton
ki ortaklanm
İndoller ço
numa bağlan
hidrojen ol
) (8, 25).
bekletilirse d
ektroskopik
aydınlatılma
yma değeri
H-3 δ 6.45 p
de gözlenm
delenmeleri
etil indol‘de
F
le C-3 d
n atomunda
yum-1-sülfo
nlarla da k
ürüyüşü pi
k p-dimetila
n Bağlama
mamış elek
ok konsantr
nmaktadır.
lup, daha
Şem
dimer, trime
k Özellikler
asında ¹H N
(aseton d
ppm, H-4 δ
mektedir. H
inin çok
eki metil g
ormül 8
de halojen
nitrolanır. İ
nat reaktif o
kondenzasy
rol’dekine
aminobenza
ası
ktronlarını π
e derişik as
NH₂⁺ ihtim
sonra 1 v
ma 1
er ve polime
ri
NMR spektr
₆ ) δ 10.12
7.55ppm, H
H-4 ve H
olması s
rubunun pr
lendirildiği
İndol’ün sül
olarak kulla
yon reaksiy
benzer. İnd
aldehid ile
π elektron s
itlerle proto
mali daha d
ve 2 pozisy
erler oluşur
rumu kullan
2 ppm, H-2
H-5 δ 7.00p
H-7 protonl
ebebiyle
rotonları δ
gibi, B
lfolandırılm
anılır (26).
yonu verirl
dol’ler, pir
koyu renk
sistemine v
on bağlayab
düşüktür. 3
yonundaki
r (25).
nılır. Azota
2 nin kimya
ppm, H-6 δ
ları iki ha
daha düşü
3-4 ppm a
8
enzoilnitrat
ması için de,
ler. Asidle
rol’ler gibi,
kli ürünleri
verdiği için,
bilmektedir.
konumdaki
hidrojenler
a bağlı olan
asal kayma
δ 7.08 ppm,
alkadaki π
ük alanda
rasında pik
8
t
,
e
,
i
,
.
i
r
n
a
,
π
a
k
vermekted
arasında k
¹³C NMR
aydınlatılm
CDCl₃ çöz
δ 121.1 p
ppm’de ki
İndolün 2
için teme
bölünmele
dir. İndol ha
kimyasal kay
R ve ¹H
masında bir
zeltisinde in
ppm, C-6 δ
imyasal kay
. veya 3. p
el pik olan
er ise M⁺-C
alkasında k
yma değeri
NMR ölç
rbirlerini en
ndolün C-2
119.0 ppm
ymaları görü
poziyonların
n M⁺- 27
H₃ , M⁺- C₂
karbona bağ
görülmekte
çümleri (Ş
n iyi biçimd
2 δ 123.7 pp
m, C-7 δ 1
ülmektedir (
Şek
nda alkil gru
7’de (M⁺-H
₂H₂’den olm
Şem
ğlı bir metil
edir (7).
Şekil 1), o
de tamamla
pm , C-3 δ 1
10.4 ppm
(27, 28, 29)
kil 1
upları varsa
HCN) gözl
maktadır (Ş
ma 2
l grubu bulu
organik bi
ayan yöntem
101.8 ppm,
, C-8 δ 134
).
a β- bölünm
enmektedir
ema 2) (30)
unursa δ 2.
ileşiklerin
mlerdir. 13C
C-4 δ 119.
4.8 ppm, C
mesi olmak
r. Diğer k
).
9
3 -2.1 ppm
yapılarının
C NMR ile
9 ppm, C-5
C-9 δ 134.9
tadır. İndol
karakteristik
9
m
n
e
5
9
l
k
2.2. İNDO
İndol halk
iki tanesi a
2.2.1. Fisc
İndol türe
hidrazonla
amonyak a
Bu sentez
HCl ve H
katalizörle
oluşur. D
Protonlanm
düzenleme
amonyağın
2.2.2. Leim
Leimgrube
başlangıç
indoller bu
OLLERİN
kasının sente
açıklanmışt
cher İndol
evlerini eld
ar asitli orta
ayrılarak bi
z yöntemind
H₃PO₄ gibi
erdir. Fenil
Daha sonr
madan sonr
e ([3,3]-sig
n ayrılmasıy
mgruber –B
er-Batcho
maddesi o
u yöntem ku
SENTEZİ
ezi için yak
tır.
Sentezi
de etmek iç
amda 100°
r indol türev
de asit katal
Bronsted a
hidrazinin
ra fenilhid
ra fenil hal
gmatropikal
yla indol ha
Batcho İnd
indol sent
larak o-nitr
ullanılarak h
klaşık on çe
çin sade ve
‘ye kadar v
vi meydana
lizörün seçi
asitleri veya
bir aldehit
drazon en
lkasının aro
l) ile amin
alkası oluşm
Şem
dol Sentezi
tez yöntem
rotoluen ku
hazırlanır (Ş
şit sentez y
e uygun bir
veya nötral
a gelir (25).
imi çok öne
a ZnCl₂, A
ya da ket
namin izom
omatik nük
noasetal olu
maktadır (Şe
ma 3
mi, Reissert
ullanılmakta
Şema 4) (33
öntemi vard
r yöntemdi
ortamda 18
emlidir. Bu
AlCl₃, BF₃ g
tonla tepkim
merine (en
kleofilik ata
uşur. Asit
ema 3) (31,
t indol sen
adır. İlaç en
3, 34).
dır. Aşağıda
ir. Bu yönt
80° ye kada
u tepkime iç
gibi Lewis
mesi ile fe
nehidrazin)
ağı ile halk
katalizörlü
32)
ntezinde o
ndüstrisinde
10
a en önemli
temde fenil
ar ısıtılır ve
çin, H₂SO₄,
asitleri iyi
nilhidrazon
) dönüşür.
kalı bir geri
üğü altında
olduğu gibi
e kullanılan
0
i
l
e
,
i
n
.
i
a
i
n
2.3. İNDO
2.3.1. Elek
İndolün e
Çünkü 3-s
3. Konum
halkası aro
yoğunluğu
yerine gör
olacaktır.
daha sonr
PhCH-N>
OLÜN REA
ktrofilik Sü
elektrofilik
sübstitüe bil
munda, kara
omatikliğin
u farklıdır. 2
re daha poz
Elektrofil y
a elektron k
> PhCH₂> A
AKSİYONL
übstitüsyon
sübstitüsyo
leşiği oluştu
arlı 3H-ind
i tekrar kaz
2. Pozisyon
zitiftir. Eğe
yine önce 3
kapasitesi b
Alil > i-Pr >
Şem
LARI
n Reaksiyon
on reaksiyo
uracak ara ü
dolyum katy
zanmaktadır
nu komşu az
er indolün
. konuma s
büyük olan
Pr > Et> M
ma 4
nları
onları 3. ko
ürün diğer p
yonu oluşm
r. Ayrıca 2 v
zot atomunu
3. konumu
aldırır, 3,3
grup 2. po
Me ) (Şema
onumunda m
pozisyonlar
maktadır. B
ve 3. pozisy
un δ- indükt
dolu ise te
-disübstitüe
ozisyonuna
a 5) (29, 35,
meydana g
ra göre daha
Bunun sonu
yonlarındak
tif etkisinde
ercih 2. po
e ara ürün o
göç eder (
, 36, 37).
11
gelmektedir.
a kararlıdır.
ucu benzen
i π elektron
en dolayı, 3.
zisyonunda
oluşturur ve
Göç sırası:
.
.
n
n
.
a
e
:
Ilıman ko
seyreltik b
ile oda sıc
İndolün be
verimle) e
Pridin + S
sülfonik a
şullarda iyo
brom ile 0 °
caklığında 3
enzoilnitratl
elde edilmek
SO₃ ile ind
sit (Şema 9
otlama ve b
°C de 3-bro
-iyodotindo
la nitrolanm
ktedir (Şem
dolün sülfo
) elde edileb
Şem
bromlama y
omoindol (Ş
ol (Şema 7)
Şem
Şem
ması yapılab
ma 8) (25).
Şem
olanması ya
bilir.
ma 5
yapılmaktad
Şema 6) %7
%80 verim
ma 6
ma 7
bilmektedir.
ma 8
apılabilir. K
ır. Örneğin
70 verimle;
mle elde edil
Bunun son
Karışımdan
n, dioksanda
eterde çöz
lmektedir (8
nucu 3-nitro
%70 verim
12
a çözünmüş
zünmüş iyot
8, 38, 39).
oindol (%35
mle indol-3-
2
ş
t
5
-
İndol, aset
1-asetil ve
yapılırsa s
3-metil in
metilindol
İndolün
yapılabilm
(Şema12)
pozisyonla
tanhidritle ı
e 2-asetilind
sadece 1-ase
ndolün (Sk
l (Şema 11)
alkil ha
mektedir. 8
oluşmakta
arına saldıra
ısıtılarak as
doller daha
etilindol eld
katol) aseta
elde edilm
alojenürler
0°C’ de m
adır. Sıcak
arak di- , tri
Şem
setillenmekt
az oluşma
de edilmekte
Şem
anhidrit +
mektedir (8, 2
Şem
ve α,
metiliyodür
klığın artm
i- metil indo
ma 9
tedir. En ço
ktadır (Şem
edir (25).
ma 10
BF₃ + as
25, 37).
ma 11
β-doymamı
ve indolü
masıyla bir
oller meyda
ok 1,3-diase
ma 10). Tep
setikasit ka
ış karbon
ün reaksiyo
rlikte metil
ana gelmekt
etil indol olu
pkime sodyu
arışımı ile
nillerle a
onu sonucu
l grupları
tedir (25).
13
uşmaktadır.
um asetatla
2-asetil-3-
alkillenmesi
unda skatol
1. ve 2.
3
.
a
-
i
l
.
İndolün m
bağlanabil
İndolün fo
2.3.2. İnd
İndol, dim
de 1-[N,N
dimetilam
edilmesi b
metil-vinil ke
lmektedir (2
ormaldehit i
ollerin Ma
metilamin ve
N-dimetilam
minometil) in
bakımından
etonla reaks
25).
ile reaksiyon
nnich Reak
e formaldeh
minometil] in
ndol) oluşm
Gramin öne
Şem
siyonu sonu
Şem
nu sonucu 3
Şem
ksiyonu
hit ile çok k
ndol %80;
maktadır (Şe
emli bir ara
ma 12
ucu 3. konum
ma 13
3,3ʾ-diindol
ma 14
kolay Mann
100°C de is
ema 15). 3
a üründür (8
ma keto-al
lilmetan (Şe
nich reaksiyo
se %93 ver
-Sübstitüe i
8, 25, 27, 37
lkil grubu
ema 14) olu
onu vermek
rimle Grami
indol türevl
7).
14
(Şema 13)
uşmaktadır.
ktedir. 0 °C
in (3-(N,N-
lerinin elde
4
)
C
-
e
2.3.3. İnd
İndol el
bromosük
N-metilind
oluşturma
olün Yükse
lektronca
ksinimit ve s
dol, benz
aktadır (8, 3
eltgenme R
zengin o
su ile indolü
zoil perok
5, 40).
Şem
Reaksiyonu
olduğundan
ün oksitlenm
Şem
ksit ile
Şem
ma 15
u
dolayı
mesi aşağıda
ma 16
1-metil-3-b
ma 17
kolayca
a gösterilmi
benzoiloksi
yükseltgen
iştir (Şema
iindolü (Ş
15
ebilir. N-
16).
Şema 17)
5
-
)
2.3.4. İnd
Zn/HCl il
reaksiyonu
geldiğinde
İndirgeme
olmasını
reaksiyonu
kullanılır (
İndolün b
4,7-dihidr
35, 40).
Katalitik h
indirgenm
olün İndirg
le indolün p
un verimi
en dolayı dü
e işlemi sı
sağlar. Bu
u adı verilm
(8, 35, 40).
enzen halka
oindol + 5,5
hidrojenlenm
mesi çok dah
genme Rea
pirol halkas
ortam asi
üşüktür (25)
ırasında siy
u şekilde y
mektedir. B
ası Li/sıvı N
5,6,7 -tetrah
me ile indo
ha yavaş yür
aksiyonları
sı indirgeni
idik olduğu
).
Şem
yan-borhidr
yapılan ind
Bu yöntemd
Şem
NH₃ sistem
hidroindol k
Şem
olinin oluşm
rümektedir
r ve 2,3-dih
unda polim
ma 18
rür’ün kull
dirgenme r
de AcOH’li
ma 19
miyle indirg
karışımı me
ma 20
ması hızlıdır
(Şema 21)
hidroindol
merleşme re
lanılması v
reaksiyonun
i ortamda N
enmektedir
ydana gelm
r, ancak ind
(8, 35, 40).
oluşur (Şem
eaksiyonlar
verimin da
na ise Gri
NaBH₃CN
r. Bu işlem
mektedir (Şe
dolinin okt
16
ma 18). Bu
rı meydana
aha yüksek
ibble indol
(Şema 19)
sonucunda
ema 20) (8,
ahidroindol
6
u
a
k
l
)
a
,
l
2.3.5. İnd
İndol, R-L
indolün N
negatif yü
grubu 1. v
ise 3-pozis
2.3.6. İnd
İndolün sa
almaktadır
intramolek
Alder reak
striknin al
ve [2+2] m
ol Anyonu
Li, grignard
N-H proton
ük 1. ve 3.
veya 3. konu
syonuna ba
olün Halka
adece C-2
r. İntermol
kül siklokat
ksiyonunu
lkaloid sente
molekül içi
ve Reaksiy
d veya Na v
nunu alarak
konumların
uma bağlan
ğlanmaktad
alaşma Rea
ve C-3 ara
leküler sikl
tılma reaksi
geliştirerek
ezi için ara
siklokatılm
Şem
yonları
ve K gibi g
k anyon h
nda bulunm
nabilmekted
dır (Şema 22
Şem
aksiyonu
asındaki pi-
lo katılma
iyonları terc
k, indolü (d
ürünler eld
ma reaksiyon
ma 21
güçlü reakt
haline dönü
maktadır. Bu
dir. R alkil i
2) (8, 25, 35
ma 22
- bağları si
reaksiyonla
cih edilmekt
dienofil) ve
de etmişlerdi
nları da müm
iflerle etkil
üşmektedir.
u anyon R-
se azot atom
5, 40).
klo katılma
arının verim
tedir. Padw
2-aminofur
ir. Aynı zam
mkündür (Şe
leştiğinde, b
Bunun re
-X ile etkile
muna, allil v
a reaksiyon
mi düşük o
wa ve arkada
uranı (dien)
manda indo
ema 23) (41
17
bu reaktifle
ezonansında
eştiğinde R
veya benzil
nlarında yer
olduğundan
aşları Diels-
kullanarak
llerin [2+3]
1).
7
e
a
R
l
r
n
-
k
]
2.4. KAN
Kanser, hü
türler için
ve çok çeş
Kanser ted
1. An
2. Ce
3. Ra
Neoplastik
azaltılır v
geçilir. Ka
yeniden g
sağlanmas
2.4.1. Ant
Neoplastik
bahsedilec
pek çoğun
kazandırac
büyük bir
Kanser ve
metastaz
nükleotit s
etkilerler (
SER TEDA
ücrelerin ko
maalesef ö
şitli yöntem
davisinde uy
ntineoplastik
errahi Girişi
adyoterapi
k hücreleri
veya yavaş
anser kemo
gelişmesini v
sı amaçlanır
tineoplastik
k hastalıkla
cek olan üç
nda iyilik
cak dereced
umutla çalı
eya neoplas
olarak tan
sentezini inh
(47).
AVİSİ
ontrolsüz bi
ölümle biten
mler denenen
ygulanan yö
kler
im
n cerrahi o
şlatılır. Son
oterapisi ile
ve hatta tüm
r (44).
k İlaçlar
arın esas te
üncüsü bug
ve dolayısı
de etkili olab
ışılmaktadır
tik hastalık
nımlanabilir
hibe ederek
Şem
ir şekilde ç
n ve bu nede
n bir hastalık
öntemler 3 b
olarak vey
nrasında ke
tümörün b
müyle ortad
edavi yönl
gün önemi ç
ıyla şahsın
bilen ajanla
r (45).
k, kontrol e
(46). Ant
k engeller, b
ma 23
çoğalması il
enle de teda
ktır (42).
başlık altınd
ya radyasyo
emoterapi v
büyümesini
dan kaldırıl
eri cerrahi,
çok artmış,
yaşamını
ara sahip bu
dilemeyen
tikanser ila
böylece daha
le karakteriz
avisi için en
da inceleneb
on tedavisi
veya immü
engelleyece
masını sağl
, ışın ve k
az da olsa
sürdürecek
ulunmaktadı
hücre bölün
açların çoğ
a çok hızlı p
ze edilen, s
n çok araştır
bilir: (43)
kullanılara
ünoterapi k
ek ve farkl
layacak sito
kemoterapid
bazı vakala
ve çalışm
ır. Bu sebep
nmesi, yayı
ğu hücre ç
prolifere ola
18
sonucu bazı
rma yapılan
ak gelişimi
kullanımına
ı odaklarda
otoksik etki
dir. Burada
arda şifa ve
ma kudretini
ple bu alana
ılması veya
çoğalmasını
an hücreleri
8
ı
n
i
a
a
i
a
e
i
a
a
ı
i
19
Antineoplastik ilaçlar, etki mekanizmaları ve kaynakları gözönüne alındığında aşağıdaki
şekilde sınıflandıralabilirler;
1. Alkilleyici ilaçlar
2. Antimetabolitler
3. Vinka alkaloidleri ve diğer bitkisel kaynaklı ilaçlar
4. Sitotoksik antibiyotikler
5. Sisplatin ve diğer platin türevleri
6. L-asparaginaz
7. Hormonlar ve hormon antagonistleri
8. Diğer antineoplastik ilaçlar
2.4.1.1. Alkilleyici İlaçlar
Birinci Dünya Savaşı’nda Almanlar tarafından kimyasal silah olarak kullanılan
“kükürtlü hardal (sulphur mustard, dikloroetilsülfür, Yperite) maddesinin insanlarda
lenfoid doku ve kemik iliğine toksik olduğunun saptanması, daha sonraki yıllarda azotlu
hardal bileşiklerinin hem kimyasal silah olarak kullanılması hem de hayvan tümör
modellerinde denenmesine yol açmıştır. Bu çalışmalar, 1948’de bir azotlu hardal olan
ve mekloretamin olarak adlandırılan ilacın klinik kullanıma girmesi ile sonuçlanmış ve
böylece modern kanser kemoterapisi çağı başlamıştır. Alkilleyici ilaçlar, bu alanda ilk
olmanın yanı sıra en sık kullanılan kemoterapötiklerin başında gelmektedir (1).
Alkilleyici ajanlar sitotoksik etkileri, bünyelerindeki elektrofilik alkil kökü ile hedef
makromoleküllerin nükleofilik parçasının geri dönüşsüz bir kombinasyon yapması ile
olmaktadır (48).
Alkilleyici ilaçlar kimyasal yapılarına göre 5 alt gruba ayrılırlar (1).
1. Azotlu hardal’lar (biskloreetilaminler): Bunlar siklofosfamid, ifosfamid,
mekloretamin, melfalan ve klorambusildir.
2. Etileniminler ve metilmelaminler: Bunlar aziridin ve altretaminlerdir.
3. Alkil sülfonatlar: Bu alt grupta busulfan yer alır.
4. 4. Nitrozoüreler: Kloroetil türevi nitrozoüreler olan karmustin (BCNU), lomustin
(CCNU) ve semustin (metil CCNU) bu grupta yer alır.
20
5. Triazen ve hidrazin türevleri: Bunlar bir triazen türevi olan dakarbazin ve bir
metilhidrazin türevi olan prokarbazindir.
2.4.1.2. Antimetabolitler
Neoplazmaların tedavisinde kullanılan antimetabolitler, DNA, RNA, proteinler ve diğer
temel hücre komponentlerinin sentez zincirinin değişik basamaklarında substrat veya
koenzim olarak rol oynayan çeşitli metabolitlerin analoglarıdırlar. (1) Antimetabolitler,
hücrenin normal metabolitleri ile benzerlik gösterdiklerinden onların yerine geçer veya
aynı rolü alarak aktiviteyi bloke eder, azaltır ya da makromoleküllerin içine girerek,
fonksiyonu olmayan bir makromolekül oluştururlar (48). Bazı antimetabolitler ise
sadece doğal metabolit ile enzimin düzenleyici veya allosterik noktasına karşı yarışırlar.
Diğer bazıları enzime kovalent bağla bağlanarak geri-dönüşsüz inhibisyona yol açarlar
(1).
Anti metabolit tipindeki ilaçlar üç alt-grupta toplanırlar: (1)
1. Folik asid antimetabolitleri: Antifolat kemoterapisi kanser tedavisinin gelişiminde
önemli bir yere sahiptir. Bu grup ilaçlar lösemi tedavisinde ilk kez belirgin fakat
geçici remisyonu sağlamışlardır (49). Bu grupta metotreksat (ametopterin) ve
aminopterin bulunmaktadır. Aminopterin artık kullanılmamaktadır. Her iki ilacın
yapısı da folik aside benzer (1).
2. Pürin antimetabolitleri: Hitchings ve Elionun 1942 yılında başladığı çalışmalar
antilösemik ve immünosüpresif özelliği olan doğal pürin baz analoglarını ortaya
çıkarmıştır. Bu çalışmalarla sentezlenen ilaçlar yalnızca malign hastalıklarda
(merkaptopürin, tiyoguanin) değil, aynı zamanda kemik iliği baskılanması
(azatiyoprin) ve antiviral tedavi (asiklovir, gansiklovir, vidarabin ve zidovudin) için
de kullanılır (50).
3. Pirimidin antimetabolitleri: Antimetabolitler RNA ve DNA fonksiyonlarını çeşitli
yollarla inhibe eden birçok çeşit ilacı içeren bir sınıftır. Floropirimidin ve pürin baz
analogları (6-merkaptopürin ve 6-tiyoguanin) gibi bazıları ana DNA öncüllerinin
sentezini inhibe eder. Diğerleri, özellikle sitidin ve adenozin nükleotid analogları da
DNA ile birleşerek DNA’nın uzanımını ve fonksiyonlarını bloke eder. Bu
analogların diğer metabolik etkileri, sitotoksisitelerine ve hatta farklılaşmasını
21
indükleme yeteneklerine katkıda bulunur (50). Bu grupta 5-fluorourasil, sitozin
arabinozid, gemsitabin ve 5-azasitidin bulunur.
2.4.1.3. Vinka Alkaloidleri ve Diğer Bitkisel Kaynaklı İlaçlar
Bir mersin ağacı türü olan Madagaskar menekşesi Catharanthus roseus (daha önceleri
vinca rosea olarak bilinen) adlı bitkinin faydalı özellikleri Tıp tarihinde yer almaktadır
(50). Bu grupta bulunan antineoplastik ilaçlar Vinca rosea bitkisinin dimerik alkaloidleri
olan vinkristin, vinblastin ve yarı sentetik türevleri vindesin ve vinorelbin, Podophyllum
bitkilerinden elde edilen podofilotoksin ve yarı sentetik türevleri etopozid ve tenipozid
ile Taxus türü bitkilerden elde edilen taksanlar olan paklitaksel ve dosetakseldir (1).
Vinka alkaloidleri, hücre siklusuna özel ajanlardır ve kolşisin, podofilotoksinler ve
taksanlar gibi hücre mitozunu engellerler. Vinka alkaloidlerinin biyolojik etkisi özel
olarak α-tübüline bağlanabilmesi ve β-tübülin içeren mikrotübüllerin
polimerizasyonunun engellemesi ile açıklanır (51).
Taksanlar: Bu serinin ilk bileşiği paklitakseldir. 1971 yılında batı porsuk ağacının
kabuğundan izole edilmiştir. Paklitaksel ve onun yarı sentetik türevi dosetakselin mitoz
inhibisyonuna neden olan farmakolojik etkileri benzersizdir. Kolşisin türevleri ve vinka
alkaloidlerinden farklı olarak β-tübülinin farklı bölgelerine bağlanırlar ve mikrotübül
formasyonunu inhibe etmekten çok aktive ederler. Paklitaksel ve dosetaksel baş-boyun,
akciğer, meme, metastatik over kanseri tedavisinde kullanılan tek ilaç haline gelmiştir
(50).
2.4.1.4. Sitotoksik Antibiyotikler
Bu grupta çeşitli mikroorganizmaların kültürlerinden elde edilen antibiyotik niteliğinde
antineoplastik ilaçlar bulunur. Daktinomisin, antrasiklin türevleri olan daunorubisin,
doksorubisin, epirubisin, idarubisin ve aklarubisin ve diğer sitotoksik antibiyotikler olan
bleomisin, plikamisin ve mitomisin bu gruba girerler. Daktinomisin ve antrasiklin
türevleri etki mekanizması bakımından benzerler. İdarubisin hem oral hem de parenteral
yolla diğerleri ise sadece parenteral (i.v. yolla) uygulanırlar. Bunların çoğu
radyomimetik etkinlik gösterir, radyoterapi ile aynı zamanda kullanılmamalıdırlar.
Radyasyonun doku toksisitesini artırırlar. Sentetik bir madde olan mitoksantron da
yapıca antrasiklin türevlerine benzediğinden bu gruba dahil edilmiştir (1).
22
Klinikte kullanılan tüm antibiyotik kökenli kemoterapötik ilaçlar Streptomyces
mantarlarının çeşitli türlerini içerirler (52). Çeşitli mekanizmalarla etki gösterirler. Çoğu
interşelasyonla DNA’yı bloke eder. DNA baz çiftleri arasına girerek reaksiyona girer.
DNA’ın interşelasyonu sonucu DNA replikasyonunun ve mRNA üretimini durdurur
(53). Bu etkilerini hücre siklusunda çeşitli fazları etkileyerek gerçekleştirirler (52).
Daktinomisin: İlk antikanser antibiyotiği aktinomisin serisi ilaçlar, 1940 yılında
Waksman ve arkadaşları tarafından kültür mantarın Streptomyces’den izole edilmiştir.
Bu grubun en önemli ajanı aktinomisin D, çocukluk çağı solid tümörleri ve
koryokarsinoma tedavisinde etkilidir (54).
Antrasiklinler: Lösemiler, lenfomalar, meme kanseri dahil bir çok tümörün tedavisinde
kullanılmaktadır. Bu ilaçların iki orijinal üyesi daunorubisin (DN) ve doksorubisin (DX)
dir ve klinik uygulamalarda hala aktif olarak yer almaktadır. DN AML’de, DX ise
lenfomalar ve solid tümörlerin tedavisinde, iki semisentetik türev idarubisin (IDA) ve
epirubisin (EPI) sırasıyla lösemi ve meme kanserinde önemli gelişmeler sağlamıştır.
DN ve DX’in lipozomal formları da geliştirilmiştir. Her bir antrasiklin ve lipozomal
formları klinik rollerini sürdüren farklı farmakolojik özelliklere sahiptir (54).
Mitomisin: Bu antibiyotik 1958 yılında Wakaki ve arkadaşları tarafından Streptoccocus
caespitosus’ dan izole edilmiştir. Klinik yararlılığı sınırlıdır. Anal, kolorektal ve akciğer
kanseri tedavisindeki yerini, daha etkili ve daha az toksik ilaçlara bırakmıştır. Bununla
beraber farmakolojik ilgi çekiciliği devam etmektedir (50).
2.4.1.5. Sisplatin, Diğer Platin Türevleri ve Amifostin
Sisplatin (cis-diammindichloroplatinum): Düzlemsel konfigürasyonlu inorganik bir
platin bileşiğidir. Sadece cis izomeri aktiftir (46).
Sisplatin platin içeren ve polifonksiyonel alkile ediciler gibi etkili bir maddedir. DNA
dizileri ya da DNA molekülünün iki noktası arasında köprü oluşturarak etki yapar.
Hücre siklusuna özgü olmayan bir etkisi vardır. Nefrotoksisite, kulak çınlaması ve
işitme kaybı ile görülen ototoksisite, kemik iliği supresyonu, sindirim sistemi
bozuklukları gibi yan etkileri sık görülür. Metastatik over ve testis tümörlerinde
kullanılır (55).
23
Karboplatin: Sisplatin kadar güçlü antineoplastik etkinliğe sahip olan, fakat emetik
etkisi, renal toksisite, ototoksisite ve nefrotoksisitesi daha düşük olan bir sisplatin
analoğudur. Miyelosüpresif etkisi sisplatinden fazladır, özellikle trombositopeniye yol
açar. İlaç dozu hastanın glomeruler filtrasyon hızına ve ilacın kan düzeyi izlenen
hastalarda önerilen eğri altındaki alan düzeyine göre hesaplanır. Sisplatinin etkin olduğu
tömörlerde kullanılabilir (1).
Oksaliplatin: Toksisitesi azaltılmış daha yeni bir sisplatin analoğudur. Metastatik
kolorektal kansere etkili ilk platin türevidir ve bu indikasyonda iki haftada bir 85-135
mg/m² dozunda ve fluorourasil ile birlikte verilir. Nefrotoksik ve miyelosüpresif etkisi
diğer iki platin türevininkine göre zayıftır. Kümülatif dozunu kısıtlayan başlıca yan
etkisi periferik duyusal nöropatidir. Diyare, kusma ve larengospasm da dahil olmak
üzere çizgili kas spasmı yapabilir. Karboplatin gibi, bu ilacın da eliminasyon yarılanma
ömrü sisplatinden kısadır (1).
Amifostin: Sisplatin ve benzeri ilaçların kümülatif nefrotoksisitesi ve kemik iliği
baskılanmasını azaltan bir antidottur. Dokularda aktif serbest tiyol metabolitine dönüşür
ve sisplatinden oluşan reaktif metabolitleri ve sisplatinin oluşmasına neden olduğu
serbest radikalleri bağlayarak nötralize eder. (1)
2.4.1.6. L-Asparajinaz (Krisantaspas)
1953 yılında Kidd, kobay serumunun antilösemik etkisi olduğunu belirtmiş ve
kaynağının ise L-asparajinaz (L-asp) olduğunu bulmuştur. 15 Yıl sonra normal ve
malign hücreler arasındaki kalitatif farktan ve değişik yararlanma çabaları sonucu, bu
enzim kanser kemoterapisine girmiştir (50).
Birçok normal doku, protein sentezi için yeterli miktarlarda L-asparajin sentez
edebilmektedir. Bazı lenfoid malignite türevlerinin plazma amino asitlerine ihtiyacı
bulunmaktadır. L-Asparajinaz katalizi ile dolaşımdaki asparajinin hidrolizi sonucu
aspartik aside ve amonyağa dönüşür. Protein sentezi için gerekli asparajinden yoksun
kalan bu malign hücreler sonuç olarak ölürler. L-Asparajinaz yaygın olarak yüksek
dereceli lenfomalarda ve akut lenfoblastik lösemide prednizon, metotreksat, vinkristin
ve doksorubisin gibi diğer ajanlarla kombine olarak kullanılır. Özellikle hücrenin DNA
sentezi fazı üzerine etkilidir (50).
24
Hormonlar ve Hormon Antagonistleri:
Hormonal faktörler hedef dokularda bazen baskılayıcı, çoğu zaman da uyarıcı özellik
gösterirler. Normal dokuların bu özelliği neoplastik süreçlere de yansır ve kanser
tedavisinde etkin bir yaklaşım olan hormonal tedavinin kullanılmasının rasyonelini
oluşturur. Bu amaçla tümörün bağımlı olduğu hormonu salgılayan organ çıkartılabilir ve
bu yöntem cerrahi ablasyon olarak adlandırılır. Meme kanserinde overlerin, prostat
kanserinde testislerin çıkarılması buna örnek verilebilir. Endokrin bezin ablasyonu,
kimyasal ablasyon şeklinde de yapılabilir. Örneğin adrenal korteks tümörlerinde
mitotan veya aminoglutetimid kullanılması adrenal korteks hormonlarının
salgılanmasını ortadan kaldırır. Bazı ilaçlar hormon sentez eden organ veya dokuda
hasar yaratmadan sadece hormon sentezini inhibe edebilir; over ve diğer dokularda
estradiol sentezini katalizleyen aromataz enzimini inhibe eden ilaçlar formestan,
anastrozol ve letrozol buna örnek olarak verilebilir. Hormona bağımlı tümör dokusunda
hormon reseptörünün kompetitif antagonistleri veya parsiyel agonistleri olan ilaçlarla da
tedavi yapılabilir (örneğin östrojen reseptör antagonisti flutamid veya bikalutamid).
Ayrıca meme kanserinde kullanılan androjenik steroidler ve prostat kanserinde
kullanılan östrojenik steroidler gibi fizyolojik antagonistlerde tedavide etkin olabilir.
Tümörlü dokuyu stimüle eden hormonu salgılayan ön hipofiz hücrelerinde
desensitizasyonla blok yapan GnRH analogları gibi ilaçlarda mevcuttur (örneğin meme
ve prostat kanserinde) (1).
Hormon veya hormon antagonisti niteliğindeki antineoplastik ilaçlar sitotoksik değil,
sitostatik etki yaparlar ve uzun süreli uygulamaları önerilir. Diğer antineoplastik
ilaçlarla çapraz-rezistans ilişkisi yoktur. Yan tesirleri diğer antineoplastiklere göre
oldukça farklıdır. Bu elverişli özellikleri nedeniyle, hormon veya hormon antagonisti
ilaçlar, bazı diğer antineoplastik ilaçlarla kombine olarak kullanılırlar ve başlangıç
tedavisi için tercih edilirler (1).
Glukokortikoid hormonlar: Çocukların akut lenfoblastik ya da farklılaşmamış
lösemisinde glukokortikoidler hızlı klinik iyileşme ve objektif hematolojik %30’lara
kadar remisyon sağlar. Bu yanıtlar sıklıkla lösemik hücrelerin periferik kanda ve kemik
iliğinde tamamen görülmemesi olarak karakterize edilmiştir. Remisyon süresi kısadır.
Glukokortikoidlerle remisyon antimetabolitlere göre daha hızlı olmaktadır ve ilişkisi
olmayan ajanlara karşı çapraz-dirençle ilgili kanıtlar yoktur. Bu sebeplerden dolayı,
25
tedaviye prednizolon ve vinkristin ile başlanır, sıklıkla bir antrasiklin veya metotreksat
ve L-asparaginaz ile devam edilir. Glukokortikoidler, Hodgkin hastalığı, non Hodgkin
lenfoma, multipl miyelom ve kronik lenfositik lösemide küratif tedavi rejimlerinde
değerli yere sahiptir. Glukokortikoidler otoimmün hemolitik anemi ve kronik lenfositik
lösemi ile ilişkili trombositopeninin kontrolünde de son derece yardımcıdırlar (50).
Östrojenler: Androjen bağımlı prostat tümörlerinde androjenlerin etkilerini bloke
ederler. Nadiren de meme kanserli postmenapozal kadınlarda kullanılırlar (örn
dietilstilbestrol) (47).
Progestinler: Progesteron benzeri etkisi olan sentetik hormonal ilaçlardır. Antiestrojenik
etkileri nedeniyle, endometriyum kanserinin tedavisinde kullanılırlar. Endometriyumda
estrojenler proliferatif etki yaptıkları halde, projestinler proliferasyonu inhibe ederler ve
hücrelerin olgunlaşmasını teşvik ederler. Endometriyum kanseri oluşmasında aşırı
östrojenik etkinliğin rol oynadığını gösteren kanıtlar vardır. Meme ve prostat kanserinde
kısıtlı bir etki gösterirler. Hipernefromaya karşı projestinlerin etkili oldukları ileri
sürülmüşse de etkinlikleri kısıtlıdır. Kanser tedavisinde en sık kullanılan progestinler,
ağız yolundan verilen megestrol asetat ve i.m. uygulanan medroksiprogesteron
asetat’tır. Bu iki progestinin antiandrojenik etkisi de vardır. Ayrıca kansere bağlı
anoreksi ve kaşeksinin tedavisinde kullanılırlar (1).
Antiestrojenler: Hormon reseptörü pozitif meme kanserinde anti-östrojen yaklaşım,
seçici östrojen reseptör modülatörleri (selective estrogen-receptor modülatör: SERM),
seçici östrojen reseptör aşağı düzenleyicileri (selective estrogen-receptor downregulator;
SERD ) ve aromataz inhibitörlerinden (AI) oluşur (50).
1. Seçici Östrojen Reseptör Modülatörleri (SERM):
Tamoksifen sitrat seçici östrojen reseptör modülatörü sınıfı ilaçların ilkidir. Bu ajan
östrojen reseptörlerine bağlanır ve özel organ üzerinde östrojenik ya da anti-östrojenik
etki yapar. Tamoksifen meme kanseri antiöstrojen tedavisinde en çok çalışılan ilaçtır.
Batı ülkelerinde meme kanseri mortalitesinin düşmesinin tamoksifenin yaygın
kullanımına bağlı olduğuna inanılmaktadır (56).
26
2. Seçici Östrojen-Reseptör Aşağı Düzenleyicileri:
SERD’ler “saf anti-östrojenler” olarak da adlandırılırlar ve bu grupta, fulvestrant,
RU58668, SR 16234, ZD 164384 ve ZK 191703 bulunur. SERD’ler SERM’den farklı
olarak herhangi bir östrojen agonist aktiviteden yoksundur. Bu grubun ilk ilacı olan
fulvestrant ilerlemiş meme kanserinde kullanılmaya onay almıştır (50).
Fulvestrant: Fulvestrant (FASLODEX) östrojen-reseptör aşağı düzenleyicileri arasından
FDA’dan onay alan ilk ilaçtır. SERD’lerin saf östrojen reseptörüne antagonist
aktivitelerinden dolayı, SERD’lere göre güvenlik profilinin daha iyi, başlangıcının hızlı
ve etki süresinin daha uzun olduğu düşüncesi öne sürülmüştür (57).
Preklinik çalışmalar östrojen reseptörü “aşağı düzenlenmesi” sonucunda östrojen
reseptörü ile ilişkili transkripsiyonun durdurulduğunu, östrojen bağımlı genlerin
ekspresonunun tamamen baskılandığını göstermişlerdir (58). Bu durum, tamoksifene
dirençli meme kanserinde fulvestrantın niçin etkinlik gösterdiğini açıklar. Öte yandan,
fulvestrantın tamoksifenden daha etkili antiöstrojen aktivite gösterdiği hipotezi ise,
fulvestrant (250 mg intramusküler aylık tedavi) ile tamoksifen (20mg günlük oral
tedavi) ile yapılan karşılaştırmalı, metastatik meme kanserinde ilk seçenek tedavi
çalışmasında doğrulanamamıştır (59).
3. Aromataz inhibitörleri:
Aromataz CYP19 geninin bir ürünüdür. CYP19 insan plasentasında ve ovariyan
foliküllerin granülosa hücrelerinde eksprese edilir. Ekspresyonları siklik gonadotropin
stimülasyonuna bağlıdır. Aromataz aynı zamanda birçok bez olmayan dokuda; subkutan
yağ dokusunda, karaciğerde, kasta, beyinde ve normal memede ve meme kanseri
dokusunda düşük seviyelerde bulunur (60). Aromataz enzimi androstenedion ve
testosterondan östrojenlere, sırasıyla östron (E1) ve östradiola (E2) dönüşümden
sorumludur. Postmenopozal kadında bu dönüşüm özellikle periferik dokularda
gerçekleşirken, premenopozal kadında östrojen yapımı primer olarak overde gerçekleşir
(50).
Geliştirilme tarihlerine göre aromataz inhibitörleri birinci, ikinci ve üçüncü kuşak olarak
sınıflandırılmıştır. İlaveten, daha sonra etki mekanizmalarına dayanarak tip1 (steroidal
aromataz inaktivatörü) ya da tip 2 (nonsteroidal aromataz inhibitörü) olarak
27
sınıflandırılmışlardır. Tip 1 inhibitörler androstenedionun steroidal analoğudurlar.
Androstenedion analogları aromataz molekülünde aynı yere bağlanırlar, fakat
androstenediondan farklı olarak, aromatazca dönüştürülen reaktif ara ürünler geri
dönüşümsüz olarak bağlanırlar. Bundan dolayı aromataz inaktivatörleri olarak bilinirler.
Tip 2 inhibitörler nonsteroidaldir ve enzimin hem grubuna temel nitrojen atomuyla geri
dönüşümlü olarak bağlanır (60).
Birinci ve ikinci kuşak aromataz inhibitörleri: Aminoglutetimid, tip 2 aromataz
inhibitörlerinin birinci kuşak ilacıdır. Önceleri antikovulsan olarak geliştirilmiştir, fakat
adrenokortikal steroidlerin sentezini inhibe ettiği bulunmuştur (50).
Üçüncü kuşak inhibitörleri: 1990’lı yıllarda geliştirilmiştir. Tip 1 steroidal ajan
eksemestan ve tip 2 nonsteroidal imidazol anastrozol ve letrozol bu gruptadır (50).
Anastrozol: Anastrozol, letrozol gibi aromataz enziminin alt ünitesi olan sitokrom
P450’nin hemini kompetitif olarak bağlar. Günde 1mg anastrozol bütün vücut
aromatizasyonunu %96.7 azaltır (54).
Letrozol: Postmenopozal kadınlarda letrozol tüm vücut aromatizasyonunu inhibe eder
ve meme kanserlerinde in situ aromatizasyonu azaltır (54).
Eksemestan: Eksemestan daha potent, oral uygulanan doğal androstenedion substratı
analoğudur. Östrojen seviyelerini formestana göre daha etkili düşürmektedir (50).
Gonadotropin- Salıverici Hormon Agonistleri ve Antagonistleri: Androjen tüketme
tedavisinin en sık formu gonadotropin salıverici hormon agonistleri ile hipofizin
kimyasal baskılanmasıdır. GnRH agonistleri başlangıçta luteinize hormon (LH) ve
folikül stimüle edici hormon (FSH) seviyelerinde bir artış sonrasında gonadotropin
salınımında inhibisyona yol açmaktadır. Bunlar testiküler testosteron üretiminin
kastrasyon seviyelerine kadar inmesiyle sonuçlanır. GnRH agonistleri löprolid,
goserelin, triptorelin ve buserelini içerir. Randomize çalışmalar GnRH analoglarının
dietilstilbestrol ve bilateral orşiektomi kadar prostat kanserindede etkili olduğunu
göstermiştir (61).
Androjen Reseptör Blokörleri: Androjen reseptörlerinin (AR) doğal ligandlarını
kompetitif olarak inhibe eden bileşikler androjen reseptör blokörleri olarak
adlandırılırlar, basitçe anti androjen olarak belirtilirler. Yukarıda tartışıldığı gibi GnRH
28
agonistleri ile birlikte verildiklerinde kombinasyon tedavisinin adı “tam androjen
blokajı” olarak ifade edilir, gonad kaynaklı androjenlere ilaveten adrenal kaynaklı
androjenlerde bloke edilir. Şimdilerde, androjen reseptör blokörleri rutin olarak
ilerlemiş prostat kanseri olan hastalarda ilk basamak tedavisinde monoterapi olarak yer
almaz. Öte yandan androjen reseptör blokörlerinin, GnRH agonistlerine göre, kemik
dansitesi ve vücut bileşenleri üzerine yan etkileri daha azdır (62).
2.4.1.7. Diğer Antineoplastik İlaçlar
Hidroksiüre: Hidroksiüre 1869 yılında Dresler ve Stein tarafından orijinal olarak sentez
edilmesine rağmen potansiyel biyolojik önemi 1928 yılına kadar tespit edilememiştir.
Bu tarihte, bu bileşik ile tedavi edilen deney hayvanlarında lökopeni ve megaloblastik
anemiye neden olduğu görülmüştür. 1950 yılında birçok deneysel hayvan tümör
modelinde değerlendirilmiştir. Solid tümörler ve lösemi üzerine oldukça etkili olduğu
ortaya çıkmıştır. Klinik denemeler 1960 yılında başlamıştır. Bu tarihten itibaren ilacın,
eşsiz ve birçok ilgi çekici özelliğinin olması, ortak hücreli anemide fötal hemoglobin
indüksiyonunda, radyasyon duyarlaştırıcı ve lösemi tedavisindeki klinik yararının
araştırılmasına yol açmıştır. Tüm bu çalışmalar ilaç oral yolla kullanılabildiği, birçok
hastada orta derecede toksik ya da kemik iliği baskılanması az olduğu için ümit verici
olmuştur (50).
Hidroksiüre, ortak hücre anemisi olan hastalardaki damar tıkayıcı olayları azaltır. Buna
sebep olan çeşitli potansiyel mekanizmalar vardır. Fötal hemoglobin ekspresyonunda ve
sentezinde meydana gelen artma, fötal Hb üreten hücrelerin farklı basamaklarının
kompansatuvar stimülasyonu ile beraber eritroid öncüllerinin baskılanmasına neden olur
(63).
Amsakrin: Aminoakridin türevi bir ilaçtır. DNA’nın interkalasyonu yoluyla yeni DNA
sentezini inhibe eder (1). Topoizomeraz II üzerine etkilidir (47).
Altretamin: Diğer tedavi rejimlerinin etkisiz kaldığı ilerlemiş over kanserinin tedavisi
için kullanılan bir ilaçtır(1).
İmatinib: Bcr-Abl tirozin kinazı inhibe eden bir protein tirozin kinaz inhibitörüdür.
Kronik miyeloid lösemili hastalarda var olan Philadelphia kromozomu sayesinde bu
29
çeşit anormal tirozin kinaz aktivitesi ortaya çıkar. İmatinib Bcr-Abl pozitif hücrelerde
apoptozu indükler (47).
Erlotinip: HER1 reseptörü tirozin kinazın inhibitörüdür. Solid tümörlerin tedavisinde
kullanılır (47).
Gefitinib: Kanser hücrelerinde büyümeyi uyarıcı etki gösteren sinyalleri bloke etmek
amacıyla geliştirilmiştir. Epidermal büyüme faktörü reseptörü (epidermal growth factor
receptor, EGFR) ile ilişkili tirozin kinazları bloker eder, ancak klinik etkinliğinin kesin
etki mekanizması bilinmemektedir. Küçük hücreli olmayan akciğer kanserinin tek ilaçla
tedavisi için kullanılır (47).
Bortezomib: Bir boronik asit türevidir. Proteozom inhibisyonu yaparak hücre-içi
proteinlerin yıkılmasını bozan bir proteaz inhibitörüdür. Halen multipl myelomada diğer
tedavilere yanıt vermeyen olgularda intravenöz yoldan kullanılır (1).
Talidomid: 1950’lerde hipnosedatif ilaç olarak çıkartılmış ve sonra talidomid faciası
diye nitelenen ciddi teratojenezis olayındaki rolü nedeniyle yasaklanmıştır. Ancak
aşağıdaki indikasyonda yararı zararına ağır bastığı için antineoplastik olarak son
zamanlarda kullanıma girmiştir. Yineleyen ya da diğer ilaçlara yanıt vermeyen mültipl
miyelom ve prelösemik bir durum olan miyelodisplastik sendrom tedavisinde ağızdan
kullanılır (1).
Radioaktif İzotoplar: Sodyum fosfat (P₃₂) oral ve parenteral formu bulunur. Yarı ömrü
1.3 gündür. Polisitemia verada kullanılır. Kronik myeloid lösemide, lemfositik lösemide
iyi etki yapabilirler. Mutad olarak Polisitemide 3 mc başlangıç dozu olarak sodyum
fosfat olmak üzere damara yapılır ve 2-3 aydan evvel tekrarlanmaz. Kronik myeloid
lösemide 1-2 mc haftada olmak üzere 4-8 hafta yapılabilir (45).
Altın 198 in yarı ömrü 2.7 gündür. Süspansiyon olarak içinde 3-8 mu diameter olarak
bulunan izotoptan 35-150 mc olan süspansiyon plevra veya periton içine metastatik
karsinoma vakalarında yapılır. Solüsyon 250-500 cc. olarak izotonik sodyum kloridde
hazırlanarak yapılır (45).
İyod 131 daha ziyade tiroid kanseri metastazlarında etki gösterir (45).
30
İmmümoterapi: Hayvanlarda immün faktörlerin kanserin sebep ve tedavisinde çeşitli
roller oynadığını kesin olarak gösteren pek çok araştırma vardır. Son on yıl süresince
klinik çalışmalar immün faktörlerin insan kanserlerinde de önemli bir rol oynadığı
konusunda şüphe bırakmamıştır. İmmün süpresyonu takiben (böbrek nakilleri) ve
immün yetmezlik durumlarında kanser görülme sıklığından belirgin artma ve anormal
dağılım olmasına dikkat çekilerek immün denetim teorisinden bahsedilmiştir. Tanı
bölümünde tümörle ilgili antijenlerin varlığından söz edilmiş, dolaşan hücreleri harap
etmek için vücudun gösterdiği reaksiyona ve insan kanserinin (her ikisi de muhtemelen
konakçı savunma mekanizmalarına bağlıdır) nadiren kendiliğinden gerilediğine dikkat
çekilmiştir (64).
Sorun, şimdiye kadar birikmiş bilgileri insan kanserinin etkili tedavisine nasıl
dönüştürebileceğimiz konusudur. Hayvanlarda yapılan çalışmalar, immün faktörlerin
etkili olabilmesi için çok küçük tümör kitlelerinin bile (kabaca 100.000 hücredir )
immün sitemin yok edilmesi yönünden çok büyük olduğunu göstermiştir. Bu güne
kadar ümit veren insan uygulamaları immünoterapinin diğer tedaviler tamamlandıktan
sonra subklinik devrede mevcut çok küçük miktarlarda tümör hücrelerini ortadan
kaldırmada rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Genelde, kemoterapinin tümörleri,
orta derecede toksisite ile 100.000-10.000 hücrelik bir kitleye kadar harap edebileceği
kabul edilmektedir. Fakat tüm hücreleri yok etmek için verilecek kemoterapi ağır
toksisite ve önemli mortaliteye neden olur (64).
Özellikle büyük tümör kitlesi olan bir çok hastanın immünolojik savunmalarının
belirgin derecede bozulduğu ve mutad olarak kemoterapi ve radyoterapi ile
immünolojik savunma sistemlerinin daha da zarar gördüğü bilinmektedir. 1 kg
ağırlığındaki tümör hücre kitlesinin -1x 10¹² hücre öldürücü olduğu bilinmektedir (64).
Biyolojik yanıt modifiye ediciler ve diğer immünoterapötikler:
Sitokinler: Monositler, makrofajlar ve lenfositler tarafından salgılanan ve immün sistem
hücrelerinin proliferasyonunda ve farklılaşmasında rol oynayan, hücreler arası iletişimi
sağlayan maddelerdir. Bunlardan lenfositler tarafından üretilip salgılananlara lenfokinler
ve monositler ile makrofajlar tarafından üretilip salgılananlara monokinler denilir.
Rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen ve ilaç olarak kullanılan veya denenmekte
olan sitokinlere biyolojik yanıt modifiye ediciler adı verilir. Bunlar arasında
31
interlökinler, tümör nekroz faktörü-alfa, lenfotoksin ve koloni stimüle edici faktörler
bulunur. Bunlardan koloni stimüle edici faktörlerin kanser tedavisinde kullanılabileceği
söylenmiştir. (1)
İnterferon alfa: Rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen interferon alfa-2a ve alfa-2b
alt-tipleri belirli kanser hücrelerinde kullanılır. Yapıca, aralarında bir amino asid farkı
vardır. İnterferon-alfa’nın, bazı tümör hücrelerinin proliferasyonunu direkt sitotoksik
etkisiyle inhibe ettiği ve öldürdüğü bulunmuştur. Bu etkinin mekanizması tam olarak
saptanamamıştır. Ayrıca interferonların, doğal öldürücü hücrelerin ve makrofajların
proliferasyonunu ve etkinliğini artırdıkları, böylece tümör hücresine karşı hücresel
immün savunmayı güçlendirdikleri gösterilmiştir. Son olayın da antineoplastik etkiye
katkısı vardır (1).
Aldeslökin (IL-2): Olgun T lenfositler tarafından salgılanan ve diğer T lenfositlerin
proliferasyonunu sağlayan 15 kilodalton molekül ağırlığında bir proteindir. İlk
bulunduğu zaman T hücresi aktivasyon faktörü adı verilmiştir. Yardımcı (helper) ve
sitotoksik T hücreleri yanında, özel bir lenfosit türü olan doğal öldürücü (natural killer,
NK) hücreleri de aktive eder. Ayrıca non-T non-B “null” lenfositleri, lenfokinle aktive
edilmiş öldürücü hücrelere dönüştürür. NK hücreleri otolog ve allojeneik hedef
hücrelere karşı spontan öldürücü etki yaparlar; önceden duyarlı kılınmalarına ve majör
histokompatibilite antijenlerinin aracılığına gerek göstermeksizin hedef hücreleri lizisle
yok ederler. Sitolitik etkileri IL-3 ve IgG antikorları tarafından stimüle edilir. Ayrıca
kendileri, immünoregülasyonda rol oynayan çeşitli lenfokinleri salgılatırlar. Normal
hücrelere dokunmazlar. Olağan hedef hücreleri, malign değişmeye uğramış hücreler ve
virusla enfekte hücrelerdir. Bu nedenle malign transformasyon ve metastaz odaklarını
yok etmek için immün gözetim “immune surveillance” yaparlar ve virüs
infeksiyonlarına karşı immün reaksiyonun önemli bir öğesini oluştururlar (1).
Monoklonal antikorlar:
Trastuzumab: Metastatik meme kanserlerinin tedavisinde denenmektedir (47).
Rituksimab: Non-Hodgkin B hücreli lenfomanın tedavisi için onaylanmıştır (47).
Setuksimab: Baş ve boyunun yassı hücreli karsinomasının ileri evrelerin tedavisi için
onaylanmıştır (47).
32
Bevasizumab: Kolon ve rektumun metastatik karsinomları için onaylanmıştır (47).
2.4.2. Cerrahi Girişim
Metastatik hastalığın olmadığı, primer tümörün tam olarak çıkartılabildiği durumlarda
tercih edilen tedavi yaklaşımıdır. Tümör türü, evresi gibi faktörle değişmekle birlikte,
cerrahi tedaviye diğer tedavi yöntemlerinin eklenmesi birçok tümör türünde sağkalımı
uzatır (1).
2.4.3. Radyoterapi
Tek başına uygulandığında özellikle bazı tümörlerde küratif olabilir. Buna en iyi
örneklerden biri erken evre Hodgkin hastalığıdır. Çoğu zaman diğer iki tedavi
yönteminden biri veya ikisiyle birlikte uygulanır ve özellikle lokal kontrolün sağlanması
açısından çok önemli bir tedavi yaklaşımıdır (1).
2.5. TİROZİN KİNAZ İNHİBİTÖRLERİNİN GELİŞTİRİLMESİ
Vücudumuzda hücrenin büyümesi, metabolizması ve apopitozu gibi işlemler çok çeşitli
protein ve enzimlerin rol aldığı sinyal ileti yolağı olarak adlandırılan düzenlemelerle
kontrol edilmektedir. Protein kinazlar, hücre için hayati önemi olan konularda rol alan
bu sinyal ileti yolaklarının önemli bir parçasını oluşturur. Kanser olgularının çoğunda
protein kinazların delesyon, mutasyon veya amplifikasyona bağlı olarak işlevlerinde
artışlar tespit edilmiştir. (4).
Protein kinazların işlevlerindeki artışın kanser patogenezindeki rolünün ortaya
konulması, bu işlevlerin bir şekilde baskılandığında hastalığın tedavi edilebileceğini de
düşündürmüş ve çalışmalar bu yönde yoğunlaştırılmıştır. Bu araştırmalar sonucu
etkinliği gösterilmiş ilk tirozin kinaz inhibitörü (TKI) ajan imatinib mesilattır. İmatinib
mesilatın kronik miyeloid lösemi (KML) hastalığının tedavisindeki başarısı hedefe
yönelik tedaviler açısından bir ilktir ve bu konudaki araştırmaların artışında da öncü rol
oynamıştır. Tirozin kinaz inhibitörlerinin KML tedavisindeki tarihi başarısı bu ajanların,
patogenezinde tirozin kinazların rol oynadığı diğer hastalıkların tedavisinde de
kullanılabileceğini düşündürmüştür. Yapılan araştırmalar sonucunda habis hastalıkların
tedavisinde hedef olarak kullanılabilecek, çoğu reseptör protein kinaz olan 20’nin
üzerinde farklı kinaz saptanmıştır. Sonuçta sadece habis hastalıklarda değil bazı selim
durumlard
hastalığın
2.6. İNDO
Sutent ®
kinaz inhi
için 2006
Sutent, or
moleküler
FLT3R tir
Gastrointe
sağlayarak
antitümör
İndol halk
sahip oldu
tümörler
da da etkile
tedavi edile
OL HALKA
(Sunitinib
ibitörüdür.
yılında FDA
ral olarak
r bir ajandır
rozin kinazl
estinal Stro
k antianjiyo
etkisini gös
kası içeren b
ukları bulun
açısından,
eri olduğu
ebileceği an
ASI TAŞIY
Maleat) [F
Gastrointes
A tarafından
For
For
kullanılabi
r. Anti-tüm
arın inhibis
omal Tümö
ojenik bir
sterir (67).
bileşiklerin
nmuş ve fark
tirozin ki
anlaşılan t
nlaşılmıştır
YAN TİRO
Formül 4], p
stinal tümö
n onaylanm
rmül 2
rmül 4
ilen, tirozin
mör ve anti-a
syonunu hed
örler’de (G
etki oluştu
n farklı aktiv
klı mekaniz
inaz enzim
tirozin kina
(4).
ZİN KİNA
piyasaya çı
rler ve me
mıştır (65).
Form
Form
n kinaz re
antianjiyoje
defleyerek g
GIST) VEG
ururken, K
vitelere ve
zmalarla açı
minin inhibi
azların bask
AZ İNHİBİT
kan indol y
tastatik ren
mül 3
mül 9
eseptörlerini
enik etkisini
gerçekleştirm
GFR ile PD
KIT ve PD
özellikle de
klanan antik
isyonuyla
kılanması i
TÖRLERİ
yapısındaki
nal kanserin
ni inhibe e
i VEGFR,
mektedir (6
DGFR inh
DGFR inhib
e antikanser
kanser aktiv
ortaya çık
33
le pek çok
İ
i ilk tirozin
nin tedavisi
eden küçük
PDGFR ve
66).
hibisyonunu
bisyonu ile
r aktiviteye
vitenin bazı
ktığı ortaya
3
k
n
i
k
e
u
e
e
ı
a
34
konulmuştur. Son on yılda, bazı 3-(sübstitüe-benziliden)-1,3-dihidroindol-2-on türevleri
tümör büyümesi, metastaz ve anjiyojenezise sebep olan çeşitli RTK’lara karşı potent ve
selektif inhibitör olarak rapor edilmişlerdir. Bunlar arasında, SU5416 [Formül 2] ve
SU6668’in [Formül 3] VEGF-R (Flk-1/KDR, Flt-1)’ın spesifik inhibitörü oldukları in
vitro çalışmalarla kanıtlanmıştır (68).
İndol-2-on yapısındaki diğer VGFR tirozin kinaz inhibitörleri SU5416 (Semaksinib®)
ve SU6668’dir [Formül 3] (69).
Tirozin kinaz inhibitörleri küçük moleküllü bileşikler arasında angiogenesis’i önlemede
son yıllarda oldukça önem kazanan bir gruptur. SU 5416 [Formül 2] kodlu bileşik
VEGF RTK'ı seçimli olarak inhibe ederek, anti-angiogenik etki göstermiş ve kanser
tedavisinde etkili olan en güçlü bileşikler arasında yer almıştır (70).
SU5416; klinik olarak test edilmiş ilk VEGF reseptör tirozin kinaz inhibitörüdür.
Parenteral uygulanan kinolon derivesi olarak SU5416, VEGFR-2’yi inhibe eder. Kısa
yarılanma ömrü, aktif plazma konsantrasyonu için sık aralıklarla kullanılması ve
özellikle gemcitabine/cisplatin kemoterapisiyle kombine kullanımda ortaya çıkan
pulmoner emboli, myokardiyal enfarktüs ve serebrovasküler olay geliştirmesi
kullanımını kısıtlamaktadır (71).
AML’de tirozin kinaz mutasyonları olabilmekte ve bunlar genellikle c-kit ve flt3 ile
ilişkili olmaktadır. Faz 1 ve faz 2 çalışmalarında; c-kit’e (SU5416 ve SU6668) yönelik
çalışmalar mevcuttur (72).
SU5416 ve SU6668’in lösemik hücrelerde apoptoza yol açtığı ve bunların AML
tedavisinde terapötik bir yaklaşım olabileceği önerilmiştir (73).
SU6668; VEGF, bFGF ve PDGF reseptörlerini inhibe eden oral kullanımlı anti-
anjiojenik ajandır. Günde tek dozluk uygulamalar hastalar tarafından tolere edilebilirken
doz arttıkça nefes darlığı, göğüs ağrısı ve perikardiyal effüzyona sebep olabilmektedir
(71).
İndol-2-on yapısı örnek alınarak tirozin kinaz inhibitörü olabilecek bileşikler
sentezlenmiştir. Guan ve arkadaşlarının yaptığı bir araştırmada, etkili Src tirozin kinaz
inhibitörü olan tetrahidroindol içeren indol-2-on türevleri sentezlenmiştir. Bu türevler
içinde önder bileşik olan, 3-[3-(3-dimetilamino-propil)- 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-
il-metilen]
IC50’si 0,
Bu bileşi
konumund
tetrahidroi
aktiviteler
inhibisyon
Maskell
[Formül 2
yeni türev
SU5416’n
Sentezlene
]-2-okso-2,3
1 μM olarak
iğin indol-
dan bağlı o
indol içeren
ri incelend
nu için gerek
ve arkada
2] ve onun
vler sentezle
nın indol
en bu bileşi
3-dihidro-1H
k bulunmuş
-2-on halk
olan amino
n indol-2-o
diğinde sü
kli olduğu a
aşları taraf
6-hidroksi
enmiştir (75
Formül 2
azotundan
klerden For
H-indol-5-s
ştur (14).
Form
kasının 5.
o yan zinci
on türevleri
ülfonil gru
anlaşılmıştır
fından yap
türevi [For
).
n sübstitüs
rmül 12 ve F
sülfonik asi
mül 10
konumu,
irinde bazı
i üretilmişt
ubunun ve
r.
pılan çalışm
rmül 11] üz
syonlarla b
Formül 13 e
it metilamid
tetrahidroin
değişiklik
tir. (74) E
tetrahidro
mada, anti
zerinden çeş
Formül 11
bazı bileşi
en etkili tür
d (1a)’in [F
ndol halka
kler yapılar
Elde edilen
oindol kısm
ianjiyogenik
şitli modifik
ikler sente
revlerdir.
35
Formül 10]
ası ve 3’.
ak bir seri
n türevlerin
mının Src
k SU5416
kasyonlarla
ezlenmiştir.
5
]
.
i
n
c
6
a
.
Lüth ve
anilinokin
[Formül 1
inhibitörle
(indol-3-il
incelemişl
2.7. ANTİ
Doğada bu
bileşikleri
karnabaha
sahiptir v
kanserini ö
arkadaşları
nazolin yap
5] (IC50=1
eri üzerine ç
l)kinazolin
lerdir (74).
İOKSİNDA
ulunan besi
n önemli b
ar içerisinde
ve yapılan a
önlediği bel
Form
FGFR tir
pısındaki G
nM) bileşi
çalışma yap
yapısındak
Formül 14
AN ETKİL
inler içerisi
bir yere sah
e bulunan i
araştırmalar
lirlenmiştir
mül 12
rozin kinaz
Gefitinib [F
iklerinden e
pmışlardır (
ki bazı b
4
Lİ İNDOLL
indeki antio
hip olduğun
indol-3-karb
r sonucund
(16).
Form
zların seçici
Formül 14
esinlenerek i
(148). EGFR
bileşikleri
LER
oksidan mad
nu görmekte
binol olduk
da bu madd
mül 13
i ve etkili
4] (IC50=2
indol halkas
R tirozin ki
sentezlemiş
Formül 15
ddelere bak
eyiz. Örneğ
kça yüksek
denin özelli
inhibitörle
20 nM) ve
sı taşıyan ti
inaz inhibit
şler ve ak
ktığımızda i
ğin; brokoli
antioksidan
ikle göğüs
36
eri olan 4-
e Erlotinib
irozin kinaz
törü olan 4-
ktivitelerini
indol türevi
i, kabak ve
n aktiviteye
ve prostat
6
-
b
z
-
i
i
e
e
t
2.7.1. Mel
Günümüzd
başta olm
antioksida
kazanmışt
güçlü radi
güncelliği
çalışmalar
Kanser v
radikallere
ve nöroloj
konularak
anyonu ve
anyon rad
ilave olar
glutatyon
etmektedir
inhibe et
peroksidas
etkiler ba
derecede a
Meme kan
sürülmesin
birçok klin
anti-tümör
latonin
de serbest r
mak üzere
an kullanım
tır. Melaton
ikal süpürü
ni koruma
r halen sürm
ve birçok
e bağlıdır. M
jik hasta mo
k test edilmi
e peroksil ra
dikalini yak
rak süperok
peroksidaz
r. Melatonin
tmektedir.
syonu ve n
azı deneyle
antioksidan
nserinin 19
nden sonra
nik çalışma
r etkileri bil
radikallerin
çeşitli pa
mını gündem
nin [Formül
cü etkisi ge
aktadır. An
mektedir (76
nörolojik
Melatoninin
odellerinde
iştir. Melato
adikalini ya
kaladığı ve
ksit dismuta
z, glutatyo
n bazı yerle
Melatonini
nükleer DN
erde melat
özellikte ol
78’de mela
(42) kanser
a yapılmıştır
ldirilmiştir (
n kanser, ka
atolojilerde
me getirmiş
16] diğer p
erek antioks
ncak mela
6).
Form
hastalıkları
n oksidatif h
serbest rad
oninin çok t
akaladığı bi
singlet oks
az enzimi
on redüktaz
erde bir pro
in hem in
NA’nın oks
toninin farm
lduğunu gö
atonin eksik
r hastalarınd
r. Bazı insa
(78).
ardiyovaskü
ve yaşlan
ve bu kon
pek çok anti
sidan enzim
atoninin kl
mül 16
ın oluşmas
hasarları inh
dikallerin ne
toksik olan
ilinmektedir
sijeni söndü
için mRNA
z ve gluko
ooksidatif en
n vivo hem
sidatif hasa
makolojik
stermiştir (7
kliğinde gel
daki melato
an hücre tür
üler ve nöro
nmadaki ro
nuda çalışm
oksidan ile
m aktiviteler
linikte kul
sı, organizm
hibe edici e
eden olduğu
hidroksil ra
r. Ayrıca ik
ürdüğü rap
A düzeyini
oz-6-fosfat
nzim olan n
m de in
arını azalttı
dozda kul
77).
lişen bir ha
onin sekresy
lerinde pine
odejeneratif
rollerinin g
malar gidere
kıyaslandığ
rini artırıcı
llanıma gi
mada oluş
etkinliği, çe
u koşullar u
adikalini, pe
kincil olarak
por edilmişt
sitümüle
dehidrojen
nitrik oksit s
vitro dene
ığını göster
llanılması
astalık oldu
yonunu beli
eal bez ve m
37
f hastalıklar
gösterilmesi
ek bir ivme
ğında gerek
özelliği ile
rmesi için
şan serbest
eşitli kanser
uygulamaya
eroksi nitrit
k superoksit
tir. Bunlara
etmekte ve
nazı aktive
sentetazı da
eyleri lipit
rmiştir. Bu
ile önemli
uğunun ileri
rlemek için
melatoninin
7
r
i
e
k
e
n
t
r
a
t
t
a
e
e
a
t
u
i
i
n
n
Melatonin
triptofan-5
aromatik a
N-asetilse
melatonin
Triptofand
antioksida
karşılaştırı
n biyosentez
5-hidroksila
aminoasit-d
rotonine ve
ne dönüştürü
dan melaton
an aktivit
ıldığında en
zi beyindek
az enzimi
dekarboksila
e N-asetilse
ülür (Şema 2
nin sentez
teleri vard
n etkili radik
ki pineal be
tarafından
az ile seroto
erotonin ise
24) (17).
Şek
Şem
yolağında
dır. 5-HT
kal yakalay
ezde (Şekil
5-hidroksi
onine, serot
e hidroksiin
kil 2
ma 24
yer alan t
TP’nin m
yıcı olduğu b
2) triptofan
itriptofana
tonin arilalk
ndol-O-meti
tüm bileşik
melatonin
belirlenmişt
ndan başlar
(5-HTP),
kilamin-N-t
iltransferaz
klerin belli
ve C
tir. Ayrıca m
38
. Triptofan,
5-HTP ise
ranferaz ile
enzimi ile
düzeylerde
vitaminiyle
melatoninin
8
,
e
e
e
e
e
n
de seroto
(79).
Melatonin
aktivitesin
radikaline
olduğunu
biyolojik m
İn vivo ve
membranl
belirlenmi
kanserden
(82). Hüc
koruma et
bileşikleri
6–hidroks
metoksikin
OHM’nin
6-OHM’n
edilmiş ve
potansiyel
ninden dah
n ve N-ase
ne sahiplerd
daha sonr
göstermişt
membranlar
e in vitro d
ları karsino
iştir. Bu ç
n korumada
cresel hasar
tkisi, karsino
potansiyel
imelatonin
nurenamin,
oksidatif st
nin serbest r
e lipid perok
l bir nöropro
ha potansiy
etil-serotoni
dir. Deney
ra ise perok
tir (80) N-
rı stabilize e
deneylerle m
ojenlerin m
çalışmalar m
ve bu hasa
rlara karşı
ojenler yüzü
terapötik aj
(6-OHM
melatonini
trese karşı i
radikal yak
ksidasyonun
otektan oldu
yel hidroks
in gibi tri
sel çalışma
ksinitrit any
-Asetil-sero
etme kabiliy
Form
melatonin v
meydana g
melatoninin
arları azaltm
melatonin
ünden kans
jan durumu
M) [For
in vücuttaki
deal bir nör
Form
kalama aktiv
nu azalttığı,
uğu sonucu
sil radikal
ptofan türe
alar melato
yonuna ve
otonin [For
yetindedir (
mül 17
ve benzeri
getirdiği ok
n makromo
mada oldukç
ve diger a
er riskinin a
una getirmek
rmül 18
i enzimatik
roprotektif o
mül 18
vitesi beyin
, süperoksit
una varılmış
yakalayıcı
evleri serbe
oninin önce
süperoksit
rmül 17];
81).
indolaminle
ksidatif ha
olekülleri o
ça etkili old
antioksidanl
arttığı durum
ktedir (83, 8
8] ve
metabolitle
olduğu düşü
n hücrelerin
anyon oluş
tır (17).
olduğu bi
est radikal
elikli olarak
anyonuna
oksidatif s
erin DNA v
asardan ko
oksidatif ha
duğunu da g
ların sahip
mlarda, ind
84)
N-asetil-N
erindendir. Ö
ünülmekted
nde in vitro
şumunu yav
39
linmektedir
l yakalama
k hidroksil
karşı etkili
strese karşı
ve hücresel
ruduğu da
asardan ve
göstermiştir
olduğu bu
ol türevi bu
N-formil-5-
Özellikle 6-
dir (17).
olarak test
vaşlattığı ve
9
r
a
l
i
ı
l
a
e
r
u
u
-
-
t
e
Melatonin
hidroksil
sadece 6.
olmasına r
2.7.1.1. M
2.7.1.1.1.
Türevi Bi
Siklooksig
bir enzimd
olan indo
oluşumunu
önlenmesi
kanser tipl
enflamatu
Organizm
peroksit r
H2O2 oluş
serbest ra
rezonans
asetik asit
3-yl]asetik
belirlenmi
5-metoksi
anti-enflam
olduğu be
n canlılarda
yakalama y
karbon ü
ragmen anti
Melatonin A
Antioksida
ileşikler
genaz (COX
dir. Siklook
metazin sik
u önlediği
inde kritik b
lerinin önle
uvar bileşi
mada siklook
radikallerini
ştuğu belirle
adikalleri y
çalışmaları
t) [Formül 1
k asit) [For
iştir. (87).
-2-metilind
matuvar etk
lirlenmiştir
Formü
hızla ana
yeteneğine
üzerinde faz
ioksidan etk
Analoğu Sen
an Etki Gös
X), araşidon
ksigenaz-1
klooksigena
saptanmışt
bir rol oyna
enmesi ile d
klerin kul
ksigenaz a
in oluştuğu
enmiştir. Tü
yakalama
ı ile etodo
19] ve indom
rmül 20] ya
Başka bir ç
dol-3-asetik
kilerinin bir
(20, 88).
l 19
metaboliti
sahiptir. 6
zladan bir
kisi melaton
ntetik Anti
steren Non
nik asitten p
ve 2 olmak
az-1 ve 2 y
tır (86). Si
arken bu in
de ilişkilend
llanılması
aktivitesinin
u saptanmış
üm bu bulg
kapasitesi
olak (1,8-d
metazin (2-
apılarının d
çalışmada in
asit karbo
r ölçüde de
Formü
olan 6-OHM
6- OHM’ni
hidroksil
ninden daha
oksidan Bi
n-Steroidal
prostanoidle
k üzere iki
yi inhibe e
klooksigena
nhibisyon n
irilmiştir. B
terapötik
n uyarılmas
tır. Bununl
gular nonste
olabileceğ
dietil-1,3,4,9
[1-(4-klorob
direk süpero
ndometazin
oksimetil es
e ROT ve R
ül 20
M’ye dönü
n kimyasal
grup içerm
a güçlüdür (
leşikler
Anti-Enfla
erin sentezi
izoformu v
eder (85). A
az-2 inhibi
nörodejenera
Bu nedenle R
bir değe
sı sonucund
a beraber e
eroidal anti
ini gösterm
9-tetrahidro
benzoil)-5-m
oksit yakal
n, asemetazi
ster) [Form
RAT yakala
Formül 21
üşür. Bu an
l yapısı me
mesiyle fark
17).
amatuvar İn
i sırasında r
vardır. Bir i
Ayrıca serb
isyonu enfl
atif hastalık
ROT’ lerine
er ifade
da biyoloji
enflamasyo
ienflamatuv
miştir. Ele
opirano-[3,4
metoksi-2-m
lama aktivit
in (1-[p-klo
mül 21] ve
ama kapasit
40
a metabolit
elatoninden
klılaşmakta
ndol
rol oynayan
indol türevi
best radikal
amasyonun
klar ve bazı
e karşı anti-
etmektedir.
ik sıvılarda
on sırasında
var ilaçların
ktron spin
4-b]indol-1-
metil-indol-
tesi olduğu
orobenzoil]-
etodolakın
tesine bağlı
0
t
n
a
n
i
l
n
ı
-
.
a
a
n
n
-
-
u
-
n
ı
2.7.1.1.2.
Stobadin,
[Formül 2
bileşiktir
yakalayıcı
TPBIA
amin) [F
göstermek
Ayrıca
hidroksibe
tetrahidro-
olduğu sap
İndole Yap
22] piridoin
(89) Stobad
ı ve nöropro
(1-p-To
Formül 23
ktedir (91).
DTBH
enzamid) [F
-β-karbolin]
ptanmıştır (
pışık Halka
((−)-cis-2,8
ndol yapısı
din yapısı e
otektif etkili
luensülfoni
] dopamin
HB
Formül 24]
] [Formül
92).
Form
a Sistemi İç
8-dimetil-2,3
ı taşıyan ka
esas alınara
i türevler ge
Form
il-6,7,8,9-te
n reseptör
Form
(N-[2-(5-m
ve GWC2
25] melat
mül 24
çeren Antio
3,4,4a,5,9-h
ardiyoprote
ak yüksek a
eliştirilmişti
mül 22
trahidro-N,N
rleri ile e
mül 23
metoksi-1H
0 [(R,S)-1-
toninden da
oksidan Bil
hekzahidro-
ktif ve ant
antioksidan
ir (90).
N-di-n-prop
etkileşerek
H-indol-3-il)
(3-metoksif
aha etkili
Formül
leşikler
1H-pirido[4
tioksidan ö
etkili, serb
pil-1H-benz
antioksida
)etil]-3,5-di-
fenil)-2-pro
antioksidan
l 25
41
4,3-b]indol)
zellikte bir
best radikal
z[g]indol-7-
an aktivite
-ter-butil-4-
opil-1,2,3,4-
n bileşikler
)
r
l
-
e
-
-
r
2.7.1.1
Antioksid
antioksida
aktivitede
Retinoid t
seri retino
hareketle
oldukları b
Ayrıca ind
önemli an
antioksida
1.3. Bilinen
an bileşikle
an bileşikle
artış sağlam
türevi bileş
oid-melaton
sentezlenm
bulunmuştu
dol ve lipo
ntioksidan
an aktivite g
Antioksida
er değişik ki
rle kondan
maktadır (17
ikler antiok
nin türevi
miş [Formül
ur (93).
oik asit türe
aktivite be
göstermiştir
an Molekü
imyasal yap
nse edilen i
7).
ksidan aktiv
bileşik tetr
l 26] ve etk
Fo
evi bileşikl
elirlenmiştir
(17).
Fo
llerle Kond
pılara sahipt
indol ya da
viteye sahip
rahidrotetram
kili lipid p
ormül 26
er [Formül
r. Bazı tür
ormül 27
danse İndol
tirler. Biline
a melatonin
p önemli bi
metilnaftale
eroksidasyo
27] ile ya
revler lipoi
l Türevi Bi
en doğal ya
n halkası,
ir sınıfı olu
en karboks
on inhibe e
apılan çalışm
ik asitten
42
ileşikler
a da sentetik
antioksidan
uşturur. Bir
silik asitten
edici etkide
malarda da
daha etkili
2
k
n
r
n
e
a
i
Benzimida
bileşikler
tetrametil-
süperoksit
konumund
2.7.1.1.4.
İndol türe
(IPA) oksi
Ayrıca ant
sübstitüe i
3-karboks
belirtilmiş
Triazol ya
tanımlanm
İndol halk
[Formül 3
azol ve ind
sınıfındadır
-1,2,3,4-tetr
t anyon ya
da p-fenil pi
Alkil ve/ve
evi bileşikle
idatif stresi
ti lipid pero
indol ester
amid türev
ştir (98, 99)
apısı içeren
mıştır [Form
kasının 5.
31] halkan
ol halkaları
r. 6-Floro-5
rahidro-naft
akalayıcısı o
iperazin bul
eya Aril Sub
erin antioks
engellediği
oksidaz etki
türevleri (9
vlerinin RO
.
indol türev
mül 30] (100
konumunda
ın 3. konu
ının kondan
5-sübstitüe-
talen grupl
olarak bulu
lunan türevl
Fo
bstitüe İnd
sidan aktiv
i bulunmuşt
ili ve süper
97) sentezlen
OT’ları ya
Form
vleri etkili a
0, 101).
Form
a metoksi
umuna bağ
nse formları
-benzimidaz
ları ile bir
unmuştur [F
lerde en yük
ormül 28
dol Türevi B
iteleri taran
tur (95, 96).
oksit oluşum
nmiştir [Fo
akalama ka
mül 29
antioksidan
mül 30
ve açilami
lı lipofilik/
ı da antioks
zol türevler
rleştirildiği
Formül 28]
ksek aktivit
Bileşikler
nırken indo
.
munu engel
rmül 29]. N
apasitesinin
aktivite gös
ino gruplar
/hidrofilik
sidan aktivi
rinin indol
bileşikler
]. İndol ha
te gözlenmi
ole-3-propiy
lleyen bazı
N-sübstitüe
n yüksek
steren bileşi
rı taşıyan t
gruplara b
43
ite gösteren
ve 1,1,4,4-
çok etkili
alkasının 5.
ştir (94).
yonik asitin
N-H ve N-
indol 2- ve
olduğu da
ikler olarak
türevlerinde
ağlı olarak
3
n
-
i
.
n
-
e
a
k
e
k
gösterdikl
metoksi-1
MAO in
(PF 9601N
(103). Bu
aktivite ili
veya met
konuma ta
olarak bel
Fischer i
[Formül 3
önleyen et
gibi elektr
sonucunda
olduğu be
eri antioks
H-indol-2-i
nhibitörü
N) bileşiğin
u bileşikten
işkilerine g
oksi grupla
akılan amin
irlenmiştir (
indol sente
33], melaton
tkiler göste
ron çekici g
a melatonin
lirlenmiştir
sidan aktiv
il)etil]asetam
olarak b
nin nöroprot
hareketle
göre indol h
arının antio
n grupları e
(17).
ez yöntem
nine karşı d
rmiştir (104
gruplar bulu
n ve 2-fenil
.
vite ölçülm
mid en etkil
Form
bilinen N
tektif ve an
sentezlenen
halkasının 5
oksidan akt
ele alındığın
Form
mi kullanıl
denendikler
4, 105). 2. K
unduğunda
l indol türev
Form
müştür (102
li türev olar
mül 31
N-(2-propini
ntioksidan e
n yeni türev
5. konumun
tiviteyi etk
nda en etkil
mül 32
arak sente
rinde yükse
Konumda y
en yüksek
vi bileşikler
mül 33
2). Melaton
rak bulunmu
l)2-(5-benz
etkiye sahip
vlerde [For
nda yer alan
kilediği beli
li türevler p
ezlenen 2-
k oranda li
yer alan fen
aktivite eld
rin hidroksi
nin analoğ
uştur.
ziloksi-indol
p olduğu kan
rmül 32] y
n benziloks
irlenmiştir.
primer amin
fenil indo
ipid peroks
nil üzerinde
de edilmişti
il radikali y
44
u N-[2-(5-
l)metilamin
nıtlanmıştır
apılan yapı
si, hidroksil
Ayrıca 2.
n taşıyanlar
l türevleri
idasyonunu
F, Cl, NO2
r. Deneyler
yakalayıcısı
4
-
n
r
ı
l
.
r
i
u
2
r
ı
2.7.1.1.5.
İndol ha
2,3- dihi
peroksidas
Statin sını
hastalıklar
olduğu be
Antioksid
bileşikleri
İndol -3-K
karbinol (
reaksiyon
bu ürünü v
Antioksida
alkasında
idromelaton
syonu önlem
ıfı bir ilaç o
rın önlenme
lirlenerek a
an özellikle
n [Formül 3
Karbinol: İn
(3- indolme
sonucu olu
verir (109).
an Etkili Di
yapılan
nin [Formü
mede etkili
olan Fluvas
esinde kull
antioksidan k
eri incelend
36] iyi bir se
ndol alkol tü
tanol) gram
uşturulur. A
iğer Sentet
selektif
mül 34] D
bir antioksi
Form
statin [Form
lanılır. Bu
kapasitesi o
Form
diğinde sub
erbest radik
Form
ürevleri için
min ve meti
Ayrıca indol
ik İndol Tü
hidrojenasy
DPPH radi
idan olarak
mül 34
mül 35] hipe
bileşiğin R
olduğu bulu
mül 35
stitüe indol
kal yakalayı
mül 36
nde en önem
l iyodür ile
l-3-karboksa
ürevi Bileşi
yon sonuc
ikalini yak
bulunmuştu
erkolesterol
ROT’ leri y
nmuştur (10
lin-2-on ve
ıcı oldukları
mlilerinden
e metanol so
aldehitin ka
ikler
cunda eld
kalanmada
ur (106).
lemi ve kard
yakalama ka
07).
indolin-2-t
ı bulunmuşt
biri olan ol
olüsyonund
atalitik redü
45
de edilen
ve lipid
diovasküler
apasitesinin
tiyon türevi
tur (108).
lan indol-3-
da kimyasal
üksiyonu da
5
n
d
r
n
i
-
l
a
İndol-3-ka
antikanser
brokoli, l
İndol-3-ka
uyarıcısıdı
etkili oldu
aktivite gö
çalışma m
Farklı bir
karsinojen
insidansın
Fong ve a
indüksiyon
indol-3-ka
etmişlerdi
Stresser,
indol-3 ka
(113).
Jacques v
sinyal yol
çalışmada
kullanılma
Mitomisin
Streptocco
kolorektal
bırakmıştı
arbinol cr
rojen madd
lahana gib
arbinol vüc
ır. İndol-3-
uğu ve ayrı
österdiği sa
mevcuttur (1
çalışmada
nezin artısı
nı azalttığını
ark. indol-3
nu, elektrof
arbinolün a
r (112).
indol-3-kar
arbinol ve m
ve ark. indo
lunun güçl
a indol-3-ka
asını sağlad
n: Mitomisi
ocus caesp
l ve akciğer
ır. Bununla
ruciferous
delerden bir
i sebzeleri
uttaki doğa
-karbinolün
ıca serbest
aptanmıştır.
10).
Bailey ve
ını incelem
ı bulmuşlard
-karbinol il
fil yakalayı
anlamlı dere
rbinol madd
metabolitler
ol-3-karbino
ü bir agon
arbinolün bu
dığı gösterilm
in [Formül
pitosus’dan
r kanseri ted
beraber farm
Form
sebzelerin
ridir. Bu b
in sıkılmas
al detoksifi
akciğer ve
radikaller
İndol-3-ka
arkadaşlar
mişlerdir ve
dır (111).
le antikarsin
cı ve aflato
ecede enzim
desinin kem
rinin anti-k
olün majör
nisti olduğu
u özelliğin
miştir (114)
38], 1958
izole edil
davisindeki
makolojik i
mül 37
nde (lahan
bileşik adı
sı ve pişir
kasyon enz
e prostat k
üzerinde tu
arbinol ile
rı doğal ant
e sonuç o
nojen meka
oksin B1 ak
m indüksiy
mopreventi
kanserojen ö
siklik trim
unu göstere
in akciğer
).
8 yılında W
lmiştir. Kli
yerini, dah
ilgi çekiciliğ
na familya
geçen fami
rilmesi son
zimlerinin a
anserlerinde
utma etkisi
ilgili yapılm
tikarsinojen
olarak indo
anizmasını i
ktivasyon in
yonuna yard
f etkisini
özellik göst
merik ürünü
en bir çalış
kanserinde
Wakaki ve
inik yararl
ha etkili ve d
ği devam etm
ası) bulun
milyaya ait
nucunda aç
antioksidanı
deki tümör
yaratarak
mış pek ço
n indol-3- k
ol-3-karbino
incelemişler
nhibisyonun
dımcı oldu
sıçanda in
terdiklerini
ünün estroje
şma yapmı
terapötik
arkadaşları
lılığı sınırl
daha az tok
tmektedir (5
46
nan temel
karnıbahar,
çığa çıkar.
ı ve potent
hücrelerine
antioksidan
ok biyolojik
karbinol ile
olün tümör
rdir. Enzim
nu çalışarak
ğunu rapor
celemiş ve
bildirmiştir
en reseptör
ışlardır. Bu
ajan olarak
tarafından
ıdır. Anal,
ksik ilaçlara
50).
6
l
,
.
t
e
n
k
e
r
m
k
r
e
r
r
u
k
n
,
a
Hücre içi
grubunu k
ajan olur (
meyilli old
Diğer an
indirgendi
bozar. Dö
fazladır. M
metabolize
kanser, m
süreli kem
arasında s
lokal has
uygulanab
Lanreotid:
büyüme h
tamamland
vücudun s
akromegal
kökenli sa
belirtilerin
enzimatik y
kaybeder. S
(59). Çeşitli
duğu görülm
ntibiyotik i
ikten sonra
neme özgü
Mide barsa
e edilir. M
meme, servik
mik iliği bas
sayılabilir (
sara neden
bilir (115).
: Lanreotid
hormonu a
dıktan sonr
sivri kısıml
li hastalığın
algısal tümö
n giderilmes
ya da sponta
Sonuçta mi
i deneysel m
müştür. Mit
ilaçlara gö
etkinlik ka
olmamakla
ak kanalın
Mide kanser
ks, mesane
skılanması v
1). Mitomi
n olabilir.
[Formül 39
ntagonistler
ra büyüme
larında mey
nı uzun dön
örlerin (nöro
sinde kullan
an kimyasa
itomisin bif
modellerde,
tomisin DNA
öre daha b
azanır. DNA
a beraber; g
ndan absorb
ri, küçük h
, pankreas
ve mikroanj
sin, intrave
Yüzeysel
Form
9], deri altın
ri olarak b
hormonun
ydana gelen
nem tedavi
oendokrin tü
nılan bir ilaç
l reaksiyon
fonksiyonel
redüksiyon
A sentezini
basit yapıl
A’yı çapraz
geç G1 ve e
be edilmez
hücreli olma
ve özofagu
njiopatik hem
enöz olarak
mesane
mül 38
na uygulana
bilinen bir
nun fazla s
n kalınlaşm
sinde, belir
ümörlerin)
çtır (116).
ile kinon g
l ya da trif
nun hipoksik
bloke eder
lı bir bile
bağ yapara
erken S dön
. Karaciğe
ayan akciğ
us kanserler
molitik anem
uygulanır.
kanserinde
an enjeksiy
ilaç grubu
algılanması
ma ve büyü
rtilerin gide
(özellikle k
grubu azalır
fonksiyonel
k hücrelerd
(50).
eşiktir. Hü
ak alkiller v
nemlerinde
erde hızlı b
ğer kanseri,
rinde yarar
mi önemli y
Ekstravaza
e direkt i
yonluk bir ç
una dahildi
ı sonucu k
üme şeklind
erilmesinde
karsinoid tüm
47
ve metoksi
l alkilleyici
de oluşmaya
ücre içinde
ve sentezini
etkinliği en
bir şekilde
kolorektal
rlıdır. Uzun
yan etkileri
asyon ciddi
intravezikal
özeltidir ve
ir. Gelişme
kemikler ile
de seyreden
ve sinirsel
möre bağlı)
7
i
i
a
e
i
n
e
l
n
i
i
l
e
e
e
n
l
)
2.8. İNDO
Alkaloitle
belli fizyo
karmaşık
morfin, ni
Tam bir
özelliklere
1. Bit
2. Za
gö
3. Az
4. İns
Alkaloitle
canlıların
olarak sa
alkaloitler
metotların
karakterist
OL İÇEREN
r, genellikl
olojik etkil
yapılı doğa
kotin, strikn
tarifini ya
e sahiptirler
tkisel kayna
ayıf baz öze
stererek asi
zot içerirler.
san ve hayv
r tatları acı,
sinir sistem
af halde iz
rin kolay i
n detayları
tik özelliğin
N ALKAL
e bitkilerde
leri olan ve
al organik
nin, kafein,
apmak mü
r:
aklıdırlar (ç
lliğindedirle
itlerle tuz ol
.
vanlarda baz
, bazik kara
mi üzerinde
zole edilmi
izole edileb
değişik ols
ne dayanır.
Form
LOİTLER
e bulunan, i
e kimyasal
bileşiklerdi
kokain, efe
ümkün olm
çok azı hayv
er. Bundan
luştururlar.
zı fizyolojik
akterli, azotl
belirgin etk
iş bileşenle
bilmesidir.
sa da bu m
İlk olarak
mül 39
insan ve ha
l yapılarınd
ir. En çok
edrin ve kin
mamakla be
vani kaynak
dolayı, amo
k etkileri var
lu heterosik
kileri vardır
erin birçoğ
Bitkilerden
metotların he
alkaloitler
ayvanlar tar
da en az b
bilinen alk
in verilebili
eraber, alka
klıdır).
onyak benze
rdır.
klik bileşikle
. Biyolojik
ğu alkaloitl
n ekstraksi
epsi alkaloi
suda önem
rafından alı
bir azot ato
kaloitlere ör
ir (22).
aloitler ge
eri bir karak
er olup, bu
aktiviteye s
lerdir. Bun
iyonu için
itli bileşikle
msenmeyece
48
ndıklarında
omu içeren
rnek olarak
nellikle şu
kter
bileşiklerin
sahip ve ilk
nun nedeni
uygulanan
erin üç ana
ek kadar az
8
a
n
k
u
n
k
i
n
a
z
miktarda ç
yatkındırla
çözünmey
alkaloitler
geçirilebil
İndol alka
alkaloit gr
fazladır.
Aspidospe
alkaloitler
Triptofan
alkaloitler
graminden
değişir. Gr
oldukça z
merkezi s
depresyon
(Rauwolfi
kullanılma
çözünürler
ar, ikinci o
ye yatkındı
r tuz form
lirler (117).
aloitleri kim
rubudur. Bi
İndol çeki
erma, Stryc
re sıkça rast
molekülün
r, genellikle
n oldukça k
ramin, kloro
ehirli bir bi
sinir sistem
nlarında kul
ia serpentin
aktadır (22)
fakat benze
olarak alka
ırlar fakat
munda iken
myasal yapıl
linen indol
irdeği birç
chnos ve V
tlanır (117).
den türeyen
e 2 halkal
karmaşık yap
ofil taşımay
ileşiktir ve
mini uyarır
llanılmaktad
na) elde ed
).
Formül
en, kloroform
aloitler asit
organik
n baz ile
ları ve farm
alkaloitlerd
çok doğal
Vinka bitki
n gramin [F
lı indol gru
pılı striknin
yan arpa yap
strychnos n
ve ilaç o
dır. Reserp
dilir ve tıp
l 40
Form
m, eter gibi
tler ile tuz
çözücülerde
muamele
mokolojik et
den eczacılı
ürünün ya
türlerinde
Formül 40]
ubu içerirle
n [Formül 4
praklarından
nuxvocima
olarak düşü
pin, yerel tı
pta yatıştırı
Fo
mül 42
i organik çö
oluştururla
e çözünme
edilerek k
tkileri ile di
ıkta kullanıl
apısında m
değişik ya
] bazının ön
er. Bunlar
1] ve reserp
n elde edile
tohumların
ük dozda m
ıpta yüzyıll
ıcı ve kan
ormül 41
özücülerde
ar ve bu t
ezler, üçün
kolayca se
ikkat çeken
lanların say
mevcuttur.
apısal şekil
ncü madde
nispeten b
pine [Formü
ebilir. Strikn
ndan çıkarılı
merkezi si
lardır yılan
basıncını
49
çözünmeye
tuzlar suda
ncü olarak
erbest hale
n önemli bir
yısı oldukça
Rauwolfia,
lerde indol
olduğu bu
basit yapılı
ül 42] kadar
nin, çok acı,
ır. Striknin,
nir sistemi
n kökünden
düşürmede
9
e
a
k
e
r
a
,
l
u
ı
r
,
,
i
n
e
2.8.1. Elli
Elliptisin
antitümör
verilen ve
Bu bitki b
alkaloitler
[Formül 4
2.8.1.1. El
Elliptisin,
edilen, ba
Elliptisin
metil el
elliptisiny
umut veri
iptisin Tipi
[Formül 43
özelliği gö
e her mevsim
bazı Pasifik
rden en öne
45] ve izoell
lliptisin ve
Apocyanac
azı türevler
ve suda dah
lliptisinyum
yum), göğüs
ci sonuçlar
Alkaloitler
], bitkilerde
österen bile
m yeşil kala
k adalarında
emlileri ellip
liptisin [For
Form
Formü
Türevlerin
ceae bitkile
i önemli a
ha çözüneb
m, 9-kloro
kanseri, bö
sergilemek
r
e doğal olar
eşikleridir.
abilen tropi
a yetişmekte
ptisin ve ol
rmül 46], ell
Şek
mül 43
ül 45
nin Antitüm
erinden (Oc
antitümör v
bilir olan tü
o-N2–metil
öbrek kanse
ktedir. Klini
rak bulunan
İlk olarak
ik bir ağacı
edir. Ochra
livasindir [F
liptisin türe
kil 3
Form
For
mör Aktifli
chrosia borb
e anti-HIV
ürevleri (9-h
elliptisin
eri, beyin tü
ik amaçlar
n, düzlemse
Ochrasia e
n yapraklar
asia elliptic
Formül 44]
vleridir (22
mül 44
rmül 46
ği
bonica, Exc
V aktifliği g
hidroksi elli
nyum ve
mörleri ve l
için elliptis
el yapıya sa
elliptica (Ş
rından izole
ca bitkisi El
]. Ayrıca el
2).
cavatia cocc
gösteren alk
iptisin, 9-hi
9-metoks
löseminin t
sin ve türev
50
ahip olan ve
ekil 3) adı
e edilmiştir.
lliptisin tipi
liptisinyum
cinea) izole
kaloitlerdir.
droksi-N2–
si-N2–metil
edavisi için
vlerine olan
0
e
ı
.
i
m
e
.
–
l
n
n
51
ilginin temel nedeni, farklı kanser türlerine karşı etkililiği, oldukça sınırlı toksik yan
etkileri ve kan zehirlenmesi oluşturmamalarıdır. Bununla birlikte, elliptisinlerin gen
mutasyonuna neden olmaları, bu anti kanser ajanlar için potansiyel bir risk faktörü
olarak değerlendirilmelidir (22).
Elliptisinler, tam etki mekanizmaları henüz açıklanmamış hücre öldürücülerdir.
Sitotoksik ve anti kanser etki mekanizmalarının, 1)DNA’ya eklenme (4 halkalı
düzlemsel yapının DNA baz çiftleri arasına yerleşmesi), 2) topoizomeraz II’ nin
inhibisyonu 3) makromoleküllerin kovalent alkilasyonu ve 4) sitotoksik serbest
radikallerin oluşumu sonucu gelişen DNA kırılmaları olduğu düşünülmektedir (22).
Elliptisinin antitümör aktifliği, ilk kez 1967’de Dalton ve çalışma grubu tarafından
rapor edilmiştir. Daha sonra elliptisin ve türevlerinin antitümör aktifliklerini kıyaslayan
bir çok sistematik çalışma yapılmıştır. Elliptisin ve türevlerinin antitümör aktifliklerinin
tam mekanizması henüz anlaşılamamışsa da bu özelliklerinin DNA’nın tek veya çift
ipliklerinde kırılmalara neden olup DNA’ya eklenmelerinden dolayı olduğu
düşünülmektedir. Paoletti ve çalışma grubu, elliptisin türevlerinin 9 pozisyonunda
kolayca oksitlenebilecek bir H atomu veya – OH grubuna dönüşebilecek bir grubun
olması gerektiğini savunmuşlardır. Bu çalışmada, 9-hidroksi elliptisin ve türevlerinin
hidrojen bağları yaparak DNA’ya bağlanma yeteneğinin daha fazla olduğu görülmüştür.
Aynı çalışma grubu, 1-alkil amino -9-metoksi elliptisin serisi hazırlayarak, bu serinin
çok yüksek antitümör aktiviteye sahip olduğunu ortaya koymuşlardır (22).
DHE (N-2-(dietil amino etil)-9-hidroksi elliptisinyum klorür) Avrupa’da göğüs kanseri
tedavisi denemelerinde kullanılan bir ajandır. NMHE (N-2-metil -9-hidroksi elliptisin),
ileri düzeydeki 57 göğüs kanserli hastaya uygulanmış ve 12 ay sonunda hastalardan
2’sinde tam gerileme, 7’sinde ise %50 nin üzerinde gerileme gözlenmiştir. 1997 yılında
R. Devraj ve M. Cushman’ın 9-sübstitüe elliptisinlerin farklı kanser hücrelerindeki
seçici sitoksisitesi üzerine yaptıkları çalışmalarında, birçok elliptisin bileşiği
sentezlemişler, bu bileşikler arasında 9-hidroksi metil elliptisin bileşiğinin kanserli
hücrelerin büyümesini engellediği ve hücre ölümlerine neden olduğu ispatlanmıştır
(22).
Elliptisin, DNA ve DNA tamir enzimi olan topoizomeraz II ile kompleks oluşturur. Bu
kompleks, çift sarmallı DNA üzerinde kırıklara ve daha sonra da hücre ölümüne neden
olur. Ayrı
proteininin
1990 yılın
parçalanm
9-sübstitü
9-metoksi
Elliptisiny
elliptisin
kullanılma
anlaşılırsa
kullanılab
2.8.2. Vin
Bir mersin
vinca rose
almaktadır
Bu grupta
vinkristin,
bitkilerind
ile Taxus t
Vinka alk
taksanlar
olarak
polimeriza
ıca elliptisi
n fosforilasy
nda, ön klin
ması olayları
e türevlere
ve 9-hidr
yum faz II
ailesinin
amıştır. Fa
a, elliptisin
ilirler (22).
nka Alkaloi
n ağacı türü
e olarak bil
r (50).
a bulunan an
, vinblastin
den elde edi
türü bitkiler
kaloidleri, h
gibi hücre
α-tübüline
asyonunun e
in ve 9-hid
yonunu olum
nik çalışma
ı gözlendiği
kaydırıldı (
roksi ellipti
I klinik ted
hiçbir ü
akat, etki m
ailesi üye
dleri ve Diğ
ü olan Mad
linen) (Şek
ntineoplastik
n ve yarı se
ilen podofil
rden elde ed
hücre siklu
mitozunu
bağlanab
engellemesi
droksi ellipt
umsuz etkile
alarda kard
inden ana b
(9-metoksi v
isinler klin
davilerde u
üyesi Birle
mekanizma
eleri klinik
ğer Bitkise
dagaskar me
kil 4) adlı b
Şek
k ilaçlar Vi
entetik türe
lotoksin ve
dilen taksan
usuna özel
engellerler.
bilmesi v
i ile açıklan
tisin, birçok
er (22).
iovasküler
bileşik ellipt
ve hidroksi
nik denemel
umut verici
eşmiş Mil
ları ve tüm
k olarak ya
el Kaynaklı
enekşesi Ca
bitkinin fay
kil 4
nca rosea b
evleri vinde
yarı senteti
nlar olan pak
ajanlardır v
Vinka alk
ve β-tüb
nır (51).
k kanser tü
toksiklenm
tisinin kulla
elliptisin v
lerde sınırl
i sonuçlar
lletlerde k
mörlerdeki
ararlı anti
ı İlaçlar
atharanthus
ydalı özellik
itkisinin dim
esin ve vin
ik türevleri
klitaksel ve
ve kolşisin,
kaloidlerinin
bülin içer
ürüne neden
me ve kan h
anımı durdu
ve elliptisiny
lı aktivite
göstermesi
klinik uyg
aktiviteler
kanser ila
roseus (da
kleri Tıp ta
merik alkal
norelbin, Po
etopozid v
dosetakseld
, podofiloto
n biyolojik
ren mikr
52
n olan p53
hücrelerinin
uruldu. İlgi,
yum dahil).
gösterdiler.
ine rağmen
gulamalarda
ri daha iyi
çlar olarak
aha önceleri
arihinde yer
oidleri olan
odophyllum
ve tenipozid
dir (1).
oksinler ve
etkisi özel
rotübüllerin
2
3
n
,
.
.
n
a
i
k
i
r
n
m
d
e
l
n
Mitoz dön
mikrotübü
ve teratoje
Yüksek k
derecede i
tümörler f
Vinka alk
birbirin b
göstermişt
edildikten
hücrelerin
Vinblastin
sırasında
ülserasyon
Vinkristin
girmesi iç
nemine özgü
üllerinin olu
eniktirler (1
onsantrasyo
immunosup
farklıdır ve a
kaloidleri ya
benzemez.
tir. Antitüm
n sonra kimy
nde çapraz d
n: Vinblast
ekstravazy
na neden old
n: Vinkristi
in glukokor
ü ilaçlardır
uşmasını da
).
onda nonpr
presif etkiler
aralarında k
apısal olarak
Birçok de
möral etkile
yasal olarak
direnç gelişi
in sülfat [
yon sonucu
duğu için ço
in sülfat [F
rtikoidler ile
ve DNA se
a bozduklar
roliferatif hü
ri de vardır.
karşılıklı rez
ak birbirlerin
eneysel mo
eri çoklu ila
k bu ilaçlar
ir (118).
[Formül 47
u ilacın d
ok dikkatli
Form
Formül 48
e beraber ku
Form
entezini vey
rından nörot
ücrelerinde
. Yapı benz
zistans oluşm
ne benzeme
odel çapraz
aç direnci
ra benzemey
7] intrave
deri altına
olunmalıdır
mül 47
8], çocukluk
ullanılır (50
mül 48
ya yapısını b
toksik tesir
ölümüne d
erliklerine r
maz (52).
elerine rağm
z dirençte
ile bloke o
yen çok say
enöz yolla
kaçması,
r (50).
k çağı lös
0).
bozmazlar.
rleride vard
de neden o
rağmen etki
men klinik
paylarının
olur. Tek il
yıda ajana k
kullanılır.
ağrılı irrit
semilerinin
53
Nöronların
dır. Vezikan
lurlar. Orta
in oldukları
etkililikleri
n olduğunu
laçla tedavi
karşı tümör
Uygulama
tasyona ve
remisyona
3
n
n
a
ı
i
u
i
r
a
e
a
Vinorelbin
taşıyan an
n ve vindes
ntinoplastik
sin: Vinorelb
ilaçlardand
lbin [Formü
dır.
Form
Form
ül 49] ve Vi
mül 49
mül 50
indesin [For
rmül 50] in
54
ndol halkası
4
ı
3. TARTIŞMA VE SONUÇ
İndol halka sistemi üzerinde yapılan çalışmalar, antikanser etki bakımından ümit verici
sonuçlar doğurmuştur.
Sutent ® (Sunitinib Maleat), indol halkası taşıyan ilk tirozin kinaz inhibitörüdür ve
gastrointestinal tümörler ve metastatik renal kanserinin tedavisi için FDA tarafından
onay almıştır. Sutent, ilerlemiş pankreatik nöroendokrin tümörü hastaları için
Türkiye’de onaylanan ilk hedefe yönelik tedavi olmuştur. Sağlık Bakanlığı tarafından
da NET tedavisinde anti-VEGF olarak onaylanmıştır.
Son yıllarda yapılan bazı çalışmalarla 3-(sübstitüe-benziliden)-1,3- dihidroindol-2-on
türevlerinin tümör büyümesi, metastaz ve anjiyogenezise olan etkileri öğrenilmiştir. Bu
kapsamda indol-2-on türevi olan SU5416 ve SU6668’in olumlu etkileri ispatlanmıştır.
İndol-2-on yapısı örnek alınarak önder bileşik olan, 3-[3-(3-dimetilamino-propil)-
4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il-metilen]-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-sülfonik asit
metilamid sentezlenmiştir. IC50’si 0,1 μM olarak bulunmuştur.
SU5416 ve onun 6-hidroksi türevi üzerinden yapılan çeşitli modifikasyonlarla Formül
12’deki bileşik en aktif türev olmuştur.
Kanser ve birçok nörolojik hastalıkların oluşmasının, organizmada oluşan serbest
radikallere bağlı olduğunun anlaşılması ve melatoninin oksidatif hasarları inhibe edici
etkinliğinin görülmesiyle melatoninin antioksidan etkileriyle kansere karşı etkili
olabileceği görülmüştür. Aynı şekilde melatonin analoğu olan birçok sentetik madde de
kansere karşı sevindirici sonuçlar doğurmuştur. Örneğin; indometazin, etodolak,
asemetazinm vb.
56
Stobadin yapısı taşıyan, TPBIA ve DTBHB gibi bileşiklerin de antioksidan
aktivitelerinin olduğu görülmüştür.
Bilinen doğal ya da sentetik antioksidan bileşiklerle kondanse edilen indol ya da
melatonin halkasının, antioksidan aktivitede artış sağladığı görülmüştür.
Bir seri retinoid-melatonin türevi bileşik tetrahidrotetrametilnaftalen karboksilik asitten
hareketle sentezlenmiş ve etkili türevler elde edilmiştir.
Yapılan bazı araştırmalarla da indole-3-propiyonik asit veya triazol yapısı içeren bazı
indollerin antioksidan aktiviteleri de görülmüştür.
İndol halkasında yapılan selektif hidrojenasyon sonucunda elde edilen
2,3-dihidromelatonin etkili bir antioksidan olarak bulunmuştur.
Lahana familyası bitkilerinde bulunan indol-3-karbinolün özellikle akciğer ve prostat
kanserinde etkili olduğu görülmüştür.
Elliptisin ve suda daha çözünebilir olan türevleri (9-hidroksi elliptisin, 9-hidroksi-N2–
metil elliptisinyum, 9-kloro-N2–metil elliptisinyum ve 9-metoksi-N2–metil
elliptisinyum) , göğüs kanseri, böbrek kanseri, beyin tümörleri ve löseminin tedavisi
için umut verici sonuçlar sergilemektedir. Ayrıca, Vinka alkaloitlerinden elde edilen
vinkristin sülfat veya vinblastin sülfat da bazı kanser türlerinin tedavisinde
kullanılmaktadır.
57
4. KAYNAKLAR
1. Kayaalp O. Kanser Kemoterapisinin Esasları ve Antineoplastik İlaçlar. In: Rasyonel
Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji, Cilt 1, 11. Basım, Feryal Matbaacılık, Ankara,
2005: 317-343.
2. Roche VF, Lemke TL, Williams DA, et al. Cancer Chemotheraphy, Principles of
Medicinal Chemistry, Ed.: D. Troy, Pennsylvania, 6th Ed, 2007: 1147.
3. Arora A, Scholar EM. Role of tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy.
Perspectives in Pharmacology. 2005; 315(3): 971-979.
4. Yenerel MN. Tirozin kinaz inhibitörlerinin KML dışı kullanımı, XXXVI. Ulusal
Hematoloji Kongresi, 3-7 Kasım 2010, Belek, s 97-99.
5. Noonberg SB, Benz CC. Tyrosine kinase inhibitors targeted to the epidermal growth
factor receptor subfamily: Role as anticancer agents. Drugs 2000; 59(4): 753-767.
6. Rahman A. Anwer B. Frontiers in natural product research series, vol.2, In: Indole
Alkaloids, Taylor&Francis, 1th Ed, 1998.
7. Daşbaşı T. İndol ve Türevlerinin Michael Tipi Katılma Reaksiyonları, Yüksek Lisans
Tezi, Niğde Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü Kimya Anabilim Dalı, Niğde 2007:
14-34.
8. Joule JA, Smith GF. Heterocylıc Chemistry. In: Van Nostrand Reinhold Co, 2th Ed,
London, 1979.
9. Gu X, Zhuo W, Jiang B. Bioorg. Med. Chem. Lett, vol 9, 1999: 569.
10. Sun L, Tran N, Liang C, et al. Identification of substituted 3- [(4,5,6,7-tetrahydro-
1H-indol-2-yl)methylene]-1,3-dihydro indol-2-ones as growth factor receptor
inhibitors for VEGFR-2 (Flk-1/KDR), FGFR-1, and PDGFR-β tyrosine kinases. J.
Med. Chem 2000; 43: 2655-2663.
11. Fong TAT, Shawer LK, Sun L, et al. SU5416: is a potent and selective inhibitor of
the vascular endothelial growth factor receptor (Flk-1/KDR) that inhibitor tyrosine
kinase catalysis, tumor vascularization, and growth of multiple tumor types. J.
Cancer Res 1999; 59: 99-106.
58
12. Atkins M, Jones CA, Kirkpatrick P. Sunitinib maleate. Nat. Rev. Drug Discov 2006;
5: 279-280.
13. Milkiewich KL, Marsilje TH, Woodworth RP, et al. The design, synthesis and
activity of non-ATP competitive inhibitors of pp60c-Src tyrosine kinase. Part 2:
Hydroxyindole derivatives. Bioorg Med Chem Lett 2000; 10: 483-486.
14. Guan H, Laird AD, Blake RA, et al. Design and synthesis, of aminopropyl
tetrahydroindole-based indolin-2-ones as selective and potent inhibitors of src and
yes tyrosine kinases. Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2004; 14: 187-190.
15. Ölgen S, Akaho E, Nebioğlu D. Evaluation of indole esters as inhibitors of p60(c-
src) receptor tyrosine kinase and investigation of the inhibition using receptor
docking studies. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry 2003;
18(6): 485-490.
16. Süzen S, Büyükbingöl E. Anti-cancer activity studies of indolalthiohydantoin (PIT)
on certain cancer cell lines. Il Farmaco 55(4): 246-248.
17. Gürkök AG, Biyolojik Önemi Olan İndol Türevi Bileşiklerin Sentezleri, Yapı
Aydınlatmaları ve Aktivitelerinin Değerlendirilmesi, Yüksek Lisans Tezi, Ankara
Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Ankara 2007: 124.
18. Nıwa K, Haensel C, Ross ME, Iadecola C. Cyclooxygenase-1 participates in
selected vasodilator responses of the cerebral circulation. Circ. Res. 2001; 88:
600-8.
19. Torres L, Anderson C, Marro P, Mishra OP, Delivoriapapadopoulos M.
Cyclooxygenase-mediated generation of free radicalsduring hypoxia in the cerebral
cortex of newborn piglets. Biomed. Life Sci 2004; 29: 1825-30.
20. Mouithys-Mickalad AML, Zheng SX, Deby-Dupont GP, et al. In vitro study of the
antioxidant properties of non steroidal anti-inflammatory drugs by
chemiluminescence and electron spin resonance (ESR). Free Radic. Res. 2000; 33:
607-21.
21. Brunton LL, Lazo JS, Parker KL. Antineoplastik İlaçlar Tedavinin Farmakolojik
Temeli, Öner Süzer, Goodman&Gilman, Nobel Tıp Kitabevleri, İstanbul,
2009:1315-1403.
22. Gülle S, Antitümör Aktifliğe Sahip Elliptisin Türevlerinin Sentezi ve Spektroskopik
Çalışmaları, Yüksek Lisans Tezi, Dokuz Eylül Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü,
İzmir 2007: 45.
59
23. Jiang B, Gu X. Syntehesis and Bioactivity Evaluation of Ethyl-6-Amino-2-
substituent indole-3-carboxylates and Their Derivatives. Bioorg. Med. Chem 2000:
36.
24. Houlihan W.J. The Chemistry of Heterocyclic Compounds- Wiley Interscince,
1972, New York 1 edition, Indoles Part I, Chapter II.
25. Tüzün C. Organik Kimya, Okan Yayınları, 4. Basım, Ankara, 1989:485.
26. İkizler A. Organik Kimyaya Giriş, Karadeniz Üniversitesi Fen Edebiyat Fakültesi
Yayınları, 1985: 398.
27. Lindel T. Heterocyclen-und Naturstoffchemie” Vorlesung, “Drug and Alcohol
Dependence”, LMU München, 1998,189.
28. Craig F. Bohren and Eugene E. Clothiaux “Fundamentals of Atmospheric
Radiation”. Wiley-VCH. , ISBN: 3527405038, 2006.
29. Graham, Lanier F.The Rainbow Book, Berkeley “Indigo”, San Francisco 6 edition,
1976: 152-153.
30. Hollihan WJ. The Chemistry of Hetereocylic Compounds, John Wiley and Sons, Ed
1th New Jersey, 1972: 1-212.
31. E. Fischer, F. Jourden. Fisher indole reaction, Chem. Ber. 1883; 16. 2241-2245.
(From Wikipedia, the free encyclopedia/htm).
32. Smith MB. J.March in March, Anvanced Organic Chemistry, John Wiley and Sons,
Inc., New York 5., 2001: 1452-1453.
33. Bradford P. Muddy, Michael G. Ellerd, Frank G. Favaloro JR., “Name Reactions
and Reagents in Organic Synthesis”, 2005, 2nd Ed., 307-312, 404, 458, 550.
34. Joule JA, Mills K. Heterocyclic chemistry, Oxfort 2000.
35. Gainor JA, Weinreb SM. Journal of Organic Chemistry 1982; 47: 2833.
36. Abdullah Mİ, Jackson AH, Lynch PP, et al. Electrophilic Substitution on indoles,
part 18, Hammet correlations of the coupling of Aryl diazonium tetrafluoroborates
with indoles, Heterocycles, vol. 30, No 1,1990: 317-320.
37. Houlihan WJ, Parrino VA, Uike Y. Journal of Organic Chemistry, 1981, 46, 4511.
(rsc.org/ej/P1/2000/a909834h).
38. Bergman J, Venemalm L. Journal of Organic Chemistry, 1992, 57, 2495- 2497.
(DOI:10. 1021/jo00034a058).
39. Sundberg RJ. Indoles. San Diego: Academic Pres. 1996, ISBN 0-12-676945-1.
40. Bergman J, Venemalm L. Journal of Organic Chemistry, 1992; 57: 2495-2497.
60
41. Lynch SM, Bur SK, Padwa A. Org. Lett. 2002; 4: 4643-4645.
42. Kayaalp SO. Kanser Kemoterapisinin Esasları ve Antineoplastik İlaçlar. In:
Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji, cilt 1, 8.basım, Feryal Matbaacılık,
Ankara, 1998: 1007-1072.
43. Gilman A, Goodman LS. Chemotherapy of Neoplastic Diseases, The
Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th edition, Pergamon Press, U.S.A., 1991:
1240-1306.
44. Calabresi P, Welch AD. Chemotherapy of neoplastic diseases, Annu Rev Med 1962;
13: 147-202.
45. Kantemir İ. Antineoplastikler, Farmakoloji, Ayyıldız Matbaası, Ankara, 1975: 340-
358.
46. Jacob LS. Kanser Kemoterapisi, Farmakoloji, Prof Dr. Sezen Koşay, 4. Baskı,
Nobel Tıp Kitapevleri, İstanbul, 1998: 253-273.
47. Süzer Ö. Antikanser İlaçlar, Farmakoloji Ders Kitabı, İstanbul Üniversitesi
Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İstanbul, 2008: 515-530.
48. Akyol H. Kemoterapinin Temel İlkeleri, XIII. TPOG Ulusal Pediatrik Kanser
Kongresi, Hemşire Programı, 18-22 Mayıs 2004: 159-163.
49. Farber S, Diamond LK, Mercer RD, et al. Temporary remissions in acute leukemia
in children produced by folic acid antagonist 4-aminopteroylglutamic acid
(aminopterin), N. Engl. J. Med. 1948; 238: 787-793.
50. Brunton LL, Lazo JS, Parker KL. Antineoplastik İlaçlar Tedavinin Farmakolojik
Temeli, Öner Süzer, Goodman&Gilman, Nobel Tıp Kitabevleri, İstanbul,
2009:1315-1403.
51. Smets LA. Programmed cell death and response to anti-cancer drugs. Anticanser
Drugs 1994; 5: 3-9.
52. Berk Ö. Onkoloji’de Genel İlkeler, Tedavi Olanakları, Gata Yayınları, Ankara,
1986.
53. Dennis E, Casciato A. Kanser Kemoterapi Ajanları, Klinik Onkoloji El Kitabı, Prof.
Dr. Osman Manavoğlu, Palme Yayıncılık, Ankara, 2004.
54. Chabner BA, Lynch TJ, Longo DL. Harrison Onkoloji El Kitabı, Uz. Dr. Binnur
Dönmez Yılmaz, Nobel Kitabevleri, 2009:
61
55. Dipalma JR. Kanser Kemoterapisinde Kullanılan Droglar In: Temel Tıp
Farmakolojisi, Prof. Dr. Alaeddin Akcasu, Prof. Dr. Zeki Özüner, Prof. Dr. Esat
Eşkazan, 2th Ed, 1989.
56. Hermon C, Beral V. Breast cancer mortality rates are levelling off or beginning to
decline in many western countries: analysis of time trends, age-cohort and ageperiod
models of breast cancer mortality in 20 countries. 1996; 73: 955-960.
57. Robertson JF, Estrogen receptor downregulators: New antihormonal therapy for
advanced breast cancer. Clin Ther 2002; 24: A17-A30.
58. Howell SJ, Johnston SR, Howell A. The use of selective estrogen receptor
modulators and selective estrogen receptor down-regulators in breast cancer. Best
Prac Res Clin Endocrinol Metab 2004; 18: 47-66.
59. Howell A, Robertson JF, Abram P, et al. Comparison of Fulvestrant Versus
Tamoxifen for the Treatment of Advanced Breast Cancer in Postmenopausal
Women Previously Untreated With Endocrine Therapy: A Multinational, Double-
Blind, Randomized Trial. J Clin Oncol 2004; 22: 1605-1613.
60. Smith IE, Dowsett M. Aromatase inhibitors in breast cancer. N Engl J Med 2003;
348: 2431-2442.
61. Seidenfeld J, Samson DJ, Hasseiblad V. Single-therapy androgen suppression in
men with advanced prostate cancer: a systematic rewiev and meta-analysis. Ann
İntern Med 2000; 132: 566-577.
62. Smith MR, Goode M, Zietman AL, et al. Bicalutamide monotherapy versus
leuprolide monotherapy for prostate cancer effects on bone mineral density and
body composition. J Clin Oncol 2004; 22: 2546-2553.
63. Steinberg MH. therapies to increase fetal hemoglobin in sickle cell disease. Curr
Hem Reports 2003; 2: 95-101.
64. Sherman CD, Calman KC, Eckhardt S, et al. Klinik Onkoloji, Uluslar Arası
Kanserle Savaş Birliği, 4. baskı, Sağlık Bakanlığı Türk Kanser Araştırma ve Savaş
Kurumu Ortak Yayını, 1990: 66-85.
65. Roskoski R JR. A VEGF and PDGF receptor-protein kinase and angiogenesis
inhibitor. Biochemical and Biophysical Research Communications 2007; 324 (4):
1155-1164.
66. Tüzel E, Kırkalı Z. İleri evre böbrek hücreli kanser tedavisinde yeni gelişmeler.
Türk 138. Ürol Derg 2007; 33(4): 385-391.
62
67. Baskın Y, Çalışbaşı G. Kanser hastalarında farmakogenetik uygulamaları ve
farmakoekonomi. Türk Hij ve Deney Biy Derg 2011; 68(3): 152-164.
68. Ölgen S. Çeşitli indol türevlerinin p56lck tirozin kinaz inhibitörleri olarak doking
çalışmaları ile analizi. Ankara Ecz Fak Derg 2005; 34(4): 231-249.
69. Krystal GW, Honsawek DK, Liang C, et al. Indolinone tyrosine kinase inhibitors
block kit activation and growth of small cell lung cancer cells. Cancer Research
2001 61: 3660-3668.
70. Ölgen S, Bıçak I, Nebioğlu D. Angiogenesis ve kanser tedavisinde yeni yaklaşımlar.
Ankara Ecz Fak Der 2002; 31(3): 193-214.
71. Güllü İ. Anjiojenez ve antianjiojenik tedaviler. XIII. TPOG Ulusal Pediatrik Kanser
Kongresi, Non-Hodgkin Lenfoma, s 34-39 18-22 Mayıs 2004.
72. Ali R. Hemetolojide hastalığa hedeflenmiş yeni tedaviler, Türk Hemetoloji Derneği-
Moleküler Hematoloji Kursu, Bursa, s 21-22.
73. Özçelik T, Ali R, Özkalemkaş F. Akut Lösemili Hastalarda Anjiogenezisin
Değerlendirilmesi. Uludağ Üni Tıp Fak Derg 2003; 29(2): 1-6.
74. Kılıç Z. İndol Türevi Bazı Yeni Bileşiklerin Sentezleri ve Anti-Kanserojen
Etkilerinin Araştırılması, Yüksek Lisan Tezi, Ankara Üniversitesi Sağlık Bilimleri
Üniversitesi, Ankara, 2008: 175.
75. Maskell L, Blanche EA, Colucci MA, Whatmore JL, Moody CJ. Sythesis and
evaluation of prodrugs for anti-angiogenic pyrrolylmethylidenyl oxindoles.
Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2007; 17: 1575-1578.
76. Şener G. Karanlığın hormonu: Melatonin. Mar Ecz Derg 2010; 14: 112-120.
77. Alagöz Ateş Z. Antioksidan etkili melatonin türevi bazı bileşiklerin yapı-etki
ilişkileri. Ankara. J. Fac Pharm 2005; 34 (2): 73-93.
78. Çam A, Erdoğan FE. Melatonin. Ankr Üni Tıp Fak Mec 2003; 56 (2): 103-112.
79. Wrona M. Dryhurst G. Oxidation of serotonin by superoxide radical: implications to
neurpdegenerative brain disorders. Chem Res Toxicol 1998; 11: 639-650.
80. Allegra M, Reiter RJ, Tan DX et al. The chemistry of melatonin's interaction with
reactive species. J Pineal Res 2003; 34: 1-10.
81. Garcia JJ, Reiter RJ, Karbownik M. N-acetyl serotonin suppresses hepatic
microsomal membrane rigidity associated with lipid peroxidation. Eur. J. Pharmacol
2001; 428: 169-75.
63
82. Reiter RJ. Antioxidant actions of melatonin. Adv. Pharmacol 1997; 38: 103-117.
83. Karbownik M. Potential anticarcinogenic action of melatonin and other antioxidants
mediated by antioxidative mechanisms. Potential anticarcinogenic action of
melatonin and other antioxidants mediated by antioxidative mechanisms. Neuro
Endocrinol Lett 2002; 1: 39-44.
84. Tarzia G, Zusso M, Franceschini D, Giusti P. Indole-based analogs of melatonin: in
vitro antioxidant and cytoprotective activities. J Pineal Res 2004; 36: 95-102.
85. Niwa K, Haensel C, Ross ME, Iadecola C. Cyclooxygenase-1 participates in
selected vasodilator responses of the cerebral circulation. Circ Res 2001; 88:
600-8.
86. Torres L, Anderson C, Marro P, Mishra OP, Delivoriapapadopoulos M.
Cyclooxygenase-mediated generation of free radicals during hypoxia in the cerebral
cortex of newborn piglets. Biomed Life Sci 2004; 29: 1825-30.
87. Ikeda Y, Matsumoto K, Dohi K, et al. Direct superoxide scavenging activity of
nonsteroidal anti-inflammatory drugs: determination by electron spin resonance
using the spin trap method. Headache 2001; 41: 138-41.
88. Dannhardt G, Kiefer W. Cyclooxygenase inhibitors--current status and future
prospects. Eur J Med Chem 2001; 36: 109126
89. Majekova M, Koprda V, Bohacik L, et al. Skin permeation of acyl derivatives of
stobadine. Pharmacol Toxicol Pharm Pharm 2006; 13: 51-4.
90. Stolc S, Snirc V, Majekova M, et al. Development of the new group of indole-
derived neuroprotective drugs affecting oxidative stress. Cell Mol Neurobiol 2006;
26: 1495-504.
91. Demopoulos VJ, Gavalas A, Rekatas G, Tanı EK. Synthesis of 6,7,8,9-Tetrahydro-
N,N-Fi-Propyl-1H-Benz[g]indol-7-amine. A Potential Dopamine Receptor Agonist.
J Heterocyclic Chem 1995; 32: 1145.
92. Gozzo A, Lesieur D, Duriez P, Fruchart JC, Teissier E. Structure-activity
relationships in a series of melatonin analogues with the low-density lipoprotein
oxidation model. Free Radic Biol Med 1990; 26: 1538-43.
93. Ateş-Alagöz Z, Çoban T, Büyükbingöl E. Synthesis and antioxidant activity of new
tetrahydro-naphthalene-indole derivatives as retinoid and melatonin analogs. Arch
Pharm (Weinheim) 2006; 339:193-200.
64
94. Ateş-Alagöz Z, Çoban T, Süzen S. A Comparative Study: Evaluation of
Antioxidant Activity of Melatonin and Some Indole Derivatives. Med Chem Res
2005; 14(3): 169-179.
95. Morita I, Kawamoto M, Yoshiba H. Difference in the concentration of tryptophan
metabolites between maternal and umbilical foetal blood. J. Chromatogr. 576:334-9.
96. Karbownik M, Stasiak M, Zasada K, et al. Comparison of potential protective
effects of melatonin, indole-3-propionic acid, and propylthiouracil against lipid
peroxidation caused by potassium bromate in the thyroid gland. J Cell Biochem
2005; 95(1):131-8.
97. Ölgen S, Çoban T. Antioxidant evaluations of novel N-H and N substituted indole
esters. Biol Pharm Bull 2003; 26: 736 -738.
98. Ölgen S, Çoban T. Synthesis and antioxidant properties of novel N-substituted
indole-2-carboxamide and indole-3-acetamide derivatives. Arch Pharm Pharm Med
Chem 2002; 7: 331-338.
99. Aboul-Enein HY, Kruk I, Lichszteld K, et al. Scavenging of reactive oxygen species
by Nsubstituted indole-2 and 3-carboxamides. Luminescence 2004; 9: 1-7.
100. Andreaadou I, Tasouli A, Bofilis E, et al. Antioxidant activity of novel indole
derivatives and protection of the myocardial damage in rabbits. Chem Pharm Bull
2002; 50: 165-8.
101. Andreadou I, Tsantili-Kakoulidou A, Spyropoulou E, Siatra T. Reactions of indole
derivatives with cardioprotective activity with reactive oxygen species. comparison
with melatonin. Chem Pharm Bull 2003; 51: 1128-31.
102. Mor M, Sılva C, Vacondio F, et al. Indole-based analogs of melatonin: in
vitro antioxidant and cytoprotective activities. J. Pineal Res 2004; 36: 95-102.
103. Sanz E, Romera M, Bellik L, Marco JI, Unzeta M. Indolalkylamines derivatives as
antioxidant and neuroprotective agents in an experimental model of Parkinson's
disease. Med Sci Monit 2004; 10: BR477-84.
104. Süzen S. Recent developments of melatonin related antioxidant compounds. Com
Chem High T Synt 2006; 9(6): 409-419.
105. Süzen S, Bozkaya P, Çoban T, Nebioğlu D. Investigation of in vitro antioxidant
behaviour of some 2-phenylindole derivatives: discussion on possible antioxidant
mechanisms and comparison with melatonin. J Enzyme Inh Med Chem 2006;
21(4):405-411.
65
106. Gasparova Z, Stolc S, Snirc V. In vitro physiological evidence of enhanced
antioxidant and neuroprotective action of 2,3-dihydromelatonin, a melatonin
analogue. Pharmacol Res 2006; 53: 22-7.
107. Bandoh T, Sato EF, Mıtani H. Antioxidative potential of fluvastatin via the
inhibition of nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidase
activity Biol Pharm Bull 2003; 6: 818-22.
108. Aboul-Enein HY, Kladna A, Kruk I, et al. Scavenging of reactive oxygen species
by novel indolin-2-one and indoline-2-thione derivatives. Biopolimers 2005;
78:171-178.
109. Elderfield RC. Heterocyclic compounds. John Wiley & Sons, inc. London. 1960.
110. Kaymaz S, İndol-3 Karbinol’ün İn Vitro Mikrozomal Metabolik Reaksiyonların
İncelenmesi, Yüksek Lisans Tezi, İstanbul 2006: 51.
111. Bailey GS, Hendricks JD, Shelton DW, Nixon JE, Pawlowski NE. Enhancement of
carcinogenesis by the natural anticarcinogen indole-3-carbinol. J Natl Cancer Inst
1987; 78: 931-4.
112. Fong AT, Swanson HI, Dashwood RH, Williams DE, Hendricks JD, Bailey GS.
Mechanisms of anti-carcinogenesis by indole-3-carbinol. Studies of enzyme
induction, electrophile-scavenging, and inhibition of aflatoxin B1 activation.
Biochem Pharmacol 1990; 39, S. 19-26.
113. Stresser DM. Mechanism of inhibition of chemical carcinogenesis by indole-
3– carbinol in the rat. Disseration Abstracts International B 1995; 55: 3268-3269.
114. Riby JE, Feng C, Chang YC, Schaldach CM, Firestone GL, Bjeldanes LF. The
major cyclic trimeric product of indole-3-carbinol is a strong agonist of the
estrogen receptor signaling pathway. Biochemistry 2000; 39: 910-8.
115. Boccardo F, Cannata D, Rubagotti A, et al. Prophylaxis of superficial bladder
cancer with mitomycin or interferon alfa-2b: results of a multicentric Italian study.
J Clin Oncol 1994; 12: 7-13.
116. Somatuline Autogel 120 mg uzatılmış salınımlı enjeksiyonluk çözelti içeren
kullanıma hazır sırınga, Kullanma Talimatı.
117. Karaboyacı M, β Karbolin Alkaloitler İçin Ara Ürünlerin Sentezi, Yüksek Lisans
Tezi, Isparta 2004: 33.
118. Berk Ö. Onkoloji’de Genel İlkeler, Tedavi Olanakları, Gata Yayınları, Ankara,
1986.
66
ÖZ GEÇMİŞ
KİŞİSEL BİLGİLER
Adı, Soyadı: Mustafa Kamil ULUDAĞ
Uyruğu: Türkiye (TC)
Doğum Tarihi ve Yeri: 15 Ekim 1988, Kayseri
Medeni Durumu: Bekar
Tel: 0505 262 23 10
Email: [email protected]
EĞİTİM
Derece Kurum Mezuniyet Tarihi
Lisans EÜ Eczacılık Fakültesi 2012
Lise İstikbal Lisesi, Kayseri 2005
İlköğretim Atatürk İ.Ö.O, Kayseri 2002
YABANCI DİL
İngilizce