metabolismo de los fármacos fase i
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Universidad Tecnológica Equinoccial FCSEE-Medicina Farmacología I
Metabolismo de los fármacos: Fase I
Erika TenorioQuinto “A”
Mecanismos Generales
Fármaco transformación
Acción enzimática en
el hígado
Riñón, g. suprarrenales,
pulmón, intestino
No generan nueva acción enzimática
Reacciones en dos fases
Plasma y en diversos tejidos
Fracción microsómica del hígado
Funcionalización
Inactivación Cambio de inactivo a activoConversión de un producto activo en otro activo- terapéutico Conversión de un producto activo en otro activo- toxico
Fase I
Hidrólisis OxidaciónReducción
Alteran o crean nuevos grupos funcionales
Fase II
Acoplo a sustrato
endógenoInactiva al fármaco
Promueve eliminación
Convierte metabolitos intermedios
Conjugación- hígado
Sistema de monooxigenasas u oxidasas de función mixta
REL- Hígado Lipofílicomonooxigenasas
citocromoP450 (CYP)
Utiliza O2
NADPH-citocromo P450-
reductasaFlujo continuo de
electrones
Esquema del mecanismo de acción del citocromo P450.
CITOCROMOS P450
Hemoproteína
50 CYP en humanos Localizados en REL y mitocondrias principalmentePueden ser específicas o no Metabolismo de sustancias endógenasResponsables del 90% de cambios de los fármacosPrimera línea de defensa contra xenobióticos
Familias y Subfamilias
• NADPH reductasa, redoxina Fe-azufreClase I
• P450 reductasa conteniendo FAD/FMN
Clase II
• Son autosuficientes Clase III
• NADPH Clase IV
Los CYP3A4/5 metabolizan
aproximadamente el 36% de todos los
fármacos metabolizados
CYP2D6 (19%)
CYP2C8/9 (16%)
CYP1A2 (11%)CYP2C19 (8%)
CYP2E1 (4%)
CYP2A6 (3%)
CYP3A4
Es la isozima CYP metabolismo de más
del 60% de los fármacos: 30% hepática y 70%
intestinal
Actúa sobre el metabolismo de
fármacos antiarrítmicos,
antagonistas del calcio, opioides,
antihistamínicos, antirretrovirales,
inmunosupresores, antimicrobianos, y de productos endógenos
esteroideos
CYP2D6
Polimorfismo 70 variantes alélicas: funcionales, no
funcionales, o de reducida funcionalidad.
Son sustratos prototipo el dextrometorfano, el
metoprolol,
y otros fármacos lipófilos, como algunos analgésicos,
antiinflamatorios, antiarrítmicos y antidepresivos
En función: los individuos se clasifican
en metabolizadores activos o pobres. La acción terapéutica o tóxica del fármaco.
CYP2C9
Metaboliza productos endógenos y fármacos importantes: el anticoagulante warfarina, losartán, los hipoglucemiantes, los antiinflamatorios ibuprofeno y diclofenaco.
Polimorfismo genético puede afectar la actividad hipoglucemiantes y de la warfarina.
Responsable de los efectos secundarios de los
hidrocarburos aromáticos, así como de otras sustancias
tóxicas y cancerígenas.
Participa en el metabolismo de: paracetamol, cafeína y
teofilina, y clozapina.
Los fármacos son también sustratos de otras formas CYP, por lo que sus vías
metabólicas son complejas, dándose una gran
producción de metabolitos a través de vías metabólicas
alternativas.
CYP1A2
CYP2C19
Metaboliza : los inhibidores de la bomba de
protones (omeprazol)
Polimorfismo genético. Se conocen 11 alelos de los
que al menos 8 codifican
enzimas con menor o nula
actividad.
Su actividad puede ser inducida o inhibida
Patrón de dosis génica.
Biotransformación de la acetona, etanol y anestésicos volátiles
como halotano
Son también sustratos el
paracetamol y varias nitrosoaminas.
Los valores de CYP2E1 se inducen
por el propio etanol y la
acetona, pero pueden aumentar
su actividad catalítica ciertos
estados patológicos, como
la diabetes y la desnutrición.
CYP2E1
Regulación de la expresión de citocromos P450
La transcripción de la proteína. Constitución Sexo Tejido donde se encuentran Fase de desarrollo
Reacciones oxidativasa) Hidroxilación de cadenas laterales alifáticas
b) Hidroxilación de un anillo aromático
R—CH2—CH3 → R—CHOH—CH3
c) Desalquilación oxidativa de grupos alquilos asociados a grupos N, O y S
R—NH—CH3 → R—NH2 + HCHOR—O—C2H5 → R—OH + CH3—CHOR—S—CH3 → R—SH + HCHO
d) Desaminación oxidativa: el O sustituye a un grupo —NH2
e) Formación de sulfóxidos: introducción de O en un radical tioéter
f) Desulfuración: sustitución de S por O
g) Oxidación e hidroxilación de aminas
h) Epoxidación: adición enzimática de oxígeno a través de un doble enlace
Oxidaciones Extramicrosomales
a) Alcohol y aldehído deshidrogenasas: Su coenzima es la NAD. R—CH2OH → R—COOH
b) Oxidación de purinas: xantinooxidasa
c) Monoaminooxidasas : son flavoproteínas mitocondriales, las que oxidan la noradrenalina, y otras aminas biógenas
R—CH2—NH2 → R—CHO + NH3
d) Deshalogenación.
Reduccionesa) La nitrorreducción en el hígado
CYP reductasa
NADPHcitocromo C reductasa
Reductasa no
identificada.
Xantinooxidasa
b) La azorreducción actúa sobre el prontosil
c) Algunos aldehídos son reducidos a alcoholes por alcohol deshidrogenasas:hidrato de cloral → tricloro-etanol.
La azorreducción se puede realizar en el microsoma hepático, conintervención del CYP o sin ella.
Hidrólisis
a) esterasas b) amidasas c) glucosidasas d) peptidasas
Flores J. et al. Farmacología Humana. 5ª edición. Elsevier. España, 2008
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